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Receptor cannabinoide 1

El receptor cannabinoide 1 ( CB1 ) es un receptor cannabinoide acoplado a proteína G que en humanos está codificado por el gen CNR1 . [ 5 ] Fue descubierto mediante determinació...

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El receptor cannabinoide 1 ( CB1 ) es un receptor cannabinoide acoplado a proteína G que en humanos está codificado por el gen CNR1 . [ 5 ] Fue descubierto mediante determinación y caracterización en 1988, [ 6 ] y clonado en 1990 por primera vez. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] El receptor CB1 humano se expresa en el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central . [ 5 ] Es activado por cannabinoides endógenos [ 10 ] llamados endocannabinoides , un grupo de neurotransmisores retrógrados que incluyen lípidos, como la anandamida y el 2-araquidonilglicerol ; fitocannabinoides vegetales , como la docosatetraenoiletanolamida que se encuentra en el dagga silvestre , el compuesto tetrahidrocannabinol que es un constituyente activo de la droga psicoactiva cannabis ; y análogos sintéticos del tetrahidrocannabinol . El CB1 es antagonizado por el fitocannabinoide tetrahidrocannabivarina a dosis bajas y, a dosis más altas, activa el receptor CB1 como agonista , pero con menor potencia que el tetrahidrocannabinol. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

El principal agonista endógeno del receptor CB1 humano es la anandamida . [ 5 ]

Estructura

El receptor CB1 comparte la estructura característica de todos los receptores acoplados a proteínas G, poseyendo siete dominios transmembrana conectados por tres bucles extracelulares y tres intracelulares, una cola N-terminal extracelular y una cola C-terminal intracelular. [ 14 ] [ 15 ] El receptor puede existir como un homodímero o formar heterodímeros u otros oligómeros de GPCR con diferentes clases de receptores acoplados a proteínas G. Los heterodímeros observados incluyen A2A – CB1 , CB1 – D2 , OX1 – CB1 , μOR – CB1 , mientras que muchos más pueden ser lo suficientemente estables como para existir in vivo. [ 16 ] [ 17 ] El receptor CB1 posee un sitio de unión modulador alostérico . [ 18 ]

El receptor CB1 está codificado por el gen CNR1, [ 19 ] ubicado en el cromosoma 6 humano. [ 20 ] Se han descrito dos variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [ 19 ] Se han identificado ortólogos de CNR1 [ 21 ] en la mayoría de los mamíferos .

El gen CNR1 tiene una estructura que consta de un único exón codificante y múltiples exones alternativos no traducidos en el extremo 5'. El receptor CB1 se crea mediante la transcripción del último exón del gen CNR1. [ 22 ]

Mecanismo

El receptor CB1 es un heterorreceptor presináptico que modula la liberación de neurotransmisores cuando se activa de manera dosis-dependiente, estereoselectiva y sensible a la toxina pertussis . [ 19 ] El receptor CB1 se activa mediante cannabinoides , generados naturalmente dentro del cuerpo ( endocannabinoides ) o exógenamente, normalmente a través del cannabis o un compuesto sintético relacionado .

Las investigaciones sugieren que la mayoría de los receptores CB1 están acoplados a través de proteínas G i/o . Tras su activación, el receptor CB1 ejerce sus efectos principalmente mediante la activación de G i , que disminuye la concentración intracelular de AMPc al inhibir su enzima productora , la adenilato ciclasa , y aumenta la concentración de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP quinasa). Alternativamente, en algunos casos raros, la activación del receptor CB1 puede estar acoplada a proteínas G s , que estimulan la adenilato ciclasa . [ 17 ] Se sabe que el AMPc actúa como segundo mensajero acoplado a diversos canales iónicos, incluidos los canales de potasio rectificadores internos influenciados positivamente (=Kir o IRK), [ 23 ] y los canales de calcio , que se activan mediante la interacción dependiente de AMPc con moléculas como la proteína quinasa A (PKA), la proteína quinasa C (PKC), Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun y otras. [ 24 ]

En términos de función, la inhibición de la expresión intracelular de cAMP acorta la duración de los potenciales de acción presinápticos al prolongar las corrientes rectificadoras de potasio de tipo A, que normalmente se inactivan tras la fosforilación por PKA. Esta inhibición se vuelve más pronunciada cuando se considera el efecto de los receptores CB1 activados para limitar la entrada de calcio en la célula, que no ocurre a través de cAMP sino por una inhibición directa mediada por proteína G. Como la entrada de calcio presináptico es un requisito para la liberación de vesículas, esta función disminuirá el neurotransmisor que entra en la sinapsis tras la liberación. [ 20 ] La contribución relativa de cada uno de estos dos mecanismos inhibitorios depende de la varianza de la expresión de canales iónicos por tipo celular.

El receptor CB1 también puede ser modulado alostéricamente por ligandos sintéticos [ 25 ] de manera positiva [ 26 ] y negativa [ 27 ] . La exposición in vivo al tetrahidrocannabinol altera la potenciación a largo plazo y conduce a una reducción de CREB fosforilado . [ 28 ]

Las propiedades de señalización del CB1 activado se modifican además por la presencia de SGIP1 , que dificulta la internalización del receptor y disminuye la señalización de ERK1/2 al tiempo que aumenta la interacción con GRK3 , β-arrestina-2 . [ 29 ] [ 30 ]

En resumen, se ha descubierto que la actividad del receptor CB 1 está acoplada a ciertos canales iónicos, de la siguiente manera: [ 17 ]

  • Positivamente a los canales de potasio rectificadores internos y de tipo A de salida.
  • Negativamente a los canales de potasio de salida de tipo D
  • Reacción negativa a los canales de calcio de tipo N y de tipo P/Q.

Expresión

Los receptores CB1 se localizan en todo el sistema nervioso central y periférico, particularmente en las terminaciones axónicas del cerebelo, hipocampo, ganglios basales, corteza frontal, amígdala, hipotálamo y mesencéfalo. [ 22 ] El receptor CB1 se expresa principalmente en las terminaciones presinápticas de las neuronas GABAérgicas (amígdala y cerebelo), glutamatérgicas (corteza, hipocampo y amígdala), dopaminérgicas, interneuronas GABAérgicas, neuronas colinérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas. [ 31 ] Actuando como neuromodulador, el receptor CB1 inhibe la liberación de neurotransmisores tanto excitatorios como inhibitorios, incluyendo acetilcolina, glutamato, GABA, noradrenalina, 5-HT, dopamina, D-aspartato y colecistoquinina. [ 22 ] La administración repetida de agonistas de receptores puede resultar en la internalización del receptor o una reducción en la señalización de la proteína receptora. [ 17 ]

El agonista inverso MK-9470 permite producir imágenes in vivo de la distribución de los receptores CB1 en el cerebro humano mediante tomografía por emisión de positrones . [ 32 ]

Cerebro

El receptor CB1 es reconocido como el receptor metabotrópico más abundante en el cerebro. [ 10 ] Los receptores CB1 se encuentran expresados ​​de forma moderada a alta en la corteza cerebral ( giro cingulado , corteza prefrontal e hipocampo ), la sustancia gris periacueductal , el hipotálamo , la amígdala , el cerebelo y los ganglios basales ( globo pálido , sustancia negra ). [ 31 ] También se pueden detectar niveles variables de CB1 en el bulbo olfatorio , regiones corticales ( neocorteza , corteza piriforme ), partes de los ganglios basales , núcleos talámicos , hipotalámicos y del tronco encefálico , así como en regiones subcorticales (p. ej., la región septal ) y la corteza cerebelosa . [ 24 ]

Cnr1 se expresa ampliamente en todas las regiones principales del cerebro del ratón en el día postnatal 14, pero está notablemente ausente en gran parte del tálamo.

Los receptores CB1 se expresan con mayor densidad en el sistema nervioso central y son en gran medida responsables de mediar los efectos de la unión de los cannabinoides en el cerebro. Los endocannabinoides liberados por una neurona despolarizada se unen a los receptores CB1 en las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas presinápticas, lo que resulta en una disminución respectiva de la liberación de glutamato o GABA. La limitación de la liberación de glutamato provoca una menor excitación, mientras que la limitación de la liberación de GABA suprime la inhibición, una forma común de plasticidad a corto plazo en la que la despolarización de una sola neurona induce una reducción de la inhibición mediada por GABA , excitando así la célula postsináptica. [ 20 ]

Tronco encefálico

Se observa una alta expresión del receptor CB1 en los núcleos medulares del tronco encefálico, incluyendo el núcleo del tracto solitario y el área postrema. La expresión del receptor CB1 es relativamente baja en los centros de control respiratorio del tronco encefálico medular. [ 31 ]

Formación hipocampal

Los transcritos de ARNm de CB1 son abundantes en las interneuronas GABAérgicas del hipocampo , lo que refleja indirectamente la expresión de estos receptores y aclara el efecto establecido de los cannabinoides en la memoria . Estos receptores se encuentran densamente localizados en las células piramidales del asta de Amón , que se sabe que liberan glutamato . Los cannabinoides suprimen la inducción de LTP y LTD en el hipocampo al inhibir estas neuronas glutamatérgicas. Al reducir la concentración de glutamato liberado por debajo del umbral necesario para despolarizar el receptor NMDA postsináptico , [ 20 ] un receptor que se sabe que está directamente relacionado con la inducción de LTP y LTD, los cannabinoides son un factor crucial en la selectividad de la memoria. Estos receptores se expresan en gran medida en las interneuronas GABAérgicas, así como en las neuronas principales glutamatérgicas. Sin embargo, se encuentra una mayor densidad dentro de las células GABAérgicas. [ 33 ] Esto significa que, aunque la fuerza/frecuencia sináptica, y por lo tanto el potencial para inducir LTP, disminuye, la actividad neta del hipocampo aumenta. Además, los receptores CB1 en el hipocampo inhiben indirectamente la liberación de acetilcolina . Esto actúa como el eje modulador que se opone al GABA, disminuyendo la liberación de neurotransmisores. Es probable que los cannabinoides también desempeñen un papel importante en el desarrollo de la memoria a través de su promoción neonatal de la formación de mielina y, por lo tanto, la segregación individual de los axones.

Ganglios basales

Los receptores CB1 se expresan en todo el ganglio basal y tienen efectos bien establecidos sobre el movimiento en roedores . Al igual que en el hipocampo , estos receptores inhiben la liberación del neurotransmisor glutamato o GABA , lo que resulta en una menor excitación o una menor inhibición según la célula en la que se expresan. De acuerdo con la expresión variable de las interneuronas excitadoras de glutamato y las inhibidoras de GABA en los circuitos motores directos e indirectos del ganglio basal, se sabe que los cannabinoides sintéticos influyen en este sistema en un patrón trifásico dependiente de la dosis. Se observa una disminución de la actividad locomotora tanto en concentraciones altas como bajas de cannabinoides aplicados , mientras que puede producirse una mejora del movimiento con dosis moderadas. [ 20 ] Sin embargo, estos efectos dependientes de la dosis se han estudiado predominantemente en roedores, y la base fisiológica de este patrón trifásico justifica futuras investigaciones en humanos. Los efectos pueden variar según el sitio de aplicación del cannabinoide, la entrada de centros corticales superiores y si la aplicación del fármaco es unilateral o bilateral.

Cerebelo y neocorteza

El papel del receptor CB1 en la regulación de los movimientos motores se complica por la expresión adicional de este receptor en el cerebelo y la neocorteza , dos regiones asociadas con la coordinación e iniciación del movimiento. Las investigaciones sugieren que la anandamida es sintetizada por las células de Purkinje y actúa sobre receptores presinápticos para inhibir la liberación de glutamato de las células granulares o la liberación de GABA de las terminales de las células en cesta. En la neocorteza, estos receptores se concentran en interneuronas locales en las capas cerebrales II-III y V-VI. [ 20 ] En comparación con los cerebros de ratas, los humanos expresan más receptores CB1 en la corteza cerebral y la amígdala y menos en el cerebelo, lo que puede ayudar a explicar por qué la función motora parece estar más comprometida en ratas que en humanos tras la aplicación de cannabinoides. [ 33 ]

Columna vertebral

Muchos de los efectos analgésicos documentados de los cannabinoides se basan en la interacción de estos compuestos con los receptores CB1 en las interneuronas de la médula espinal en los niveles superficiales del asta dorsal , conocidas por su papel en el procesamiento nociceptivo. En particular, el CB1 se expresa abundantemente en las capas 1 y 2 del asta dorsal de la médula espinal y en la lámina 10 del canal central. El ganglio de la raíz dorsal también expresa estos receptores, que se dirigen a una variedad de terminales periféricas involucradas en la nocicepción. Las señales en esta vía también se transmiten a la sustancia gris periacueductal (SGP) del mesencéfalo. Se cree que los cannabinoides endógenos exhiben un efecto analgésico sobre estos receptores al limitar tanto el GABA como el glutamato de las células de la SGP relacionadas con el procesamiento de la información nociceptiva, una hipótesis consistente con el hallazgo de que la liberación de anandamida en la SGP aumenta en respuesta a estímulos desencadenantes del dolor. [ 20 ]

Otro

CB 1 se expresa en varios tipos de células en la glándula pituitaria , la glándula tiroides y posiblemente en la glándula suprarrenal . [ 24 ] CB 1 también se expresa en varias células relacionadas con el metabolismo, como las células adiposas , las células musculares , las células hepáticas (y también en las células endoteliales , las células de Kupffer y las células estrelladas del hígado ), y en el tracto digestivo . [ 24 ] También se expresa en los pulmones y el riñón .

CB1 está presente en las células de Leydig y en los espermatozoides humanos . En las mujeres , se encuentra en los ovarios , los oviductos , el miometrio , la decidua y la placenta . También se ha relacionado con el correcto desarrollo del embrión . [ 24 ]

El CB1 también se expresa en la retina . En la retina, se expresa en los fotorreceptores, las células plexiformes internas y externas, las células bipolares, las células ganglionares y las células del epitelio pigmentario de la retina. [ 34 ] En el sistema visual, los agonistas de los cannabinoides inducen una modulación dependiente de la dosis de los canales de calcio, cloruro y potasio. Esto altera la transmisión vertical entre los fotorreceptores, las células bipolares y las células ganglionares. La alteración de la transmisión vertical, a su vez, determina la forma en que se percibe la visión. [ 35 ]

Condiciones fisiológicas y patológicas

La activación del CB1 en el cuerpo humano generalmente inhibe la liberación de neurotransmisores, controla el dolor, regula el metabolismo y monitoriza el sistema cardiovascular . [ 36 ] Los receptores CB1 están implicados en varios procesos fisiológicos relacionados con el sistema nervioso central (SNC) , incluyendo el desarrollo cerebral, el aprendizaje y la memoria, el comportamiento motor, la regulación del apetito, la temperatura corporal, la percepción del dolor y la inflamación. [ 10 ]

La localización de los receptores CB1 se expresa en varios tipos neuronales, incluyendo neuronas GABAérgicas , glutamatérgicas y serotoninérgicas . Los receptores CB1 localizados en neuronas GABAérgicas pueden modular la ingesta de alimentos, los procesos de aprendizaje y memoria, la adicción a las drogas y comportamientos relacionados. Los receptores CB1 localizados en neuronas glutamatérgicas son capaces de mediar en procesos olfativos, neuroprotección , comportamientos sociales, ansiedad y recuerdos de miedo. La localización de los receptores CB1 en neuronas serotoninérgicas puede regular las respuestas emocionales. [ 10 ]

Clínicamente, CB 1 es una diana farmacológica directa para la adicción , el dolor, la epilepsia y la obesidad . [ 36 ] La función del receptor CB 1 está involucrada con varios trastornos psiquiátricos , neurológicos , del neurodesarrollo y neurodegenerativos , incluyendo la enfermedad de Huntington (EH), la esclerosis múltiple (EM) y la enfermedad de Alzheimer (EA). Se informa una pérdida importante de receptores CB 1 en pacientes con EH. Sin embargo, la estimulación del receptor CB 1 tiene el potencial de reducir la progresión de la EH. Las mejoras con el uso de agonistas de CB en EM están asociadas con la activación de los receptores CB 1 y CB 2 , lo que conduce a efectos antiinflamatorios y neuroprotectores duales en todo el SNC. De manera similar, la activación de los receptores CB 1 y CB 2 podría proporcionar efectos neuroprotectores contra la toxicidad del amiloide-β (Aβ) en la EA. [ 37 ] En varias regiones cerebrales, incluyendo la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y el hipocampo , la desregulación del receptor CB 1 está implicada en el desarrollo de la esquizofrenia . El funcionamiento anormal del receptor CB 1 compromete sistemas neuronales complejos que son responsables del control de la cognición y la memoria, lo que contribuye a la patología. [ 22 ] Las modalidades de imágenes PET implican que las alteraciones de los niveles de CB 1 en ciertos sistemas cerebrales están fuertemente asociadas con los síntomas de la esquizofrenia. Los trastornos neuroconductuales , como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), están asociados con variantes genéticas de CNR1 en modelos de ratas de TDAH. [ 31 ]

Uso de antagonistas

Los agonistas selectivos de CB1 pueden usarse para aislar los efectos del receptor de los del receptor CB2 , ya que la mayoría de los cannabinoides y endocannabinoides se unen a ambos tipos de receptores. [ 20 ] Los antagonistas selectivos de CB1 , como el rimonabant, se usan para la reducción de peso y el abandono del tabaquismo . Se ha descubierto y caracterizado un número considerable de antagonistas del receptor CB1 . TM38837 se ha desarrollado como un antagonista del receptor CB1 que se limita a dirigirse solo a los receptores CB1 periféricos .

Ligandos

Agonistas

Selectivo

Eficacia no especificada

Parcial

Endógeno
Fito

Lleno

Endógeno
Sintético

Agonista alostérico

Antagonistas

Agonistas inversos

Moduladores alostéricos

Afinidades de unión

Evolución

El gen CNR1 se utiliza en animales como marcador filogenético de ADN nuclear . [ 21 ] Este gen sin intrones se utilizó por primera vez para explorar la filogenia de los principales grupos de mamíferos , [ 48 ] y contribuyó a revelar que los órdenes placentarios se distribuyen en cinco clados principales: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria , Euarchonta y Glires . CNR1 también ha demostrado ser útil en niveles taxonómicos inferiores , como los roedores , [ 49 ] [ 50 ] y para la identificación de los dermópteros como los parientes primates más cercanos. [ 51 ]

Paralelos

Fuente: [ 52 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000118432 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000044288 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 Abood M, Barth F, Bonner TI, Cabral G, Casellas P, Cravatt BF, et al. (22 de agosto de 2018). "Receptor CB1" . Guía de farmacología IUPHAR/BPS . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . Recuperado el 9 de noviembre de 2018 . 
  6. ↑ Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC (noviembre de 1988). "Determinación y caracterización de un receptor cannabinoide en el cerebro de rata" . Farmacología molecular . 34 (5): 605– 613. doi : 10.1016/S0026-895X(25)09876-1 . PMID 2848184 . 
  7. ↑ Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI (agosto de 1990). "Estructura de un receptor cannabinoide y expresión funcional del cDNA clonado". Nature . 346 (6284): 561– 564. Bibcode : 1990Natur.346..561M . doi : 10.1038/346561a0 . PMID 2165569 . 
  8. ↑ Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI (agosto de 1990). "Estructura de un receptor cannabinoide y expresión funcional del cDNA clonado" . Nature . 346 (6284): 561–4 . Bibcode : 1990Natur.346..561M . doi : 10.1038/346561a0 . PMID 2165569 . 
  9. ↑ Howlett AC, Abood ME (2017). "Farmacología de los receptores CB1 y CB2". Farmacología de los receptores CB1 y CB2 . Avances en farmacología. Vol. 80. págs. 169–206 . doi : 10.1016/bs.apha.2017.03.007 . ISBN   978-0-12-811232-8. PMC 5812699 . PMID 28826534 .  
  10. 1 2 3 4 Busquets García A, Soria-Gómez E, Bellocchio L, Marsicano G (24 de mayo de 2016). "Receptor cannabinoide tipo 1: rompiendo los dogmas" . F1000Investigación . 5 : 990. doi : 10.12688/f1000research.8245.1 . PMC 4879932 . PMID 27239293 .  
  11. ↑ Thomas A, Stevenson LA, Wease KN, Price MR, Baillie G, Ross RA, et al. (diciembre de 2005). " Evidencia de que el cannabinoide vegetal Delta9-tetrahidrocannabivarina es un antagonista de los receptores cannabinoides CB1 y CB2" . British Journal of Pharmacology . 146 (7): 917– 926. doi : 10.1038/sj.bjp.0706414 . PMC 1751228. PMID 16205722 .   
  12. ↑ Pertwee RG, Thomas A, Stevenson LA, Ross RA, Varvel SA, Lichtman AH, et al. (marzo de 2007). " El cannabinoide vegetal psicoactivo, Delta9-tetrahidrocannabinol, es antagonizado por Delta8- y Delta9-tetrahidrocannabivarina en ratones in vivo" . British Journal of Pharmacology . 150 (5): 586– 594. doi : 10.1038/sj.bjp.0707124 . PMC 2189766. PMID 17245367 .   
  13. ↑ Pertwee RG (enero de 2008). "La farmacología diversa de los receptores CB1 y CB2 de tres cannabinoides vegetales: delta9-tetrahidrocannabinol, cannabidiol y delta9-tetrahidrocannabivarina" . British Journal of Pharmacology . 153 (2): 199–215 . doi : 10.1038/sj.bjp.0707442 . PMC 2219532. PMID 17828291 .  
  14. ↑ Shao Z, Yin J, Chapman K, Grzemska M, Clark L, Wang J, et al. (diciembre de 2016). " Estructura cristalina de alta resolución del receptor cannabinoide CB1 humano" . Nature . 540 (7634): 602– 606. Bibcode : 2016Natur.540..602S . doi : 10.1038/nature20613 . PMC 5433929. PMID 27851727 .   
  15. ↑ Hua T, Vemuri K, Pu M, Qu L, Han GW, Wu Y, et al. (octubre de 2016). " Estructura cristalina del receptor cannabinoide humano CB 1 " . Cell . 167 (3): 750–762.e14. doi : 10.1016/j.cell.2016.10.004 . PMC 5322940. PMID 27768894 .   
  16. ↑ Hojo M, Sudo Y, Ando Y, Minami K, Takada M, Matsubara T, et al. (noviembre de 2008). "El receptor mu-opioide forma un heterodímero funcional con el receptor cannabinoide CB1: análisis electrofisiológico y de ensayo FRET" . Journal of Pharmacological Sciences . 108 (3): 308–319 . doi : 10.1254/jphs.08244FP . PMID 19008645 .  
  17. 1 2 3 4 Pertwee RG (abril de 2006). "La farmacología de los receptores cannabinoides y sus ligandos: una visión general" . International Journal of Obesity . 30 (Supl. 1): S13– S18. doi : 10.1038/sj.ijo.0803272 . PMID 16570099 . 
  18. ↑ Nguyen T, Li JX, Thomas BF, Wiley JL, Kenakin TP, Zhang Y (mayo de 2017). "Modulación alostérica: un enfoque alternativo dirigido al receptor cannabinoide CB1" . Medicinal Research Reviews . 37 (3): 441– 474. doi : 10.1002/med.21418 . PMC 5397374. PMID 27879006 .  
  19. 1 2 3 "Entrez Gene: CNR1 receptor cannabinoide 1 (cerebro)" .
  20. 1 2 3 4 5 6 7 8 Elphick MR, Egertová M (marzo de 2001). "La neurobiología y evolución de la señalización cannabinoide" . Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 356 (1407): 381– 408. doi : 10.1098/rstb.2000.0787 . PMC 1088434. PMID 11316486 .  
  21. 1 2 "Marcador filogenético OrthoMaM: secuencia codificante CNR1" . Archivado del original el 22 de diciembre de 2015. Recuperado el 23 de noviembre de 2009 .
  22. 1 2 3 4 Tao R, Li C, Jaffe AE, Shin JH, Deep-Soboslay A, Yamin R, et al. (mayo de 2020). "Expresión del receptor cannabinoide CNR1 y metilación del ADN en la corteza prefrontal, el hipocampo y el núcleo caudado humanos en el desarrollo cerebral y la esquizofrenia" . Translational Psychiatry . 10 (1) 158. doi : 10.1038/s41398-020-0832-8 . PMC 7237456. PMID 32433545 .   
  23. ↑ Demuth DG, Molleman A (enero de 2006). "Señalización de cannabinoides". Life Sciences . 78 (6): 549– 563. doi : 10.1016/j.lfs.2005.05.055 . PMID 16109430 . 
  24. 1 2 3 4 5 Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R (febrero de 2006). "El papel emergente del sistema endocannabinoide en la regulación endocrina y el equilibrio energético". Endocrine Reviews . 27 (1): 73– 100. doi : 10.1210/er.2005-0009 . PMID 16306385 . 
  25. ↑ Price MR, Baillie GL, Thomas A, Stevenson LA, Easson M, Goodwin R, et al. (noviembre de 2005). " Modulación alostérica del receptor cannabinoide CB1". Farmacología molecular . 68 (5): 1484– 1495. doi : 10.1124/mol.105.016162 . PMID 16113085. S2CID 17648541 .   
  26. ↑ Navarro HA, Howard JL, Pollard GT, Carroll FI (abril de 2009). "Modulación alostérica positiva del receptor cannabinoide humano (CB) por RTI-371, un inhibidor selectivo del transportador de dopamina" . British Journal of Pharmacology . 156 (7): 1178– 1184. doi : 10.1111/j.1476-5381.2009.00124.x . PMC 2697692. PMID 19226282 .  
  27. ↑ Horswill JG, Bali U, Shaaban S, Keily JF, Jeevaratnam P, Babbs AJ, et al. (noviembre de 2007). "PSNCBAM-1, un nuevo antagonista alostérico en los receptores cannabinoides CB1 con efectos hipofágicos en ratas" . British Journal of Pharmacology . 152 (5): 805– 814. doi : 10.1038/sj.bjp.0707347 . PMC 2190018. PMID 17592509 .   
  28. ↑ Fan N, Yang H, Zhang J, Chen C (febrero de 2010). "La expresión reducida de los receptores de glutamato y la fosforilación de CREB son responsables de la plasticidad sináptica hipocampal deteriorada por la exposición in vivo a Delta9-THC" . Journal of Neurochemistry . 112 (3): 691–702 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2009.06489.x . PMC 2809144. PMID 19912468 .  
  29. ↑ Gazdarica M, Noda J, Durydivka O, Novosadova V, Mackie K, Pin JP, et al. (marzo de 2022). " SGIP1 modula la cinética y las interacciones del receptor cannabinoide 1 y el señalosoma de la quinasa 3 del receptor acoplado a proteína G" . Journal of Neurochemistry . 160 (6): 625– 642. doi : 10.1111/jnc.15569 . PMC 9306533. PMID 34970999. S2CID 245593712 .    
  30. ↑ Hájková A, Techlovská Š, Dvořáková M, Chambers JN, Kumpošt J, Hubálková P, et al. (Agosto de 2016). "SGIP1 altera la internalización y modula la señalización del receptor cannabinoide 1 activado de forma sesgada" . Neurofarmacología . 107 : 201– 214. doi : 10.1016/j.neuropharm.2016.03.008 . PMID 26970018 . S2CID 15003497 .   
  31. 1 2 3 4 Haspula D, Clark MA (octubre de 2020). "Receptores de cannabinoides: una actualización sobre la señalización celular, las funciones fisiopatológicas y las oportunidades terapéuticas en enfermedades neurológicas, cardiovasculares e inflamatorias" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 21 (20): 7693. doi : 10.3390/ijms21207693 . PMC 7590033. PMID 33080916 .  
  32. ↑ Burns HD, Van Laere K, Sanabria-Bohórquez S, Hamill TG, Bormans G, Eng WS, et al. (junio de 2007). " [ 18F ] MK-9470, un trazador de tomografía por emisión de positrones (PET) para imágenes cerebrales PET humanas in vivo del receptor cannabinoide-1" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (23): 9800– 9805. Bibcode : 2007PNAS..104.9800B . doi : 10.1073/pnas.0703472104 . PMC 1877985. PMID 17535893 .   
  33. 1 2 3 Pertwee RG (enero de 2008). "La farmacología diversa de los receptores CB1 y CB2 de tres cannabinoides vegetales: delta9-tetrahidrocannabinol, cannabidiol y delta9-tetrahidrocannabivarina" . British Journal of Pharmacology . 153 (2): 199– 215. doi : 10.1038/sj.bjp.0707442 . PMC 2219532. PMID 17828291 .  
  34. ↑ Porcella A, Maxia C, Gessa GL, Pani L (marzo de 2000). "El ojo humano expresa altos niveles de ARNm y proteína del receptor cannabinoide CB1". The European Journal of Neuroscience . 12 (3): 1123– 1127. doi : 10.1046 / j.1460-9568.2000.01027.x . hdl : 11380/1212053 . PMID 10762343. S2CID 34849187 .  
  35. ↑ Hoon M, Okawa H, Della Santina L, Wong RO (septiembre de 2014). "Arquitectura funcional de la retina: desarrollo y enfermedad" . Progress in Retinal and Eye Research . 42 : 44–84 . doi : 10.1016/j.preteyeres.2014.06.003 . PMC 4134977. PMID 24984227 .  
  36. 1 2 Huang S, Xiao P, Sun J (julio de 2020). "Base estructural de la señalización de los receptores de cannabinoides: allanando el camino para el diseño racional de fármacos en el control de múltiples enfermedades neurológicas e inmunitarias [ sic ] " . Signal Transduction and Targeted Therapy . 5 (1): 127. doi : 10.1038/s41392-020-00240-5 . PMC 7374105. PMID 32694501 .  
  37. ↑ Kendall DA, Yudowski GA (2017). "Receptores de cannabinoides en el sistema nervioso central: su señalización y funciones en la enfermedad" . Frontiers in Cellular Neuroscience . 10 : 294. doi : 10.3389/fncel.2016.00294 . PMC 5209363. PMID 28101004 .  
  38. ↑ Lopez-Rodriguez AB, Siopi E, Finn DP, Marchand-Leroux C, Garcia-Segura LM, Jafarian-Tehrani M, et al. (enero de 2015). "Los antagonistas de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 previenen la neuroprotección inducida por minociclina tras una lesión cerebral traumática en ratones" . Cerebral Cortex . 25 (1): 35– 45. doi : 10.1093/cercor/bht202 . PMID 23960212 .  
  39. ↑ Leggett JD, Aspley S, Beckett SR, D'Antona AM, Kendall DA, Kendall DA (enero de 2004). "La oleamida es un agonista endógeno selectivo de los receptores cannabinoides CB1 de rata y humanos" . British Journal of Pharmacology . 141 (2): 253– 262. doi : 10.1038/sj.bjp.0705607 . PMC 1574194. PMID 14707029 .  
  40. ↑ Laprairie RB, Kulkarni PM, Deschamps JR, Kelly ME, Janero DR, Cascio MG, et al. (junio de 2017). "Modulación alostérica enantioespecífica del receptor cannabinoide 1". ACS Chemical Neuroscience . 8 (6): 1188– 1203. doi : 10.1021/acschemneuro.6b00310 . PMID 28103441 .  
  41. 1 2 Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SP, Di Marzo V, Elphick MR, et al. (diciembre de 2010). " Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. LXXIX. Receptores cannabinoides y sus ligandos: más allá de CB₁ y CB₂" . Pharmacological Reviews . 62 (4): 588– 631. doi : 10.1124/pr.110.003004 . PMC 2993256. PMID 21079038 .   
  42. ↑ "Base de datos PDSP – UNC" . Archivado del original el 8 de noviembre de 2013. Consultado el 11 de junio de 2013 .
  43. ↑ Patente WO 200128557   , Makriyannis A, Deng H, "Derivados de indol canabimiméticos", otorgada el 7 de junio de 2001. 
  44. 1 2 Patente estadounidense 7241799   , Makriyannis A, Deng H, "Derivados de indol cannabimiméticos", otorgada el 10 de julio de 2007 
  45. ↑ Frost JM, Dart MJ, Tietje KR, Garrison TR, Grayson GK, Daza AV, et al. (enero de 2010). "Indol-3-ilcicloalquil cetonas: efectos de las variaciones de la cadena lateral de indol sustituida en N1 sobre la actividad del receptor cannabinoide CB(2)". Journal of Medicinal Chemistry . 53 (1): 295– 315. doi : 10.1021/jm901214q . PMID 19921781 .  
  46. 1 2 Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B, et al. (agosto de 2000). "Influencia de la longitud de la cadena alquílica N-1 de los indoles canabimiméticos sobre la unión a los receptores CB(1) y CB(2)". Drug and Alcohol Dependence . 60 (2): 133– 140. doi : 10.1016/S0376-8716(99)00152-0 . PMID 10940540 .  
  47. ↑ Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B, et al. (agosto de 2000). "Influencia de la longitud de la cadena alquílica N-1 de los indoles canabimiméticos sobre la unión a los receptores CB(1) y CB(2)". Drug and Alcohol Dependence . 60 (2): 133– 140. doi : 10.1016/s0376-8716(99)00152-0 . PMID 10940540 .  
  48. ↑ Murphy WJ, Eizirik E, Johnson WE, Zhang YP, Ryder OA, O'Brien SJ (febrero de 2001). "Filogenética molecular y los orígenes de los mamíferos placentarios". Nature . 409 ( 6820): 614– 618. Bibcode : 2001Natur.409..614M . doi : 10.1038/35054550 . PMID 11214319. S2CID 4373847 .  
  49. ↑ Blanga-Kanfi S, Miranda H, Penn O, Pupko T, DeBry RW, Huchon D (abril de 2009). " Filogenia de roedores revisada: análisis de seis genes nucleares de todos los clados principales de roedores" . BMC Evolutionary Biology . 9 (1) 71. Bibcode : 2009BMCEE...9...71B . doi : 10.1186/1471-2148-9-71 . PMC 2674048. PMID 19341461 .  
  50. ↑ DeBry RW (octubre de 2003). "Identificar señales contradictorias en un análisis multigénico revela un árbol altamente resuelto: la filogenia de Rodentia (Mammalia)" . Systematic Biology . 52 (5): 604–617 . doi : 10.1080/10635150390235403 . PMID 14530129 . 
  51. ↑ Janecka JE, Miller W, Pringle TH, Wiens F, Zitzmann A, Helgen KM, et al. (noviembre de 2007). "Datos moleculares y genómicos identifican al pariente vivo más cercano de los primates". Science . 318 (5851): 792– 794. Bibcode : 2007Sci...318..792J . doi : 10.1126/science.1147555 . PMID 17975064 . S2CID 12251814 .   
  52. ↑ "Parálogos de CNR1" . GeneCards®: La base de datos de genes humanos .
  • Receptores de cannabinoides: CB1 . Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado del original el 5 de marzo de 2012.
  • Atlas de proteínas humanas del receptor cannabinoide 1 (CNR1)

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .