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Articulo de referencia

Adderall

Adderall es el nombre comercial de un medicamento de combinación de dosis fija utilizado para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la...

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Adderall es el nombre comercial de un medicamento de combinación de dosis fija utilizado para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . [ 10 ] También se utiliza como potenciador del rendimiento atlético , potenciador cognitivo , supresor del apetito y recreativamente como euforizante . Dichos usos son ilegales en muchos países. Es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) de la clase de las fenetilaminas . [ 1 ] [ 2 ] Contiene las anfetaminas sacarato de dextroanfetamina , aspartato de anfetamina , sulfato de dextroanfetamina y sulfato de anfetamina. [ 10 ] Se toma por vía oral . [ 10 ]

En dosis terapéuticas, Adderall provoca efectos emocionales y cognitivos como euforia , cambios en el deseo sexual , aumento del estado de alerta y mejora del control cognitivo . A estas dosis, induce efectos físicos como un tiempo de reacción más rápido, resistencia a la fatiga y aumento de la fuerza muscular. Por el contrario, dosis mucho mayores de Adderall pueden afectar el control cognitivo, causar una rápida degradación muscular , provocar ataques de pánico o inducir psicosis (p. ej., paranoia , delirios , alucinaciones ). Los efectos secundarios varían ampliamente entre las personas, pero los más comunes incluyen insomnio , sequedad bucal , pérdida de apetito y pérdida de peso . El uso rutinario de Adderall en dosis superiores a las prescritas supone un riesgo significativo de adicción o dependencia debido a los marcados efectos reforzadores que se presentan a dosis altas. Las dosis recreativas de Adderall suelen ser mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritas y también conllevan un riesgo mucho mayor de efectos adversos graves. [ fuentes 1 ]

Los dos enantiómeros de anfetamina que componen Adderall, como los comprimidos/cápsulas de Adderall (levoanfetamina y dextroanfetamina), alivian los síntomas del TDAH y la narcolepsia al aumentar la actividad de los neurotransmisores norepinefrina y dopamina en el cerebro , lo que resulta en parte de sus interacciones con el receptor 1 asociado a aminas traza humanas (hTAAR1) y el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) en las neuronas . La dextroanfetamina es un estimulante del SNC más potente que la levoanfetamina, pero la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes y una vida media de eliminación más larga que la dextroanfetamina. El ingrediente activo de Adderall, la anfetamina, comparte muchas propiedades químicas y farmacológicas con las aminas traza humanas , en particular la fenetilamina y la N -metilfenetilamina , esta última un isómero de posición de la anfetamina. [ Fuentes 2 ] En 2023, Adderall fue el decimoquinto medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 32  millones de recetas. [ 29 ] [ 30 ]

Usos

30 cápsulas de Adderall XR de 10 mg
30 cápsulas de 10  mg de Adderall XR
Comprimidos de Adderall 20 mg
Un grupo de  comprimidos genéricos de Adderall de 20 mg, algunos partidos por la mitad, con un billete de dólar estadounidense doblado longitudinalmente en la parte inferior (  7,8  cm) para comparar el tamaño.

Médico

Adderall está indicado para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . [ 10 ] [ 1 ]

Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad

Se sabe que la exposición prolongada a anfetaminas en dosis suficientemente altas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema dopaminérgico o daño nervioso, [ 31 ] [ 32 ] pero, en humanos con TDAH, el uso prolongado de anfetaminas farmacéuticas en dosis terapéuticas parece mejorar el desarrollo cerebral y el crecimiento nervioso. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] Las revisiones de estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento prolongado con anfetamina disminuye las anomalías en la estructura y función cerebral encontradas en sujetos con TDAH, y mejora la función en varias partes del cerebro, como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales . [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Las revisiones de la investigación clínica sobre estimulantes han establecido la seguridad y la eficacia del uso continuo a largo plazo de anfetaminas para el tratamiento del TDAH. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] Los ensayos controlados aleatorios de terapia continua con estimulantes para el tratamiento del TDAH que abarcan 2  años han demostrado la eficacia y la seguridad del tratamiento. [ 36 ] [ 37 ] Dos revisiones han indicado que la terapia continua a largo plazo con estimulantes para el TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico, y producir mejoras en una gran cantidad de resultados funcionales [ nota 2 ] en 9  categorías de resultados relacionados con el rendimiento académico, el comportamiento antisocial , la conducción, el uso de drogas no medicinales, la obesidad, la ocupación, la autoestima , el uso de servicios (es decir, servicios académicos, ocupacionales, de salud, financieros y legales) y la función social. [ 36 ] [ 38 ] Además, una revisión sistemática metaanalítica de 2024 informó mejoras moderadas en la calidad de vida cuando se utiliza el tratamiento con anfetaminas para el TDAH. [ 40 ] Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorizado de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4,5 puntos de CI , aumentos continuos en la atención y disminuciones continuas en los comportamientos disruptivos y la hiperactividad. [ 37 ] Otra revisión indicó que, con base en los estudios de seguimiento más largos realizados hasta la fecha, la terapia con estimulantes de por vida que comienza durante la infancia es continuamente efectiva para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por consumo de sustancias en la edad adulta. [ 36 ] 

Los modelos de TDAH sugieren que está asociado con deficiencias funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro ; [ 41 ] estas deficiencias funcionales implican una neurotransmisión de dopamina deficiente en la proyección mesocorticolímbica y una neurotransmisión de norepinefrina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus a la corteza prefrontal . [ 41 ] Los estimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. [ 12 ] [ 41 ] [ 42 ] Aproximadamente el 80% de quienes usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. [ 43 ] Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y familiares, tienen un mejor rendimiento escolar, son menos distraídos e impulsivos y tienen mayores períodos de atención. [ 44 ] [ 45 ] Las revisiones Cochrane [ nota 3 ] sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas afirmaron que los estudios a corto plazo han demostrado que estos fármacos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen tasas de interrupción más altas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos secundarios adversos . [ 47 ] [ 48 ] Sin embargo, una revisión sistemática metaanalítica de 2025 de 113 ensayos controlados aleatorizados encontró que los medicamentos estimulantes fueron la única intervención con una sólida eficacia a corto plazo y se asociaron con tasas de interrupción del tratamiento por todas las causas más bajas que los medicamentos no estimulantes (p. ej., atomoxetina ). [ nota 4 ] [ 49 ] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics , pero las dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunos individuos. [ 50 ]

Narcolepsia

La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño y la vigilia que se asocia con somnolencia diurna excesiva, cataplejía y parálisis del sueño . [ 51 ] Los pacientes con narcolepsia se diagnostican como tipo 1 o tipo 2, y solo el primero presenta síntomas de cataplejía. [ 52 ] La narcolepsia tipo 1 resulta de la pérdida de aproximadamente 70 000 neuronas liberadoras de orexina en el hipotálamo lateral , lo que conduce a niveles significativamente reducidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo ; [ 53 ] [ 54 ] esta reducción es un biomarcador diagnóstico para la narcolepsia tipo 1. [ 52 ] Las neuronas de orexina del hipotálamo lateral inervan todos los componentes del sistema reticular activador ascendente (SRA), que incluye núcleos noradrenérgicos , dopaminérgicos , histaminérgicos y serotoninérgicos que promueven la vigilia . [ 54 ] [ 55 ]

El modo de acción terapéutica de la anfetamina en la narcolepsia implica principalmente aumentar la actividad de los neurotransmisores monoaminérgicos en el ARAS. [ 53 ] [ 56 ] [ 57 ] Esto incluye neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus , neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral , neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomamilar y neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe dorsal . [ 55 ] [ 57 ] La dextroanfetamina, el enantiómero más dopaminérgico de la anfetamina, es particularmente eficaz para promover la vigilia porque la liberación de dopamina tiene la mayor influencia en la activación cortical y la excitación cognitiva, en relación con otras monoaminas. [ 53 ] [ 58 ] Por el contrario, la levoanfetamina puede tener un mayor efecto sobre la cataplejía, un síntoma más sensible a los efectos de la norepinefrina y la serotonina. [ 53 ] Los núcleos noradrenérgicos y serotoninérgicos en el ARAS participan en la regulación del ciclo del sueño REM y funcionan como células "REM-off", y el efecto de la anfetamina sobre la norepinefrina y la serotonina contribuye a la supresión del sueño REM y a una posible reducción de la cataplejía a dosis altas. [ 53 ] [ 52 ] [ 55 ]

La guía de práctica clínica de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) de 2021 recomienda condicionalmente la dextroanfetamina para el tratamiento de la narcolepsia tipo 1 y tipo 2. [ 59 ] El tratamiento con anfetaminas farmacéuticas es generalmente menos preferido en relación con otros estimulantes (p. ej., modafinilo ) y se considera una opción de tratamiento de tercera línea . [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] Las revisiones médicas indican que la anfetamina es segura y eficaz para el tratamiento de la narcolepsia. [ 53 ] [ 60 ] [ 59 ] La anfetamina parece ser más eficaz para mejorar los síntomas asociados con la hipersomnia , con tres revisiones que encontraron reducciones clínicamente significativas en la somnolencia diurna en pacientes con narcolepsia. [ 53 ] [ 60 ] [ 59 ] Además, estas revisiones sugieren que la anfetamina puede mejorar los síntomas de cataplejía de manera dosis-dependiente. [ 53 ] [ 60 ] [ 59 ] Sin embargo, la calidad de la evidencia de estos hallazgos es baja y, en consecuencia, se refleja en la recomendación condicional de la AASM para la dextroanfetamina como opción de tratamiento para la narcolepsia. [ 59 ]

Formularios disponibles

Adderall está disponible en comprimidos de liberación inmediata (IR) y cápsulas de liberación prolongada (XR). [ 10 ] [ 63 ] Mydayis está disponible como una formulación de liberación prolongada. [ 64 ] Adderall XR está aprobado para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad hasta por 12 horas en personas de 6 años o más y utiliza una formulación de doble perla . La cápsula se puede tragar como un comprimido, o se puede abrir y esparcir las perlas sobre puré de manzana para una absorción comparable. [ 63 ] Tras la ingestión, la mitad de las perlas proporcionan administración inmediata del medicamento, mientras que la otra mitad está envuelta en una capa que debe disolverse, retrasando la absorción de su contenido. Está diseñado para proporcionar un efecto terapéutico y concentraciones plasmáticas idénticas a tomar dos dosis de Adderall IR con cuatro horas de diferencia. [ 63 ] Mydayis utiliza una formulación de triple perla de mayor duración y está aprobado para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad hasta por 16 horas en personas de 13 años o más. [ 64 ] En Estados Unidos, las formulaciones de liberación inmediata y prolongada de Adderall están disponibles como medicamentos genéricos . [ 65 ] [ 66 ] Las formulaciones genéricas de Mydayis estuvieron disponibles en Estados Unidos en octubre de 2023. [ 67 ]

Mejorar el rendimiento

Rendimiento cognitivo

En 2015, una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluyendo la memoria de trabajo , la memoria episódica a largo plazo , el control inhibitorio y algunos aspectos de la atención , en adultos sanos normales; [ 68 ] [ 69 ] se sabe que estos efectos de mejora cognitiva de la anfetamina están parcialmente mediados a través de la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del receptor α 2 -adrenérgico en la corteza prefrontal . [ 12 ] [ 68 ] Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria , lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información . [ 70 ] Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media las mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. [ 12 ] [ 71 ] La anfetamina y otros estimulantes para el TDAH también mejoran la saliencia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. [ 12 ] [ 72 ] [ 73 ] Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y son utilizados por algunos estudiantes como ayuda para el estudio y la realización de exámenes. [ 12 ] [ 73 ] [ 74 ] Según estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autoinformados, entre el 5 y el 35 % de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes para el TDAH desviados , que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que superan el rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo. [ 12 ] [ 73 ]

Rendimiento físico

La anfetamina es utilizada por algunos atletas por sus efectos psicológicos y de mejora del rendimiento atlético , como el aumento de la resistencia y el estado de alerta; [ 13 ] [ 25 ] sin embargo, el uso no médico de anfetamina está prohibido en eventos deportivos que están regulados por agencias antidopaje universitarias, nacionales e internacionales. [ 78 ] [ 79 ] En personas sanas a dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular , la aceleración, el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), al tiempo que mejora el tiempo de reacción . [ 13 ] [ 80 ] [ 81 ] La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente a través de la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] La anfetamina y otros fármacos dopaminérgicos también aumentan la potencia de salida a niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está fuera de los límites. [ 81 ] [ 83 ] [ 84 ] A dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento atlético; [ 13 ] [ 80 ] sin embargo, a dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como la degradación muscular rápida y la temperatura corporal elevada . [ 14 ] [ 80 ]

Adderall está prohibido por la Liga Nacional de Fútbol Americano (NFL), las Grandes Ligas de Béisbol (MLB), la Asociación Nacional de Baloncesto (NBA), la Asociación Nacional Atlética Colegial (NCAA) y la Liga Nacional de Hockey (NHL). [ 85 ] En ligas como la NFL, se requiere un proceso muy riguroso para obtener una exención a esta regla, incluso cuando el atleta ha recibido la receta médica del medicamento por parte de su médico. [ 85 ]

Recreativo

Adderall tiene un alto potencial de abuso como droga recreativa . [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] Las tabletas de Adderall se pueden tragar, triturar e inhalar, o disolver en agua e inyectar. [ 89 ] La inyección en el torrente sanguíneo puede ser peligrosa porque los excipientes insolubles dentro de las tabletas pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños. [ 89 ]

Muchos estudiantes de educación superior han reportado usar Adderall con fines de estudio en diferentes partes del mundo desarrollado. [ 88 ] Entre estos estudiantes, algunos de los factores de riesgo para el uso recreativo indebido de estimulantes para el TDAH incluyen: Adaptación inadecuada a la discapacidad, basar la autoestima en la validación externa, baja autoeficacia , obtener malas calificaciones y tener un trastorno de salud mental no tratado . [ 88 ]

Contraindicaciones

Según el Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), [ nota 5 ] la anfetamina está contraindicada en personas con antecedentes de abuso de drogas , [ nota 6 ] enfermedad cardiovascular , agitación grave o ansiedad grave. [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] También está contraindicada en personas con arteriosclerosis avanzada (endurecimiento de las arterias), glaucoma (aumento de la presión ocular), hipertiroidismo (producción excesiva de hormona tiroidea) o hipertensión moderada a grave . [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] Estas agencias indican que las personas que han experimentado reacciones alérgicas a otros estimulantes o que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no deben tomar anfetamina, [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] aunque se ha documentado el uso concomitante seguro de anfetamina e inhibidores de la monoaminooxidasa. [ 95 ] [ 96 ] Estas agencias también afirman que cualquier persona con anorexia nerviosa , trastorno bipolar , depresión, hipertensión, problemas hepáticos o renales, manía , psicosis , fenómeno de Raynaud , convulsiones , problemas de tiroides , tics o síndrome de Tourette debe controlar sus síntomas mientras toma anfetamina. [ 93 ] [ 94 ] La evidencia de estudios en humanos indica que el uso terapéutico de anfetamina no causa anomalías del desarrollo en el feto o los recién nacidos (es decir, no es un teratógeno humano ), pero el abuso de anfetamina sí representa riesgos para el feto. [ 94 ] También se ha demostrado que la anfetamina pasa a la leche materna, por lo que el IPCS y la FDA aconsejan a las madres que eviten amamantar cuando la usan. [ 93 ] [ 94 ] Debido al potencial de alteraciones reversibles del crecimiento, [ nota 7 ]La FDA recomienda controlar la estatura y el peso de los niños y adolescentes a quienes se les receta un medicamento con anfetaminas. [ 93 ]

Efectos adversos

Los efectos secundarios adversos de Adderall son numerosos y variados, pero la cantidad de sustancia consumida es el factor principal que determina la probabilidad y la gravedad de dichos efectos. [ 14 ] [ 25 ] Actualmente, Adderall está aprobado para uso terapéutico a largo plazo por la USFDA. [ 14 ] El uso recreativo de Adderall generalmente implica dosis mucho mayores y, por lo tanto, es significativamente más peligroso, conllevando un riesgo mucho mayor de efectos adversos graves que las dosis utilizadas con fines terapéuticos. [ 25 ]

Físico

Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión por una respuesta vasovagal , fenómeno de Raynaud (reducción del flujo sanguíneo a las manos y los pies) y taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca). [ 100 ] [ 25 ] [ 101 ] Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil , erecciones frecuentes o erecciones prolongadas . [ 14 ] Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal , estreñimiento , diarrea y náuseas . [ 7 ] [ 14 ] [ 102 ] Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida del apetito , visión borrosa , sequedad bucal , bruxismo (rechinar excesivo de dientes) , hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por fármacos), disminución del umbral convulsivo , tics (un tipo de trastorno del movimiento) y pérdida de peso . [ fuentes 3 ] Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros a las dosis farmacéuticas típicas. [ 25 ]

La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares , produciendo respiraciones más rápidas y profundas. [ 25 ] En una persona normal a dosis terapéuticas, este efecto generalmente no es perceptible, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. [ 25 ] La anfetamina también induce la contracción del esfínter de la vejiga urinaria , el músculo que controla la micción, lo que puede resultar en dificultad para orinar. [ 25 ] Este efecto puede ser útil en el tratamiento de la enuresis y la pérdida del control de la vejiga . [ 25 ] Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles. [ 25 ] Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo); [ 25 ] sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. [ 25 ] La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede potenciar los efectos analgésicos de los opioides . [ 104 ]

Estudios encargados por la FDA en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , infarto y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes para el TDAH. [ Fuentes 4 ] Estos hallazgos fueron corroborados posteriormente por un metaanálisis de 2022 que incluyó a casi cuatro millones de participantes y que no encontró asociación entre el uso terapéutico de anfetaminas y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares en ningún grupo de edad. [ 109 ] Sin embargo, los fármacos con anfetaminas están contraindicados en personas con enfermedades cardiovasculares preexistentes. [ Fuentes 5 ]

Psicológico

En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta , aprensión, concentración , iniciativa, autoconfianza y sociabilidad, cambios de humor ( estado de ánimo eufórico seguido de un estado de ánimo ligeramente deprimido ), insomnio o vigilia y disminución de la sensación de fatiga. [ 14 ] [ 25 ] Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad , cambio en la libido , grandiosidad , irritabilidad , comportamientos repetitivos u obsesivos e inquietud; [ fuentes 6 ] estos efectos dependen de la personalidad del usuario y su estado mental actual. [ 25 ] La psicosis por anfetamina (p. ej., delirios y paranoia ) puede ocurrir en usuarios intensivos. [ 14 ] [ 15 ] [ 112 ] Aunque muy rara, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante la terapia a largo plazo. [ 14 ] [ 112 ] [ 16 ] Según la FDA, "no hay evidencia sistemática" de que los estimulantes produzcan comportamiento agresivo u hostilidad. [ 14 ]

También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia condicionada por el lugar en humanos que toman dosis terapéuticas, [ 47 ] [ 113 ] lo que significa que los individuos adquieren una preferencia por pasar tiempo en lugares donde previamente han consumido anfetamina. [ 113 ] [ 114 ]

Trastornos por refuerzo

Adicción

La adicción es un riesgo grave con el uso recreativo intenso de anfetaminas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas; [ 17 ] [ 18 ] [ 60 ] de hecho, la terapia estimulante de por vida para el TDAH que comienza durante la infancia reduce el riesgo de desarrollar trastornos por consumo de sustancias en la edad adulta. [ 36 ] La sobreactivación patológica de la vía mesolímbica , una vía dopaminérgica que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens , juega un papel central en la adicción a las anfetaminas. [ 124 ] [ 125 ] Las personas que se autoadministran frecuentemente altas dosis de anfetaminas tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a las anfetaminas, ya que el uso crónico en altas dosis aumenta gradualmente el nivel de accumbens ΔFosB , un "interruptor molecular" y "proteína de control maestro" para la adicción. [ 115 ] [ 126 ] [ 127 ] Una vez que el núcleo accumbens ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, comienza a aumentar la gravedad del comportamiento adictivo (es decir, la búsqueda compulsiva de drogas) con aumentos adicionales en su expresión. [ 126 ] [ 128 ] Si bien actualmente no existen fármacos eficaces para tratar la adicción a las anfetaminas, la práctica regular de ejercicio aeróbico sostenido parece reducir el riesgo de desarrollar dicha adicción. [ 129 ] [ 130 ] La terapia de ejercicio mejora los resultados del tratamiento clínico y puede utilizarse como terapia complementaria con terapias conductuales para la adicción. [ 129 ] [ 131 ] [ fuentes 7 ]

Mecanismos biomoleculares

El uso crónico de anfetaminas en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . [ 127 ] [ 132 ] [ 133 ] Los factores de transcripción más importantes [ nota 8 ] que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NF-κB ). [ 127 ] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más significativo en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión génica que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente [ nota 9 ] para muchas de las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (por ejemplo, sensibilización a la recompensa y autoadministración de drogas en escalada ) involucrados en la adicción. [ 115 ] [ 126 ] [ 127 ] Una vez que ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más grave con mayores aumentos en la expresión de ΔFosB. [ 115 ] [ 126 ] Se ha relacionado con adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otras. [ fuentes 8 ]

ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima histona metiltransferasa , se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. [ 115 ] [ 127 ] [ 137 ] La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear por completo muchas de las alteraciones neuronales y conductuales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [ 127 ] De manera similar, la hiperexpresión de accumbal G9a resulta en un marcado aumento de la dimetilación del residuo de lisina 9 de la histona 3 ( H3K9me2 ) y bloquea la inducción de la plasticidad neuronal y conductual mediada por ΔFosB por el uso crónico de drogas, [ fuentes 9 ] que ocurre a través de la represión mediada por H3K9me2 de los factores de transcripción para ΔFosB y la represión mediada por H3K9me2 de varios objetivos transcripcionales de ΔFosB (por ejemplo, CDK5 ). [ 127 ] [ 137 ] [ 138 ] ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida apetitosa, el sexo y el ejercicio. [ 128 ] [ 127 ] [ 141 ] Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más de ella), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico de adicción similar. [ 128 ] [ 127 ] En consecuencia, ΔFosB es el factor más significativo involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas , que son comportamientos sexuales compulsivos que resultan de la actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. [ 128 ] [ 142 ] [ 143 ] Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman drogas dopaminérgicas . [ 128 ] [ 141 ]

Los efectos de la anfetamina en la regulación genética dependen tanto de la dosis como de la vía de administración. [ 133 ] La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios con animales a los que se les administró anfetamina por vía intravenosa en dosis muy altas. [ 133 ] Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si se producen, son relativamente menores. [ 133 ] Esto sugiere que el uso médico de la anfetamina no afecta significativamente la regulación genética. [ 133 ]

Tratamientos farmacológicos

Hasta diciembre de 2019, no existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [ 144 ] [ 145 ] [ 146 ] Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a los psicoestimulantes; [ 147 ] [ 148 ] sin embargo, hasta febrero de 2016, los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son fármacos experimentales . [ 147 ] [ 148 ] La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y los receptores NMDA colocalizados [ nota 10 ] en el núcleo accumbens; [ 125 ] los iones de magnesio inhiben los receptores NMDA bloqueando el canal de calcio del receptor . [ 125 ] [ 149 ] Una revisión sugirió que, según pruebas en animales, el uso patológico (que induce adicción) de psicoestimulantes reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro. [ 125 ] Se ha demostrado que el tratamiento con magnesio suplementario [ nota 11 ] reduce la autoadministración de anfetaminas (es decir, dosis administradas a uno mismo) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [ 125 ]

Una revisión sistemática y un metaanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) para la adicción a la anfetamina y la metanfetamina; [ 145 ] encontraron solo evidencia de baja fuerza de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina. [ 145 ] Hubo evidencia de fuerza baja a moderada de que la mayoría de los otros medicamentos utilizados en los ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo . [ 145 ]

Tratamientos conductuales

Una revisión sistemática y un metaanálisis en red de 2018 de 50 ensayos que involucraron 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a la anfetamina, la metanfetamina o la cocaína encontraron que la terapia combinada con manejo de contingencias y enfoque de refuerzo comunitario tuvo la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad (es decir, menor tasa de abandono). [ 150 ] Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo-conductual , programas de 12 pasos , terapias basadas en recompensas no contingentes, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que involucran estas. [ 150 ]

Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (por ejemplo, correr maratones ), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia adyuvante eficaz (es decir, un tratamiento suplementario) para la adicción a las anfetaminas. [ fuentes 7 ] El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se utiliza como tratamiento adyuvante, particularmente para las adicciones a los psicoestimulantes. [ 129 ] [ 131 ] [ 151 ] En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce la reinstauración (es decir, la recaída) de la búsqueda de drogas e induce un aumento de la densidad del receptor de dopamina D 2 (DRD2) en el cuerpo estriado . [ 128 ] [ 151 ] Esto es lo opuesto al uso patológico de estimulantes, que induce una disminución de la densidad de DRD2 en el cuerpo estriado. [ 128 ] Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad de ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa . [ 130 ]

Dependencia y abstinencia

La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, el uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. [ 152 ] [ 153 ] Según una revisión Cochrane sobre la abstinencia en individuos que usan compulsivamente anfetaminas y metanfetaminas, "cuando los usuarios crónicos de grandes cantidades interrumpen abruptamente el uso de anfetaminas, muchos informan un síndrome de abstinencia limitado en el tiempo que ocurre dentro de las 24  horas de su última dosis". [ 154 ] Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en usuarios crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos, y persisten durante 3 a 4  semanas con una marcada fase de "caída" que ocurre durante la primera semana. [ 154 ] Los síntomas de abstinencia de anfetaminas pueden incluir ansiedad, antojo de la droga , estado de ánimo deprimido , fatiga , aumento del apetito , aumento o disminución del movimiento , falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos . [ 154 ] La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia está correlacionada positivamente con la edad del individuo y el grado de su dependencia. [ 154 ]

Según una revisión de 2025, la interrupción de la anfetamina en dosis terapéuticas no suele producir síntomas de abstinencia. [ 155 ] La interrupción de la anfetamina puede provocar una recurrencia de los síntomas del TDAH debido al cese de los efectos farmacológicos relacionados con el tratamiento. [ 155 ] En los casos en que se producen síntomas leves de abstinencia, estos pueden evitarse reduciendo gradualmente la dosis. [ 7 ] A diferencia del abuso de anfetaminas, donde la tolerancia al fármaco requiere dosis crecientes para lograr el mismo efecto, la tolerancia a dosis clínicamente relevantes de anfetamina se estabiliza después del período de titulación inicial, y no se requieren "descansos farmacológicos" (es decir, interrupción temporal del tratamiento) para prevenir el desarrollo de tolerancia. [ 155 ] [ 156 ] Una revisión sistemática de 2026 sobre la tolerancia a la medicación para el TDAH encontró evidencia de que se desarrolla tolerancia a algunos efectos del estado afectivo de la anfetamina (por ejemplo, estado de ánimo positivo y gusto por la droga ) dentro de las dos semanas de uso diario, pero poca o ninguna evidencia de tolerancia a largo plazo a sus efectos terapéuticos o cardiovasculares. [ 156 ]

Sobredosis

Una sobredosis de anfetamina puede provocar muchos síntomas diferentes, pero rara vez es mortal con la atención adecuada. [ 157 ] [ 94 ] [ 158 ] La gravedad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia a la anfetamina. [ 159 ] [ 94 ] Se sabe que las personas tolerantes han tomado hasta 5  gramos de anfetamina en un día, lo que es aproximadamente 100  veces la dosis terapéutica diaria máxima. [ 94 ] Los síntomas de una sobredosis moderada y extremadamente grande se enumeran a continuación; la intoxicación mortal por anfetamina generalmente también implica convulsiones y coma . [ 93 ] [ 159 ] En 2013, la sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un " trastorno por consumo de anfetamina " resultó en un estimado de 3788  muertes en todo el mundo ( 3425–4145  muertes, confianza del 95 %  ). [ nota 12 ] [ 160 ]

Interacciones

Farmacología

Mecanismo de acción

La anfetamina, el ingrediente activo de Adderall, actúa principalmente aumentando la actividad de los neurotransmisores dopamina y norepinefrina en el cerebro. [ 21 ] [ 42 ] También desencadena la liberación de varias otras hormonas (p. ej., epinefrina ) y neurotransmisores (p. ej., serotonina e histamina ), así como la síntesis de ciertos neuropéptidos (p. ej., péptidos del transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART)). [ 23 ] [ 185 ] Ambos ingredientes activos de Adderall, dextroanfetamina y levoanfetamina , se unen a los mismos objetivos biológicos , [ 25 ] [ 26 ] pero sus afinidades de unión (es decir, potencia ) difieren un poco. [ 25 ] [ 26 ] La dextroanfetamina y la levoanfetamina son agonistas completos potentes (compuestos activadores) del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) e interactúan con el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2), siendo la dextroanfetamina el agonista más potente de TAAR1. [ 26 ] En consecuencia, la dextroanfetamina produce mayor estimulación del SNC que la levoanfetamina; [ 26 ] [ 186 ] sin embargo, la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente mayores. [ 25 ] Se ha informado que algunos niños tienen una mejor respuesta clínica a la levoanfetamina. [ 27 ] [ 28 ]

En ausencia de anfetamina, VMAT2 normalmente moverá monoaminas (por ejemplo, dopamina , histamina , serotonina , norepinefrina , etc.) desde el fluido intracelular de una neurona monoaminérgica hacia sus vesículas sinápticas , que almacenan neurotransmisores para su posterior liberación (a través de exocitosis ) en la hendidura sináptica. [ 23 ] Cuando la anfetamina entra en una neurona e interactúa con VMAT2, el transportador invierte su dirección de transporte, liberando así las monoaminas almacenadas dentro de las vesículas sinápticas de vuelta al fluido intracelular de la neurona. [ 23 ] Mientras tanto, cuando la anfetamina activa TAAR1 , el receptor hace que los transportadores de monoaminas unidos a la membrana celular de la neurona (es decir, el transportador de dopamina , el transportador de norepinefrina o el transportador de serotonina ) dejen de transportar monoaminas por completo (a través de la internalización del transportador ) o transporten monoaminas fuera de la neurona ; [ 22 ] En otras palabras, el transportador de membrana invertido empujará la dopamina, la norepinefrina y la serotonina fuera del líquido intracelular de la neurona y hacia la hendidura sináptica . [ 22 ] En resumen, al interactuar con VMAT2 y TAAR1, la anfetamina libera neurotransmisores de las vesículas sinápticas (el efecto de VMAT2) al líquido intracelular, donde posteriormente salen de la neurona a través de los transportadores de monoaminas invertidos unidos a la membrana (el efecto de TAAR1). [ 22 ] [ 23 ]

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; [ 14 ] se absorbe bien en el intestino y la biodisponibilidad es típicamente del 90%. [ 187 ] La anfetamina es una base débil con un pKa de 9,9; [ 188 ] en consecuencia, cuando el pH es básico, más fármaco está en su forma de base libre liposoluble y se absorbe más a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal . [ 188 ] [ 14 ] Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco está predominantemente en una forma catiónica (sal) hidrosoluble y se absorbe menos. [ 188 ] Entre el 16 y el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo está unida a proteínas plasmáticas . [ 187 ] [ 189 ] Tras la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral . [ 190 ]

Las semividas de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. [ 188 ] A un pH urinario normal, las semividas de la dextroanfetamina y la levoanfetamina son de 9 a 11  horas y de 11 a 14  horas, respectivamente. [ 188 ] La orina altamente ácida reducirá las semividas de los enantiómeros a 7  horas; [ 190 ] la orina altamente alcalina aumentará las semividas hasta 34  horas. [ 190 ] Las variantes de liberación inmediata y de liberación prolongada de las sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3  horas y a las 7  horas después de la dosis, respectivamente. [ 188 ] La anfetamina se elimina a través de los riñones , y entre el 30 y el 40 % del fármaco se excreta sin cambios a un pH urinario normal. [ 188 ] Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina se encuentra en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. [ 188 ] Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo del 1% hasta un máximo del 75%, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. [ 188 ] Tras la administración oral, la anfetamina aparece en la orina en un plazo de 3  horas. [ 190 ] Aproximadamente el 90% de la anfetamina ingerida se elimina 3  días después de la última dosis oral. [ 190 ]

CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N -aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas conocidas que metabolizan la anfetamina o sus metabolitos en humanos. [ fuentes 11 ] La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, incluidos 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , N- hidroxianfetamina , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona . [ 188 ] [ 191 ] [ 192 ] Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son la 4-hidroxianfetamina , [ 193 ] la 4-hidroxinorefedrina , [ 194 ] la norefedrina, [ 195 ] y la N -hidroxianfetamina. [ 196 ] [ 197 ] Las principales vías metabólicas implican la para-hidroxilación aromática, la alfa- y beta-hidroxilación alifática, la N -oxidación, la N -desalquilación y la desaminación. [ 188 ] [ 198 ] Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en humanos incluyen lo siguiente:

Farmacomicrobiómica

El metagenoma humano (es decir, la composición genética de un individuo y todos los microorganismos que residen en o dentro de su cuerpo) varía considerablemente entre individuos. [ 207 ] [ 208 ] Dado que el número total de células microbianas y virales en el cuerpo humano (más de 100  billones) supera ampliamente al de células humanas (decenas de billones), [ nota 15 ] [ 207 ] [ 209 ] existe un potencial considerable para interacciones entre fármacos y el microbioma de un individuo, incluyendo: fármacos que alteran la composición del microbioma humano , metabolismo de fármacos por enzimas microbianas que modifica el perfil farmacocinético del fármaco , y metabolismo microbiano de fármacos que afecta la eficacia clínica y el perfil de toxicidad de un fármaco . [ 207 ] [ 208 ] [ 210 ] El campo que estudia estas interacciones se conoce como farmacomicrobiómica . [ 207 ]

Al igual que la mayoría de las biomoléculas y otros xenobióticos administrados por vía oral (es decir, fármacos), se predice que la anfetamina sufre un metabolismo inespecífico por la microbiota gastrointestinal humana (principalmente bacterias) antes de su absorción en el torrente sanguíneo . [ 210 ] La primera enzima microbiana metabolizadora de anfetamina, la tiramina oxidasa de una cepa de E. coli que se encuentra comúnmente en el intestino humano, se identificó en 2019. [ 210 ] Se descubrió que esta enzima metaboliza la anfetamina, la tiramina y la fenetilamina con una afinidad de unión aproximadamente igual para los tres compuestos. [ 210 ]

La anfetamina tiene una estructura y función muy similar a las aminas traza endógenas , que son moléculas neuromoduladoras que se producen naturalmente en el cuerpo y el cerebro humanos. [ 22 ] [ 211 ] [ 212 ] Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina , el compuesto precursor de la anfetamina, y la N -metilfenetilamina , un isómero estructural de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). [ 22 ] [ 211 ] [ 213 ] En los humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de la L -fenilalanina por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que también convierte la L -DOPA en dopamina. [ 211 ] [ 213 ] A su vez, la N -metilfenetilamina se metaboliza a partir de la fenetilamina por la feniletanolamina N -metiltransferasa , la misma enzima que metaboliza la norepinefrina en epinefrina. [ 211 ] [ 213 ] Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N -metilfenetilamina regulan la neurotransmisión monoaminérgica a través de TAAR1 ; [ 22 ] [ 212 ] [ 213 ] a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son degradadas por la monoaminooxidasa B y, por lo tanto, tienen una vida media más corta que la anfetamina. [ 211 ] [ 213 ]

Historia

La compañía farmacéutica Rexar reformuló su medicamento para bajar de peso, Obetrol, tras su retirada obligatoria del mercado en 1973, en virtud de la Enmienda Kefauver-Harris a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos, debido a los resultados del programa de Implementación del Estudio de Eficacia de Medicamentos (DESI, por sus siglas en inglés) (que indicaban una falta de eficacia). La nueva formulación simplemente sustituyó los dos componentes de metanfetamina por componentes de dextroanfetamina y anfetamina del mismo peso (los otros dos componentes originales de dextroanfetamina y anfetamina se mantuvieron), conservó la marca Obetrol y, a pesar de carecer de la aprobación de la FDA, llegó al mercado y fue comercializado y vendido por Rexar durante muchos años.

En 1994, Richwood Pharmaceuticals adquirió Rexar y comenzó a promocionar Obetrol como tratamiento para el TDAH (y posteriormente también para la narcolepsia), comercializado ahora bajo la marca Adderall, una contracción de la frase "ADD for All" (TDAH para todos) destinada a transmitir que "se pretendía que fuera algo inclusivo" con fines de marketing. [ 214 ] La FDA sancionó a la empresa por numerosas violaciones significativas de las CGMP relacionadas con Obetrol descubiertas durante inspecciones rutinarias posteriores a la adquisición (incluida la emisión de una carta de advertencia formal por las violaciones), y posteriormente emitió una segunda carta de advertencia formal a Richwood Pharmaceuticals específicamente debido a violaciones de "las disposiciones sobre medicamentos nuevos y etiquetado engañoso de la Ley FD&C". Tras extensas conversaciones con Richwood Pharmaceuticals sobre la resolución de una gran cantidad de problemas relacionados con las numerosas violaciones de la empresa a las regulaciones de la FDA, la FDA aprobó formalmente las primeras revisiones del etiquetado/sNDA de Obetrol en 1996, incluido un cambio de nombre a Adderall y la restauración de su estatus como producto farmacéutico aprobado. [ 215 ] [ 216 ] En 1997, Richwood Pharmaceuticals fue adquirida por Shire Pharmaceuticals en una transacción de 186 millones de dólares. [ 214 ]

Richwood Pharmaceuticals, que posteriormente se fusionó con Shire , [ 214 ] introdujo la marca Adderall en 1996 como un comprimido de liberación inmediata. [ 215 ] En 2006, Shire acordó vender los derechos del nombre Adderall para la forma de liberación inmediata del medicamento a Duramed Pharmaceuticals . [ 217 ] DuraMed Pharmaceuticals fue adquirida por Teva Pharmaceuticals en 2008 durante su adquisición de Barr Pharmaceuticals , incluyendo la división Duramed de Barr. [ 218 ]

La primera versión genérica de Adderall IR se introdujo en el mercado en 2002. [ 219 ] Posteriormente, Barr y Shire llegaron a un acuerdo que permitió a Barr ofrecer una forma genérica del medicamento de liberación prolongada a partir de abril de 2009. [ 219 ] [ 220 ]

Formulación comercial

Químicamente, Adderall es una mezcla de cuatro sales de anfetamina; específicamente, está compuesto por partes iguales (en masa ) de monohidrato de aspartato de anfetamina , sulfato de anfetamina , sulfato de dextroanfetamina y sacarato de dextroanfetamina . [ 63 ] Esta mezcla de fármacos tiene efectos sobre el SNC ligeramente más fuertes que la anfetamina racémica debido a la mayor proporción de dextroanfetamina. [ 22 ] [ 25 ] Adderall se produce en formulaciones de liberación inmediata (IR) y de liberación prolongada (XR). [ 219 ] [ 10 ] [ 63 ] A diciembre de 2013 Diez compañías diferentes produjeron Adderall IR genérico, mientras que Teva Pharmaceutical Industries , Actavis y Barr Pharmaceuticals fabricaron Adderall XR genérico. [ 219 ] A partir de 2013, Shire plc , la empresa que poseía la patente original de Adderall y Adderall XR, seguía fabricando Adderall XR de marca, pero no Adderall IR. [ 219 ]

Comparación con otras formulaciones

Adderall es una de las diversas formulaciones de anfetamina farmacéutica, que incluyen enantiómeros individuales o mixtos, así como un profármaco enantiomérico. La siguiente tabla compara estos medicamentos (según las formas aprobadas en EE. UU.):

Sociedad y cultura

  • En Canadá, las anfetaminas están incluidas en la Lista I de la Ley de Sustancias y Drogas Controladas y solo se pueden obtener con receta médica. [ 228 ]
  • En Japón, el uso, la producción y la importación de cualquier medicamento que contenga anfetaminas están prohibidos. [ 229 ]
  • En Corea del Sur, las anfetaminas están prohibidas. [ 230 ]
  • En Taiwán, las anfetaminas, incluido el Adderall, son drogas de la Lista 2, con una pena mínima de cinco años de prisión por posesión. [ 231 ] Por el contrario, el Ritalin puede prescribirse legalmente como tratamiento para el TDAH. [ 232 ]
  • En Tailandia, las anfetaminas se clasifican como narcóticos de tipo 1. [ 233 ]
  • En el Reino Unido, las anfetaminas se consideran drogas de Clase B. La pena máxima por posesión no autorizada es de cinco años de prisión y una multa ilimitada. La pena máxima por suministro ilegal es de 14  años de prisión y una multa ilimitada. [ 234 ]
  • En Estados Unidos, la anfetamina es un medicamento recetado de la Lista II , clasificado como un estimulante del sistema nervioso central (SNC). [ 8 ]
  • A nivel internacional, la anfetamina figura en la Lista II del Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . [ 235 ] [ 236 ]

Nombres

Una combinación similar también se vende bajo la marca Mydayis. [ 64 ] [ 237 ] Mydayis contiene las anfetaminas sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, aspartato de anfetamina monohidrato y cápsula de sulfato de anfetamina. [ 64 ]

Escasez

En febrero de 2023, los medios de comunicación comenzaron a informar sobre la escasez de Adderall en Estados Unidos, que se había prolongado durante más de cinco meses. [ 238 ] [ 239 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) informó por primera vez de la escasez en octubre de 2022. [ 240 ] En mayo de 2023, siete meses después del inicio de la escasez, el comisionado de la FDA declaró que "varios medicamentos genéricos escasean en cualquier momento dado porque no hay suficiente ganancia". Señaló que Adderall es un caso especial porque es una sustancia controlada y la cantidad disponible para prescripción está controlada por la Administración para el Control de Drogas . También criticó un "enorme aumento en la prescripción" debido a la prescripción virtual y la sobreprescripción y el sobrediagnóstico en general, y agregó que "si tan solo las personas que necesitan estos medicamentos los obtuvieran, probablemente no habría escasez [de medicamentos estimulantes]". [ 241 ] [ 242 ] La escasez ha continuado hasta 2025. [ 243 ] [ 244 ] [ 245 ] Ha llevado a la creación y expansión de empresas que subcontratan la búsqueda de Adderall. Una empresa cobra $ 50 por cliente estadounidense para contratar trabajadores en Filipinas u otro país para hacer llamadas telefónicas a todas las farmacias ubicadas cerca del cliente y verificar si tienen Adderall.

Notas

  1. ↑ Las sales de anfetamina racémica y dextroanfetamina se mezclan en una proporción (1:1) para producir este fármaco. Dado que el racemato está compuesto por partes iguales de dextroanfetamina y levoanfetamina , este fármaco también puede describirse como una mezcla de los enantiómeros D y (L) dela anfetamina en una proporción (3:1), aunque ninguno de los componentes de la mezcla son sales de levoanfetamina. [ 1 ] [ 2 ]
  2. ↑ Los dominios de resultados relacionados con el TDAH con la mayor proporción de resultados significativamente mejorados de la terapia continua de estimulantes a largo plazo incluyen el rendimiento académico (≈55% de los resultados académicos mejorados), la conducción (100% de los resultados de conducción mejorados), el uso de drogas no médicas (47% de los resultados relacionados con la adicción mejorados), la obesidad (≈65% de los resultados relacionados con la obesidad mejorados), la autoestima (50% de los resultados de autoestima mejorados) y la función social (67% de los resultados de función social mejorados). [ 38 ] Los tamaños de efecto más grandes para las mejoras de resultados de la terapia de estimulantes a largo plazo ocurren en los dominios que involucran el rendimiento académico (por ejemplo, promedio de calificaciones , puntajes de pruebas de rendimiento, duración de la educación y nivel educativo), la autoestima (por ejemplo, evaluaciones de cuestionarios de autoestima, número de intentos de suicidio y tasas de suicidio) y la función social (por ejemplo, puntajes de nominación de pares, habilidades sociales y calidad de las relaciones con pares, familiares y románticas). [ 38 ] La terapia combinada a largo plazo para el TDAH (es decir, el tratamiento con un estimulante y terapia conductual) produce tamaños de efecto aún mayores para las mejoras de los resultados y mejora una mayor proporción de resultados en cada dominio en comparación con la terapia con estimulantes a largo plazo sola. [ 38 ] Estos hallazgos fueron respaldados además por una revisión de 2025 de las intervenciones para adolescentes, que concluyó que los medicamentos y los tratamientos cognitivo-conductuales (TCC) proporcionan beneficios complementarios. Los medicamentos demostraron una fuerte eficacia a corto plazo en los síntomas principales, mientras que la TCC contribuyó a mejoras modestas a fuertes, y a veces duraderas, en las deficiencias funcionales y las habilidades ejecutivas cuando se usa como parte de la terapia combinada. [ 39 ]
  3. ↑ Las revisiones Cochrane son revisiones sistemáticas metaanalíticas de alta calidad de ensayos controlados aleatorios. [ 46 ]
  4. ↑ A diferencia de las revisiones Cochrane que observaron una mayor tasa de interrupción del tratamiento debido únicamente a efectos adversos, esta cifra representa cualquier causa de interrupción (por ejemplo, beneficio percibido insuficiente del tratamiento). [ 49 ]
  5. ↑ Las declaraciones respaldadas por la USFDA provienen de la información de prescripción, que es propiedad intelectual protegida por derechos de autor del fabricante y aprobada por la USFDA. Las contraindicaciones de la USFDA no necesariamente pretenden limitar la práctica médica, sino limitar las afirmaciones de las compañías farmacéuticas. [ 90 ]
  6. ↑ Según una revisión, la anfetamina puede prescribirse a personas con antecedentes de abuso siempre que se apliquen controles de medicación adecuados, como exigir que recojan el medicamento diariamente del médico que lo prescribe. [ 91 ]
  7. ↑ En individuos que experimentan aumentos de peso y estatura inferiores a lo normal, se espera que se produzca un rebote a niveles normales si se interrumpe brevemente la terapia con estimulantes. [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] La reducción promedio en la estatura final adulta después de 3 años de terapia continua con estimulantes es de 2 cm. [ 99 ]
  8. ↑ Los factores de transcripción son proteínas que aumentan o disminuyen la expresión de genes específicos. [ 134 ]
  9. ↑ En términos más sencillos, esta relación necesaria y suficiente significa que la sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens y las adaptaciones conductuales y neuronales relacionadas con la adicción siempre ocurren juntas y nunca por separado.
  10. ↑ Los receptores NMDA son canales iónicos dependientes del voltaje y regulados por ligando que requieren la unión simultánea de glutamato y un coagonista ( D -serina o glicina ) para abrir el canal iónico. [ 149 ]
  11. ↑ La revisión indicó que el L-aspartato de magnesio y el cloruro de magnesio producen cambios significativos en el comportamiento adictivo; [ 125 ] no se mencionaron otras formas de magnesio.
  12. ↑ El intervalo de confianza del 95% indica que hay una probabilidad del 95% de que el número real de muertes se encuentre entre 3.425 y 4.145.
  13. ↑ El transportador de dopamina humanocontiene un sitio de unión al zinc extracelular de alta afinidad que, al unirse al zinc, inhibe la recaptación de dopamina y amplifica el eflujo de dopamina inducido por anfetaminas in vitro . [ 164 ] [ 165 ] [ 166 ] El transportador de serotonina y el transportador de norepinefrina humanosno contienen sitios de unión al zinc. [ 166 ]
  14. ↑ Se ha demostrado que la 4-hidroxianfetamina se metaboliza en 4-hidroxinorefedrina por la dopamina beta-hidroxilasa (DBH) in vitro y se presume que se metaboliza de manera similar in vivo . [ 199 ] [ 202 ] La evidencia de estudios que midieron el efecto de las concentraciones séricas de DBH sobre el metabolismo de la 4-hidroxianfetamina en humanos sugiere que una enzima diferente puede mediar la conversión de 4-hidroxianfetamina a 4-hidroxinorefedrina ; [ 202 ] [ 204 ] sin embargo, otra evidencia de estudios en animales sugiere que esta reacción es catalizada por la DBH en vesículas sinápticas dentro de las neuronas noradrenérgicas en el cerebro. [ 205 ] [ 206 ]
  15. ↑ Existe una variación sustancial en la composición del microbioma y las concentraciones microbianas según el sitio anatómico. [ 207 ] [ 208 ] El líquido del colon humano , que contiene la mayor concentración de microbios de cualquier sitio anatómico , contiene aproximadamente un billón (10^12) de células bacterianas/ml. [ 207 ]
  16. ↑ Para mayor uniformidad, las masas molares se calcularon utilizando la Calculadora de Peso Molecular de Lenntech [ 221 ] y estuvieron dentro de 0,01 g/mol de los valores farmacéuticos publicados.
  17. ↑ Porcentaje de base de anfetamina = masa molecular de la base / masa molecular total . Porcentaje de base de anfetamina para Adderall = suma de los porcentajes de los componentes / 4.
  18. ↑ dosis = (1 / porcentaje de base de anfetamina) × factor de escala = (masa molecular total / masa molecular base ) × factor de escala. Los valores de esta columna se escalaron a una dosis de 30 mg de sulfato de dextroanfetamina. Debido a las diferencias farmacológicas entre estos medicamentos (por ejemplo, diferencias en la liberación, absorción, conversión, concentración, efectos distintos de los enantiómeros, vida media, etc.), los valores indicados no deben considerarse dosis equipotentes.
Leyenda de la imagen

Notas de referencia

Referencias

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  53. 1 2 3 4 5 6 7 8 Mignot EJ (octubre de 2012). "Una guía práctica para la terapia de los síndromes de narcolepsia e hipersomnia" . Neurotherapeutics . 9 (4): 739– 752. doi : 10.1007/s13311-012-0150-9 . PMC 3480574. PMID 23065655. A nivel fisiopatológico, ahora está claro que la mayoría de los casos de narcolepsia con cataplejía, y una minoría de casos (5–30 % ) sin cataplejía o con síntomas atípicos similares a la cataplejía, son causados ​​por una falta de hipocretina (orexina) de probable origen autoinmune. En estos casos, una vez establecida la enfermedad, la mayoría de las 70 000 células productoras de hipocretina han sido destruidas y el trastorno es irreversible. ... Las anfetaminas promueven la vigilia de manera excepcional y, a dosis altas, también reducen la cataplejía en pacientes narcolépticos, un efecto que se explica mejor por su acción sobre las sinapsis adrenérgicas y serotoninérgicas. ... El isómero D es más específico para la transmisión de DA y es un compuesto estimulante más eficaz. Algunos efectos sobre la cataplejía (especialmente para el isómero L), secundarios a los efectos adrenérgicos, ocurren a dosis más altas. ... Numerosos estudios han demostrado que el aumento de la liberación de dopamina es la principal propiedad que explica la promoción de la vigilia, aunque los efectos de la norepinefrina también contribuyen.      
  54. 1 2 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). «Capítulo 10: Control neural y neuroendocrino del medio interno». Neurofarmacología molecular: Fundamentos de la neurociencia clínica (3.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. págs. 456–457 . ISBN   978-0-07-182770-6Más recientemente , se descubrió que el hipotálamo lateral también desempeña un papel central en la excitación. Las neuronas de esta región contienen cuerpos celulares que producen los péptidos orexina (también llamados hipocretina) (Capítulo 6). Estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro y participan en el sueño, la excitación, la alimentación, la recompensa, aspectos de la emoción y el aprendizaje. De hecho, se cree que la orexina promueve la alimentación principalmente al promover la excitación. Las mutaciones en los receptores de orexina son responsables de la narcolepsia en un modelo canino, la eliminación del gen de la orexina produce narcolepsia en ratones, y los humanos con narcolepsia tienen niveles bajos o ausentes de péptidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo (Capítulo 13). Las neuronas del hipotálamo lateral tienen conexiones recíprocas con neuronas que producen neurotransmisores monoaminérgicos (Capítulo 6).
  55. 1 2 3 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). «Capítulo 13: Sueño y vigilia». Neurofarmacología molecular: Fundamentos de la neurociencia clínica (3.ª ed.). McGraw-Hill Medical. pág. 521. ISBN   978-0-07-182770-6El ARAS consta de varios circuitos diferentes , incluidas las cuatro vías monoaminérgicas principales que se describen en el Capítulo 6. La vía de la norepinefrina se origina en el LC y los núcleos relacionados del tronco encefálico; las neuronas serotoninérgicas también se originan en el RN dentro del tronco encefálico; las neuronas dopaminérgicas se originan en el área tegmental ventral (VTA); y la vía histaminérgica se origina en las neuronas del núcleo tuberomamilar (TMN) del hipotálamo posterior. Como se explica en el Capítulo 6, estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro desde conjuntos restringidos de cuerpos celulares. La norepinefrina, la serotonina, la dopamina y la histamina tienen funciones moduladoras complejas y, en general, promueven la vigilia. El PT en el tronco encefálico también es un componente importante del ARAS. La actividad de las neuronas colinérgicas del PT (células REM-on) promueve el sueño REM, como se mencionó anteriormente. Durante la vigilia, las células REM-on son inhibidas por un subconjunto de neuronas de norepinefrina y serotonina del ARAS llamadas células REM-off.
  56. ↑ Shneerson JM (2009). Medicina del sueño: una guía para el sueño y sus trastornos (2.ª ed.). John Wiley & Sons. pág. 81. ISBN   978-1-4051-7851-8Todas las anfetaminas potencian la actividad en las sinapsis de dopamina, noradrenalina y serotonina (5HT) . Provocan la liberación presináptica de neurotransmisores preformados e inhiben la recaptación de dopamina y noradrenalina. Estas acciones son más pronunciadas en el sistema reticular activador ascendente del tronco encefálico y en la corteza cerebral.
  57. 1 2 Schwartz JR, Roth T (2008). " Neurofisiología del sueño y la vigilia: ciencia básica e implicaciones clínicas" . Current Neuropharmacology . 6 (4): 367– 378. doi : 10.2174/157015908787386050 . PMC 2701283. PMID 19587857. El estado de alerta y la activación cortical y del prosencéfalo asociada están mediados por varias vías ascendentes con componentes neuronales distintos que se proyectan desde el tronco encefálico superior cerca de la unión del puente y el mesencéfalo. ... Las poblaciones celulares clave de la vía ascendente de activación incluyen neuronas colinérgicas, noradrenérgicas, serotoninérgicas, dopaminérgicas e histaminérgicas ubicadas en el núcleo tegmental pedunculopontino y laterodorsal (PPT/LDT), el locus coeruleus, el núcleo del rafe dorsal y mediano, y el núcleo tuberomamilar (TMN), respectivamente. ... El mecanismo de acción de los fármacos simpaticomiméticos de alerta (p. ej., dextrometorfano y metanfetamina, metilfenidato) es la estimulación directa o indirecta de los núcleos dopaminérgicos y noradrenérgicos, lo que a su vez aumenta la eficacia del área gris periacueductal ventral y el locus coeruleus, ambos componentes de la rama secundaria del sistema ascendente de activación. ... Los fármacos simpaticomiméticos se han utilizado durante mucho tiempo para tratar la narcolepsia.     
  58. ↑ Trotti LM, Becker LA, Friederich Murray C, Hoque R (25 de mayo de 2021). "Medicamentos para la somnolencia diurna en individuos con hipersomnia idiopática" . The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2021 (5) CD012714. doi : 10.1002/14651858.CD012714.pub2 . PMC 8144933. PMID 34031871. Las anfetaminas aumentan la liberación y bloquean la recaptación de neurotransmisores monoaminérgicos ( es decir, dopamina, norepinefrina y serotonina). Sus efectos sobre la neurotransmisión dopaminérgica son particularmente importantes para promover la vigilia (Banerjee 2004; Gowda 2014).  
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  60. 1 2 3 4 5 Barateau L , Lopez R, Dauvilliers Y (octubre de 2016). "Manejo de la narcolepsia". Opciones de tratamiento actuales en neurología . 18 (10) 43. doi : 10.1007/s11940-016-0429-y . PMID 27549768. La utilidad de las anfetaminas está limitada por un riesgo potencial de abuso y sus efectos adversos cardiovasculares (Tabla 1). Por eso, aunque son más baratas que otros fármacos y eficaces, siguen siendo una terapia de tercera línea en la narcolepsia. Tres estudios de clase II mostraron una mejora de la somnolencia diurna excesiva en esa enfermedad. ... A pesar del potencial de abuso de drogas o tolerancia al usar estimulantes, los pacientes con narcolepsia rara vez presentan adicción a su medicación. ... Algunos estimulantes, como el mazindol, las anfetaminas y el pitolisant, también pueden tener algunos efectos anticatapléjicos.   
  61. ↑ Dauvilliers Y, Barateau L (agosto de 2017). "Narcolepsia y otras hipersomnias centrales". Continuum . 23 (4, Neurología del sueño): 989– 1004. doi : 10.1212/CON.0000000000000492 . PMID 28777172. Ensayos clínicos recientes y guías de práctica clínica han confirmado que los estimulantes como modafinilo, armodafinilo u oxibato de sodio ( como primera línea); metilfenidato y pitolisant (como segunda línea [pitolisant actualmente solo está disponible en Europa]); y anfetaminas (como tercera línea) son medicamentos apropiados para la somnolencia diurna excesiva. 
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  63. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Error de cita: La referencia con nombre Adderall XR FDA labelfue invocada pero nunca definida (consulte la página de ayuda ).
  64. 1 2 3 4 5 6 7Error de cita: La referencia con nombre Mydayis FDA labelfue invocada pero nunca definida (consulte la página de ayuda ).
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  81. 1 2 3 Roelands B, de Koning J, Foster C, Hettinga F, Meeusen R (mayo de 2013). "Determinantes neurofisiológicos de conceptos teóricos y mecanismos involucrados en el ritmo". Medicina del deporte . 43 (5): 301– 311. doi : 10.1007/s40279-013-0030-4 . PMID 23456493 . S2CID 30392999 . En altas temperaturas ambientales, las manipulaciones dopaminérgicas mejoran claramente el rendimiento. La distribución de la potencia de salida revela que después de la inhibición de la recaptación de dopamina, los sujetos pueden mantener una potencia de salida más alta en comparación con el placebo. ... Los fármacos dopaminérgicos parecen anular un interruptor de seguridad y permitir a los atletas usar una capacidad de reserva que está "fuera de los límites" en una situación normal (placebo).   
  82. ↑ Parker KL, Lamichhane D, Caetano MS, Narayanan NS (octubre de 2013). " Disfunción ejecutiva en la enfermedad de Parkinson y déficits de sincronización" . Frontiers in Integrative Neuroscience . 7 : 75. doi : 10.3389/fnint.2013.00075 . PMC 3813949. PMID 24198770. Las manipulaciones de la señalización dopaminérgica influyen profundamente en la sincronización de intervalos, lo que lleva a la hipótesis de que la dopamina influye en la actividad del marcapasos interno o "reloj". Por ejemplo, la anfetamina, que aumenta las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica, adelanta el inicio de la respuesta durante la medición del tiempo, mientras que los antagonistas de los receptores de dopamina de tipo D2 suelen ralentizar la medición del tiempo;... El agotamiento de la dopamina en voluntarios sanos perjudica la medición del tiempo, mientras que la anfetamina libera dopamina sináptica y acelera dicha medición.  
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  98. ↑ Millichap JG (2010). «Capítulo 9: Medicamentos para el TDAH». En Millichap JG (ed.). Manual del trastorno por déficit de atención con hiperactividad: Guía para médicos sobre el TDAH (2.ª ed.). Nueva York, EE. UU.: Springer. págs. 121-123 , 125-127 . ISBN   978-1-4419-1396-8Las investigaciones en curso han dado respuesta a muchas de las preocupaciones de los padres y han confirmado la eficacia y la seguridad del uso prolongado de la medicación.
  99. 1 2 Vitiello B (abril de 2008). "Comprensión del riesgo del uso de medicamentos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad con respecto al crecimiento físico y la función cardiovascular" . Clínicas psiquiátricas infantiles y adolescentes de Norteamérica . 17 (2): 459– 474. doi : 10.1016/j.chc.2007.11.010 . PMC 2408826. PMID 18295156 .  
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  101. 1 2 Vitiello B (abril de 2008). "Comprensión del riesgo del uso de medicamentos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad con respecto al crecimiento físico y la función cardiovascular" . Clínicas psiquiátricas infantiles y adolescentes de Norteamérica . 17 (2): 459– 474. doi : 10.1016/j.chc.2007.11.010 . PMC 2408826. PMID 18295156 .  
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  113. 1 2 Childs E, de Wit H (mayo de 2009). " Preferencia de lugar inducida por anfetaminas en humanos" . Biological Psychiatry . 65 (10): 900– 904. doi : 10.1016/j.biopsych.2008.11.016 . PMC 2693956. PMID 19111278. Este estudio demuestra que los humanos, al igual que los no humanos, prefieren un lugar asociado con la administración de anfetaminas. Estos hallazgos respaldan la idea de que las respuestas subjetivas a una droga contribuyen a su capacidad para establecer el condicionamiento de lugar.  
  114. 1 2 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Capítulo 15: Refuerzo y trastornos adictivos». En Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: Fundamentos de la neurociencia clínica (2.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. págs. 364–375 . ISBN   9780071481274.
  115. 1 2 3 4 5 Nestler EJ (diciembre de 2013). "Base celular de la memoria para la adicción" . Dialogues in Clinical Neuroscience . 15 (4): 431– 443. PMC 3898681. PMID 24459410. A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en su esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsan la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y la pérdida de control sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción. ... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que dicha inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal a las recompensas naturales y a las drogas y promueve la autoadministración de drogas, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo ... Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida a las drogas, reprime c-Fos y contribuye al interruptor molecular mediante el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado de tratamiento crónico con drogas. 41 . ... Además, hay evidencia creciente de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos para la adicción en toda la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.     
  116. ↑ Volkow ND, Koob GF, McLellan AT (enero de 2016). "Avances neurobiológicos del modelo de enfermedad cerebral de la adicción" . New England Journal of Medicine . 374 (4): 363– 371. doi : 10.1056/NEJMra1511480 . PMC 6135257. PMID 26816013. Trastorno por consumo de sustancias: Un término diagnóstico en la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5) que se refiere al uso recurrente de alcohol u otras drogas que causa deterioro clínica y funcionalmente significativo, como problemas de salud, discapacidad y falta de cumplimiento de responsabilidades importantes en el trabajo, la escuela o el hogar. Dependiendo del nivel de gravedad, este trastorno se clasifica como leve, moderado o grave. Adicción: Término utilizado para indicar la etapa más grave y crónica del trastorno por consumo de sustancias, en la que existe una pérdida sustancial del autocontrol, manifestada por el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de consumirlas. En el DSM-5, el término adicción es sinónimo de trastorno grave por consumo de sustancias.  
  117. 1 2 3 Renthal W, Nestler EJ (septiembre de 2009). "Regulación de la cromatina en la adicción a las drogas y la depresión" . Dialogues in Clinical Neuroscience . 11 (3): 257– 268. doi : 10.31887/DCNS.2009.11.3/wrenthal . PMC 2834246. PMID 19877494. [Los psicoestimulantes] aumentan los niveles de cAMP en el estriado, lo que activa la proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos. Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta al cAMP (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación génica. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y c-fos, en respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también se regula positivamente por tratamientos crónicos con psicoestimulantes, y se sabe que activa ciertos genes (p. ej., cdk5) y reprime otros (p. ej., c-fos ) donde recluta a HDAC1 como correpresor. ... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la señalización glutamatérgica desde la corteza prefrontal al NAc. La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2+ en los elementos postsinápticos del NAc donde activa la señalización de CaMK (proteína quinasas de calcio/calmodulina), que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5.   Figura 2: Eventos de señalización inducidos por psicoestimulantes
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  119. ↑ Kanehisa Laboratories (10 de octubre de 2014). "Anfetamina – Homo sapiens (humano)" . KEGG Pathway . Recuperado el 31 de octubre de 2014. La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de las neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral". La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover el eflujo desde las terminales sinápticas. ... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único delta FosB, que desempeña un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro. 
  120. ↑ Cadet JL, Brannock C, Jayanthi S, Krasnova IN (2015). "Sustratos transcripcionales y epigenéticos de la adicción y la abstinencia de metanfetamina: evidencia de un modelo de autoadministración de acceso prolongado en la rata" . Molecular Neurobiology . 51 (2): 696–717 ( Figura 1 ). doi : 10.1007/s12035-014-8776-8 . PMC 4359351 . PMID 24939695 .  
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  122. 1 2 3 Nestler EJ (diciembre de 2012). " Mecanismos transcripcionales de la adicción a las drogas" . Psicofarmacología clínica y neurociencia . 10 (3): 136– 143. doi : 10.9758/cpn.2012.10.3.136 . PMC 3569166. PMID 23430970. Las isoformas ΔFosB de 35-37 kD se acumulan con la exposición crónica a las drogas debido a sus vidas medias extraordinariamente largas. ... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición a las drogas. ... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB ... En contraste, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen c-Fos ocurre en conjunto con el reclutamiento de una histona deacetilasa y presumiblemente varias otras proteínas represoras como una histona metiltransferasa represora     
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  127. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Robison AJ, Nestler EJ (noviembre de 2011). "Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la adicción" . Nature Reviews Neuroscience . 12 (11): 623– 637. doi : 10.1038/nrn3111 . PMC 3272277. PMID 21989194. ΔFosB se ha vinculado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción ... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante dominante negativo de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en el NAc o OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a drogas 14,22–24 . Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios producidos en el cerebro por la exposición crónica a drogas. ΔFosB también se induce en las MSNs de tipo D1 del NAc por el consumo crónico de varias recompensas naturales, incluyendo sacarosa, alimentos ricos en grasas, sexo, correr en la rueda, donde promueve ese consumo 14,26–30 . Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos similares a la adicción. ... ΔFosB actúa como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural.    
  128. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Olsen CM ( diciembre de 2011 ) . " Recompensas naturales , neuroplasticidad y adicciones no farmacológicas" . Neuropharmacology . 61 (7): 1109– 1122. doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.03.010 . PMC 3139704. PMID 21459101. De manera similar al enriquecimiento ambiental, los estudios han encontrado que el ejercicio reduce la autoadministración y la recaída en drogas de abuso (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010 ) . También hay cierta evidencia de que estos hallazgos preclínicos se traducen a poblaciones humanas, ya que el ejercicio reduce los síntomas de abstinencia y las recaídas en fumadores abstinentes (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), y un programa de recuperación de drogas ha tenido éxito en participantes que entrenan y compiten en un maratón como parte del programa (Butler, 2005). ... En humanos, el papel de la señalización de dopamina en los procesos de sensibilización de incentivos se ha destacado recientemente por la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento inducido por la medicación en (o participación compulsiva en) recompensas no relacionadas con las drogas, como el juego, las compras o el sexo (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).   
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  209. ↑ Hutter T, Gimbert C, Bouchard F, Lapointe FJ (2015). "Ser humano es una sensación intestinal" . Microbiome . 3 9. doi : 10.1186 /s40168-015-0076-7 . PMC 4359430. PMID 25774294. Algunos estudios metagenómicos han sugerido que menos del 10% de las células que componen nuestros cuerpos son células de Homo sapiens. El 90% restante son células bacterianas. La descripción de este llamado microbioma humano es de gran interés e importancia por varias razones. Por una, nos ayuda a redefinir lo que es un individuo biológico. Sugerimos que un individuo humano ahora se describe mejor como un superindividuo en el que coexiste un gran número de especies diferentes (incluido Homo sapiens).  
  210. 1 2 3 4 Kumar K, Dhoke GV, Sharma AK, Jaiswal SK, Sharma VK (enero de 2019). "Elucidación mecanicista del metabolismo de la anfetamina por la tiramina oxidasa de la microbiota intestinal humana mediante simulaciones de dinámica molecular". Journal of Cellular Biochemistry . 120 (7): 11206– 11215. doi : 10.1002/jcb.28396 . PMID 30701587 . S2CID 73413138 . Particularmente en el caso del intestino humano, que alberga una gran diversidad de especies bacterianas, las diferencias en la composición microbiana pueden alterar significativamente la actividad metabólica en la luz intestinal. 4 La actividad metabólica diferencial debido a las diferencias en las especies microbianas intestinales se ha relacionado recientemente con varios trastornos y enfermedades metabólicas. 5–12 Además del impacto de la diversidad microbiana intestinal o la disbiosis en varias enfermedades humanas, existe una cantidad creciente de evidencia que muestra que los microbios intestinales pueden afectar la biodisponibilidad y eficacia de varias moléculas de fármacos administrados por vía oral [ sic ] a través del metabolismo enzimático promiscuo. 13,14 ... El presente estudio sobre los detalles atómicos de la unión de la anfetamina y la afinidad de unión a la tiramina oxidasa junto con la comparación con dos sustratos naturales de esta enzima, a saber, tiramina y fenilalanina, proporciona una fuerte evidencia del metabolismo basado en la promiscuidad de la anfetamina por la enzima tiramina oxidasa de E. coli. Los resultados obtenidos serán cruciales para diseñar una molécula sustituta de la anfetamina que pueda ayudar a mejorar la eficacia y la biodisponibilidad del fármaco anfetamina a través de la inhibición competitiva o a rediseñar el fármaco para mejores efectos farmacológicos. Este estudio también tendrá implicaciones clínicas útiles para reducir la variación en la respuesta al fármaco causada por la microbiota intestinal entre diferentes poblaciones.   
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