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Cáncer de endometrio

El cáncer de endometrio es un cáncer que se origina en el endometrio (el revestimiento del útero ). [ 1 ] Es el resultado del crecimiento anormal de células que pueden invadir o...

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El cáncer de endometrio es un cáncer que se origina en el endometrio (el revestimiento del útero ). [ 1 ] Es el resultado del crecimiento anormal de células que pueden invadir o diseminarse a otras partes del cuerpo. [ 8 ] El primer signo suele ser sangrado vaginal no asociado con la menstruación . [ 1 ] Otros síntomas incluyen dolor al orinar , dolor durante las relaciones sexuales o dolor pélvico . [ 1 ] El cáncer de endometrio se presenta con mayor frecuencia después de la menopausia . [ 2 ]

Aproximadamente el 40% de los casos están relacionados con la obesidad . [ 3 ] El cáncer de endometrio también se asocia con la exposición excesiva a estrógenos , la presión arterial alta y la diabetes . [ 1 ] Mientras que tomar estrógeno solo aumenta el riesgo de cáncer de endometrio, tomar tanto estrógeno como un progestágeno en combinación, como en la mayoría de las píldoras anticonceptivas , disminuye el riesgo. [ 1 ] [ 3 ] Entre el dos y el cinco por ciento de los casos están relacionados con genes heredados de los padres. [ 3 ] El cáncer de endometrio a veces se llama " cáncer uterino ", aunque es distinto de otras formas de cáncer de útero como el cáncer de cuello uterino , el sarcoma uterino y la enfermedad trofoblástica . [ 9 ] El tipo más frecuente de cáncer de endometrio es el carcinoma endometrioide , que representa más del 80% de los casos. [ 3 ] El cáncer de endometrio se diagnostica comúnmente mediante biopsia endometrial o tomando muestras durante un procedimiento conocido como dilatación y legrado . [ 1 ] Una prueba de Papanicolaou no suele ser suficiente para mostrar el cáncer de endometrio. [ 4 ] No se justifica la detección sistemática en personas con riesgo normal. [ 10 ]

La principal opción de tratamiento para el cáncer de endometrio es la histerectomía abdominal (extirpación quirúrgica total del útero), junto con la extirpación de las trompas de Falopio y los ovarios bilaterales, denominada salpingo-ooforectomía bilateral . [ 4 ] En casos más avanzados, también se puede recomendar radioterapia , quimioterapia u hormonoterapia . [ 4 ] Si la enfermedad se diagnostica en una etapa temprana , el pronóstico es favorable, [ 4 ] y la tasa de supervivencia general a cinco años en Estados Unidos es superior al 80%. [ 5 ]

En 2012, se registraron 320 000 nuevos casos de cáncer de endometrio en  mujeres, causando 76 000  muertes. [ 3 ] Esto lo convierte en la tercera causa más común de muerte entre los cánceres que solo afectan a las mujeres, después del cáncer de ovario y el de cuello uterino. [ 3 ] Es más frecuente en el mundo desarrollado [ 3 ] y es el cáncer más común del tracto reproductivo femenino en los países desarrollados. [ 4 ] Las tasas de cáncer de endometrio aumentaron en varios países entre las décadas de 1980 y 2010. [ 3 ] Se cree que esto se debe al creciente número de personas mayores y al aumento de las tasas de obesidad. [ 11 ]

Vídeo resumen del cáncer de endometrio [ 12 ]

Signos y síntomas

El sangrado vaginal o manchado en mujeres después de la menopausia ocurre en el 90% de los casos de cáncer de endometrio. [ 13 ] [ 14 ] El sangrado es bastante común en el adenocarcinoma , ocurriendo en dos tercios de todos los casos. [ 2 ] [ 10 ] Los ciclos menstruales anormales o los episodios de sangrado extremadamente largos, abundantes o frecuentes en mujeres antes de la menopausia también pueden ser un signo de cáncer de endometrio. [ 13 ]

Los síntomas distintos al sangrado no son comunes. Otros síntomas incluyen flujo vaginal blanco o transparente en mujeres posmenopáusicas. La enfermedad más avanzada muestra síntomas o signos más evidentes que pueden detectarse en un examen físico . El útero puede agrandarse o el cáncer puede diseminarse, causando dolor en la parte inferior del abdomen o calambres pélvicos. [ 10 ] Las relaciones sexuales dolorosas o la micción dolorosa o difícil son signos menos comunes de cáncer de endometrio. [ 9 ] El útero también puede llenarse de pus ( piometria ). [ 15 ] De las mujeres con estos síntomas menos comunes (flujo vaginal, dolor pélvico y pus), el 10-15% tiene cáncer. [ 16 ]

Factores de riesgo

Los factores de riesgo para el cáncer de endometrio incluyen obesidad , resistencia a la insulina y diabetes mellitus , cáncer de mama , uso de tamoxifeno , no haber tenido hijos , menopausia tardía , altos niveles de estrógeno y edad avanzada . [ 15 ] [ 16 ] Los estudios de inmigración (estudios de migración), que examinan el cambio en el riesgo de cáncer en poblaciones que se trasladan entre países con diferentes tasas de cáncer, muestran que existe algún componente ambiental en el cáncer de endometrio. [ 17 ] Estos factores de riesgo ambientales no están bien caracterizados. [ 18 ] Se ha encontrado que la adiposidad está asociada con el diagnóstico más temprano de EC, particularmente el subtipo endometrioide. [ 19 ]

Hormonas

La mayoría de los factores de riesgo para el cáncer de endometrio implican altos niveles de estrógenos. Se estima que el 40% de los casos están relacionados con la obesidad. [ 3 ] En la obesidad, el exceso de tejido adiposo aumenta la conversión de androstenediona en estrona , un estrógeno. Los niveles más altos de estrona en la sangre causan menos ovulación o ausencia de ovulación y exponen el endometrio continuamente a altos niveles de estrógenos. [ 11 ] [ 20 ] La obesidad también causa que se elimine menos estrógeno de la sangre. [ 20 ] El síndrome de ovario poliquístico (SOP), que también causa ovulación irregular o ausencia de ovulación, se asocia con tasas más altas de cáncer de endometrio por las mismas razones que la obesidad. [ 17 ] Específicamente, la obesidad, la diabetes tipo  II y la resistencia a la insulina son factores de riesgo para  el cáncer de endometrio tipo I. [ 21 ] La obesidad aumenta el riesgo de cáncer de endometrio en un 300-400%. [ 22 ]

La terapia de reemplazo hormonal es el tratamiento más eficaz para los síntomas vasomotores y genitourinarios de la menopausia, pero su uso en mujeres con cáncer de endometrio se aborda con precaución. [ 23 ] La terapia de reemplazo de estrógeno durante la menopausia cuando no está equilibrada (u "opuesta") con progestina es otro factor de riesgo. Dosis más altas o períodos más largos de terapia de estrógeno tienen mayores riesgos de cáncer de endometrio. [ 20 ] Las mujeres con menor peso tienen un mayor riesgo por el estrógeno sin oposición. [ 3 ] Un período de fertilidad más largo, ya sea por una primera menstruación temprana o una menopausia tardía, también es un factor de riesgo. [ 24 ] El estrógeno sin oposición aumenta el riesgo de cáncer de endometrio de una persona entre 2 y 10  veces, dependiendo del peso y la duración de la terapia. [ 3 ] En hombres trans que toman testosterona y no se han sometido a una histerectomía, la conversión de testosterona en estrógeno a través de la androstenediona puede conducir a un mayor riesgo de cáncer de endometrio. [ 25 ] Los niveles más altos de testosterona circulante en mujeres también se han identificado como un factor de riesgo independiente de cáncer de endometrio. [ 26 ]

Genética

Diagrama del patrón de herencia autosómica dominante, que muestra cómo un gen puede transmitirse de un progenitor afectado a un hijo afectado.
El patrón de herencia autosómica dominante observado en el síndrome de Lynch.

Los trastornos genéticos también pueden causar cáncer de endometrio. En general, las causas hereditarias contribuyen al 2–10% de los casos de cáncer de endometrio. [ 3 ] [ 27 ] El síndrome de Lynch , un trastorno genético autosómico dominante que causa principalmente cáncer colorrectal , también causa cáncer de endometrio, especialmente antes de la menopausia. Las mujeres con síndrome de Lynch tienen un riesgo del 40–60%  de desarrollar cáncer de endometrio, mayor que su riesgo de desarrollar cáncer colorrectal (de intestino) u ovario. [ 17 ] El cáncer de ovario y el de endometrio se desarrollan simultáneamente en el 20% de las personas. El cáncer de endometrio casi siempre se desarrolla antes que el cáncer de colon, en promedio, 11  años antes. [ 18 ] La carcinogénesis en el síndrome de Lynch proviene de una mutación en MLH1 o MLH2 : genes que participan en el proceso de reparación de errores de emparejamiento , que permite a una célula corregir errores en el ADN. [ 17 ] Otros genes mutados en el síndrome de Lynch incluyen MSH2 , MSH6 y PMS2 , que también son genes de reparación de errores de emparejamiento. Las mujeres con síndrome de Lynch representan el 2-3% de los casos de cáncer de endometrio; algunas fuentes sitúan este porcentaje hasta en un 5%. [ 18 ] [ 22 ] Dependiendo de la mutación genética, las mujeres con síndrome de Lynch tienen diferentes riesgos de cáncer de endometrio. Con mutaciones en MLH1, el riesgo es del 54%; con MSH2, del 21%; y con MSH6, del 16%. [ 28 ]

Las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de endometrio tienen un mayor riesgo. [ 9 ] Dos genes comúnmente asociados con otros tipos de cáncer femenino, BRCA1 y BRCA2 , no causan cáncer de endometrio. Existe una aparente relación con estos genes. Se atribuye al uso de tamoxifeno, un fármaco que puede causar cáncer de endometrio, en cánceres de mama y ovario. [ 17 ] El síndrome de Cowden, una afección genética hereditaria, también puede causar cáncer de endometrio. Las mujeres con este trastorno tienen un riesgo de por vida del 5-10%  de desarrollar cáncer de endometrio, [ 3 ] en comparación con el  riesgo del 2-3% para las mujeres no afectadas. [ 18 ]

También se ha descubierto que la variación genética común afecta el riesgo de cáncer de endometrio en estudios de asociación de genoma completo a gran escala . [ 29 ] [ 30 ] Dieciséis regiones genómicas se han asociado con el cáncer de endometrio y las variantes comunes explican hasta el 7% del riesgo relativo familiar. [ 30 ]

Otros problemas de salud

Algunas terapias para otras formas de cáncer aumentan el riesgo de por vida de cáncer de endometrio, que es de base 2–3%. [ 18 ] El tamoxifeno, un fármaco utilizado para tratar cánceres de mama estrógeno-positivos , se ha asociado con cáncer de endometrio en aproximadamente el 0,1% de las usuarias, particularmente mujeres mayores. Los beneficios para la supervivencia del tamoxifeno generalmente superan el riesgo de cáncer de endometrio. [ 31 ] Un tratamiento de uno a dos años con tamoxifeno aproximadamente duplica el riesgo de cáncer de endometrio, y un tratamiento de cinco años cuadruplica ese riesgo. [ 24 ] El raloxifeno , un fármaco similar, no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio. [ 32 ] Haber tenido previamente cáncer de ovario es un factor de riesgo para el cáncer de endometrio, [ 33 ] al igual que haber recibido radioterapia previa en la pelvis. Específicamente, los tumores de células de la granulosa ováricas y los tecomas son tumores asociados con el cáncer de endometrio.

La función inmunológica reducida también se ha relacionado con el cáncer de endometrio. [ 15 ] La presión arterial alta también es un factor de riesgo, [ 22 ] pero esto puede deberse a su asociación con la obesidad. [ 28 ] Permanecer sentado regularmente durante períodos prolongados se asocia con una mayor mortalidad por cáncer de endometrio. El riesgo no se anula con el ejercicio regular, aunque sí se reduce. [ 34 ]

Factores protectores

Tanto fumar como el uso de progestina protegen contra el cáncer de endometrio. Fumar protege al alterar el metabolismo del estrógeno y promover la pérdida de peso y la menopausia precoz. Este efecto protector perdura mucho después de dejar de fumar. La progestina está presente en la píldora anticonceptiva oral combinada y en el dispositivo intrauterino (DIU) hormonal . [ 17 ] [ 35 ] Los anticonceptivos orales combinados reducen el riesgo en mayor medida cuanto más tiempo se toman: en un 56 % después de cuatro años, un 67 % después de ocho años y un 72 % después de doce años. Esta reducción del riesgo continúa durante al menos quince años después de haber interrumpido el uso de anticonceptivos. [ 32 ] Las mujeres obesas pueden necesitar dosis más altas de progestina para estar protegidas. [ 35 ] Haber tenido más de cinco hijos (gran multiparidad) también es un factor protector, [ 15 ] y tener al menos un hijo reduce el riesgo en un 35 %. La lactancia materna durante más de 18 meses reduce el riesgo en un 23 %. El aumento de la actividad física reduce el riesgo de una persona entre un 38 y un 46 %. Existe evidencia preliminar de que el consumo de soja es protector. [ 32 ] Los análisis de aleatorización mendeliana han establecido posibles factores protectores como el colesterol LDL , la menarquia tardía y la globulina fijadora de hormonas sexuales . [ 36 ]  

Fisiopatología

El cáncer de endometrio se forma cuando se producen errores en el crecimiento normal de las células endometriales . Normalmente, cuando las células envejecen o se dañan, mueren y son reemplazadas por células nuevas. El cáncer comienza cuando se forman células nuevas innecesarias y las células viejas o dañadas no mueren como deberían. La acumulación de células adicionales suele formar una masa de tejido llamada tumor. Estas células cancerosas anormales presentan numerosas anomalías genéticas que provocan su crecimiento excesivo. [ 9 ]

En el 10-20% de los cánceres de endometrio, principalmente de grado  3 (el grado histológico más alto ), se encuentran mutaciones en un gen supresor de tumores , comúnmente p53 o PTEN . En el 20% de las hiperplasias endometriales y el 50% de los cánceres endometrioides , PTEN tiene una mutación de pérdida de función o una mutación nula , lo que lo hace menos efectivo o completamente ineficaz. [ 38 ] La pérdida de la función de PTEN conduce a la regulación positiva de la vía PI3k/Akt/mTOR, lo que causa crecimiento celular. [ 22 ] La vía p53 puede estar suprimida o altamente activada en el cáncer de endometrio. Cuando una versión mutante de p53 está sobreexpresada, el cáncer tiende a ser particularmente agresivo. [ 38 ] Las mutaciones de P53 y la inestabilidad cromosómica están asociadas con carcinomas serosos, que tienden a parecerse a los carcinomas de ovario y trompas de Falopio. Se cree que los carcinomas serosos se desarrollan a partir del carcinoma intraepitelial endometrial . [ 22 ]

Diferentes patrones de expresión de p53 en cánceres de endometrio en inmunohistoquímica cromogénica, de los cuales todos excepto el tipo salvaje se denominan de manera variable anormal/aberrante/tipo mutación y son altamente predictivos de una mutación subyacente de TP53: [ 39 ]

Las mutaciones con pérdida de función de PTEN y p27 se asocian con un buen pronóstico, particularmente en mujeres obesas. El oncogén Her2/neu , que indica un mal pronóstico, se expresa en el 20% de los carcinomas endometrioides y serosos. Las mutaciones de CTNNB1 (beta-catenina; un gen de transcripción ) se encuentran en el 14-44% de los cánceres de endometrio y pueden indicar un buen pronóstico, pero los datos no son claros. [ 38 ] Las mutaciones de beta-catenina se encuentran comúnmente en cánceres de endometrio con células escamosas . [ 22 ] Las mutaciones de FGFR2 se encuentran en aproximadamente el 10% de los cánceres de endometrio, y su significado pronóstico no está claro. [ 38 ] SPOP es otro gen supresor de tumores que se encuentra mutado en algunos casos de cáncer de endometrio: el 9% de los carcinomas endometriales de células claras y el 8% de los carcinomas endometriales serosos tienen mutaciones en este gen. [ 40 ]

Los cánceres de tipo I y tipo II (que se explican a continuación) tienden a tener mutaciones diferentes involucradas. ARID1A, que a menudo lleva una mutación puntual en el cáncer de endometrio de tipo I, también está mutado en el 26% de los carcinomas de células claras del endometrio y el 18% de los carcinomas serosos. El silenciamiento epigenético y las mutaciones puntuales de varios genes se encuentran comúnmente en el cáncer de endometrio de tipo I. [ 3 ] [ 37 ] Las mutaciones en genes supresores de tumores son comunes en el cáncer de endometrio de tipo II. [ 3 ] PIK3CA está comúnmente mutado tanto en cánceres de tipo I como de tipo II. [ 37 ] En mujeres con cáncer de endometrio asociado al síndrome de Lynch, la inestabilidad de microsatélites es común. [ 22 ]

El desarrollo de una hiperplasia endometrial (crecimiento excesivo de células endometriales) es un factor de riesgo significativo porque las hiperplasias pueden y a menudo se convierten en adenocarcinoma, aunque el cáncer puede desarrollarse sin la presencia de una hiperplasia. [ 20 ] En diez años, entre el 8 y el 30 % de las hiperplasias endometriales atípicas se convierten en cáncer, mientras que entre el 1 y el 3 % de las hiperplasias no atípicas lo hacen. [ 41 ] Una hiperplasia atípica es aquella con anomalías visibles en los núcleos . Las hiperplasias endometriales precancerosas también se denominan neoplasia intraepitelial endometrial . [ 42 ] Las mutaciones en el gen KRAS pueden causar hiperplasia endometrial y, por lo tanto, cáncer de endometrio tipo I. [ 38 ] La hiperplasia endometrial suele ocurrir después de los 40 años. [ 9 ] La displasia glandular endometrial se produce con una sobreexpresión de p53 y se convierte en un carcinoma seroso. [ 15 ]

Diagnóstico

El diagnóstico del cáncer de endometrio se realiza inicialmente mediante un examen físico, una biopsia endometrial o un legrado uterino (extracción de tejido endometrial). Este tejido se examina histológicamente para detectar características cancerosas. Si se detecta cáncer, se pueden realizar estudios de imagen para determinar si se ha diseminado o invadido tejidos como el miometrio (la pared muscular del útero) o el cuello uterino. Un estudio de 2024 indica que la ecografía transvaginal ofrece un rendimiento diagnóstico comparable al de la resonancia magnética en la evaluación de la infiltración miometrial. Sin embargo, la resonancia magnética mostró una especificidad significativamente mayor en el cáncer de endometrio de bajo grado. [ 43 ]

Examen

Imagen ecográfica que muestra una acumulación de líquido endometrial (área más oscura) en un útero posmenopáusico, un hallazgo altamente sospechoso de cáncer de endometrio.
Ecografía vaginal con acumulación de líquido endometrial (área más oscura) en un útero posmenopáusico , un hallazgo altamente sospechoso de cáncer de endometrio.
Carcinoma endometrial polipoide

No se recomienda el cribado rutinario de personas asintomáticas, ya que la enfermedad es altamente curable en sus etapas iniciales sintomáticas. En cambio, las mujeres, en particular las menopáusicas, deben conocer los síntomas y los factores de riesgo del cáncer de endometrio. Una prueba de cribado cervical , como la citología vaginal (Papanicolaou ), no es una herramienta diagnóstica útil para el cáncer de endometrio porque el resultado será normal en el 50% de los casos. [ 10 ] La citología vaginal puede detectar la enfermedad que se ha diseminado al cuello uterino. [ 9 ] Los resultados de un examen pélvico suelen ser normales, especialmente en las etapas iniciales de la enfermedad. Pueden existir cambios en el tamaño, la forma o la consistencia del útero o de sus estructuras circundantes de soporte cuando la enfermedad está más avanzada. [ 10 ] La estenosis cervical , el estrechamiento de la abertura cervical, es un signo de cáncer de endometrio cuando se encuentra pus o sangre acumulados en el útero (piometra o hematometra ). [ 44 ]

Las mujeres con síndrome de Lynch deben comenzar a realizarse biopsias anuales a partir de los 35 años. Algunas mujeres con síndrome de Lynch optan por una histerectomía y salpingo-ooforectomía profilácticas para reducir significativamente el riesgo de cáncer de endometrio y ovario. [ 10 ]

La ecografía transvaginal para examinar el grosor endometrial en mujeres con sangrado posmenopáusico se utiliza cada vez más para ayudar en el diagnóstico del cáncer de endometrio en los Estados Unidos. [ 45 ] En el Reino Unido, tanto la biopsia endometrial como la ecografía transvaginal utilizadas conjuntamente son el estándar de atención para el diagnóstico del cáncer de endometrio. [ 15 ] La homogeneidad del tejido visible en la ecografía transvaginal puede ayudar a indicar si el grosor es canceroso. Los hallazgos ecográficos por sí solos no son concluyentes en casos de cáncer de endometrio, por lo que se debe utilizar otro método de detección (por ejemplo, biopsia endometrial) conjuntamente. Otros estudios de imagen son de utilidad limitada. Las tomografías computarizadas se utilizan para la obtención de imágenes preoperatorias de tumores que parecen avanzados en el examen físico o que tienen un subtipo de alto riesgo (con alto riesgo de metástasis ). [ 46 ] También se pueden utilizar para investigar la enfermedad extrapélvica. [ 15 ] Una resonancia magnética puede ser útil para determinar si el cáncer se ha diseminado al cuello uterino o si se trata de un adenocarcinoma endocervical. [ 46 ] La resonancia magnética también es útil para examinar los ganglios linfáticos cercanos. [ 15 ]

El legrado uterino o la biopsia endometrial se utilizan para obtener una muestra de tejido para examen histológico. La biopsia endometrial es la opción menos invasiva, pero puede no ofrecer resultados concluyentes en todos los casos. La histeroscopia solo muestra la anatomía macroscópica del endometrio, que a menudo no es indicativa de cáncer y, por lo tanto, no se utiliza a menos que se combine con una biopsia. [ 46 ] La histeroscopia puede utilizarse para confirmar un diagnóstico de cáncer. Nuevas evidencias muestran que el legrado uterino tiene una tasa de falsos negativos mayor que la biopsia endometrial. [ 22 ]

Antes de comenzar el tratamiento, se recomiendan varias investigaciones adicionales. Estas incluyen una radiografía de tórax, pruebas de función hepática , pruebas de función renal [ 22 ] y una prueba para determinar los niveles de CA-125 , un marcador tumoral que puede estar elevado en el cáncer de endometrio [ 9 ] .

Clasificación

Los cánceres de endometrio pueden ser tumores derivados de células epiteliales (carcinomas), tumores mixtos epiteliales y mesenquimales (carcinosarcomas) o tumores mesenquimales. [ 47 ]

Incidencias relativas de carcinomas endometriales según histopatología [ 48 ]

La clasificación tradicional de los carcinomas endometriales se basa en características clínicas y endocrinas (tipo I y tipo II) o en características histopatológicas (endometrioide, seroso y de células claras). Algunos tumores son difíciles de clasificar y presentan características que se superponen en más de una categoría. Los tumores endometrioides de alto grado, en particular, tienden a presentar características tanto de tipo I como de tipo II. [ 47 ]

Carcinoma

La gran mayoría de los cánceres de endometrio son carcinomas (generalmente adenocarcinomas), lo que significa que se originan en la única capa de células epiteliales que recubren el endometrio y forman las glándulas endometriales. Existen muchos subtipos microscópicos de carcinoma de endometrio, pero se organizan en dos categorías principales, Tipo I y Tipo II, según sus características clínicas y patogenia. Los dos subtipos son genéticamente distintos. [ 10 ]

Los carcinomas endometriales tipo I ocurren con mayor frecuencia antes y alrededor de la menopausia. En Estados Unidos, son más comunes en mujeres blancas , particularmente en aquellas con antecedentes de hiperplasia endometrial. Los cánceres endometriales tipo I suelen ser de bajo grado, mínimamente invasivos en la pared uterina subyacente ( miometrio ), dependientes de estrógenos y tienen un buen pronóstico con el tratamiento. [ 10 ] Los carcinomas tipo I representan entre el 75 % y el 90 % de los cánceres endometriales. [ 15 ] [ 49 ]

Los carcinomas endometriales tipo II suelen presentarse en mujeres mayores posmenopáusicas. En Estados Unidos, son más frecuentes en mujeres negras y no se asocian con una mayor exposición a estrógenos ni con antecedentes de hiperplasia endometrial. Los cánceres endometriales tipo II suelen ser de alto grado, con una profunda invasión de la pared uterina subyacente (miometrio), son de tipo seroso o de células claras y tienen un peor pronóstico. Pueden confundirse con cáncer epitelial de ovario al evaluar los síntomas. [ 10 ] [ 49 ] Tienden a presentarse más tarde que los tumores tipo I y son más agresivos, con un mayor riesgo de recidiva y/o metástasis. [ 15 ]

Adenocarcinoma endometrioide
Imagen de la patología macroscópica de un adenocarcinoma de endometrio.
Anatomía patológica macroscópica de un adenocarcinoma endometrial
Imagen de la histología de un adenocarcinoma endometrial, que muestra numerosos núcleos anormales.
Imagen histológica de un adenocarcinoma endometrial que muestra numerosos núcleos anormales.

En el adenocarcinoma endometrioide , las células cancerosas crecen en patrones que recuerdan al endometrio normal, con muchas glándulas nuevas formadas a partir de epitelio columnar con algunos núcleos anormales . Los adenocarcinomas endometrioides de bajo grado tienen células bien diferenciadas, no han invadido el miometrio y se observan junto con hiperplasia endometrial. Las glándulas del tumor se forman muy juntas, sin el tejido estromal que normalmente las separa. Los adenocarcinomas endometrioides de mayor grado tienen células menos diferenciadas, presentan láminas más sólidas de células tumorales que ya no se organizan en glándulas y se asocian con un endometrio atrófico . Existen varios subtipos de adenocarcinoma endometrioide con pronósticos similares, incluidas las variantes villoglandular, secretora y de células ciliadas. También existe un subtipo caracterizado por diferenciación escamosa . Algunos adenocarcinomas endometrioides presentan focos de carcinoma mucinoso. [ 50 ]

Las mutaciones genéticas más comúnmente asociadas con el adenocarcinoma endometrioide se encuentran en los genes PTEN, un supresor tumoral; PIK3CA, una quinasa ; KRAS, una GTPasa que interviene en la transducción de señales ; y CTNNB1, implicado en la adhesión y la señalización celular. El gen CTNNB1 (beta-catenina) es el que muta con mayor frecuencia en el subtipo escamoso del adenocarcinoma endometrioide. [ 51 ]

Carcinoma seroso

El carcinoma seroso es un tumor endometrial de tipo II que constituye entre el 5 y el 10 % de los casos diagnosticados de cáncer de endometrio y es frecuente en mujeres posmenopáusicas con endometrio atrófico y en mujeres negras. El carcinoma seroso endometrial es agresivo y a menudo invade el miometrio y metastatiza en el peritoneo (observado como engrosamiento del epiplón ) o en el sistema linfático. Histológicamente, se presenta con numerosos núcleos atípicos, estructuras papilares y, a diferencia de los adenocarcinomas endometrioides, células redondeadas en lugar de células columnares. Aproximadamente el 30 % de los carcinomas serosos endometriales también presentan cuerpos de psamoma . [ 20 ] [ 49 ] Los carcinomas serosos se diseminan de forma diferente a la mayoría de los demás cánceres de endometrio; pueden diseminarse fuera del útero sin invadir el miometrio. [ 20 ]

Las mutaciones genéticas observadas en el carcinoma seroso son inestabilidad cromosómica y mutaciones en TP53 , un importante gen supresor de tumores. [ 51 ]

carcinoma de células claras

El carcinoma de células claras es un tumor endometrial de tipo II que representa menos del 5 % de los casos diagnosticados de cáncer de endometrio. Al igual que el carcinoma de células serosas, suele ser agresivo y tiene un pronóstico desfavorable. Histológicamente, se caracteriza por las características comunes a todas las células claras : el citoplasma claro que le da nombre cuando se tiñe con hematoxilina-eosina y membranas celulares visibles y bien definidas. [ 49 ] El sistema de señalización celular p53 no está activo en el carcinoma de células claras de endometrio. [ 15 ] Esta forma de cáncer de endometrio es más frecuente en mujeres posmenopáusicas. [ 20 ]

Carcinoma mucinoso

Los carcinomas mucinosos son una forma rara de cáncer de endometrio, que representa menos del 1-2% de todos los cánceres de endometrio diagnosticados. Los carcinomas mucinosos de endometrio suelen ser de estadio I y grado I, lo que les confiere un buen pronóstico. Típicamente presentan células columnares bien diferenciadas organizadas en glándulas con la mucina característica en el citoplasma. Los carcinomas mucinosos deben diferenciarse del adenocarcinoma cervical . [ 50 ]

Carcinoma mixto o indiferenciado

Los carcinomas mixtos son aquellos que tienen células de tipo I y tipo II, y uno de ellos constituye al menos el 10 % del tumor. [ 50 ] Entre ellos se incluye el tumor mülleriano mixto maligno , que se origina en el epitelio endometrial y tiene un mal pronóstico. [ 52 ]

Los carcinomas endometriales indiferenciados representan menos del 1-2% de los cánceres de endometrio diagnosticados. Tienen un peor pronóstico que los tumores de grado III. Histológicamente, estos tumores muestran láminas de células epiteliales idénticas sin un patrón identificable. [ 50 ]

Otros carcinomas

El carcinoma de células escamosas no metastásico y el carcinoma de células transicionales son muy raros en el endometrio. El carcinoma de células escamosas del endometrio tiene un pronóstico desfavorable. [ 50 ] Se ha informado menos de 100  veces en la literatura médica desde su caracterización en 1892. Para diagnosticar un carcinoma de células escamosas primario del endometrio (CCEP), no debe haber otro cáncer primario en el endometrio o el cuello uterino, y no debe estar conectado al epitelio cervical. Debido a la rareza de este cáncer, no existen guías sobre cómo debe tratarse, ni ningún tratamiento típico. Las causas genéticas comunes aún no se han caracterizado. [ 53 ] Los carcinomas de células transicionales primarios del endometrio son aún más raros;  se habían informado 16 casos hasta 2008.Su fisiopatología y tratamientos no han sido caracterizados. [ 54 ] Histológicamente, el TCCE se asemeja al carcinoma endometrioide y es distinto de otros carcinomas de células transicionales. [ 55 ]

Sarcoma

Imagen de la histología de un adenocarcinoma endometrial endometrioide.
Adenocarcinoma endometrioide de endometrio—aumento muy alto—tinción de H&E

A diferencia de los carcinomas endometriales, los sarcomas estromales endometriales poco comunes son cánceres que se originan en el tejido conectivo no glandular del endometrio. Generalmente no son agresivos y, si recidivan, pueden tardar décadas. Las metástasis a los pulmones y las cavidades pélvica o peritoneal son las más frecuentes. [ 20 ] Típicamente tienen receptores de estrógeno y/o progesterona. [ 56 ] El pronóstico para el sarcoma estromal endometrial de bajo grado es bueno, con una supervivencia a cinco años del 60-90%. El sarcoma endometrial indiferenciado de alto grado (HGUS) tiene un peor pronóstico, con altas tasas de recidiva y una supervivencia a cinco años del 25%. [ 57 ] El pronóstico del HGUS está determinado por si el cáncer ha invadido o no las arterias y venas. Sin invasión vascular, la supervivencia a cinco años es del 83%; Se reduce al 17% cuando se observa invasión vascular. El ESS en estadio I tiene el mejor pronóstico, con una tasa de supervivencia a cinco años del 98% y una tasa de supervivencia a diez años del 89%. El ESS representa el 0,2% de los cánceres uterinos. [ 58 ]

Metástasis

El cáncer de endometrio frecuentemente metastatiza a los ovarios y las trompas de Falopio [ 33 ] cuando se localiza en la parte superior del útero, y al cuello uterino cuando se encuentra en la parte inferior. El cáncer suele diseminarse primero al miometrio y la serosa , y luego a otras estructuras reproductivas y pélvicas. Cuando el sistema linfático está afectado, los ganglios pélvicos y paraaórticos suelen ser los primeros en verse afectados, pero sin un patrón específico, a diferencia del cáncer de cuello uterino. Las metástasis más distantes se diseminan por la sangre y a menudo ocurren en los pulmones, así como en el hígado, el cerebro y los huesos. [ 59 ] El cáncer de endometrio metastatiza a los pulmones en el 20-25% de los casos, más que cualquier otro cáncer ginecológico . [ 60 ]

Histopatología

Sección de estadio I, grado I, de un cáncer de endometrio después de una histerectomía.

Existe un sistema de tres niveles para clasificar histológicamente los cánceres de endometrio, que va desde cánceres con células bien diferenciadas (grado I) hasta células muy poco diferenciadas (grado III). [ 24 ] Los cánceres de grado I son los menos agresivos y tienen el mejor pronóstico, mientras que los tumores de grado III son los más agresivos y tienen mayor probabilidad de recurrencia. Los cánceres de grado II son intermedios entre los grados I y III en términos de diferenciación celular y agresividad de la enfermedad. [ 61 ] También existe un sistema separado de "grado nuclear", donde los tumores de grado 1 tienen núcleos celulares poco visibles , mientras que los tumores de grado 3 tienen núcleos altamente atípicos. [ 62 ]

La histopatología de los cánceres de endometrio es muy diversa. El hallazgo más común es un adenocarcinoma endometrioide bien diferenciado, [ 52 ] compuesto por numerosas glándulas pequeñas y densamente agrupadas con diversos grados de atipia nuclear, actividad mitótica y estratificación. Este suele aparecer sobre un fondo de hiperplasia endometrial. El adenocarcinoma franco puede distinguirse de la hiperplasia atípica por la presencia de una clara invasión estromal o glándulas "contiguas", que representan la sustitución no destructiva del estroma endometrial por el cáncer. Con la progresión de la enfermedad, el miometrio se infiltra. [ 63 ]

Puesta en escena

El carcinoma de endometrio se estadifica quirúrgicamente utilizando el sistema de estadificación del cáncer de la FIGO . El sistema de estadificación de la FIGO de 2009 es el más utilizado. Existe un sistema de estadificación de la FIGO actualizado de 2023, pero aún no se ha adoptado universalmente. [ 66 ] [ 67 ] El sistema de estadificación de la FIGO de 2009 es el siguiente: [ 68 ] [ 69 ]

Histopatología de la afectación de los ganglios linfáticos pélvicos en una paciente con adenocarcinoma de endometrio (grado 1 de la FIGO): - El panel izquierdo muestra tinción con hematoxilina-eosina y baja magnificación, donde la presencia de pequeñas metástasis es difícil de observar. - El panel central muestra inmunohistoquímica para CK AE1/AE3 , que resalta incluso pequeños nidos tumorales. - El panel derecho muestra alta magnificación en un área positiva, confirmando el adenocarcinoma, ya que muestra células tumorales con núcleos grandes y nucléolos prominentes.
Por el contrario, las células tumorales aisladas no se consideran metástasis en los ganglios linfáticos. Las CTI para el cáncer de endometrio se definen como células individuales o grupos de células de menos de 200 células o menos de 0,2 mm en una sección transversal de un solo ganglio linfático. [ 70 ]

La invasión miometrial y la afectación de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos son los patrones de diseminación más comunes. [ 2 ] A veces se incluye un estadio 0; en este caso, se le denomina " carcinoma in situ ". [ 9 ] En el 26% de los cánceres presumiblemente en estadio temprano, la estadificación intraoperatoria reveló metástasis pélvicas y a distancia, lo que hizo necesaria una estadificación quirúrgica completa. [ 28 ] La biopsia del ganglio linfático centinela (BGLC) se ha incorporado a las guías de estadificación del cáncer de endometrio como una alternativa a la linfadenectomía sistemática.

Gestión

La clasificación molecular del cáncer de endometrio, según lo recomendado por las guías ESGO-ESTRO-ESP, identifica cuatro subgrupos pronósticos: mutación POLE, deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR), mutación p-53 y sin perfil molecular específico (NSMP), cada uno con pronósticos e implicaciones de tratamiento distintos. [ 71 ]

Cirugía

Una histerectomía mínimamente invasiva, una posible cirugía para tratar el cáncer de endometrio.

El tratamiento inicial para el cáncer de endometrio es la cirugía; el 90% de las mujeres con cáncer de endometrio son tratadas con algún tipo de cirugía. [ 24 ] El tratamiento quirúrgico generalmente consiste en una histerectomía que incluye una salpingo-ooforectomía bilateral , que es la extirpación del útero, ambos ovarios y las trompas de Falopio. La linfadenectomía , o extirpación de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos , se realiza para tumores de grado histológico II o superior. [ 16 ] La linfadenectomía se realiza de forma rutinaria para todos los estadios del cáncer de endometrio en los Estados Unidos, pero en el Reino Unido, los ganglios linfáticos generalmente solo se extirpan con la enfermedad en estadio II o superior. [ 15 ] El tema de la linfadenectomía y qué beneficio de supervivencia ofrece en la enfermedad en estadio I todavía está en debate. [ 22 ] En mujeres con enfermedad presuntamente en estadio I, una revisión sistemática de 2017 no encontró evidencia de que la linfadenectomía reduzca el riesgo de muerte o recaída del cáncer en comparación con no realizar linfadenectomía. [ 72 ] Las mujeres que se someten a linfadenectomía tienen más probabilidades de experimentar morbilidad sistémica relacionada con la cirugía o linfedema/formación de linfoquistes. [ 72 ] En cánceres en estadio III y IV, la cirugía citorreductora es la norma, [ 16 ] y también se puede incluir una biopsia del epiplón . [ 73 ] En la enfermedad en estadio IV, donde hay metástasis distantes, la cirugía se puede utilizar como parte de la terapia paliativa. [ 22 ] La laparotomía , un procedimiento de abdomen abierto, es el procedimiento quirúrgico tradicional; sin embargo, en aquellas con cáncer de endometrio primario presuntamente en estadio temprano, la laparoscopia (cirugía mínimamente invasiva) se asocia con una menor morbilidad operatoria y una supervivencia general y libre de enfermedad similar. [ 73 ] Se recomienda la extirpación del útero por vía abdominal en lugar de por vía vaginal, ya que permite examinar y obtener lavados de la cavidad abdominal para detectar cualquier otro indicio de cáncer. La estadificación del cáncer se realiza durante la cirugía. [ 74 ]

Las pocas contraindicaciones para la cirugía incluyen tumores inoperables, obesidad mórbida, una operación de alto riesgo o el deseo de preservar la fertilidad. [ 74 ] Estas contraindicaciones ocurren en aproximadamente el 5-10% de los casos. [ 22 ] Las mujeres que desean preservar su fertilidad y tienen cáncer de bajo grado en estadio I pueden ser tratadas con progestágenos, con o sin terapia concomitante con tamoxifeno. Esta terapia puede continuarse hasta que el cáncer no responda al tratamiento o hasta que se haya completado la maternidad. [ 75 ] Puede ocurrir una perforación uterina durante un legrado o una biopsia endometrial. [ 76 ] Los efectos secundarios de la cirugía para extirpar el cáncer de endometrio pueden incluir específicamente disfunción sexual, incontinencia temporal y linfedema , junto con los efectos secundarios más comunes de cualquier cirugía, incluido el estreñimiento . [ 9 ]

Terapia complementaria

Existen muchas terapias complementarias posibles. La cirugía puede ir seguida de radioterapia y/o quimioterapia en casos de cánceres de alto riesgo o alto grado. Esto se denomina terapia adyuvante . [ 16 ]

Quimioterapia

La quimioterapia adyuvante es una innovación reciente, que consiste en una combinación de paclitaxel (u otros taxanos como el docetaxel ), doxorrubicina (y otras antraciclinas ) y platinos (en particular cisplatino y carboplatino ). Se ha demostrado que la quimioterapia adyuvante aumenta la supervivencia en el cáncer en estadio III y IV más que la radioterapia añadida . [ 16 ] [ 22 ] [ 24 ] [ 77 ] Las mutaciones en los genes de reparación de errores de emparejamiento, como las que se encuentran en el síndrome de Lynch, pueden provocar resistencia a los platinos, lo que significa que la quimioterapia con platinos es ineficaz en personas con estas mutaciones. [ 78 ] Los efectos secundarios de la quimioterapia son comunes. Estos incluyen pérdida de cabello , niveles bajos de neutrófilos en sangre y problemas gastrointestinales. [ 16 ]

En los casos en que la cirugía no está indicada, la quimioterapia paliativa es una opción; la quimioterapia de dosis más altas se asocia con una mayor supervivencia. [ 16 ] [ 24 ] [ 77 ] La quimioterapia paliativa, en particular con capecitabina y gemcitabina , también se usa con frecuencia para tratar el cáncer de endometrio recurrente. [ 77 ]

La evidencia de baja certeza sugiere que, en mujeres con cáncer de endometrio recurrente que han recibido quimioterapia, el tratamiento con fármacos que inhiben la vía mTOR puede reducir el riesgo de empeoramiento de la enfermedad en comparación con un mayor tratamiento de quimioterapia o terapia hormonal. Sin embargo, los inhibidores de mTOR pueden aumentar la probabilidad de desarrollar úlceras en el tracto digestivo. [ 79 ]

Radioterapia

La radioterapia adyuvante se usa comúnmente en el cáncer de endometrio en estadio temprano (estadio I o II). Se puede administrar mediante braquiterapia vaginal (BTV), que se está convirtiendo en la vía preferida debido a su menor toxicidad, o radioterapia de haz externo (RHE). La braquiterapia consiste en colocar una fuente de radiación en el órgano afectado; en el caso del cáncer de endometrio, la fuente de radiación se coloca directamente en la vagina. La radioterapia de haz externo consiste en un haz de radiación dirigido al área afectada desde fuera del cuerpo. La BTV se usa para tratar cualquier cáncer residual únicamente en la vagina, mientras que la RHE se puede usar para tratar el cáncer residual en otras partes de la pelvis después de la cirugía. Sin embargo, los beneficios de la radioterapia adyuvante son controvertidos. Aunque la RHE reduce significativamente la tasa de recidiva en la pelvis, la supervivencia general y las tasas de metástasis no mejoran. [ 2 ] La BTV proporciona una mejor calidad de vida que la RHE. [ 22 ]

La radioterapia también puede utilizarse antes de la cirugía en ciertos casos. Cuando las imágenes preoperatorias o la evaluación clínica muestran que el tumor invade el cuello uterino, se puede administrar radiación antes de realizar una histerectomía total . [ 44 ] La braquiterapia y la radioterapia externa también pueden utilizarse, solas o en combinación, cuando existe una contraindicación para la histerectomía. [ 22 ] Ambos métodos de administración de radioterapia se asocian con efectos secundarios, particularmente en el tracto gastrointestinal . [ 2 ]

Terapia hormonal

La terapia hormonal solo es beneficiosa en ciertos tipos de cáncer de endometrio. Antes se creía que era beneficiosa en la mayoría de los casos. [ 2 ] [ 16 ] Si un tumor está bien diferenciado y se sabe que tiene receptores de progesterona y estrógeno, se pueden usar progestágenos en el tratamiento. [ 77 ] No hay evidencia que respalde el uso de progestágenos además de la cirugía para el cáncer de endometrio recién diagnosticado. [ 80 ] Alrededor del 25% de los cánceres endometrioides metastásicos muestran una respuesta a los progestágenos. Además, los sarcomas del estroma endometrial pueden tratarse con agentes hormonales, incluidos tamoxifeno, caproato de hidroxiprogesterona , letrozol , acetato de megestrol y medroxiprogesterona . [ 20 ] Este tratamiento es efectivo en los sarcomas del estroma endometrial porque generalmente tienen receptores de estrógeno y/o progestágeno . Los receptores de progestágeno funcionan como supresores tumorales en las células del cáncer de endometrio. [ 81 ] Las investigaciones preliminares y los ensayos clínicos han demostrado que estos tratamientos tienen una alta tasa de respuesta incluso en la enfermedad metastásica. [ 56 ]

En 2010, el efecto de la terapia hormonal no estaba claro en aquellas con cáncer de endometrio avanzado o recurrente. [ 82 ] No hay suficiente evidencia para informar a las mujeres que consideran la terapia de reemplazo hormonal después del tratamiento para el cáncer de endometrio. [ 83 ]

Terapia dirigida

Dostarlimab ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de endometrio con biomarcador específico [ 84 ].

Escucha

El marcador tumoral CA-125 se encuentra frecuentemente elevado en el cáncer de endometrio y puede utilizarse para monitorizar la respuesta al tratamiento, especialmente en el carcinoma seroso o en la enfermedad avanzada. [ 33 ] [ 46 ] [ 85 ] Se pueden recomendar resonancias magnéticas o tomografías computarizadas periódicas en la enfermedad avanzada y las mujeres con antecedentes de cáncer de endometrio deben someterse a exploraciones pélvicas más frecuentes durante los cinco años posteriores al tratamiento. [ 85 ] Se recomiendan exploraciones cada tres o cuatro meses durante los dos primeros años posteriores al tratamiento y cada seis meses durante los tres años siguientes. [ 22 ]

Las mujeres con cáncer de endometrio no deben someterse a estudios de imagen de vigilancia rutinarios para monitorizar el cáncer a menos que aparezcan nuevos síntomas o los marcadores tumorales comiencen a elevarse. Se desaconseja realizar estudios de imagen sin estas indicaciones, ya que es improbable que detecten una recidiva o mejoren la supervivencia, además de que conllevan costes y efectos secundarios. [ 86 ] Si se sospecha una recidiva, se recomienda realizar una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC). [ 22 ]

Pronóstico

Tasas de supervivencia

La tasa de supervivencia a cinco años para el adenocarcinoma de endometrio después del tratamiento adecuado es del 80%. [ 88 ] Más del 70% de las mujeres diagnosticadas tienen cáncer en estadio I de la FIGO, que tiene el mejor pronóstico. Los cánceres en estadio III y especialmente en estadio IV tienen un peor pronóstico, pero estos son relativamente raros, ocurriendo solo en el 13% de los casos. El tiempo medio de supervivencia para el cáncer de endometrio en estadio III-IV es de nueve a diez  meses. [ 89 ] La edad avanzada indica un peor pronóstico. [ 16 ] En los Estados Unidos, las mujeres blancas tienen una tasa de supervivencia más alta que las mujeres negras, quienes tienden a desarrollar formas más agresivas de la enfermedad al momento de su diagnóstico. [ 90 ] Los tumores con alta expresión del receptor de progesterona tienen un buen pronóstico en comparación con los tumores con baja expresión del receptor de progesterona; el 93% de las mujeres con enfermedad con alta expresión del receptor de progesterona sobrevivieron a tres  años, en comparación con el 36% de las mujeres con enfermedad con baja expresión del receptor de progesterona. [ 4 ] La cardiopatía es la causa de muerte más común entre quienes sobreviven al cáncer de endometrio, [ 91 ] siendo también frecuentes otros problemas de salud relacionados con la obesidad. [ 92 ] Tras el diagnóstico, la calidad de vida también se asocia positivamente con un estilo de vida saludable (sin obesidad, dieta de alta calidad, actividad física). [ 93 ]

Tasas de recurrencia

La recurrencia del cáncer de endometrio en estadio temprano varía del 3% al 17%, dependiendo del tratamiento primario y adyuvante. [ 88 ] La mayoría de las recurrencias (75-80%) ocurren fuera de la pelvis, y la mayoría ocurren dentro de los dos o tres años posteriores al tratamiento: el 64% dentro de los dos años y el 87% dentro de los tres años. [ 60 ]

Los cánceres en estadios más avanzados tienen mayor probabilidad de recurrencia, al igual que aquellos que han invadido el miometrio o el cuello uterino o que han metastatizado al sistema linfático. El carcinoma seroso papilar , el carcinoma de células claras y el carcinoma endometrioide son los subtipos con mayor riesgo de recurrencia. [ 24 ] Los subtipos histológicos de alto grado también presentan un riesgo elevado de recurrencia. [ 15 ]

El sitio más común de recurrencia es la vagina ; [ 2 ] las recidivas vaginales del cáncer de endometrio tienen el mejor pronóstico. Si la recidiva se produce por un cáncer que no ha sido tratado con radiación, la EBRT es el tratamiento de primera línea y suele ser exitosa. Si un cáncer tratado con radiación recurre, la exenteración pélvica es la única opción para el tratamiento curativo. También se realizan quimioterapia paliativa, cirugía citorreductora y radiación. [ 94 ] La radioterapia (VBT y EBRT) para una recidiva vaginal local tiene una tasa de supervivencia a cinco años del 50 %. Las recidivas pélvicas se tratan con cirugía y radiación, y las recidivas abdominales se tratan con radiación y, si es posible, quimioterapia. [ 22 ] Otros sitios comunes de recurrencia son los ganglios linfáticos pélvicos, los ganglios linfáticos paraaórticos, el peritoneo (28% de las recurrencias) y los pulmones, aunque las recurrencias también pueden ocurrir en el cerebro (<1%), el hígado (7%), las glándulas suprarrenales (1%), los huesos (4-7%; típicamente el esqueleto axial ), los ganglios linfáticos fuera del abdomen (0,4-1%), el bazo y el músculo/tejido blando (2-6%). [ 60 ]

Epidemiología

A partir de 2014Aproximadamente 320 000  mujeres son diagnosticadas con cáncer de endometrio en todo el mundo cada año y 76 000 mueren, lo que lo convierte en el sexto cáncer más común en mujeres. [ 3 ] Es más común en los países desarrollados, donde el riesgo de por vida de cáncer de endometrio en mujeres es del 1,6 %, en comparación con el 0,6 % en los países en desarrollo. [16] Ocurre en 12,9 de cada 100 000 mujeres anualmente en los países desarrollados. [ 24 ] 

En Estados Unidos, el cáncer de endometrio es el cáncer ginecológico diagnosticado con mayor frecuencia y, en mujeres, el cuarto cáncer más común en general, [ 11 ] [ 20 ] representando el 6% de todos los casos de cáncer en mujeres. [ 95 ] En ese país, a partir de 2014Se estimó que 52.630  mujeres eran diagnosticadas anualmente y 8.590 morirían a causa de la enfermedad. [ 28 ] El norte de Europa, Europa del Este y América del Norte tienen las tasas más altas de cáncer de endometrio, mientras que África y Asia Occidental tienen las tasas más bajas. Asia registró el 41% de los diagnósticos mundiales de cáncer de endometrio en 2012, mientras que el norte de Europa, Europa del Este y América del Norte en conjunto comprendieron el 48% de los diagnósticos. [ 3 ] A diferencia de la mayoría de los cánceres, el número de casos nuevos ha aumentado en los últimos años, incluyendo un aumento de más del 40% en el Reino Unido entre 1993 y 2013. [ 16 ] Parte de este aumento puede deberse al aumento de las tasas de obesidad en los países desarrollados, [ 24 ] el aumento de la esperanza de vida y las tasas de natalidad más bajas. [ 11 ] El riesgo promedio de por vida de cáncer de endometrio es de aproximadamente 2-3% en personas con útero. [ 18 ] En el Reino Unido,  se diagnostican aproximadamente 7.400 casos anualmente, y en la UE, aproximadamente 88.000. [ 22 ]

El cáncer de endometrio aparece con mayor frecuencia durante la perimenopausia (el período inmediatamente anterior, posterior y durante la menopausia), entre los 50 y los 65 años; [ 20 ] en general, el 75% de los casos de cáncer de endometrio ocurren después de la menopausia. [ 2 ] Las mujeres menores de 40 años representan el 5% de los casos de cáncer de endometrio y entre el 10% y el 15% de los casos ocurren en mujeres menores de 50  años. Este grupo de edad tiene riesgo de desarrollar cáncer de ovario al mismo tiempo. [ 20 ] La mediana mundial de edad de diagnóstico es de 63  años; [ 22 ] en Estados Unidos, la edad promedio de diagnóstico es de 60  años. Las mujeres blancas estadounidenses tienen un mayor riesgo de cáncer de endometrio que las mujeres negras estadounidenses, con un riesgo de por vida del 2,88% y del 1,69%, respectivamente. [ 28 ] Las mujeres japonesas estadounidenses y las mujeres latinas estadounidenses tienen tasas más bajas, y las mujeres nativas hawaianas tienen tasas más altas. [ 32 ]

Investigación

Existen varias terapias experimentales para el cáncer de endometrio en fase de investigación, incluyendo tratamientos inmunológicos, hormonales y quimioterápicos. El trastuzumab (Herceptin), un anticuerpo contra la proteína Her2, se ha utilizado en cánceres que se sabe que son positivos para el oncogén Her2/neu, pero la investigación aún está en curso. También se están investigando terapias inmunológicas, particularmente en el carcinoma seroso papilar uterino. [ 38 ]

Los cánceres pueden analizarse mediante técnicas genéticas (incluida la secuenciación de ADN y la inmunohistoquímica ) para determinar si ciertas terapias específicas para genes mutados pueden utilizarse para tratarlos. Los inhibidores de PARP se utilizan para tratar el cáncer de endometrio con mutaciones en PTEN, [ 3 ] específicamente, mutaciones que reducen la expresión de PTEN. El inhibidor de PARP que ha demostrado ser activo contra el cáncer de endometrio es olaparib . La investigación en esta área ha estado en curso desde la década de 2010. [ 27 ] [ 96 ] [ 97 ]

Se están realizando investigaciones sobre el uso de metformina , un medicamento para la diabetes, en mujeres obesas con cáncer de endometrio antes de la cirugía. Las primeras investigaciones han demostrado su eficacia para ralentizar la proliferación de células cancerosas. [ 21 ] [ 37 ] Las investigaciones preliminares han demostrado que la administración preoperatoria de metformina puede reducir la expresión de marcadores tumorales. No se ha demostrado que el uso prolongado de metformina tenga un efecto preventivo contra el desarrollo de cáncer, pero podría mejorar la supervivencia general. [ 21 ]

Temsirolimus , un inhibidor de mTOR, está en investigación como un posible tratamiento. [ 22 ] La investigación muestra que los inhibidores de mTOR pueden ser particularmente efectivos para cánceres con mutaciones en PTEN. [ 3 ] Ridaforolimus (deforolimus) también está siendo investigado como un tratamiento para personas que han recibido quimioterapia previamente. La investigación preliminar ha sido prometedora y un ensayo de etapa II para ridaforolimus se completó en 2013. [ 22 ] También ha habido investigación sobre tratamientos combinados de ridaforolimus/progestina para el cáncer de endometrio recurrente. [ 98 ] Bevacizumab y los inhibidores de la tirosina quinasa , que inhiben la angiogénesis , están siendo investigados como posibles tratamientos para cánceres de endometrio con altos niveles de factor de crecimiento endotelial vascular . [ 3 ] Ixabepilona está siendo investigada como una posible quimioterapia para el cáncer de endometrio avanzado o recurrente. [ 98 ] Se están investigando tratamientos para el sarcoma endometrial indiferenciado de alto grado, una enfermedad rara, ya que aún no existe un tratamiento estándar establecido para esta afección. Entre las quimioterapias que se están investigando se incluyen la doxorrubicina y la ifosfamida . [ 57 ]

También se están realizando investigaciones sobre más genes y biomarcadores que podrían estar relacionados con el cáncer de endometrio. Se está investigando el efecto protector de los anticonceptivos orales combinados y el DIU. Investigaciones preliminares han demostrado que el DIU de levonorgestrel colocado durante un año, combinado con seis inyecciones mensuales de hormona liberadora de gonadotropina , puede detener o revertir la progresión del cáncer de endometrio en mujeres jóvenes, específicamente la hiperplasia atípica compleja; sin embargo, los resultados han sido inconclusos. [ 99 ] [ 100 ] Un fármaco experimental que combina una hormona con doxorrubicina también está siendo investigado para una mayor eficacia en cánceres con receptores hormonales. La terapia hormonal que es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama, incluido el uso de inhibidores de la aromatasa , también se está investigando para su uso en el cáncer de endometrio. Uno de estos fármacos es el anastrozol , que actualmente se está investigando en recurrencias positivas para hormonas después de la quimioterapia. [ 98 ] La investigación sobre tratamientos hormonales para sarcomas del estroma endometrial también está en curso. Incluye ensayos de fármacos como la mifepristona , un antagonista de la progestina, y la aminoglutetimida y el letrozol, dos inhibidores de la aromatasa. [ 56 ]

Continúa la investigación sobre el mejor método de imagen para detectar y estadificar el cáncer de endometrio. Dado que los métodos de diagnóstico actuales son invasivos e imprecisos, los investigadores buscan nuevas formas de detectar el cáncer de endometrio, especialmente en sus etapas iniciales. Un estudio encontró que el uso de una técnica que utiliza luz infrarroja en muestras de análisis de sangre simples detectó el cáncer uterino con alta precisión (87%) y pudo detectar crecimientos precancerosos en todos los casos. [ 101 ] [ 102 ] En cirugía, la investigación ha demostrado que la linfadenectomía pélvica completa junto con la histerectomía en el cáncer de endometrio en estadio 1 no mejora la supervivencia y aumenta el riesgo de efectos secundarios negativos, incluido el linfedema. Otra investigación está explorando el potencial de identificar los ganglios linfáticos centinela para la biopsia inyectando en el tumor un tinte que brilla bajo luz infrarroja . La radioterapia de intensidad modulada se encuentra actualmente en investigación y ya se utiliza en algunos centros para su aplicación en el cáncer de endometrio para reducir los efectos secundarios de la radioterapia tradicional. Su riesgo de recurrencia aún no se ha cuantificado. También se están llevando a cabo investigaciones sobre la terapia de oxígeno hiperbárico para reducir los efectos secundarios. Los resultados del ensayo PORTEC 3, que evaluaba la combinación de radioterapia adyuvante con quimioterapia, se esperaban a finales de 2014. [ 98 ]

No hay suficiente evidencia para determinar si las personas con cáncer de endometrio se benefician de intervenciones conductuales y de estilo de vida adicionales dirigidas a perder el exceso de peso. [ 103 ]

Historia y cultura

El cáncer de endometrio no es muy conocido entre la población general a pesar de su frecuencia. Existe poca concienciación sobre los síntomas, lo que puede llevar a un diagnóstico tardío y a una menor supervivencia. [ 104 ]

Referencias

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  • Guía detallada de la Sociedad Americana contra el Cáncer: Cáncer de endometrio
  • Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.: Cáncer de útero
  • Imágenes de patología anatómica