Benzodiazepina

Las benzodiazepinas se administran generalmente por vía oral; sin embargo, en raras ocasiones, el lorazepam o el diazepam pueden administrarse por vía intravenosa para el tratamiento de los ataques de pánico . ^{[ 26 ]}

Debido a su eficacia, tolerabilidad y rápido inicio de acción ansiolítica , las benzodiazepinas se utilizan frecuentemente para el tratamiento de la ansiedad asociada al trastorno de pánico . ^{[ 33 ]} Sin embargo, existe desacuerdo entre los organismos expertos respecto al uso a largo plazo de las benzodiazepinas para el trastorno de pánico. Las opiniones varían desde quienes sostienen que las benzodiazepinas no son eficaces a largo plazo ^{[ 34 ]} y deben reservarse para casos resistentes al tratamiento ^{[ 35 ]} hasta quienes sostienen que son tan eficaces a largo plazo como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). ^{[ 36 ]}

Las directrices de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA), publicadas en enero de 2009, ^{[ 36 ]} señalan que, en general, las benzodiazepinas son bien toleradas y su uso para el tratamiento inicial del trastorno de pánico está respaldado por numerosos ensayos controlados. La APA afirma que no existe suficiente evidencia para recomendar ninguno de los tratamientos establecidos para el trastorno de pánico sobre otro. La elección del tratamiento entre benzodiazepinas, ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos y psicoterapia debe basarse en la historia clínica, las preferencias y otras características individuales del paciente. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina probablemente sean la mejor opción farmacológica para muchos pacientes con trastorno de pánico, pero las benzodiazepinas también se utilizan con frecuencia, y algunos estudios sugieren que estos medicamentos se siguen utilizando con mayor frecuencia que los ISRS. Una ventaja de las benzodiazepinas es que alivian los síntomas de ansiedad mucho más rápidamente que los antidepresivos y, por lo tanto, pueden ser preferibles en pacientes para quienes el control rápido de los síntomas es fundamental. Sin embargo, esta ventaja se ve contrarrestada por la posibilidad de desarrollar dependencia a las benzodiazepinas . La APA no recomienda las benzodiazepinas para personas con síntomas depresivos o antecedentes recientes de trastorno por consumo de sustancias . Las guías de la APA establecen que, en general, la farmacoterapia del trastorno de pánico debe continuarse durante al menos un año, y que la experiencia clínica respalda la continuación del tratamiento con benzodiazepinas para prevenir la recurrencia. Si bien se han planteado importantes preocupaciones sobre la tolerancia y la abstinencia a las benzodiazepinas, no hay evidencia de un aumento significativo de la dosis en pacientes que las utilizan a largo plazo. Para muchos de estos pacientes, las dosis estables de benzodiazepinas mantienen su eficacia durante varios años. ^{[ 36 ]}

Las directrices publicadas por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido llevaron a cabo una revisión sistemática utilizando una metodología diferente y llegaron a una conclusión distinta. Cuestionaron la precisión de los estudios que no fueron controlados con placebo. Y, basándose en los hallazgos de los estudios controlados con placebo , no recomiendan el uso de benzodiazepinas más allá de dos a cuatro semanas, ya que la tolerancia y la dependencia física se desarrollan rápidamente, con síntomas de abstinencia que incluyen ansiedad de rebote que ocurren después de seis semanas o más de uso. ^{[ 34 ] [ 37 ]} Sin embargo, las benzodiazepinas todavía se prescriben para el tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad , aunque se recomiendan antidepresivos específicos y terapias psicológicas como opciones de tratamiento de primera línea, con el fármaco anticonvulsivo pregabalina indicado como tratamiento de segunda o tercera línea y adecuado para uso a largo plazo. ^{[ 38 ]} NICE declaró que el uso a largo plazo de benzodiazepinas para el trastorno de pánico con o sin agorafobia es una indicación no autorizada, no tiene eficacia a largo plazo y, por lo tanto, no está recomendado por las guías clínicas. Se recomiendan terapias psicológicas como la terapia cognitivo-conductual como tratamiento de primera línea para el trastorno de pánico; se ha observado que el uso de benzodiazepinas interfiere con los beneficios terapéuticos de estas terapias. ^{[ 34 ]}

Las benzodiazepinas tienen una eficacia sólida en el tratamiento a corto plazo del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) cuando se utilizan medidas estandarizadas de ansiedad como variable de resultado, ^{[ 39 ]} pero no demostraron una tasa de abandono favorable en comparación con el placebo en un metaanálisis. ^{[ 40 ]} Un metaanálisis más reciente mostró que las benzodiazepinas son significativamente más efectivas que los agentes serotoninérgicos, independientemente de la duración del tratamiento. ^{[ 41 ]} Se necesita más investigación, pero desafortunadamente, los ensayos controlados aleatorizados más recientes son escasos para las benzodiazepinas sin patente. Según el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE), las benzodiazepinas pueden usarse en el tratamiento inmediato del TAG, si es necesario. Sin embargo, generalmente no deben administrarse durante más de 2 a 4 semanas. Los únicos medicamentos que NICE recomienda para el tratamiento a largo plazo del TAG son los antidepresivos. ^{[ 42 ]}

Asimismo, la Asociación Canadiense de Psiquiatría (CPA) recomienda las benzodiazepinas alprazolam , bromazepam , lorazepam y diazepam solo como una opción de segunda línea, si el tratamiento con dos antidepresivos diferentes no tuvo éxito. ^{[ 43 ]} Aunque son agentes de segunda línea, las benzodiazepinas pueden usarse por un tiempo limitado para aliviar la ansiedad y la agitación severas. Las guías de la CPA establecen que después de 4 a 6 semanas el efecto de las benzodiazepinas puede disminuir al nivel del placebo, ^{[ 43 ]} y que las benzodiazepinas son menos efectivas que los antidepresivos para aliviar la preocupación rumiante , el síntoma central del TAG, pero que en algunos casos, un tratamiento prolongado con benzodiazepinas como complemento de un antidepresivo puede estar justificado. La evidencia de las revisiones de los mecanismos de tolerancia a las benzodiazepinas ^{[ 44 ]} y del uso de clonazepam en trastornos psiquiátricos ^{[ 45 ]} contrasta con las guías clínicas que indican que las benzodiazepinas pierden eficacia ansiolítica en el transcurso de las semanas; estas revisiones presentan evidencia de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de eficacia ansiolítica continua hasta por 22 semanas ^{[ 46 ]} y evidencia observacional (de etiqueta abierta) de eficacia continua hasta por 3 años ^{[ 47 ] .}

Una revisión de 2015 encontró un mayor efecto con medicamentos que con terapia verbal. ^{[ 48 ]} Los medicamentos beneficiosos incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina , benzodiazepinas e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina . ^{[ 48 ]}

Las benzodiazepinas pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio . No se recomienda su uso más allá de 2 a 4 semanas debido al riesgo de dependencia. El informe del Comité de Seguridad de los Medicamentos recomendó que, cuando esté indicado el uso prolongado de benzodiazepinas para el insomnio, el tratamiento debe ser intermitente siempre que sea posible. ^{[ 49 ]} Se prefiere que las benzodiazepinas se tomen de forma intermitente y a la dosis efectiva más baja. Mejoran los problemas relacionados con el sueño al acortar el tiempo que se pasa en la cama antes de conciliar el sueño, prolongar el tiempo de sueño y, en general, reducir la vigilia. ^{[ 50 ] [ 51 ]} Sin embargo, empeoran la calidad del sueño al aumentar el sueño ligero y disminuir el sueño profundo. Otros inconvenientes de los hipnóticos, incluidas las benzodiazepinas, son la posible tolerancia a sus efectos, el insomnio de rebote , la reducción del sueño de ondas lentas y un período de abstinencia caracterizado por insomnio de rebote y un período prolongado de ansiedad y agitación. ^{[ 52 ] [ 53 ]}

La lista de benzodiazepinas aprobadas para el tratamiento del insomnio es bastante similar en la mayoría de los países, pero las benzodiazepinas oficialmente designadas como hipnóticos de primera línea para el tratamiento del insomnio varían entre países. ^{[ 51 ]} Las benzodiazepinas de acción prolongada, como el nitrazepam y el diazepam, tienen efectos residuales que pueden persistir hasta el día siguiente y, en general, no se recomiendan. ^{[ 50 ]}

Desde el lanzamiento de las no benzodiazepinas , también conocidas como fármacos Z, en 1992 en respuesta a preocupaciones de seguridad, a las personas con insomnio y otros trastornos del sueño se les han recetado cada vez más no benzodiazepinas (del 2,3 % en 1993 al 13,7 % de los estadounidenses en 2010), y con menos frecuencia benzodiazepinas (del 23,5 % en 1993 al 10,8 % en 2010). ^{[ 54 ] [ 55 ]} No está claro si los nuevos hipnóticos no benzodiazepínicos (fármacos Z) son mejores que las benzodiazepinas de acción corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar. ^{[ 50 ] [ 53 ]} Según la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica de EE. UU., la comparación indirecta indica que los efectos secundarios de las benzodiazepinas pueden ser aproximadamente el doble de frecuentes que los de las no benzodiazepinas. ^{[ 53 ]} Algunos expertos sugieren usar preferentemente fármacos no benzodiazepínicos como tratamiento de primera línea a largo plazo para el insomnio. ^{[ 51 ]} Sin embargo, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido no encontró evidencia convincente a favor de los fármacos Z. La revisión del NICE señaló que los fármacos Z de acción corta se compararon inapropiadamente en ensayos clínicos con benzodiazepinas de acción prolongada. No se han realizado ensayos que comparen fármacos Z de acción corta con dosis apropiadas de benzodiazepinas de acción corta. Con base en esto, el NICE recomendó elegir el hipnótico según el costo y la preferencia del paciente. ^{[ 50 ]}

Los adultos mayores no deben usar benzodiazepinas para tratar el insomnio a menos que otros tratamientos hayan fracasado. ^{[ 56 ]} Cuando se usan benzodiazepinas, los pacientes, sus cuidadores y su médico deben analizar el mayor riesgo de efectos adversos, incluyendo evidencia que muestra el doble de incidencia de colisiones de tráfico entre pacientes que conducen, y caídas y fracturas de cadera en pacientes mayores. ^{[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]}

Las crisis epilépticas convulsivas prolongadas constituyen una emergencia médica que generalmente se puede tratar eficazmente mediante la administración de benzodiazepinas de acción rápida, que son potentes anticonvulsivos . En el ámbito hospitalario, el clonazepam , el lorazepam y el diazepam intravenosos son las opciones de primera línea. En la comunidad, la administración intravenosa no es práctica, por lo que se utiliza diazepam rectal o midazolam bucal , con preferencia por el midazolam debido a que su administración es más sencilla y socialmente aceptable. ^{[ 59 ] [ 60 ]}

Cuando se introdujeron las benzodiazepinas, se adoptaron con entusiasmo para el tratamiento de todas las formas de epilepsia . Sin embargo, la somnolencia y la tolerancia se convierten en problemas con el uso continuado, y actualmente ninguna se considera de primera línea para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia. ^{[ 61 ]} El clobazam se utiliza ampliamente en clínicas especializadas en epilepsia en todo el mundo, y el clonazepam es popular en los Países Bajos, Bélgica y Francia. ^{[ 61 ]} El clobazam fue aprobado para su uso en Estados Unidos en 2011. En el Reino Unido, tanto el clobazam como el clonazepam son opciones de segunda línea para el tratamiento de muchas formas de epilepsia. ^{[ 62 ]} El clobazam también tiene un papel útil para la profilaxis de convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial . ^{[ 61 ]} La interrupción tras un uso prolongado en la epilepsia requiere una precaución adicional debido al riesgo de convulsiones de rebote. Por lo tanto, la dosis se reduce gradualmente durante un máximo de seis meses o más. ^{[ 60 ]}

El clordiazepóxido es la benzodiazepina más utilizada para la desintoxicación del alcohol , ^{[ 63 ]} pero el diazepam puede utilizarse como alternativa. Ambos se utilizan en la desintoxicación de personas motivadas para dejar de beber y se prescriben durante un período corto para reducir los riesgos de desarrollar tolerancia y dependencia al medicamento benzodiazepínico. ^{[ 26 ] : 275} Las benzodiazepinas con una vida media más larga hacen que la desintoxicación sea más tolerable y es menos probable que se produzcan efectos de abstinencia de alcohol peligrosos (y potencialmente letales). Por otro lado, las benzodiazepinas de acción corta pueden provocar convulsiones intercurrentes y, por lo tanto, no se recomiendan para la desintoxicación en un entorno ambulatorio. El oxazepam y el lorazepam se utilizan a menudo en pacientes con riesgo de acumulación de fármacos, en particular, los ancianos y aquellos con cirrosis , porque se metabolizan de forma diferente a otras benzodiazepinas, a través de la conjugación . ^{[ 64 ] [ 65 ]}

Las benzodiazepinas son la opción preferida en el manejo del síndrome de abstinencia de alcohol , en particular, para la prevención y el tratamiento de la peligrosa complicación de las convulsiones y para la supresión del delirio grave . ^{[ 66 ]} El lorazepam es la única benzodiazepina con absorción intramuscular predecible y es la más eficaz para prevenir y controlar las convulsiones agudas. ^{[ 67 ]}

Las benzodiazepinas se recetan con frecuencia para una amplia gama de afecciones:

• Pueden sedar a pacientes que reciben ventilación mecánica o que se encuentran en estado crítico. Se debe tener precaución en esta situación debido al riesgo de depresión respiratoria , y se recomienda que se disponga de instalaciones para el tratamiento de la sobredosis de benzodiazepinas . ^{[ 68 ]} También se ha observado que aumentan la probabilidad de desarrollar TEPT posteriormente, una vez que las personas han sido desconectadas de los ventiladores. ^{[ 69 ]}
• Las benzodiazepinas están indicadas en el tratamiento de la disnea (dificultad para respirar) en enfermedades avanzadas, en particular cuando otros tratamientos no han logrado controlar adecuadamente los síntomas. ^{[ 70 ]}
• Las benzodiazepinas son eficaces como medicamento administrado un par de horas antes de la cirugía para aliviar la ansiedad. También producen amnesia , lo cual puede ser útil, ya que los pacientes pueden no recordar las molestias del procedimiento. ^{[ 71 ]} También se utilizan en pacientes con fobia dental , así como en algunos procedimientos oftalmológicos como la cirugía refractiva; aunque este uso es controvertido y solo se recomienda para quienes experimentan mucha ansiedad. ^{[ 72 ]} El midazolam es el más comúnmente recetado para este uso debido a su fuerte acción sedante y rápido tiempo de recuperación, así como a su solubilidad en agua, que reduce el dolor al inyectarse. En ocasiones se utilizan diazepam y lorazepam. El lorazepam tiene propiedades amnésicas particularmente marcadas que pueden hacerlo más eficaz cuando se desea la amnesia. ^{[ 26 ] : 693}
• Las benzodiazepinas son bien conocidas por sus fuertes propiedades relajantes musculares y pueden ser útiles en el tratamiento de los espasmos musculares, ^{[ 26 ] : 577–578} aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes musculares. ^{[ 16 ]} El baclofeno ^{[ 73 ]} o la tizanidina se utilizan a veces como alternativa a las benzodiazepinas. Se ha encontrado que la tizanidina tiene una tolerabilidad superior en comparación con el diazepam y el baclofeno. ^{[ 74 ]}
• Las benzodiazepinas también se utilizan para tratar el pánico agudo causado por la intoxicación por alucinógenos . ^{[ 75 ]} Las benzodiazepinas también se utilizan para calmar a la persona con agitación aguda y, si es necesario, se pueden administrar mediante inyección intramuscular. ^{[ 76 ]} A veces pueden ser eficaces en el tratamiento a corto plazo de emergencias psiquiátricas como la psicosis aguda , como en la esquizofrenia o la manía , produciendo una rápida tranquilización y sedación hasta que los efectos del litio o los neurolépticos (antipsicóticos) surtan efecto. El lorazepam es el más utilizado, pero el clonazepam a veces se prescribe para la psicosis aguda o la manía; ^{[ 77 ]} no se recomienda su uso a largo plazo debido a los riesgos de dependencia. ^{[ 26 ] : 204} Se justifica una mayor investigación sobre el uso de benzodiazepinas solas y en combinación con medicamentos antipsicóticos para el tratamiento de la psicosis aguda. ^{[ 78 ]}
• El clonazepam , una benzodiazepina, se utiliza para tratar muchas formas de parasomnia . ^{[ 79 ]} El trastorno de conducta del movimiento ocular rápido responde bien a dosis bajas de clonazepam. ^{[ 80 ] [ 81 ]} El síndrome de piernas inquietas puede tratarse con clonazepam como una opción de tratamiento de tercera línea, ya que su uso aún está en fase de investigación. ^{[ 82 ] [ 83 ]}
• Las benzodiazepinas se utilizan a veces para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), aunque generalmente se cree que son ineficaces para esta indicación. Sin embargo, se encontró eficacia en un pequeño estudio. ^{[ 84 ]} Las benzodiazepinas pueden considerarse una opción de tratamiento en casos resistentes al tratamiento. ^{[ 85 ]}
• Los antipsicóticos suelen ser el tratamiento de primera línea para el delirio ; sin embargo, cuando el delirio es causado por la abstinencia de alcohol o sedantes hipnóticos , las benzodiazepinas son el tratamiento de primera línea. ^{[ 86 ]}
• Existe cierta evidencia de que las dosis bajas de benzodiazepinas reducen los efectos adversos de la terapia electroconvulsiva . ^{[ 87 ]}

En Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos ha clasificado las benzodiazepinas en la categoría D o X , lo que significa que se ha demostrado el potencial de daño para el feto. ^{[ 93 ]}

La exposición a benzodiazepinas durante el embarazo se ha asociado con un riesgo ligeramente aumentado (de 0,06 a 0,07 %) de paladar hendido en recién nacidos, una conclusión controvertida ya que algunos estudios no encuentran asociación entre las benzodiazepinas y el paladar hendido. Su uso por parte de las futuras madres poco antes del parto puede resultar en un síndrome del bebé hipotónico . Los recién nacidos con esta condición tienden a tener hipotonía , hipotermia , letargo y dificultades para respirar y alimentarse. ^{[ 19 ] [ 94 ]} Se han descrito casos de síndrome de abstinencia neonatal en lactantes expuestos crónicamente a benzodiazepinas en el útero . Este síndrome puede ser difícil de reconocer, ya que comienza varios días después del parto, por ejemplo, tan tarde como 21 días para el clordiazepóxido. Los síntomas incluyen temblores , hipertonía , hiperreflexia , hiperactividad y vómitos y pueden durar hasta tres a seis meses. ^{[ 19 ] [ 95 ]} Reducir gradualmente la dosis durante el embarazo puede disminuir su gravedad. Si se usan durante el embarazo, se recomiendan las benzodiazepinas con un mejor y más prolongado historial de seguridad, como el diazepam o el clordiazepóxido , en lugar de las benzodiazepinas potencialmente más dañinas, como el temazepam ^{[ 96 ]} o el triazolam . Usar la dosis efectiva más baja durante el período más corto minimiza los riesgos para el feto. ^{[ 97 ]}

Para los ancianos, las benzodiazepinas tienen beneficios reducidos y riesgos aumentados. ^{[ 98 ] [ 99 ]} Están catalogadas como un medicamento potencialmente inapropiado para adultos mayores por la Sociedad Estadounidense de Geriatría . ^{[ 100 ]} Los ancianos tienen un mayor riesgo de dependencia y son más sensibles a los efectos adversos tales como problemas de memoria, sedación diurna, deterioro de la coordinación motora y mayor riesgo de accidentes automovilísticos y caídas, ^{[ 57 ]} y un mayor riesgo de fracturas de cadera . ^{[ 101 ]} Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas y la dependencia de benzodiazepinas en los ancianos pueden asemejarse a la demencia , la depresión o los síndromes de ansiedad , y empeoran progresivamente con el tiempo. Los efectos adversos sobre la cognición pueden confundirse con los efectos de la vejez. Los beneficios de la abstinencia incluyen mejor cognición, estado de alerta, movilidad, menor riesgo de incontinencia y menor riesgo de caídas y fracturas. El éxito de la reducción gradual de benzodiazepinas es tan grande en los ancianos como en las personas más jóvenes. Las benzodiazepinas deben prescribirse a los ancianos con precaución y solo por un período corto y a dosis bajas. ^{[ 102 ] [ 103 ]} Se prefieren las benzodiazepinas de acción corta a intermedia en los ancianos, como el oxazepam y el temazepam . Las benzodiazepinas de alta potencia, como el alprazolam y el triazolam , y las benzodiazepinas de acción prolongada no se recomiendan en los ancianos debido al aumento de los efectos adversos. En ocasiones, se utilizan como alternativas a las benzodiazepinas fármacos no benzodiazepínicos como el zaleplón y el zolpidem , así como dosis bajas de antidepresivos sedantes. ^{[ 103 ] [ 104 ]}

El uso prolongado de benzodiazepinas se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia, y es probable que una reducción en los niveles de prescripción disminuya el riesgo de demencia. ^{[ 14 ]} La asociación entre un historial de uso de benzodiazepinas y el deterioro cognitivo no está clara, ya que algunos estudios informan un menor riesgo de deterioro cognitivo en antiguos usuarios, otros no encuentran asociación y otros indican un mayor riesgo de deterioro cognitivo. ^{[ 105 ]}

En ocasiones, se prescriben benzodiacepinas para tratar los síntomas conductuales de la demencia. Sin embargo, al igual que los antidepresivos , su eficacia está poco demostrada, aunque los antipsicóticos han mostrado cierto beneficio. ^{[ 106 ] [ 107 ]} Los efectos de las benzodiacepinas sobre la función cognitiva, frecuentes en personas mayores, también pueden agravar la demencia. ^{[ 108 ]}

El uso a corto plazo de benzodiazepinas afecta negativamente a múltiples áreas de la cognición, siendo la más notable la interferencia con la formación y consolidación de recuerdos de material nuevo y la posibilidad de inducir amnesia anterógrada completa . ^{[ 89 ]} Sin embargo, los investigadores tienen opiniones contradictorias respecto a los efectos de la administración a largo plazo. Una postura sostiene que muchos de los efectos a corto plazo persisten a largo plazo e incluso pueden empeorar, y no se resuelven tras la interrupción del uso de benzodiazepinas. Otra postura afirma que los déficits cognitivos en usuarios crónicos de benzodiazepinas se producen solo durante un breve período después de la dosis, o que el trastorno de ansiedad es la causa de estos déficits.

Aunque faltan estudios definitivos, la opinión anterior recibió apoyo de un metaanálisis de 2004 de 13 estudios pequeños. ^{[ 117 ] [ 120 ]} Este metaanálisis encontró que el uso prolongado de benzodiazepinas se asoció con efectos adversos de moderados a grandes en todas las áreas de la cognición, siendo la memoria visoespacial el deterioro detectado con mayor frecuencia. Algunos de los otros deterioros informados fueron disminución del CI, coordinación visuomotora, procesamiento de la información, aprendizaje verbal y concentración. Los autores del metaanálisis ^{[ 120 ]} y un revisor posterior ^{[ 117 ]} señalaron que la aplicabilidad de este metaanálisis es limitada porque los sujetos fueron tomados principalmente de clínicas de abstinencia; no se definieron los trastornos coexistentes de drogas, alcohol y psiquiátricos; y varios de los estudios incluidos realizaron las mediciones cognitivas durante el período de abstinencia.

Las reacciones paradójicas , como el aumento de convulsiones en epilépticos, ^{[ 121 ]} la agresión , la violencia, la impulsividad , la irritabilidad y el comportamiento suicida a veces ocurren. ^{[ 11 ]} Estas reacciones se han explicado como consecuencias de la desinhibición y la consiguiente pérdida de control sobre el comportamiento socialmente inaceptable. Las reacciones paradójicas son raras en la población general, con una tasa de incidencia inferior al 1% y similar al placebo. ^{[ 8 ] [ 122 ]} Sin embargo, ocurren con mayor frecuencia en los consumidores recreativos, las personas con trastorno límite de la personalidad , los niños y los pacientes en regímenes de dosis altas. ^{[ 123 ] [ 124 ]} En estos grupos, los problemas de control de impulsos son quizás el factor de riesgo más importante para la desinhibición; las discapacidades del aprendizaje y los trastornos neurológicos también son riesgos significativos. La mayoría de los informes de desinhibición involucran dosis altas de benzodiazepinas de alta potencia. ^{[ 122 ]} Los efectos paradójicos también pueden aparecer después del uso crónico de benzodiazepinas. ^{[ 125 ]}

Aunque las benzodiazepinas pueden tener beneficios a corto plazo para la ansiedad, el sueño y la agitación en algunos pacientes, el uso a largo plazo (es decir, más de 2 a 4 semanas) puede provocar un empeoramiento de los mismos síntomas que los medicamentos están destinados a tratar. Las posibles explicaciones incluyen la exacerbación de problemas cognitivos que ya son comunes en los trastornos de ansiedad, la causa o el empeoramiento de la depresión y la ideación suicida, ^{[ 126 ] [ 127 ]} la alteración de la arquitectura del sueño al inhibir el sueño profundo, ^{[ 128 ]} los síntomas de abstinencia o los síntomas de rebote entre dosis que imitan o exacerban la ansiedad subyacente o los trastornos del sueño, ^{[ 126 ] [ 127 ]} la inhibición de los beneficios de la psicoterapia al inhibir la consolidación de la memoria y reducir la extinción del miedo, ^{[ 129 ] [ 130 ] [ 131 ]} y la reducción del afrontamiento del trauma/estrés y el aumento de la vulnerabilidad al estrés futuro. ^{[ 132 ]} Las dos últimas explicaciones pueden ser la razón por la que las benzodiazepinas son ineficaces y/o potencialmente dañinas en el TEPT y las fobias . ^{[ 133 ]} La ansiedad, el insomnio y la irritabilidad pueden exacerbarse temporalmente durante la abstinencia, pero los síntomas psiquiátricos después de la interrupción suelen ser menores que mientras se toman benzodiazepinas. ^{[ 126 ] [ 134 ]} El funcionamiento mejora significativamente dentro de un año de la interrupción. ^{[ 126 ] [ 135 ]}

Más allá del vínculo bien establecido entre las benzodiazepinas y el deterioro psicomotor que provoca accidentes de tráfico y caídas con fracturas, las investigaciones de las décadas de 2000 y 2010 han planteado la asociación entre las benzodiazepinas (y los fármacos Z ) y otros efectos adversos aún no comprobados, como demencia, cáncer, infecciones, pancreatitis y exacerbaciones de enfermedades respiratorias. ^{[ 160 ]}

Las benzodiazepinas actúan aumentando la eficacia del neurotransmisor endógeno GABA para disminuir la excitabilidad de las neuronas . ^{[ 184 ]} Esto reduce la comunicación entre neuronas y, por lo tanto, tiene un efecto calmante sobre muchas de las funciones del cerebro.

El GABA controla la excitabilidad de las neuronas al unirse al receptor GABA _A. ^{[ 184} ] El receptor GABA _{A es un} complejo proteico ubicado en las sinapsis entre neuronas. Todos los receptores GABA _A contienen un canal iónico que conduce iones cloruro a través ^de las membranas celulares neuronales y dos sitios de unión para el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), mientras que un subconjunto de complejos receptores GABA _A también contiene un único sitio de unión para benzodiazepinas. La unión de benzodiazepinas a este complejo receptor no altera la unión del GABA. A diferencia de otros moduladores alostéricos positivos que aumentan la unión del ligando, la unión de las benzodiazepinas actúa como un modulador alostérico positivo al aumentar la conducción total de iones cloruro a través de la membrana celular neuronal cuando el GABA ya está unido a su receptor. Este aumento en el influjo de iones cloruro hiperpolariza el potencial de membrana de la neurona . Como resultado, la diferencia entre el potencial de reposo y el potencial umbral aumenta, y la probabilidad de disparo es menor. Los distintos subtipos de receptores GABA _A tienen distribuciones variables en diferentes regiones del cerebro y, por lo tanto, controlan circuitos neuronales distintos . De ahí que la activación de los diferentes subtipos de receptores GABA _A por las benzodiazepinas pueda dar lugar a distintas acciones farmacológicas. ^{[ 185 ]} En cuanto al mecanismo de acción de las benzodiazepinas, sus similitudes son demasiado grandes como para separarlas en categorías individuales como ansiolíticos o hipnóticos. Por ejemplo, un hipnótico administrado en dosis bajas produce efectos ansiolíticos, mientras que una benzodiazepina comercializada como ansiolítico en dosis más altas induce el sueño. ^{[ 186 ]}

El subconjunto de receptores GABA _A que también se unen a las benzodiazepinas se denomina receptor de benzodiazepinas (BzR). El receptor GABA _{A es un} heterómero compuesto por cinco subunidades, siendo las más comunes dos α , dos β y una γ (α ₂ β ₂ γ1). Para cada subunidad, existen muchos subtipos (α _1–6 , β _1–3 y γ _1–3 ). Los receptores GABA _A que están formados por diferentes combinaciones de subtipos de subunidades tienen diferentes propiedades, diferentes distribuciones en el cerebro y diferentes actividades en relación con los efectos farmacológicos y clínicos. ^{[ 187 ]} Las benzodiazepinas se unen en la interfaz de las subunidades α y γ en el receptor GABA _A. La unión también requiere que las subunidades alfa contengan un residuo de aminoácido histidina (es decir, los receptores GABA _{A que contienen} α ₁ , α ₂ , α ₃ y α ₅ ). Por esta razón, las benzodiazepinas no muestran afinidad por los receptores GABA _{A que contienen las subunidades} α ₄ y α ₆ con un residuo de arginina en lugar de histidina. ^{[ 188 ]} Una vez unido al receptor de benzodiazepinas, el ligando de benzodiazepina bloquea el receptor en una conformación en la que tiene una mayor afinidad por el neurotransmisor GABA . Esto aumenta la frecuencia de apertura del canal iónico cloruro asociado e hiperpolariza la membrana de la neurona asociada. El efecto inhibidor del GABA disponible se potencia, lo que conduce a efectos sedantes y ansiolíticos. Por ejemplo, aquellos ligandos con alta actividad en el α ₁ se asocian con efectos hipnóticos más fuertes , mientras que aquellos con mayor afinidad por los receptores GABA _A que contienen subunidades α ₂ y/o α ₃ tienen buena actividad ansiolítica. ^{[ 189 ]}

Los receptores GABA _A participan en la regulación de la poda sináptica al promover la fagocitosis de las espinas microgliales. ^{[ 190 ]} Se ha demostrado que las benzodiazepinas aumentan la fagocitosis de las espinas microgliales y provocan una erradicación excesiva de las conexiones sinápticas. ^{[ 191 ]} Este mecanismo podría ayudar a explicar el mayor riesgo de demencia asociado con el tratamiento prolongado con benzodiazepinas. ^{[ 192 ]}

La clase de fármacos benzodiazepínicos también interactúa con los receptores periféricos de benzodiazepinas . Estos receptores se encuentran en los tejidos del sistema nervioso periférico , las células gliales y, en menor medida, el sistema nervioso central. ^{[ 193 ]} Estos receptores periféricos no están relacionados estructuralmente ni acoplados a los receptores GABA _A. Modulan el sistema inmunitario y participan en la respuesta del organismo a las lesiones. ^{[ 194 ] [ 195 ]} Las benzodiazepinas también actúan como inhibidores débiles de la recaptación de adenosina . Se ha sugerido que algunos de sus efectos anticonvulsivos, ansiolíticos y relajantes musculares podrían estar mediados, en parte, por esta acción. ^{[ 196 ]} Las benzodiazepinas tienen sitios de unión en la periferia; sin embargo, sus efectos sobre el tono muscular no están mediados por estos receptores periféricos. Los sitios de unión periféricos para las benzodiazepinas se encuentran en las células inmunitarias y el tracto gastrointestinal. ^{[ 8 ]}

Las propiedades fisicoquímicas de las benzodiazepinas, especialmente la lipofilicidad, tienen una fuerte influencia en la adsorción, el metabolismo y la difusión. ^{[ 201 ]} Las benzodiazepinas lipofílicas se redistribuyen rápidamente al tejido adiposo, disminuyendo la concentración en el cerebro. ^{[ 202 ]} Las principales biotransformaciones de las benzodiazepinas implican oxidación hepática, N-desalquilación, hidroxilación y conjugación con glucurónido. ^{[ 203 ]} CYP3A4, CYP3A5 y CYP2C19 son enzimas primarias en el metabolismo de las benzodiazepinas. ^{[ 201 ]} La glucuronidación está mediada por la glucuroniltransferasa (UGT). ^{[ 204 ]} Una benzodiazepina puede colocarse en uno de tres grupos por su vida media de eliminación , o el tiempo que tarda el cuerpo en eliminar la mitad de la dosis. ^{[ 205 ]} Algunas benzodiazepinas tienen metabolitos activos de acción prolongada , como el diazepam y el clordiazepóxido, que se metabolizan en desmetildiazepam . El desmetildiazepam tiene una vida media de 36 a 200 horas, y el flurazepam, cuyo principal metabolito activo es el desalquilflurazepam , tiene una vida media de 40 a 250 horas. Estos metabolitos de acción prolongada son agonistas parciales . ^{[ 6 ] [ 156 ]}

• Los compuestos de acción corta tienen una vida media de 1 a 12 horas. Si se toman antes de acostarse, presentan pocos efectos residuales, puede producirse insomnio de rebote al suspender su uso y, con el uso prolongado, pueden causar síntomas de abstinencia diurnos, como ansiedad de rebote al día siguiente . Algunos ejemplos son el brotizolam , el midazolam y el triazolam .
• Los compuestos de acción intermedia tienen una vida media de 12 a 40 horas. Pueden tener algunos efectos residuales durante la primera mitad del día si se usan como hipnóticos . Sin embargo, el insomnio de rebote es más común al suspender las benzodiazepinas de acción intermedia que las de acción prolongada. Algunos ejemplos son alprazolam , estazolam , flunitrazepam , clonazepam , lormetazepam , lorazepam , nitrazepam y temazepam .
• Los compuestos de acción prolongada tienen una vida media de 40 a 250 horas. Presentan riesgo de acumulación en personas mayores y en individuos con insuficiencia hepática grave, pero tienen una menor gravedad de los efectos rebote y del síndrome de abstinencia . Algunos ejemplos son el diazepam , el clorazepato , el clobazam , el clordiazepóxido y el flurazepam .

• compuestos 2-ceto:

clorazepato , diazepam , flurazepam , halazepam , prazepam y otros ^{[ 213 ] [ 214 ]}

• compuestos 3-hidroxi:

lorazepam , lormetazepam , oxazepam , temazepam ^{[ 213 ] [ 214 ]}

• Compuestos 7-nitro:

clonazepam , flunitrazepam , nimetazepam , nitrazepam ^{[ 213 ] [ 214 ]}

• Compuestos triazolo:

adinazolam , alprazolam , estazolam , triazolam ^{[ 213 ] [ 214 ]}

• Compuestos imidazo:

climazolam , loprazolam , midazolam ^{[ 213 ] [ 214 ]}

• 1,5-benzodiazepinas:

clobazam

En Estados Unidos , las benzodiazepinas son drogas de la Lista IV según la Ley Federal de Sustancias Controladas , incluso cuando no están en el mercado (por ejemplo, flunitrazepam ^{[ 224 ]} ), con la excepción de flualprazolam , etizolam , clonazolam , flubromazolam y diclazepam, ^que se encuentran en la Lista I. [ ^{225 ]}

En Canadá, la posesión de benzodiazepinas es legal para uso personal. Todas las benzodiazepinas están clasificadas como sustancias de la Lista IV según la Ley de Sustancias y Drogas Controladas . ^{[ 226 ]}

En el Reino Unido, las benzodiazepinas son drogas controladas de Clase C, con una pena máxima de 7 años de prisión, una multa ilimitada o ambas por posesión y una pena máxima de 14 años de prisión, una multa ilimitada o ambas por suministrar benzodiazepinas a otras personas. ^{[ 227 ] [ 228 ]}

En los Países Bajos, desde octubre de 1993, las benzodiazepinas, incluidas las formulaciones que contienen menos de 20  mg de temazepam, figuran en la Lista 2 de la Ley del Opio . Se requiere receta médica para la posesión de todas las benzodiazepinas. Las formulaciones de temazepam que contienen 20  mg o más del fármaco figuran en la Lista 1, por lo que los médicos deben emitir recetas en el formato de la Lista 1. ^{[ 229 ]}

En Asia Oriental y el Sudeste Asiático, el temazepam y el nimetazepam suelen estar sujetos a un estricto control y restricción. En algunos países, el triazolam , el flunitrazepam , el flutoprazepam y el midazolam también están restringidos o controlados en cierta medida. En Hong Kong, todas las benzodiazepinas están reguladas en virtud del Anexo 1 del Capítulo 134 de la Ordenanza sobre Drogas Peligrosas de Hong Kong . ^{[ 230 ]} Anteriormente, solo el brotizolam , el flunitrazepam y el triazolam se clasificaban como drogas peligrosas. ^{[ 231 ]}

A nivel internacional, las benzodiazepinas se clasifican como drogas controladas de la Lista IV , a excepción del flunitrazepam, que es una droga de la Lista III según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . ^{[ 232 ]}

Las benzodiazepinas se consideran sustancias que generan hábito. ^{[ 25 ]} El uso no médico de benzodiazepinas se limita principalmente a personas que consumen otras sustancias, es decir, personas que consumen múltiples sustancias. ^{[ 233 ]} A nivel internacional, las benzodiazepinas están clasificadas como drogas controladas de la Lista IV por la JIFE , a excepción del flunitrazepam , que es una droga de la Lista III según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . ^{[ 234 ]} Existe cierta variación en la clasificación de las drogas en los distintos países; por ejemplo, en el Reino Unido, el midazolam y el temazepam son drogas controladas de la Lista III . ^{[ 235 ]}

La ley británica exige que el temazepam (pero no el midazolam) se almacene bajo custodia segura. Los requisitos de custodia segura garantizan que los farmacéuticos y médicos que tengan existencias de temazepam deben almacenarlo en armarios de seguridad de acero con doble cerradura y mantener un registro escrito, que debe estar encuadernado y contener entradas separadas para el temazepam y debe estar escrito con tinta sin utilizar líquido corrector (aunque no se requiere un registro escrito para el temazepam en el Reino Unido). La eliminación de existencias caducadas debe ser presenciada por un inspector designado (ya sea un agente de policía local de control de drogas o un funcionario de la autoridad sanitaria). ^{[ 236 ] [ 237 ]} El uso de benzodiazepinas abarca desde atracones ocasionales de grandes dosis hasta el uso crónico y compulsivo de altas dosis. ^{[ 238 ]}

Las benzodiazepinas son comúnmente utilizadas recreativamente por personas que participan en el consumo de múltiples sustancias . La mortalidad es mayor entre las personas con consumo de múltiples sustancias que también utilizan benzodiazepinas. El consumo excesivo de alcohol también aumenta la mortalidad entre las personas que participan en el consumo de múltiples sustancias. ^{[ 23 ]} El consumo de múltiples drogas que involucra benzodiazepinas y alcohol puede resultar en un mayor riesgo de lagunas mentales, conductas de riesgo, convulsiones y sobredosis. ^{[ 239 ]} La dependencia y la tolerancia, a menudo junto con el aumento de la dosis, a las benzodiazepinas pueden desarrollarse rápidamente entre las personas que abusan de las drogas; el síndrome de abstinencia puede aparecer después de tan solo tres semanas de uso continuo. El uso a largo plazo tiene el potencial de causar dependencia física y psicológica y síntomas de abstinencia graves como depresión, ansiedad (a menudo hasta el punto de ataques de pánico ) y agorafobia . ^{[ 17 ]} Las benzodiazepinas y, en particular, el temazepam , se utilizan a veces por vía intravenosa, lo que, si se hace incorrectamente o de forma no estéril, puede provocar complicaciones médicas como abscesos , celulitis , tromboflebitis , punción arterial, trombosis venosa profunda y gangrena . Compartir jeringas y agujas para este fin también aumenta la posibilidad de transmisión de hepatitis , VIH y otras enfermedades. Las benzodiazepinas también se utilizan indebidamente por vía intranasal , lo que puede tener consecuencias adicionales para la salud. Una vez establecida la dependencia a las benzodiazepinas, el médico suele cambiar al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar un programa de reducción gradual. ^{[ 240 ]}

Una encuesta policial australiana realizada entre 1999 y 2005 a detenidos informó hallazgos preliminares que indicaban que los detenidos que declararon consumir benzodiazepinas tenían menos probabilidades que los no consumidores de trabajar a tiempo completo y más probabilidades de recibir beneficios gubernamentales, consumir metanfetamina o heroína, y ser arrestados o encarcelados. ^{[ 241 ]} Las benzodiazepinas se utilizan a veces con fines delictivos; sirven para incapacitar a una víctima en casos de violación o robo con ayuda de drogas. ^{[ 242 ]}

En general, la evidencia anecdótica sugiere que el temazepam podría ser la benzodiazepina con mayor capacidad de generar dependencia psicológica . El uso no médico de temazepam alcanzó proporciones epidémicas en algunas partes del mundo, en particular en Europa y Australia, y es una sustancia adictiva importante en muchos países del sudeste asiático. Esto llevó a las autoridades de varios países a someter el temazepam a un estatus legal más restrictivo. Algunos países, como Suecia, prohibieron el fármaco por completo. ^{[ 243 ]} El temazepam también posee ciertas propiedades farmacocinéticas de absorción, distribución, eliminación y depuración que lo hacen más propenso al uso no médico en comparación con muchas otras benzodiazepinas. ^{[ 244 ] [ 245 ]}