Vitamina B12

La pseudovitamina B12 _se refiere a compuestos que son corrinoides con una estructura similar a la vitamina, pero sin actividad vitamínica. ^{[ 22 ] [ 18 ]} La pseudovitamina B12 _es el corrinoide mayoritario en la espirulina , un suplemento dietético de algas al que a veces se le atribuye erróneamente esta actividad vitamínica. ^{[ 23 ]}

Los compuestos antivitamina B12 (a menudo análogos sintéticos de B12 ₎ no solo carecen de acción vitamínica, sino que además interfieren activamente con la actividad de la vitamina B12 propiamente dicha _{. El} diseño de estos compuestos implica principalmente la sustitución del ion metálico por rodio , níquel o zinc , o bien la incorporación de un ligando inactivo, como el 4-etilfenilo. Estos compuestos tienen potencial para su uso en el análisis de las vías de la vitamina B12 _o incluso para combatir patógenos dependientes de esta _vitamina . ^{[ 24 ]}

La ingesta diaria recomendada (IDR) de EE. UU. para el embarazo es2,6 microgramos por día (μg/d)  , para la lactancia2,8  μg/d . La determinación de estos valores se basó en una CDR de2,4  μg/día para mujeres no embarazadas, más lo que se transferirá al feto durante el embarazo y lo que se transmitirá en la leche materna. ^{[ 16 ] [ 41 ] : 972} Sin embargo, al observar la misma evidencia científica, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) establece la ingesta adecuada (IA) en4,5  μg/día para el embarazo y5,0  μg/d para la lactancia. ^{[ 42 ]} _{La baja vitamina B 12} materna , definida como una concentración sérica inferior a 148 pmol/L, aumenta el riesgo de aborto espontáneo, parto prematuro y bajo peso al nacer en el recién nacido. ^{[ 43 ] [ 41 ]} Durante el embarazo, la placenta concentra B ₁₂ , de modo que los recién nacidos tienen una concentración sérica mayor que sus madres. ^{[ 16 ]} Dado que es el contenido vitamínico recientemente absorbido el que llega más eficazmente a la placenta, la vitamina consumida por la futura madre es más importante que la contenida en su tejido hepático. ^{[ 16 ] [ 44 ]}

Las mujeres que consumen pocos alimentos de origen animal, o que son vegetarianas o veganas, tienen un mayor riesgo de sufrir deficiencia de vitaminas durante el embarazo que aquellas que consumen más productos de origen animal. Esta deficiencia puede provocar anemia y también un mayor riesgo de que sus bebés lactantes presenten deficiencia de vitaminas. ^{[ 44 ] [ 41 ]} La vitamina B ₁₂ no es uno de los suplementos recomendados por la Organización Mundial de la Salud para mujeres sanas embarazadas, ^{[ 14 ]} sin embargo, la vitamina B ₁₂ se suele sugerir durante el embarazo en un multivitamínico junto con ácido fólico ^{[ 45 ] [ 46 ]} especialmente para las madres embarazadas que siguen una dieta vegetariana o vegana. ^{[ 47 ]}

Las bajas concentraciones de vitaminas en la leche materna se dan en familias con bajo nivel socioeconómico o bajo consumo de productos de origen animal. ^{[ 41 ] : 971, 973} Solo unos pocos países, principalmente en África, tienen programas obligatorios de fortificación de alimentos para la harina de trigo o la harina de maíz; India tiene un programa de fortificación voluntario. ^{[ 48 ]} Lo que consume la madre lactante es más importante que el contenido de su tejido hepático, ya que es la vitamina de reciente absorción la que llega con mayor eficacia a la leche materna. ^{[ 41 ] : 973} _{La vitamina B12} en la leche materna disminuye a lo largo de los meses de lactancia tanto en madres bien nutridas como en madres con deficiencia de vitaminas. ^{[ 41 ] : 973–974} La lactancia materna exclusiva o casi exclusiva más allá de los seis meses es un fuerte indicador de un bajo nivel sérico de vitaminas en los lactantes. Esto es especialmente cierto cuando el nivel de vitaminas es bajo durante el embarazo y si los alimentos introducidos tempranamente al lactante son veganos. ^{[ 41 ] : 974–975}

El riesgo de deficiencia persiste si la dieta posterior al destete es baja en productos de origen animal. ^{[ 41 ] : 974–975} Los signos de niveles bajos de vitamina en lactantes y niños pequeños pueden incluir anemia, retraso en el crecimiento físico y retrasos en el neurodesarrollo. ^{[ 41 ] : 975} Los niños diagnosticados con niveles bajos de vitamina B ₁₂ en suero pueden ser tratados con inyecciones intramusculares y posteriormente con un suplemento dietético oral. ^{[ 41 ] : 976}

Se utilizan varios métodos de bypass gástrico o cirugía de restricción gástrica para tratar la obesidad mórbida. La cirugía de bypass gástrico en Y de Roux (RYGB), pero no la cirugía de bypass gástrico en manga ni la banda gástrica, aumenta el riesgo de deficiencia de vitamina B12 _y requiere tratamiento posoperatorio preventivo con suplementación oral inyectada o en dosis altas. ^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]} Para la suplementación oral posoperatoria, Puede que se necesiten 1000 μg/día para prevenir la deficiencia de vitaminas. ^{[ 51 ]}

Según una revisión: "Actualmente, no existe una prueba de referencia para el diagnóstico de la deficiencia de vitamina B12 _y , en consecuencia, el diagnóstico requiere considerar tanto el estado clínico del paciente como los resultados de las investigaciones". ^{[ 52 ]} La deficiencia de vitamina se sospecha típicamente cuando un hemograma completo de rutina muestra anemia con un volumen corpuscular medio (VCM) elevado. Además, en el frotis de sangre periférica , se pueden observar macrocitos y leucocitos polimorfonucleares hipersegmentados. El diagnóstico se apoya en función de los niveles sanguíneos de vitamina B12 inferiores a 150-180 _pmol /L (200-250 pg/mL ) en adultos. ^{[ 53 ]} Sin embargo, los valores séricos pueden mantenerse mientras las reservas tisulares de B12 _se agotan. Por lo tanto, los valores séricos de B12 _superiores al punto de corte de la deficiencia no necesariamente confirman un estado adecuado de _B12 . ^{[ 2 ]} Por esta razón, los niveles elevados de homocisteína sérica por encima de 15 µmol/L y de ácido metilmalónico (MMA) por encima de 0,271 µmol/L se consideran mejores indicadores de deficiencia de B ₁₂ , en lugar de basarse únicamente en la concentración de B ₁₂ en sangre. ^{[ 2 ]} Sin embargo, los niveles elevados de MMA no son concluyentes, ya que se observan en personas con deficiencia de B ₁₂ , pero también en personas mayores con insuficiencia renal, ^{[ 28 ]} y los niveles elevados de homocisteína no son concluyentes, ya que también se observan en personas con deficiencia de folato. ^{[ 54 ]} Además, los niveles elevados de ácido metilmalónico también pueden estar relacionados con trastornos metabólicos como la acidemia metilmalónica . ^{[ 55 ]} Si existe daño en el sistema nervioso y los análisis de sangre no son concluyentes, se puede realizar una punción lumbar para medir los niveles de B _{12 en} el líquido cefalorraquídeo . ^{[ 56 ]}

La haptocorrina sérica se une al 80-90% de la vitamina _B12 circulante , lo que la hace inaccesible para su transporte celular por la transcobalamina II . Se postula que esta es una función de almacenamiento circulante. ^{[ 57 ]} Varias enfermedades graves, incluso potencialmente mortales, causan niveles elevados de haptocorrina sérica, que se miden como niveles anormalmente altos de vitamina B12 sérica _, y que al mismo tiempo pueden manifestarse como una deficiencia vitamínica sintomática debido a la insuficiente cantidad de vitamina unida a la transcobalamina II, que transfiere la vitamina a las células. ^{[ 58 ]}

La deficiencia grave de vitamina B12 _se corrige inicialmente con inyecciones intramusculares diarias de1000  μg de la vitamina, seguido de mantenimiento mediante inyecciones mensuales de la misma cantidad o dosis oral diaria de1000  μg . La dosis oral diaria supera con creces el requerimiento vitamínico debido a la ausencia de la absorción mediada por la proteína transportadora normal, lo que resulta en una absorción intestinal pasiva muy ineficiente. ^{[ 59 ] [ 60 ]} Los efectos secundarios de la inyección incluyen erupción cutánea, picazón, escalofríos, fiebre, sofocos, náuseas y mareos. No existen suficientes estudios sobre si las píldoras son tan efectivas para mejorar o eliminar los síntomas como el tratamiento parenteral. ^{[ 61 ]}

Para la intoxicación por cianuro , se puede administrar una gran cantidad de hidroxocobalamina por vía intravenosa y, a veces, en combinación con tiosulfato de sodio . ^{[ 62 ] [ 63 ]} El mecanismo de acción es sencillo: el ligando hidróxido de hidroxocobalamina es desplazado por el ion cianuro tóxico, y la cianocobalamina resultante, no tóxica, se excreta en la orina . ^{[ 64 ]}

La vitamina B12 _es producida en la naturaleza por ciertas bacterias y arqueas . ^{[ 73 ] [ 74 ] [ 75 ]} Es sintetizada por algunas bacterias en la microbiota intestinal de humanos y otros animales, pero durante mucho tiempo se pensó que los humanos no podían absorberla, ya que se produce en el colon , aguas abajo del intestino delgado , donde ocurre la absorción de la mayoría de los nutrientes. ^{[ 76 ]} Los rumiantes , como las vacas y las ovejas, son fermentadores del intestino anterior, lo que significa que el alimento vegetal sufre fermentación microbiana en el rumen antes de entrar en el estómago verdadero ( abomaso ), lo que les permite absorber la vitamina B12 _producida por las bacterias. ^{[ 76 ] [ 77 ]}

Otras especies de mamíferos (por ejemplo: conejos , pikas , castores , cobayas ) consumen plantas ricas en fibra que atraviesan el tracto gastrointestinal y sufren fermentación bacteriana en el ciego y el intestino grueso . En esta fermentación del intestino grueso , el material del ciego se expulsa en forma de cecotrofos y se reingieren, un proceso conocido como cecotrofia . La reingesta permite la absorción de los nutrientes liberados por la fermentación bacteriana, así como de vitaminas y otros nutrientes sintetizados por las bacterias intestinales, incluida la vitamina _B12 . ^{[ 77 ]}

Los herbívoros no rumiantes, que no poseen intestino grueso, pueden tener un preestómago y/o intestino delgado agrandado para proporcionar un lugar para la fermentación bacteriana y la producción de vitaminas B, incluida la B12 _. [ ^{77 ] Para} que las bacterias intestinales produzcan vitamina B12 _, el animal debe consumir cantidades suficientes de cobalto . ^{[ 78 ]} Un suelo deficiente en cobalto puede provocar deficiencia _{de B12} , y puede ser necesario administrar inyecciones de B12 _o suplementos de cobalto al ganado. ^{[ 79 ]}

Los animales almacenan la vitamina B12 _de su dieta en el hígado y los músculos , y algunos la transfieren a los huevos y la leche . Por lo tanto, la carne, el hígado, los huevos y la leche son fuentes de esta vitamina para otros animales, incluidos los humanos. ^{[ 65 ] [ 2 ] [ 80 ]} Para los humanos, la biodisponibilidad de los huevos es inferior al 9%, en comparación con el 40% al 60% del pescado, las aves y la carne. ^{[ 81 ]} Los insectos son una fuente de B12 _para los animales (incluidos otros insectos y los humanos). ^{[ 80 ] [ 82 ]} Entre las fuentes de alimentos de origen animal con una alta concentración de vitamina B12 _se incluyen el hígado y otras vísceras de cordero , ternera , res y pavo ; también mariscos y carne de cangrejo . ^{[ 6 ] [ 65 ] [ 83 ]}

En la agricultura industrial moderna, las dietas del ganado se complementan frecuentemente con vitamina B12 _o su precursor, el cobalto. Si bien los rumiantes pueden sintetizar B12 _a través de bacterias intestinales si los niveles de cobalto en el suelo son adecuados, los animales monogástricos como los cerdos y las aves de corral requieren suplementación directa mediante piensos fortificados para mantener la salud y las tasas de crecimiento en entornos de producción intensiva. ^{[ 84 ] [ 85 ]}

Existe cierta evidencia de que la fermentación bacteriana de alimentos vegetales y las relaciones simbióticas entre algas y bacterias pueden proporcionar vitamina B12 _. Sin embargo, la Academia de Nutrición y Dietética considera que las fuentes vegetales y de algas son "poco fiables" y afirma que los veganos deberían recurrir a alimentos fortificados y suplementos. ^{[ 37 ]}

Las fuentes naturales de vitamina B12 _{en plantas y} algas incluyen alimentos vegetales fermentados como el tempeh ^{[ 86 ] [ 87 ]} y alimentos derivados de algas marinas como el nori y el pan de algas . ^{[ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]} Se ha identificado metilcobalamina en Chlorella vulgaris . ^{[ 91 ]} Dado que solo las bacterias y algunas arqueas poseen los genes y enzimas necesarios para sintetizar la vitamina B12 _, las fuentes vegetales y de algas obtienen la vitamina secundariamente de la simbiosis con diversas especies de bacterias, ^{[ 5 ]} o, en el caso de los alimentos vegetales fermentados, de la fermentación bacteriana. ^{[ 86 ]}

Entre los alimentos para los que existen versiones fortificadas con vitamina B12 se incluyen _los cereales para el desayuno , los sustitutos de la leche de origen vegetal como la leche de soja y la leche de avena , las barritas energéticas y la levadura nutricional . ^{[ 83 ]} El ingrediente de fortificación es la cianocobalamina. La fermentación microbiana produce adenosilcobalamina, que luego se convierte en cianocobalamina mediante la adición de cianuro de potasio o tiocianato en presencia de nitrito de sodio y calor. ^{[ 92 ]}

En 2019, diecinueve países exigían el enriquecimiento de la harina de trigo, la harina de maíz o el arroz con vitamina B12 _. La mayoría de estos países se encuentran en el sureste de África o en Centroamérica. ^{[ 48 ]}

Las organizaciones que promueven el veganismo, entre otras, recomiendan que todos los veganos consuman vitamina B12 _a través de alimentos fortificados o suplementos. ^{[ 6 ] [ 39 ] [ 93 ] [ 94 ]}

La vitamina B12 _se incluye en los multivitamínicos; en algunos países, los alimentos a base de cereales, como el pan y la pasta, están fortificados con B12 _. [ ^{2 ] En} Estados Unidos, se pueden adquirir productos sin receta que proporcionan hasta 1000  μg cada uno, y es un ingrediente común en bebidas energéticas y concentrados energéticos , generalmente en cantidades muchas veces superiores a la ingesta diaria recomendada de B12 _. [ ^{2 ] La} vitamina también puede obtenerse con receta médica y administrarse mediante inyección u otros medios. ^{[ 2 ]}

Cuando se utilizan como suplementos, se ha argumentado que todos los vitámeros de la vitamina _B12 son beneficiosos, sin que exista evidencia clara de que alguno sea relativamente más o menos efectivo. ^{[ 95 ] [ 19 ] [ 96 ]} La cantidad de cianuro en la cianocobalamina generalmente no se considera un riesgo para la salud, ya que incluso en una dosis de 1000 μg, los 20 μg de cianuro que contiene son menos que el consumo diario de cianuro proveniente de los alimentos. ^{[ 95 ]}  

La inyección de hidroxicobalamina se usa a menudo si la absorción digestiva está comprometida, ^{[ 2 ]} pero este curso de acción puede no ser necesario con suplementos orales de dosis altas (como 0,5–1,0  mg o más), ^{[ 97 ] [ 98 ]} porque con grandes cantidades de la vitamina tomadas por vía oral, incluso el 1% al 5% de B ₁₂ cristalina libre que se absorbe a lo largo de todo el intestino por difusión pasiva puede ser suficiente para proporcionar la cantidad necesaria. ^{[ 99 ]}

Una persona con enfermedad de cobalamina C, una enfermedad rara de herencia autosómica recesiva que produce aciduria metilmalónica y homocistinuria combinadas , ^{[ 100 ]} puede ser tratada con hidroxocobalamina intravenosa o intramuscular. ^{[ 101 ]}

La administración convencional no garantiza una distribución específica ni una liberación controlada de vitamina B12 _, por ejemplo, a la médula ósea y las células nerviosas. Las estrategias de nanotransporte para mejorar la administración de vitamina B12 _aún se encuentran en una fase incipiente a fecha de 2021. ^{[ 102 ]}

El ácido gástrico es necesario para liberar la vitamina B12 _de las proteínas para su absorción. La disminución de la secreción de _ácido gástrico y pepsina , debido al uso de bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones (IBP), puede reducir la absorción de la vitamina _B12 unida a proteínas (de la dieta) , aunque no la de la vitamina B12 suplementaria _. Algunos ejemplos de antagonistas de los receptores H2 son _la cimetidina , la famotidina , la nizatidina y la ranitidina . Algunos ejemplos de IBP son el omeprazol , el lansoprazol , el rabeprazol , el pantoprazol y el esomeprazol . Es poco probable que se produzca una deficiencia de vitamina _B12 clínicamente significativa y anemia megaloblástica, a menos que estos tratamientos farmacológicos se prolonguen durante dos años o más, o que, además, la ingesta dietética de la persona esté por debajo de los niveles recomendados. La deficiencia vitamínica sintomática es más probable si la persona se vuelve aclorhidria (una ausencia total de secreción de ácido gástrico), lo que ocurre con mayor frecuencia con los inhibidores de la bomba de protones que con los bloqueadores _H2 . ^{[ 103 ]}

Se observan niveles reducidos de vitamina B12 en suero _en hasta el 30 % de las personas que toman metformina como antidiabético a largo plazo . ^{[ 104 ] [ 105 ]} La deficiencia no se desarrolla si la ingesta dietética de vitamina B12 _es adecuada o si se administra suplementación profiláctica de B12 _. Si se detecta la deficiencia, se puede continuar con la metformina mientras se corrige con suplementos de _B12 . ^{[ 106 ]}

_{Ciertos medicamentos pueden disminuir la absorción de la vitamina B12} ingerida por vía oral , incluyendo la colchicina , los productos de potasio de liberación prolongada y antibióticos como la gentamicina , la neomicina y la tobramicina . ^{[ 107 ]} Los medicamentos anticonvulsivos fenobarbital , pregabalina , primidona y topiramato se asocian con concentraciones séricas de vitamina inferiores a lo normal. Sin embargo, los niveles séricos fueron más altos en personas a las que se les recetó valproato . ^{[ 108 ]} Además, ciertos fármacos pueden interferir con las pruebas de laboratorio para la vitamina, como la amoxicilina , la eritromicina , el metotrexato y la pirimetamina . ^{[ 107 ]}

Se han utilizado varios métodos para determinar el contenido de vitamina B12 _en los alimentos, incluyendo ensayos microbiológicos, ensayos de quimioluminiscencia, procesos polarográficos, espectrofotométricos y de cromatografía líquida de alta resolución. ^{[ 111 ]} El ensayo microbiológico ha sido la técnica de ensayo más utilizada para alimentos, empleando ciertos microorganismos que requieren vitamina B12 _, como Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis ATCC7830. ^{[ 81 ]} Sin embargo, ya no es el método de referencia debido a la alta incertidumbre de medición de la vitamina _B12 . ^{[ 112 ]}

Además, este ensayo requiere incubación durante la noche y puede dar resultados falsos si hay análogos inactivos de la vitamina B12 _presentes en los alimentos. ^{[ 113 ]} Actualmente, el ensayo de dilución de radioisótopos (RIDA) con vitamina B12 marcada _e IF porcina (cerdos) se ha utilizado para determinar el contenido de vitamina B12 _en los alimentos. ^{[ 81 ]} Informes anteriores han sugerido que el método RIDA puede detectar concentraciones más altas de vitamina B12 _en los alimentos en comparación con el método de ensayo microbiológico. ^{[ 81 ] [ 111 ]}

La vitamina B12 _funciona como coenzima , lo que significa que su presencia es necesaria en algunas reacciones catalizadas por enzimas. ^{[ 16 ] [ 17 ]} A continuación se enumeran las tres clases de enzimas que a veces requieren B12 _para funcionar (en animales):

1. isomerasas

   Reordenamientos en los que un átomo de hidrógeno se transfiere directamente entre dos átomos adyacentes con el intercambio concomitante del segundo sustituyente, X, que puede ser un átomo de carbono con sustituyentes, un átomo de oxígeno de un alcohol o una amina. Estos utilizan la forma AdoB ₁₂ (adenosilcobalamina) de la vitamina. ^{[ 114 ]}

2. Metiltransferasas

   El grupo metilo (–CH₃ ₎ se transfiere entre dos moléculas. Estas utilizan la forma MeB₁₂ ₍ metilcobalamina) de la vitamina. ^{[ 115 ]}

3. Deshalogenasas

   Algunas especies de bacterias anaeróbicas sintetizan deshalogenasas dependientes de B12 _, las cuales tienen potenciales aplicaciones comerciales para la degradación de contaminantes clorados. Los microorganismos pueden ser capaces de biosíntesis de corrinoides de novo o depender de vitamina B12 _exógena . ^{[ 116 ] [ 117 ]}

En los seres humanos, se conocen dos familias principales de enzimas dependientes de la coenzima B12, _que corresponden a los dos primeros tipos de reacción. Estas se caracterizan por las dos enzimas siguientes:

Metilmalonil-CoA mutasa

La metilmalonil coenzima A mutasa (MUT) es una enzima isomerasa que utiliza la forma AdoB ₁₂ y el tipo de reacción 1 para convertir L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA , un paso importante en la degradación catabólica de algunos aminoácidos en succinil-CoA, que luego ingresa a la producción de energía a través del ciclo del ácido cítrico . ^{[ 114 ]} Esta funcionalidad se pierde en la deficiencia de vitamina B ₁₂ y puede medirse clínicamente como una concentración elevada de ácido metilmalónico (MMA) en suero. La función de MUT es necesaria para la síntesis adecuada de mielina . ^{[ 4 ]} Según investigaciones en animales, se cree que el aumento de metilmalonil-CoA se hidroliza para formar metilmalonato (ácido metilmalónico), un ácido dicarboxílico neurotóxico, que causa deterioro neurológico. ^{[ 118 ]}

metionina sintasa

La metionina sintasa , codificada por el gen MTR , es una enzima metiltransferasa que utiliza MeB ₁₂ y el tipo de reacción 2 para transferir un grupo metilo del 5-metiltetrahidrofolato a la homocisteína , generando así tetrahidrofolato (THF) y metionina . ^{[ 115 ]} Esta funcionalidad se pierde en la deficiencia de vitamina B ₁₂ , lo que resulta en un aumento del nivel de homocisteína y el atrapamiento del folato como 5-metiltetrahidrofolato, del cual no se puede recuperar el THF (la forma activa del folato). El THF desempeña un papel importante en la síntesis de ADN, por lo que la disponibilidad reducida de THF resulta en una producción ineficaz de células con recambio rápido, en particular glóbulos rojos, y también células de la pared intestinal que son responsables de la absorción. El THF puede regenerarse a través de MTR o puede obtenerse del folato fresco en la dieta. Por lo tanto, todos los efectos de la deficiencia de B ₁₂ sobre la síntesis de ADN , incluida la anemia megaloblástica de la anemia perniciosa , se resuelven si hay suficiente folato en la dieta. Así, la función más conocida de la B12 ₍ la que está relacionada con la síntesis de ADN, la división celular y la anemia) es una función facultativa mediada por la conservación, por parte de la _B12, de una forma activa de folato necesaria para la producción eficiente de ADN. ^{[ 115 ]} En bacterias también se conocen otras enzimas metiltransferasas que requieren cobalamina, como la Me-H4 _- MPT, coenzima M metiltransferasa. ^{[ 119 ]}

La vitamina B12 _se absorbe mediante proteínas transportadoras específicas de B12 _o por difusión pasiva. ^{[ 16 ]} La absorción mediada por transporte y la entrega a los tejidos es un proceso complejo que involucra tres proteínas transportadoras: haptocorrina (HC), factor intrínseco (IF) y transcobalamina II (TC2), y las respectivas proteínas receptoras de membrana (Figura). ^{[ 120 ]}

La HC está presente en la saliva. A medida que los alimentos que contienen vitaminas se digieren por el ácido clorhídrico y la pepsina secretados en el estómago, la HC se une a la vitamina y la protege de la degradación ácida. ^{[ 16 ] [ 121 ]} Al salir del estómago, el ácido clorhídrico del quimo se neutraliza en el duodeno por el bicarbonato , ^{[ 122 ]} y las proteasas pancreáticas liberan la vitamina de la HC, haciéndola disponible para unirse al IF, que es una proteína secretada por las células parietales gástricas en respuesta a la presencia de alimentos en el estómago. El IF entrega la vitamina a las proteínas receptoras cubilina y amnionless , que juntas forman el receptor cubam en el íleon distal . El receptor es específico del complejo IF-B ₁₂ , por lo que no se unirá a ningún contenido vitamínico que no esté unido al IF. ^{[ 16 ] [ 121 ]}

Las investigaciones sobre la absorción intestinal de B12 _confirman que el límite superior de absorción por dosis oral única es de aproximadamente 1,5  μg, con una eficiencia del 50 %. En contraste, el proceso de difusión pasiva de la absorción de B12 _{—normalmente} una porción muy pequeña de la absorción total de la vitamina a partir del consumo de alimentos— puede superar la absorción mediada por haptocorrina y factor intrínseco cuando las dosis orales de B12 _son muy grandes, con una eficiencia de aproximadamente el 1 %. Por lo tanto, la suplementación con suplementos dietéticos de B12 _a 500 a 1000  μg por día permite tratar la anemia perniciosa y otros defectos en la absorción de _{B12 con megadosis orales diarias de B12} sin corregir los defectos de absorción subyacentes. ^{[ 121 ]}

Después de que el complejo IF/B12 _se une a cubam, el complejo se disocia y la vitamina libre se transporta a la circulación portal . La vitamina se transfiere entonces a TC2, que actúa como transportador plasmático circulante. Los defectos hereditarios en la producción de TC2 y su receptor pueden producir deficiencias funcionales de B12 _y anemia megaloblástica infantil , así como alteraciones bioquímicas relacionadas con B12 _, incluso en algunos casos con niveles sanguíneos normales de B12 _. Para que la vitamina actúe dentro de las células, el complejo TC2-B12 _debe unirse a una proteína receptora celular y ser endocitado . TC2 se degrada dentro de un lisosoma y la B12 libre _se libera al citoplasma, donde las enzimas celulares la transforman en la coenzima bioactiva. ^{[ 121 ] [ 123 ]}

La rapidez con la que cambian los niveles de vitamina _B12 depende del equilibrio entre la cantidad de B12 _que se obtiene de la dieta, la que se secreta y la que se absorbe. La cantidad total de vitamina B12 _almacenada en el cuerpo es de aproximadamente 2 a 5  mg en adultos. Alrededor del 50 % de esta cantidad se almacena en el hígado. Aproximadamente el 0,1 % se pierde diariamente por secreciones intestinales, ya que no todas se reabsorben. La bilis es la principal vía de excreción de la vitamina B12 _; la mayor parte de la B12 _secretada en la bilis se recicla mediante la circulación enterohepática . El exceso de B12 _que supera la capacidad de unión de la sangre se excreta normalmente en la orina. Gracias a la extremadamente eficiente circulación enterohepática de la vitamina _{B12 , el hígado puede almacenar la cantidad suficiente para almacenar vitamina B12} durante 3 a 5 años ; por lo tanto, la deficiencia nutricional de esta vitamina es poco frecuente en adultos, salvo en ausencia de trastornos de malabsorción. ^{[ 16 ]} En ausencia de factor intrínseco o receptores del íleon distal, solo se almacena vitamina B _{12 durante meses o un año.} ^{[ 126 ]}

La vitamina _B12, a través de su participación en el metabolismo de un carbono, desempeña un papel clave en la reprogramación celular , la regeneración tisular y la regulación epigenética. La reprogramación celular es el proceso mediante el cual las células somáticas pueden convertirse a un estado pluripotente. Los niveles de vitamina B12 _afectan la modificación de histonas H3K36me3 , que suprime la transcripción ilegítima fuera de los promotores génicos . Se observó que los ratones sometidos a reprogramación in vivo presentaban deficiencia de B12 _y signos de deficiencia de metionina , mientras que la suplementación con _B12 en ratones y células en reprogramación aumentó la eficiencia de la reprogramación, lo que indica un efecto intrínseco celular. ^{[ 127 ] [ 128 ]}

La vitamina _B12 se deriva de una estructura tetrapirrólica creada por las enzimas desaminasa y cosintetasa , que transforman el ácido aminolevulínico a través del porfobilinógeno y el hidroximetilbilano en uroporfirinógeno III . Este último es el primer intermediario macrocíclico común al hemo , la clorofila , el sirohemo y la propia B12 _. [ ^{129 ] [ 130 ] Se} investigaron pasos posteriores, especialmente la incorporación de los grupos metilo adicionales de su estructura, utilizando S-adenosilmetionina marcada con ^13C metilo . No fue hasta que se utilizó una cepa de Pseudomonas denitrificans modificada genéticamente , en la que se habían sobreexpresado ocho de los genes implicados en la biosíntesis de la vitamina , que se pudo determinar la secuencia completa de metilación y otros pasos, estableciendo así completamente todos los intermediarios de la vía. ^{[ 131 ] [ 132 ]}

Se sabe que especies de los siguientes géneros y las siguientes especies individuales sintetizan B ₁₂ : Propionibacterium shermanii , Pseudomonas denitrificans , Streptomyces griseus , Acetobacterium , Aerobacter , Agrobacterium , Alcaligenes , Azotobacter , Bacillus , Clostridium , Corynebacterium , Flavobacterium , Lactobacillus , Micromonospora , Mycobacterium , Nocardia , Proteus , Rhizobium , Salmonella , Serratia , Streptococcus y Xanthomonas . ^{[ 133 ] [ 92 ]}

La producción industrial de B12 _se logra mediante la fermentación de microorganismos seleccionados. ^{[ 73 ]} Streptomyces griseus , una bacteria que alguna vez se creyó que era un hongo , fue la fuente comercial de vitamina B12 _durante muchos años. ^{[ 134 ]} Las especies Pseudomonas denitrificans y Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii son más utilizadas hoy en día. ^{[ 73 ]} Estas se cultivan en condiciones especiales para aumentar el rendimiento. Rhone-Poulenc mejoró el rendimiento mediante ingeniería genética de P. denitrificans . ^{[ 135 ]} Propionibacterium , la otra bacteria comúnmente utilizada, no produce exotoxinas ni endotoxinas y generalmente se reconoce como segura (se le ha otorgado el estatus GRAS ) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. ^{[ 136 ]}

La producción mundial total de vitamina B ₁₂ en 2008 fue de 35.000  kg (77.000  lb). ^{[ 137 ]}

La síntesis completa en laboratorio de la vitamina _B12 fue lograda por Robert Burns Woodward ^{[ 138 ]} y Albert Eschenmoser en 1972. ^{[ 139 ] [ 140 ]} El trabajo requirió el esfuerzo de 91 becarios postdoctorales (principalmente en Harvard) y 12 estudiantes de doctorado (en ETH Zurich ) de 19 naciones. La síntesis constituye una síntesis total formal, ya que los grupos de investigación solo prepararon el ácido cobírico intermedio conocido, cuya conversión química a vitamina B12 _fue reportada previamente. Esta síntesis de vitamina B12 _no tiene consecuencias prácticas debido a su longitud, ya que requiere 72 pasos químicos y da un rendimiento químico global muy inferior al 0,01%. ^{[ 141 ]} Aunque ha habido esfuerzos sintéticos esporádicos desde 1972, ^{[ 140 ]} la síntesis de Eschenmoser-Woodward sigue siendo la única síntesis total (formal) completada.

Entre 1849 y 1887, Thomas Addison describió un caso de anemia perniciosa , William Osler y William Gardner describieron por primera vez un caso de neuropatía, Hayem describió glóbulos rojos grandes en la sangre periférica en esta condición, a los que llamó "corpúsculos sanguíneos gigantes" (ahora llamados macrocitos ), Paul Ehrlich identificó megaloblastos en la médula ósea y Ludwig Lichtheim describió un caso de mielopatía . ^{[ 142 ]}

Durante la década de 1920, George Whipple descubrió que ingerir grandes cantidades de hígado crudo parecía curar con mayor rapidez la anemia por pérdida de sangre en perros, e hipotetizó que comer hígado podría tratar la anemia perniciosa. ^{[ 143 ]} Edwin Cohn preparó un extracto de hígado que era de 50 a 100 veces más potente en el tratamiento de la anemia perniciosa que los productos de hígado naturales. William Castle demostró que el jugo gástrico contenía un "factor intrínseco" que, al combinarse con la ingesta de carne, resultaba en la absorción de la vitamina en esta afección. ^{[ 142 ]} En 1934, George Whipple compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1934 con William P. Murphy y George Minot por el descubrimiento de un tratamiento eficaz para la anemia perniciosa utilizando concentrado de hígado, que posteriormente se descubrió que contenía una gran cantidad de vitamina B ₁₂ . ^{[ 142 ] [ 144 ]}

Mientras trabajaba en la Oficina de la Industria Láctea del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos, a Mary Shaw Shorb se le asignó un trabajo sobre la cepa bacteriana Lactobacillus lactis Dorner (LLD), que se utilizaba para elaborar yogur y otros productos lácteos fermentados. El medio de cultivo para LLD requería extracto de hígado. Shorb sabía que el mismo extracto de hígado se utilizaba para tratar la anemia perniciosa (su suegro había fallecido a causa de esta enfermedad) y concluyó que LLD podría desarrollarse como un método de ensayo para identificar el compuesto activo. Mientras estaba en la Universidad de Maryland, recibió una pequeña subvención de Merck y, en colaboración con Karl Folkers de esa empresa, desarrolló el ensayo LLD. Este identificó el "factor LLD" como esencial para el crecimiento de la bacteria. ^{[ 145 ]} Shorb, Folker y Alexander R. Todd , en la Universidad de Cambridge , utilizaron el ensayo LLD para extraer el factor anti-anemia perniciosa de extractos de hígado, purificarlo y denominarlo vitamina B ₁₂ . ^{[ 146 ]} En 1955, Todd ayudó a dilucidar la estructura de la vitamina. La estructura química completa de la molécula fue determinada por Dorothy Hodgkin basándose en datos cristalográficos y publicada en 1955 ^{[ 147 ]} y 1956, ^{[ 148 ]} por lo cual, y por otros análisis cristalográficos, recibió el Premio Nobel de Química en 1964. ^{[ 149 ]} Hodgkin continuó descifrando la estructura de la insulina . ^{[ 149 ]}

George Whipple, George Minot y William Murphy recibieron el Premio Nobel en 1934 por su trabajo sobre la vitamina. Otros tres premios Nobel, Alexander R. Todd (1957), Dorothy Hodgkin (1964) y Robert Burns Woodward (1965), hicieron importantes contribuciones a su estudio. ^{[ 150 ]}

La producción industrial de vitamina B12 _se logra mediante la fermentación de microorganismos seleccionados. ^{[ 73 ]} Como se mencionó anteriormente, la síntesis de laboratorio completamente sintética de B12 _fue lograda por Robert Burns Woodward y Albert Eschenmoser en 1972, aunque este proceso no tiene potencial comercial, ya que requiere más de 70 pasos y tiene un rendimiento muy inferior al 0,01%. ^{[ 141 ]}