Manejo de la tuberculosis

Todos los nombres de fármacos antituberculosos de primera línea tienen abreviaturas semiestandarizadas de tres letras y de una sola letra: ^{[ 5 ]}

• El etambutol es EMB o E
• La isoniazida es INH o H
• La pirazinamida es PZA o Z
• La rifampicina es RMP o R
• La estreptomicina es SM o S
• doxiciclina

Los nombres de los fármacos antituberculosos de primera línea a menudo se recuerdan con la mnemotecnia "RIPE", que hace referencia al uso de rifamicina (como la rifampicina ), isoniazida, pirazinamida y etambutol. ^{[ 6 ]}

En la práctica estadounidense, se utilizan nombres y abreviaturas que no son universalmente aceptados. Por ejemplo, la rifampicina se denomina simplemente rifampicina y se abrevia como RIF, mientras que la estreptomicina se denomina STM. Las notaciones RIF, RFP y RMP se han utilizado con frecuencia para la rifampicina, y las notaciones IRPE, HRZE, RIPE e IREP para regímenes combinados son todas sinónimas o casi sinónimas, dependiendo de la pauta posológica. También se han utilizado ampliamente otras abreviaturas.

En este sistema, que cuenta con el respaldo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), "RIPE" se traduce como "RHZE". (Ambas siglas tienen potencial mnemotécnico, ya que la tuberculosis recibe su nombre de los tubérculos (tubérculos pequeños), y un tubérculo puede estar maduro y ser un rizoma ). Este régimen también se conoce como "HREZ".

Los regímenes farmacológicos se abrevian de forma semiestandarizada. Los fármacos se enumeran utilizando sus abreviaturas de una sola letra (en el orden indicado anteriormente, que corresponde aproximadamente al orden de introducción en la práctica clínica). Un prefijo indica el número de meses que debe durar el tratamiento; un subíndice indica la administración intermitente (por ejemplo, ₃ significa tres veces por semana) y la ausencia de subíndice indica la administración diaria.

La mayoría de los regímenes tienen una fase inicial de alta intensidad , seguida de una fase de continuación (también llamada fase de consolidación o fase de erradicación): primero se indica la fase de alta intensidad y luego la fase de continuación, separadas por una barra inclinada.

Entonces,

2HREZ/4HR ₃

significa isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida diariamente durante dos meses, seguidos de cuatro meses de isoniazida y rifampicina administradas tres veces por semana. Varios estudios han demostrado que la combinación de rifampicina, isoniazida y pirazinamida aumenta el riesgo de daño hepático inducido por fármacos . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Solo en EE. UU., la estreptomicina no se considera un fármaco de primera línea por la ATS/IDSA/CDC debido a las altas tasas de resistencia. ^{[ 9 ]} La OMS no ha hecho tal recomendación.

Los fármacos de segunda línea (grupos 2, 3 y 4 de la OMS) solo se utilizan para tratar enfermedades resistentes a la terapia de primera línea (es decir, tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (TB-XDR) o tuberculosis multirresistente (TB-MDR)). ^{[ 10 ] [ 11 ]} Un fármaco puede clasificarse como de segunda línea en lugar de primera línea por una de tres posibles razones: 1) puede ser menos eficaz que los fármacos de primera línea (p. ej., ácido p -aminosalicílico), 2) puede tener efectos secundarios tóxicos (p. ej., cicloserina), o 3) puede ser eficaz, pero no estar disponible en muchos países en desarrollo (p. ej., fluoroquinolonas):

• Aminoglucósidos (grupo 2 de la OMS): por ejemplo, amikacina (AMK), kanamicina (KM)
• polipéptidos (grupo 2 de la OMS): por ejemplo, capreomicina , viomicina , enviomicina.
• fluoroquinolonas (grupo 3 de la OMS): por ejemplo, ciprofloxacino (CIP), levofloxacino , moxifloxacino (MXF)
• tioamidas (grupo 4 de la OMS): por ejemplo, etionamida , protionamida
• cicloserina (grupo 4 de la OMS)
• terizidona (grupo 5 de la OMS)

Los fármacos de tercera línea (grupo 5 de la OMS) incluyen medicamentos que pueden ser útiles, pero cuya eficacia es dudosa o no está demostrada:

• rifabutina
• macrólidos : por ejemplo, claritromicina (CLR);
• linezolid (LZD);
• tioacetazona (T);
• tioridazina ;
• arginina ;
• vitamina D ;
• bedaquilina .

Estos fármacos se incluyen aquí bien porque no son muy eficaces (por ejemplo, la claritromicina) o bien porque no se ha demostrado su eficacia (por ejemplo, el linezolid, R207910). La rifabutina es eficaz, pero no figura en la lista de la OMS porque, para la mayoría de los países en desarrollo, su precio es prohibitivo.

La tuberculosis se ha tratado con terapia combinada durante más de cincuenta años. Los tratamientos que consisten en un solo fármaco no se utilizan (excepto en la tuberculosis latente o la quimioprofilaxis ), y los regímenes que utilizan un solo fármaco dan lugar al rápido desarrollo de resistencia y al fracaso del tratamiento. ^{[ 12 ] [ 13 ]} La justificación para utilizar múltiples fármacos para tratar la tuberculosis se basa en la simple probabilidad. La tasa de mutaciones espontáneas que confieren resistencia a un fármaco individual es bien conocida: 1 mutación por cada 10 ⁷ divisiones celulares para EMB , 1 por cada 10 ⁸ divisiones para STM e INH, y 1 por cada 10 ¹⁰ divisiones para RMP. ^{[ 14 ]}

Los pacientes con tuberculosis pulmonar extensa tienen aproximadamente ^10¹² bacterias en su cuerpo y, por lo tanto, es probable que alberguen aproximadamente 10⁵ ^bacterias resistentes a EMB, 10⁴ ^bacterias resistentes a STM, 10⁴ ^bacterias resistentes a INH y 10² bacterias resistentes a RMP. Las mutaciones de resistencia aparecen de forma espontánea e independiente, por lo que las probabilidades de que alberguen una bacteria que sea espontáneamente resistente tanto a INH como a RMP son de 1 en 10⁸ ^× 1 en ^10¹⁰ = 1 en ^10¹⁸ , y la probabilidad de que alberguen una bacteria que sea espontáneamente resistente a los cuatro fármacos es de 1 en 10³³ ^. Esto es, por supuesto, una simplificación excesiva, pero es una forma útil de explicar la terapia combinada.

Existen otras razones teóricas para apoyar la terapia combinada. Los diferentes fármacos del régimen tienen distintos mecanismos de acción . La isoniazida (INH) es bactericida contra las bacterias en replicación. El etambutol (EMB) es bacteriostático a dosis bajas, pero se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis a dosis bactericidas más altas. La rifampicina (RMP) es bactericida y tiene un efecto esterilizante. La pirazinamida (PZA) es débilmente bactericida, pero muy eficaz contra las bacterias que se encuentran en ambientes ácidos, dentro de los macrófagos o en áreas de inflamación aguda.

Todos los regímenes de TB en uso eran de 18 meses o más hasta la aparición de la rifampicina. En 1953, el régimen estándar del Reino Unido era 3SPH/15PH o 3SPH/15SH ₂ . Entre 1965 y 1970, EMB reemplazó a PAS. RMP comenzó a usarse para tratar la TB en 1968 y el estudio BTS en la década de 1970 mostró que 2HRE/7HR era eficaz. En 1984, un estudio BTS mostró que 2HRZ/4HR era eficaz, ^{[ 15 ]} con una tasa de recaída de menos del 3% después de dos años. ^{[ 16 ]} En 1995, con el reconocimiento de que la resistencia a INH estaba aumentando, la Sociedad Torácica Británica recomendó agregar EMB o STM al régimen: 2HREZ/4HR o 2SHRZ/4HR, ^{[ 17 ]} que son los regímenes recomendados actualmente . La OMS también recomienda una fase de continuación de seis meses de HR si el paciente sigue dando positivo en el cultivo después de 2 meses de tratamiento (aproximadamente el 15% de los pacientes con tuberculosis totalmente sensible) y para aquellos pacientes que presentan cavitación bilateral extensa al inicio del tratamiento.

DOTS significa "Tratamiento Directamente Observado, de Corta Duración" y es un pilar fundamental del Plan Mundial para Detener la Tuberculosis de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La estrategia DOTS se centra en cinco puntos de acción principales. El primer elemento implica la creación de servicios financieros sostenibles y un plan a corto y largo plazo, proporcionado por el gobierno, dedicado a la eliminación de la tuberculosis. La OMS ayuda a fomentar la movilización de fondos para reducir los niveles de pobreza que previenen la tuberculosis. El segundo componente de la estrategia DOTS es la detección de casos, que implica mejorar la precisión de las pruebas de laboratorio para bacteriología y mejorar la comunicación entre los laboratorios, los médicos y los pacientes. La detección de casos significa que los laboratorios que detectan y analizan la tuberculosis son precisos y comunican eficazmente a los médicos y a los pacientes. La tercera estrategia es proporcionar tratamiento estándar y apoyo al paciente. Las directrices para adherirse a un tratamiento adecuado consisten en proporcionar medicamentos que ayuden a eliminar la tuberculosis y realizar controles de seguimiento para asegurar que la tuberculosis no sea un factor disuasorio en la vida del paciente. Existen muchas barreras culturales, ya que muchos pacientes pueden seguir trabajando en condiciones de vida insalubres o no tener suficiente dinero para pagar los tratamientos. También son necesarios programas que proporcionen estipendios e incentivos para que los ciudadanos puedan acceder al tratamiento. El cuarto elemento del DOTS es contar con un programa de gestión que garantice un suministro sostenible a largo plazo de antibióticos fiables. Por último, el quinto componente consiste en registrar y supervisar los planes de tratamiento para asegurar la eficacia del enfoque DOTS. El DOTS no solo busca estructurar los programas de tuberculosis, sino también garantizar que los ciudadanos diagnosticados con tuberculosis cumplan con los protocolos que prevengan futuras infecciones bacterianas. ^{[ 18 ]}

Estos incluyen el compromiso del gobierno para controlar la TB, el diagnóstico basado en pruebas de microscopía de frotis de esputo realizadas en pacientes que informan activamente síntomas de TB, tratamientos de quimioterapia de corta duración bajo observación directa, un suministro definido de medicamentos y la notificación y registro estandarizados de casos y resultados del tratamiento. ^{[ 19 ]} La OMS aconseja que todos los pacientes con TB deben tener al menos los dos primeros meses de su terapia observados (y preferiblemente la totalidad de la misma): esto significa que un observador independiente observa a los pacientes tragar su terapia antituberculosa. El observador independiente a menudo no es un trabajador de la salud y puede ser un comerciante o un anciano tribal o una persona mayor similar dentro de esa comunidad. El DOTS se usa con dosificación intermitente (tres veces por semana o 2HREZ/4HR ₃ ). La dosificación dos veces por semana es efectiva ^{[ 20 ]} pero no recomendada por la OMS, porque no hay margen de error (omitir accidentalmente una dosis por semana resulta en una dosificación una vez por semana, que es ineficaz).

El tratamiento con DOTS implementado correctamente tiene una tasa de éxito superior al 95 % y previene la aparición de cepas de tuberculosis multirresistentes. La administración de DOTS disminuye las posibilidades de recurrencia de la tuberculosis, lo que resulta en una reducción de los tratamientos fallidos. Esto se debe en parte a que las áreas sin la estrategia DOTS generalmente ofrecen estándares de atención más bajos. ^{[ 19 ]} Las áreas con administración de DOTS ayudan a reducir el número de pacientes que buscan ayuda en otros centros donde son tratados con tratamientos desconocidos que resultan en resultados desconocidos. ^{[ 21 ]} Sin embargo, si el programa DOTS no se implementa o se hace incorrectamente, es poco probable que se obtengan resultados positivos. Para que el programa funcione de manera eficiente y precisa, los proveedores de salud deben estar plenamente involucrados, ^{[ 19 ]} deben establecerse vínculos entre los profesionales públicos y privados, los servicios de salud deben estar disponibles para todos, ^{[ 21 ]} y se debe brindar apoyo global a los países que intentan alcanzar sus objetivos de prevención y tratamiento de la tuberculosis. ^{[ 22 ]} Algunos investigadores sugieren que, dado que el marco DOTS ha tenido tanto éxito en el tratamiento de la tuberculosis en el África subsahariana , DOTS debería ampliarse a enfermedades no transmisibles como la diabetes mellitus, la hipertensión y la epilepsia. ^{[ 23 ]}

La OMS extendió el programa DOTS en 1998 para incluir el tratamiento de la tuberculosis multirresistente (denominada "DOTS-Plus"). ^{[ 24 ]} La implementación de DOTS-Plus requiere la capacidad de realizar pruebas de sensibilidad a los fármacos (que no están disponibles de forma rutinaria ni siquiera en países desarrollados) y la disponibilidad de agentes de segunda línea, además de todos los requisitos de DOTS. Por lo tanto, DOTS-Plus es mucho más costoso en recursos que DOTS y requiere un compromiso mucho mayor por parte de los países que desean implementarlo. La participación comunitaria es un nuevo enfoque que se está iniciando junto con el tratamiento individualizado DOTS. Al crear una comunidad para que los trabajadores de la salud brinden apoyo a los pacientes y al personal hospitalario, el modelo DOTS-Plus también incorpora tratamientos de apoyo psicológico estructural para ayudar a los pacientes a completar el tratamiento. El tratamiento con la nueva estrategia tiene una duración total de 18 a 24 meses. ^{[ 25 ]}

Se recomienda la vigilancia mensual hasta que los cultivos resulten negativos para DOTS-Plus, pero no para DOTS. Si los cultivos son positivos o los síntomas no remiten tras tres meses de tratamiento, es necesario reevaluar al paciente para descartar resistencia a los fármacos o incumplimiento del régimen terapéutico. Si los cultivos no se negativizan tras tres meses de tratamiento, algunos médicos pueden considerar la hospitalización del paciente para un seguimiento más exhaustivo de la terapia.

La tuberculosis que no afecta a los pulmones se denomina tuberculosis extrapulmonar . Las enfermedades del sistema nervioso central quedan específicamente excluidas de esta clasificación.

La recomendación del Reino Unido y de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es 2HREZ/4HR; la recomendación de EE. UU. es 2HREZ/7HR. Hay buena evidencia de ensayos controlados aleatorios que dice que en la linfadenitis tuberculosa ^{[ 26 ]} y en la tuberculosis de la columna vertebral , ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} el régimen de seis meses es equivalente al régimen de nueve meses; por lo tanto, la recomendación de EE. UU. no está respaldada por la evidencia.

Hasta el 25 % de los pacientes con tuberculosis de los ganglios linfáticos (linfadenitis tuberculosa) empeorarán durante el tratamiento antes de mejorar, y esto suele ocurrir en los primeros meses. Unas semanas después de comenzar el tratamiento, los ganglios linfáticos suelen agrandarse , y los ganglios previamente sólidos pueden ablandarse y convertirse en linfadenitis cervical tuberculosa . Esto no debe interpretarse como un fracaso del tratamiento y es una causa común de pánico innecesario para los pacientes (y sus médicos). Con paciencia, a los dos o tres meses de tratamiento, los ganglios linfáticos comienzan a reducirse de nuevo y no es necesario volver a aspirar ni a realizar una biopsia: si se solicitan estudios microbiológicos repetidos, estos mostrarán la presencia continua de bacterias viables con el mismo patrón de sensibilidad, lo que aumenta aún más la confusión. Los médicos sin experiencia en el tratamiento de la tuberculosis suelen añadir fármacos de segunda línea, creyendo que el tratamiento no está funcionando. En estas situaciones, lo único que se necesita es tranquilidad. Los esteroides pueden ser útiles para reducir la inflamación, especialmente si es dolorosa, pero no son necesarios. No es necesario administrar antibióticos adicionales y no hace falta prolongar el tratamiento.

No hay evidencia de que un tratamiento de 6 meses sea inadecuado para tratar la tuberculosis abdominal, ni tampoco existen beneficios adicionales con un tratamiento de 9 meses para prevenir las recaídas.

Sin embargo, se necesitan más estudios a gran escala para confirmar la conclusión anterior. ^{[ 30 ]}

La tuberculosis del sistema nervioso central se presenta en dos formas principales: meningitis tuberculosa y tuberculoma. ^{[ 31 ]}

La tuberculosis puede afectar el sistema nervioso central (meninges, cerebro o médula espinal ), en cuyo caso se denomina meningitis tuberculosa , cerebritis tuberculosa y mielitis tuberculosa , respectivamente; el tratamiento estándar consiste en 12 meses de medicamentos (2HREZ/10HR) y los esteroides son obligatorios.

El diagnóstico es difícil ya que el cultivo de LCR es positivo en menos de la mitad de los casos, y por lo tanto, una gran proporción de casos se tratan basándose únicamente en la sospecha clínica. La PCR del LCR no mejora significativamente el rendimiento microbiológico; el cultivo sigue siendo el método más sensible y se debe enviar un mínimo de 5 ml (preferiblemente 20 ml) de LCR para su análisis. La cerebritis tuberculosa (o tuberculosis cerebral) puede requerir una biopsia cerebral para establecer el diagnóstico, ya que el LCR suele ser normal; esto no siempre está disponible e incluso cuando lo está, algunos médicos debaten si está justificado someter a un paciente a un procedimiento tan invasivo y potencialmente peligroso cuando un ensayo de terapia antituberculosa puede dar el mismo resultado; probablemente la única justificación para la biopsia cerebral es cuando se sospecha tuberculosis resistente a los medicamentos.

Es posible que duraciones más cortas de terapia (por ejemplo, seis meses) sean suficientes para tratar la meningitis tuberculosa, pero ningún ensayo clínico ha abordado este tema. El LCR de los pacientes con meningitis tuberculosa tratada suele ser anormal incluso a los 12 meses; ^{[ 32 ]} la tasa de resolución de la anormalidad no tiene correlación con el progreso clínico o el resultado, ^{[ 33 ]} y no es una indicación para extender o repetir el tratamiento; por lo tanto, no se deben realizar muestreos repetidos de LCR mediante punción lumbar para monitorear el progreso del tratamiento.

Aunque la meningitis tuberculosa y la cerebritis tuberculosa se clasifican juntas, la experiencia de muchos médicos indica que su progresión y respuesta al tratamiento no son las mismas. La meningitis tuberculosa suele responder bien al tratamiento, pero la cerebritis tuberculosa puede requerir un tratamiento prolongado (hasta dos años) y el ciclo de esteroides necesario también suele ser prolongado (hasta seis meses). A diferencia de la meningitis tuberculosa, la cerebritis tuberculosa a menudo requiere tomografías computarizadas o resonancias magnéticas cerebrales repetidas para monitorizar su evolución.

La tuberculosis del sistema nervioso central puede ser secundaria a la transmisión por vía sanguínea; por lo tanto, algunos expertos abogan por la toma rutinaria de muestras de LCR en pacientes con tuberculosis miliar . ^{[ 34 ]}

Los fármacos antituberculosos más útiles para el tratamiento de la tuberculosis del sistema nervioso central son:

• INH ( penetración en LCR del 100%)
• RMP (10–20%)
• EMB (solo meninges inflamadas en un 25-50%)
• PZA (100%)
• STM (solo meninges inflamadas al 20%)
• LZD (20%)
• Cicloserina (80–100%)
• Etionamida (100%)
• PAS (10–50%) (solo meninges inflamadas)

El uso de esteroides es habitual en la meningitis tuberculosa (véase la sección siguiente). Existe evidencia, proveniente de un ensayo con un diseño deficiente, de que la aspirina podría ser beneficiosa, ^{[ 35 ]} pero se requiere más investigación antes de que pueda recomendarse de forma rutinaria. ^{[ 36 ]}

La utilidad de los corticosteroides (p. ej., prednisolona o dexametasona ) en el tratamiento de la tuberculosis está demostrada para la meningitis tuberculosa y la pericarditis tuberculosa . La dosis para la meningitis tuberculosa es de 8 a 12  mg de dexametasona al día, reduciéndose gradualmente durante seis semanas (para una dosificación más precisa, consulte a Thwaites et al., 2004 ^{[ 37 ]} ). La dosis para la pericarditis es de 60  mg de prednisolona al día, reduciéndose gradualmente durante cuatro a ocho semanas.

Los esteroides pueden ser de beneficio temporal en la pleuresía , la tuberculosis extremadamente avanzada y la tuberculosis en niños:

• Pleuritis: prednisolona de 20 a 40  mg diarios, reduciendo gradualmente la dosis durante 4 a 8 semanas.
• Tuberculosis extremadamente avanzada: de 40 a 60  mg diarios, reduciendo gradualmente la dosis durante 4 a 8 semanas.
• Tuberculosis en niños: 2 a 5  mg/kg/día durante una semana, 1  mg/kg/día la semana siguiente y luego reducción gradual durante 5 semanas.

Los esteroides pueden ser beneficiosos en la peritonitis , la enfermedad miliar , la osteomielitis tuberculosa, la osteomielitis tuberculosa, la tuberculosis laríngea, la linfadenitis y la enfermedad genitourinaria, pero la evidencia es escasa y no se recomienda su uso rutinario. El tratamiento con esteroides en estos pacientes debe ser considerado caso por caso por el médico tratante. ^{[ 38 ]} Se desconoce el impacto a largo plazo de la tuberculosis pleural en la función respiratoria. Por lo tanto, dicho impacto debe cuantificarse primero antes de evaluar la necesidad de realizar más ensayos clínicos con corticosteroides en la tuberculosis pleural. ^{[ 39 ]}

La talidomida puede ser beneficiosa en la meningitis tuberculosa y se ha utilizado en casos en los que los pacientes no han respondido al tratamiento con esteroides. ^{[ 40 ]}

Como se indicó anteriormente, el incumplimiento del tratamiento antituberculoso puede resultar en el fracaso del tratamiento o el desarrollo de tuberculosis resistente a los medicamentos. Por lo tanto, las estrategias generales de tratamiento deben centrarse en promover la adherencia. La OMS y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan un enfoque de atención multifacético centrado en el paciente. ^{[ 9 ] [ 51 ]} Los profesionales de la salud pública y del sector privado pueden promover la adherencia al tratamiento de la tuberculosis permitiendo que los pacientes sean socios activos en la toma de sus propias decisiones de tratamiento; mejorando el conocimiento y la comprensión del paciente sobre la tuberculosis, el tratamiento y la posible propagación; y discutiendo con los pacientes los resultados esperados a corto y largo plazo. ^{[ 9 ]} Los CDC también recomiendan el uso de incentivos y facilitadores. ^{[ 9 ]} Los incentivos son recompensas monetarias por un comportamiento saludable (por ejemplo, vales de transporte o de alimentos), mientras que los facilitadores funcionan para eliminar las cargas económicas que impiden el acceso a la atención médica ^{[ 52 ]} (por ejemplo, agrupar las visitas a la clínica, proporcionar visitas a la clínica fuera del horario habitual o visitas domiciliarias). Sin embargo, se necesita más investigación para determinar si los incentivos y los facilitadores tienen un efecto significativo en la adherencia al tratamiento de la tuberculosis a largo plazo. ^{[ 52 ]} Se considera que los teléfonos inteligentes tienen potencial para mejorar el cumplimiento. ^{[ 53 ]}

Las personas con tuberculosis también pueden beneficiarse del apoyo emocional de sus pares y de quienes han sobrevivido a la enfermedad. Organizaciones de defensa y grupos de apoyo a pacientes, como STOP TB , TB Alert , Treatment Action Group (TAG) y otras, trabajan para conectar a los supervivientes de la tuberculosis.

La hepatitis inducida por fármacos , derivada del tratamiento de la tuberculosis, tiene una tasa de mortalidad de alrededor del 5 %. ^{[ 56 ]} Tres fármacos pueden inducir hepatitis: PZA, INH y RMP (en orden decreciente de frecuencia).^{[ 57 ]} No es posible distinguir entre estas tres causas basándose únicamente en los signos y síntomas. Se debe realizar una prueba de dosificación para determinar qué fármaco es el responsable (esto se analiza en detalle más adelante).

Se deben realizar pruebas de función hepática (PFH) al inicio del tratamiento, pero si son normales, no es necesario repetirlas; solo se debe advertir al paciente sobre los síntomas de la hepatitis. Algunos médicos insisten en el control regular de las PFH durante el tratamiento, y en este caso, las pruebas solo deben realizarse dos semanas después de comenzar el tratamiento y luego cada dos meses, a menos que se detecte algún problema.

Es normal que se produzcan elevaciones de bilirrubina con el tratamiento con rifampicina (la rifampicina bloquea la excreción de bilirrubina), las cuales suelen resolverse al cabo de 10 días (la producción de enzimas hepáticas aumenta para compensar). Las elevaciones aisladas de bilirrubina pueden ignorarse sin problema.

Las elevaciones de las transaminasas hepáticas ( ALT y AST ) son frecuentes durante las primeras tres semanas de tratamiento. Si el paciente está asintomático y la elevación no es excesiva, no es necesario tomar ninguna medida. Algunos expertos sugieren un valor límite de cuatro veces el límite superior de la normalidad, pero no hay evidencia que respalde este valor en particular por encima de cualquier otro. Algunos expertos consideran que el tratamiento solo debe suspenderse si la ictericia se vuelve clínicamente evidente.

Si se presenta hepatitis clínicamente significativa durante el tratamiento antituberculoso, se deben suspender todos los medicamentos hasta que las transaminasas hepáticas vuelvan a la normalidad. Si el paciente está tan grave que no se puede suspender el tratamiento antituberculoso, se deben administrar STM y EMB hasta que las transaminasas hepáticas vuelvan a la normalidad (estos dos medicamentos no están asociados con la hepatitis).

La hepatitis fulminante puede aparecer durante el tratamiento de la tuberculosis, pero afortunadamente es poco frecuente; puede ser necesario un trasplante de hígado de urgencia y se producen fallecimientos.

Los medicamentos deben reintroducirse individualmente. Esto no puede realizarse en un entorno ambulatorio y debe hacerse bajo estrecha observación. Debe haber una enfermera presente para tomar el pulso y la presión arterial del paciente a intervalos de 15 minutos durante un mínimo de cuatro horas después de cada dosis de prueba (la mayoría de los problemas se presentarán dentro de las seis horas posteriores a la administración de la dosis de prueba, si es que se presentan). Los pacientes pueden enfermarse repentinamente y debe haber acceso a unidades de cuidados intensivos. Los medicamentos deben administrarse en este orden:

• Día 1: INH a 1/3 o 1/4 de la dosis.
• Día 2: INH a media dosis
• Día 3: INH a dosis completa
• Día 4: RMP a 1/3 o 1/4 de la dosis
• Día 5: RMP a 1/2 dosis
• Día 6: RMP a dosis completa
• Día 7: EMB a 1/3 o 1/4 de la dosis.
• Día 8: EMB a 1/2 dosis
• Día 9: EMB a dosis completa

No se debe administrar más de una dosis de prueba al día, y se deben suspender todos los demás medicamentos mientras se realiza la prueba. Por ejemplo, el día 4, el paciente solo recibe RMP y no se le administran otros medicamentos. Si el paciente completa los nueve días de la prueba, es razonable suponer que la PZA ha causado la hepatitis y no es necesario realizar más pruebas con PZA.

El motivo para utilizar este orden en las pruebas de fármacos es que los dos fármacos más importantes para el tratamiento de la tuberculosis son la isoniazida (INH) y la rifampicina (RMP), por lo que se prueban primero. La pirazinamida (PZA) es el fármaco con mayor probabilidad de causar hepatitis y también el que se puede omitir con mayor facilidad. El etambutol (EMB) es útil cuando se desconoce el patrón de sensibilidad del microorganismo causante de la tuberculosis y se puede omitir si se sabe que el microorganismo es sensible a la isoniazida. A continuación se enumeran los regímenes que omiten cada uno de los fármacos estándar.

El orden en que se prueban los fármacos puede variar según las siguientes consideraciones:

1. Los fármacos más útiles (INH y RMP) deben probarse en primer lugar, ya que la ausencia de estos fármacos en un régimen de tratamiento perjudica gravemente su eficacia.
2. Los fármacos que tienen más probabilidades de causar la reacción deben analizarse lo más tarde posible (y posiblemente no sea necesario analizarlos en absoluto). Esto evita volver a administrar a los pacientes un fármaco al que ya han tenido una reacción adversa (posiblemente) peligrosa. ^{[ 58 ]}

Se puede utilizar un esquema similar para otros efectos adversos (como fiebre y erupción cutánea), aplicando principios similares.

El tratamiento de la tuberculosis produce cambios en la estructura del microbioma intestinal tanto durante como después del tratamiento en ratones ^{[ 59 ]} y humanos ^{[ 60 ]} . Actualmente se desconocen los efectos a largo plazo de esta disbiosis sobre la inmunidad sistémica.

La resistencia a la isoniazida representa el 6,9 % de los aislamientos en el Reino Unido (2010). ^{[ 63 ]} A nivel mundial, es el tipo de resistencia más común, de ahí la recomendación actual de usar HREZ al inicio del tratamiento hasta que se conozcan las sensibilidades. Es útil conocer los brotes notificados actualmente (como el brote actual de tuberculosis resistente a la isoniazida en Londres).

Si se descubre que un paciente está infectado con una cepa de tuberculosis resistente a la isoniazida tras completar dos meses de tratamiento con HREZ, se le debe cambiar a RE durante diez meses más. Lo mismo se aplica si el paciente es intolerante a la isoniazida (aunque 2REZ/7RE podría ser aceptable si el paciente está bien supervisado). La recomendación en EE. UU. es 6RZE con la opción de añadir una quinolona como la moxifloxacina. El nivel de evidencia para todos estos regímenes es bajo, y hay pocos motivos para recomendar uno sobre otro.

La prevalencia de resistencia a la rifampicina (RMP) en el Reino Unido es del 1,4 %. ^{[ 63 ]} Es raro que las cepas de TB sean resistentes a la RMP sin ser también resistentes a la INH, ^{[ 64 ]} lo que significa que la resistencia a la rifampicina generalmente implica resistencia también a la INH (es decir, TB-MDR). Sin embargo, la intolerancia a la RMP no es infrecuente ( la hepatitis o la trombocitopenia son las razones más comunes para suspender la rifampicina). De los fármacos de primera línea, la rifampicina es también el más caro, y en los países más pobres, por lo tanto, a menudo se utilizan regímenes que la omiten. La rifampicina es el fármaco esterilizante más potente disponible para el tratamiento de la tuberculosis y todos los regímenes de tratamiento que la omiten son significativamente más largos que el régimen estándar.

La recomendación en el Reino Unido es de 18HEZ o 12HEZ. La recomendación en Estados Unidos es de 9 a 12HEZ, con la opción de añadir una quinolona (por ejemplo, MXF).

La pirazinamida (PZA) es una causa frecuente de erupción cutánea, hepatitis y artralgia dolorosa en el régimen HREZ, y puede suspenderse de forma segura en pacientes intolerantes a ella. La resistencia aislada a la PZA es poco común en Mycobacterium  tuberculosis , pero Mycobacterium  bovis es intrínsecamente resistente a la PZA. La PZA no es crucial para el tratamiento de la tuberculosis totalmente sensible, y su principal valor reside en acortar la duración total del tratamiento de nueve a seis meses.

Un régimen alternativo es 2HRE/7HR, para el cual existe excelente evidencia de ensayos clínicos. ^{[ 65 ] [ 15 ] [ 66 ] [ 67 ]} Las directrices de los CDC de EE. UU. de 1994 para la tuberculosis ^{[ 68 ]} citan erróneamente a Slutkin ^{[ 67 ]} como evidencia de que un régimen de nueve meses que utiliza solo isoniazida y rifampicina es aceptable, pero casi todos los pacientes en ese estudio recibieron etambutol durante los primeros dos o tres meses (aunque esto no es obvio en el resumen de ese artículo). Este error se rectificó en las directrices de 2003. ^{[ 69 ]}

Este régimen (2HRE/7HR) es el tratamiento de primera línea utilizado para tratar M.  bovis , ya que M.  bovis es intrínsecamente resistente a la pirazinamida.

La intolerancia o resistencia a EMB es poco frecuente. Si un paciente es realmente intolerante o está infectado con TB resistente a EMB, entonces 2HRZ/4HR es un régimen aceptable. ^{[ 70 ]} La principal razón para incluir EMB en los dos primeros meses es el aumento de las tasas de resistencia a INH.

Las personas con enfermedad hepática alcohólica tienen un mayor riesgo de tuberculosis. La incidencia de peritonitis tuberculosa es particularmente alta en pacientes con cirrosis hepática. ^{[ 71 ]}

Existen, a grandes rasgos, dos categorías de tratamiento: A) Pacientes cirróticos con pruebas de función hepática basales esencialmente normales (cirrosis Child A). Estos pacientes pueden ser tratados con un régimen estándar de 4 fármacos durante 2 meses, seguido de 2 fármacos durante los 4 meses restantes (tratamiento total de 6 meses). B) Pacientes cirróticos con pruebas de función hepática basales alteradas (Child B y C). Según las directrices de la OMS de 2010: dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el grado de descompensación, se puede utilizar el siguiente régimen, modificando el número de fármacos hepatotóxicos. Se pueden utilizar uno o dos fármacos hepatotóxicos en la enfermedad moderadamente grave (p. ej., cirrosis Child B), mientras que se evitan por completo los fármacos hepatotóxicos en la cirrosis Child C descompensada. • Dos fármacos hepatotóxicos: 9 meses de isoniazida, rifampicina y etambutol (hasta que se documente la susceptibilidad a la isoniazida) - 2 meses de isoniazida, rifampicina, etambutol y estreptomicina, seguidos de 6 meses de isoniazida y rifampicina. • Un fármaco hepatotóxico: 2 meses de isoniazida, etambutol y estreptomicina, seguidos de 10 meses de isoniazida y etambutol. • Ningún fármaco hepatotóxico: 18-24 meses de estreptomicina, etambutol y quinolonas. Los pacientes con enfermedad hepática deben someterse a pruebas de función hepática periódicas durante todo el tratamiento de la tuberculosis.

El embarazo en sí mismo no es un factor de riesgo para la tuberculosis.

La rifampicina reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales , por lo que es necesario tomar precauciones adicionales para el control de la natalidad durante el tratamiento de la tuberculosis.

La tuberculosis no tratada durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo y malformaciones fetales graves, así como con el tratamiento de mujeres embarazadas. Las guías de EE. UU. recomiendan omitir la pirazinamida (PZA) al tratar la tuberculosis durante el embarazo; las guías del Reino Unido y la OMS no hacen tal recomendación, y la PZA se usa comúnmente durante el embarazo. Existe una amplia experiencia en el tratamiento de mujeres embarazadas con tuberculosis y nunca se ha encontrado ningún efecto tóxico de la PZA durante el embarazo. Dosis altas de rifampicina (mucho mayores que las utilizadas en humanos) causan defectos del tubo neural en animales, pero nunca se ha encontrado tal efecto en humanos. Puede haber un mayor riesgo de hepatitis durante el embarazo y el puerperio. Es prudente aconsejar a todas las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas hasta que se complete el tratamiento de la tuberculosis.

Los aminoglucósidos ( STM , capreomicina , amikacina ) deben usarse con precaución durante el embarazo, ya que pueden causar sordera en el feto. El médico tratante debe sopesar los beneficios del tratamiento para la madre frente al daño potencial para el bebé, y se han reportado buenos resultados en niños cuyas madres fueron tratadas con aminoglucósidos. ^{[ 72 ]} La experiencia en Perú muestra que el tratamiento para la tuberculosis multirresistente no es motivo para recomendar la interrupción del embarazo y que es posible obtener buenos resultados. ^{[ 73 ]}

Las personas con insuficiencia renal tienen un riesgo entre 10 y 30 veces mayor de contraer tuberculosis. Las personas con enfermedad renal que reciben medicamentos inmunosupresores o que están siendo consideradas para un trasplante deben recibir tratamiento para la tuberculosis latente, si procede.

Los aminoglucósidos (STM, capreomicina y amikacina ) deben evitarse en pacientes con problemas renales de leves a graves debido al mayor riesgo de daño renal. Si no se puede evitar su uso (por ejemplo, en el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos), se deben controlar rigurosamente los niveles séricos y advertir al paciente que informe sobre cualquier efecto secundario (en particular, la sordera). Si una persona padece una enfermedad renal terminal y no tiene función renal útil restante, se pueden usar aminoglucósidos, pero solo si los niveles del fármaco se pueden medir fácilmente (a menudo, solo se pueden medir los niveles de amikacina).

En casos de insuficiencia renal leve, no es necesario modificar la dosis de ninguno de los demás fármacos utilizados habitualmente en el tratamiento de la tuberculosis. En casos de enfermedad renal crónica grave ( TFG <30), la dosis de EMB debe reducirse a la mitad (o evitarse por completo). La dosis de PZA es de 20  mg/kg/día (recomendación del Reino Unido) o tres cuartas partes de la dosis normal (recomendación de EE. UU.), pero no existe mucha evidencia publicada que la respalde.

Al utilizar 2HRZ/4HR en pacientes en diálisis, los fármacos deben administrarse diariamente durante la fase inicial de alta intensidad. En la fase de continuación, deben administrarse al final de cada sesión de hemodiálisis y no deben tomarse en los días en que no se realiza la diálisis.

En pacientes con VIH, el tratamiento para el VIH debe retrasarse hasta que se complete el tratamiento para la tuberculosis, si es posible.

La guía actual del Reino Unido (proporcionada por la Asociación Británica del VIH) es

• Recuento de linfocitos CD4 superior a 200: retrasar el tratamiento hasta que se completen los seis meses de tratamiento antituberculoso.
• Recuento de CD4 de 100 a 200: retrasar el tratamiento hasta que se complete la fase intensiva inicial de dos meses de terapia.
• Recuento de CD4 inferior a 100: la situación no está clara y los pacientes deben ser incluidos en ensayos clínicos que examinen esta cuestión. Existe evidencia de que si estos pacientes son atendidos por un especialista tanto en tuberculosis como en VIH, los resultados no se ven comprometidos para ninguna de las dos enfermedades. ^{[ 74 ]}

Si es necesario iniciar el tratamiento contra el VIH mientras un paciente aún recibe tratamiento para la tuberculosis, se debe consultar a un farmacéutico especialista en VIH. En general, no existen interacciones significativas con los ITIN . No se debe usar nevirapina con rifampicina. Se puede usar efavirenz, pero la dosis depende del peso del paciente (600  mg diarios si pesa menos de 50  kg; 800  mg diarios si pesa más de 50  kg). Se deben controlar los niveles de efavirenz poco después de iniciar el tratamiento (desafortunadamente, este servicio no se ofrece de forma rutinaria en EE. UU., pero está fácilmente disponible en el Reino Unido). Se deben evitar los inhibidores de la proteasa siempre que sea posible: los pacientes que toman rifamicinas e inhibidores de la proteasa tienen un mayor riesgo de fracaso del tratamiento o recaída. ^{[ 75 ]}

La Organización Mundial de la Salud (OMS) advierte contra el uso de tioacetazona en pacientes con VIH, debido al riesgo del 23 % de dermatitis exfoliativa potencialmente mortal . ^{[ 76 ] [ 77 ]}

Según el estudio Caprisa 003 (SAPiT), la mortalidad en pacientes que comenzaron con antirretrovirales durante el tratamiento de la tuberculosis fue un 56 % menor que en aquellos que comenzaron después de que se completó el tratamiento de la tuberculosis (cociente de riesgos instantáneos 0,44 (IC del 95 %: 0,25 a 0,79); p = 0,003).

La isoniazida (INH) podría estar asociada con un mayor riesgo de convulsiones.  Se debe administrar piridoxina 10 mg al día a todos los pacientes epilépticos que toman isoniazida. No hay evidencia de que la isoniazida cause convulsiones en pacientes que no padecen epilepsia.

El tratamiento de la tuberculosis implica numerosas interacciones farmacológicas con los antiepilépticos, por lo que se deben controlar rigurosamente sus niveles séricos. Existen interacciones graves entre la rifampicina y la carbamazepina, la rifampicina y la fenitoína, y la rifampicina y el valproato sódico. Siempre se debe consultar a un farmacéutico.

La tuberculosis y la COVID-19 son una combinación nefasta y requieren atención inmediata. La tuberculosis debe considerarse un factor de riesgo para la COVID-19 grave y los pacientes con tuberculosis deben tener prioridad en las medidas preventivas contra la COVID-19, incluida la vacunación. ^{[ 78 ]}

La tuberculosis multirresistente (TB-MDR) se define como la TB que es resistente al menos a INH y RMP. ^{[ 79 ]} Los aislados que son multirresistentes a cualquier otra combinación de fármacos antituberculosos pero no a INH y RMP no se clasifican como TB-MDR.

Desde octubre de 2006, la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (TB-XDR) se define como TB-MDR resistente a las quinolonas y también a cualquiera de los siguientes fármacos: kanamicina , capreomicina o amikacina . ^{[ 80 ]} La antigua definición de TB-XDR es TB-MDR resistente a tres o más de las seis clases de fármacos de segunda línea. ^{[ 81 ]} Esta definición ya no debería utilizarse, pero se incluye aquí porque muchas publicaciones antiguas hacen referencia a ella.

Los principios de tratamiento para la TB-MDR y la TB-XDR son los mismos. La principal diferencia radica en que la TB-XDR se asocia con una tasa de mortalidad mucho mayor que la TB-MDR, debido a la menor cantidad de opciones de tratamiento efectivas. ^{[ 81 ]} La epidemiología de la TB-XDR no está bien estudiada actualmente, pero se cree que no se transmite fácilmente en poblaciones sanas, aunque es capaz de causar epidemias en poblaciones ya afectadas por el VIH y, por lo tanto, más susceptibles a la infección por TB. ^{[ 82 ]}

Un estudio realizado en 1997 en 35 países reveló tasas superiores al 2 % en aproximadamente un tercio de los países encuestados. Las tasas más altas de tuberculosis resistente a los medicamentos se registraron en la antigua URSS, los estados bálticos, Argentina, India y China, y se asociaron con programas nacionales de control de la tuberculosis deficientes o ineficaces. Asimismo, la aparición de altas tasas de tuberculosis multirresistente (TB-MDR) en la ciudad de Nueva York a principios de la década de 1990 se asoció con el desmantelamiento de los programas de salud pública por parte de la administración Reagan . ^{[ 83 ] [ 84 ]}

Paul Farmer señala que cuanto más caro es un tratamiento, más difícil es para los países pobres acceder a él. Farmer considera que esto roza la negación de los derechos humanos fundamentales. La baja calidad de los tratamientos en África se debe, en parte, a que muchas culturas africanas carecen del «concepto del tiempo», esencial para la planificación de la administración. ^{[ 85 ]}

La tuberculosis multirresistente (TB-MDR) puede desarrollarse durante el tratamiento de la tuberculosis totalmente sensible, y esto siempre es consecuencia de que los pacientes omitan dosis o no completen un ciclo de tratamiento.

Afortunadamente, las cepas de TB multirresistente (TB-MDR) parecen ser menos resistentes y menos transmisibles. Se sabe desde hace años que la TB resistente a la isoniazida (INH) es menos virulenta en cobayas, y la evidencia epidemiológica indica que las cepas de TB-MDR no predominan de forma natural. Un estudio realizado en Los Ángeles reveló que solo el 6 % de los casos de TB-MDR se presentaban agrupados. Esto no debe generar complacencia: es importante recordar que la TB-MDR tiene una tasa de mortalidad comparable a la del cáncer de pulmón. Asimismo, es importante recordar que las personas con sistemas inmunitarios debilitados (debido a enfermedades como el VIH o al consumo de medicamentos) son más susceptibles a contraer TB.

Los niños representan una población susceptible con tasas crecientes de tuberculosis multirresistente (TB-MDR) y ultrarresistente (TB-XDR). Dado que el diagnóstico en pacientes pediátricos es difícil, un gran número de casos no se notifican adecuadamente. Se han notificado casos de TB-XDR pediátrica en la mayoría de los países, incluidos los Estados Unidos. ^{[ 86 ]}

En 2006, se informó por primera vez un brote de TB-XDR en Sudáfrica como un grupo de 53 pacientes en un hospital rural en KwaZulu-Natal , con todos menos uno fallecido. ^{[ 82 ]} La supervivencia media desde la toma de la muestra de esputo hasta la muerte fue de solo 16 días y la mayoría de los pacientes nunca habían recibido tratamiento previo para la tuberculosis. Esta es la epidemia para la que se utilizó por primera vez el acrónimo TB-XDR, aunque se han identificado retrospectivamente cepas de TB que cumplen la definición actual, ^{[ 87 ] [ 88 ]} este fue el grupo más grande de casos vinculados jamás encontrado. Desde el informe inicial en septiembre de 2006, ^{[ 89 ]} se han notificado casos en la mayoría de las provincias de Sudáfrica. Al 16 de marzo de 2007, se habían notificado 314 casos, con 215 muertes. ^{[ 90 ]} Es evidente que la propagación de esta cepa de TB está estrechamente asociada con una alta prevalencia de VIH y un control deficiente de las infecciones; En otros países donde han surgido cepas de TB-XDR, la resistencia a los medicamentos ha surgido por el manejo inadecuado de los casos o el incumplimiento del tratamiento farmacológico por parte de los pacientes, en lugar de transmitirse de persona a persona. ^{[ 91 ]} Esta cepa de TB no responde a ninguno de los medicamentos actualmente disponibles en Sudáfrica para el tratamiento de primera o segunda línea. Ahora está claro que el problema ha existido durante mucho más tiempo del que han sugerido los funcionarios del departamento de salud, y es mucho más extenso. ^{[ 92 ]} Para el 23 de noviembre de 2006, se habían notificado 303 casos de TB-XDR, de los cuales 263 estaban en KwaZulu-Natal. ^{[ 93 ]} Se ha reflexionado seriamente sobre los procedimientos de aislamiento que pueden negar a algunos pacientes sus derechos humanos, pero que pueden ser necesarios para prevenir una mayor propagación de esta cepa de TB. ^{[ 94 ]}

El tratamiento y el pronóstico de la tuberculosis multirresistente (TB-MDR) se asemejan mucho más a los del cáncer que a los de una infección. Tiene una tasa de mortalidad de hasta el 80%, que depende de varios factores, entre ellos:

1. ¿A cuántos fármacos es resistente el organismo (cuantos menos, mejor)?
2. Cuántos medicamentos se le administran al paciente (los pacientes tratados con cinco o más medicamentos tienen mejores resultados),
3. Ya sea que se administre un medicamento inyectable o no (debería administrarse durante los primeros tres meses como mínimo),
4. La pericia y experiencia del médico responsable,
5. El grado de cooperación del paciente con el tratamiento (el tratamiento es arduo y prolongado, y requiere persistencia y determinación por parte del paciente),
6. Tanto si el paciente es VIH positivo como si no (la coinfección por VIH se asocia a una mayor mortalidad).

Los tratamientos tienen una duración mínima de 18 meses y pueden extenderse durante años; pueden requerir cirugía, aunque las tasas de mortalidad siguen siendo elevadas a pesar del tratamiento óptimo. Dicho esto, aún es posible obtener buenos resultados. Los tratamientos de al menos 18 meses de duración que incluyen un componente de observación directa pueden aumentar las tasas de curación hasta un 69 %. ^{[ 95 ] [ 96 ]}

El tratamiento de la tuberculosis multirresistente (TB-MDR) debe ser realizado por un médico con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad. La mortalidad y la morbilidad en pacientes tratados en centros no especializados son significativamente mayores que en aquellos tratados en centros especializados.

Además de los riesgos obvios (por ejemplo, la exposición conocida a un paciente con tuberculosis multirresistente), los factores de riesgo para la tuberculosis multirresistente incluyen el sexo masculino, la infección por VIH, el encarcelamiento previo, el fracaso del tratamiento de la tuberculosis, la falta de respuesta al tratamiento estándar de la tuberculosis y la recaída después del tratamiento estándar de la tuberculosis.

Una gran proporción de personas con tuberculosis multirresistente (TB-MDR) no pueden acceder al tratamiento debido a lo que Paul Farmer describe como una "brecha de resultados". La mayoría de las personas afectadas por TB-MDR viven en entornos con escasos recursos y se les niega el tratamiento porque las organizaciones internacionales se han negado a proporcionar tecnologías a los países que no pueden costearlo, debido a que los fármacos de segunda línea son demasiado caros y, por lo tanto, los métodos de tratamiento para la TB-MDR no son sostenibles en naciones empobrecidas. Farmer argumenta que esto constituye una injusticia social y que no podemos permitir que las personas mueran simplemente porque se enfrentan a circunstancias en las que no pueden costear una terapia eficaz. ^{[ 85 ]}

El tratamiento de la tuberculosis multirresistente (TB-MDR) debe basarse en pruebas de sensibilidad: es imposible tratar a estos pacientes sin esta información. Si se trata a un paciente con sospecha de TB-MDR, se debe iniciar el tratamiento con SHREZ + MXF + cicloserina mientras se esperan los resultados de las pruebas de sensibilidad de laboratorio.

Una sonda genética para rpoB está disponible en algunos países y sirve como un marcador útil para la TB-MDR, porque la resistencia aislada a RMP es rara (excepto cuando los pacientes tienen antecedentes de haber sido tratados solo con rifampicina). ^{[ 97 ]} Si se sabe que los resultados de una sonda genética ( rpoB ) son positivos, entonces es razonable omitir RMP y usar SHEZ + MXF + cicloserina . La razón para mantener al paciente con INH a pesar de la sospecha de TB-MDR es que INH es tan potente en el tratamiento de la TB que es imprudente omitirlo hasta que haya evidencia microbiológica de que es ineficaz.

También hay sondas disponibles para la resistencia a la isoniazida ( katG ^{[ 98 ]} y mabA-inhA ^{[ 99 ]} ), pero estas no están tan ampliamente disponibles.

Cuando se conocen las sensibilidades y se confirma que el aislado es resistente tanto a INH como a RMP, se deben elegir cinco fármacos en el siguiente orden (según las sensibilidades conocidas):

• un aminoglucósido (por ejemplo, amikacina , kanamicina ) o un antibiótico polipeptídico (por ejemplo, capreomicina )
• PZA
• EMB
• a fluoroquinolonas : se prefiere la moxifloxacina ( ya no se debe usar ciprofloxacina ; ^{[ 100 ]}
• rifabutina
• cicloserina
• una tioamida : protionamida o etionamida
• PAS
• un macrólido : por ejemplo, claritromicina
• linezolid
• INH en dosis altas (si hay resistencia de bajo nivel)
• interferón-γ ^{[ 101 ]}
• tioridazina
• meropenem y ácido clavulánico ^{[ 102 ] [ 103 ]}

Los fármacos se sitúan más arriba en la lista porque son más eficaces y menos tóxicos; los fármacos se sitúan más abajo en la lista porque son menos eficaces, más tóxicos o más difíciles de conseguir.

La resistencia a un fármaco dentro de una clase generalmente implica resistencia a todos los fármacos de esa clase, pero una excepción notable es la rifabutina: la resistencia a la rifampicina no siempre implica resistencia a la rifabutina, y se debe solicitar al laboratorio que realice la prueba correspondiente. Solo es posible utilizar un fármaco dentro de cada clase. Si resulta difícil encontrar cinco fármacos para el tratamiento, el médico puede solicitar que se busque resistencia de alto nivel a la isoniazida (INH). Si la cepa presenta solo resistencia de bajo nivel a la INH (resistencia a 0,2  mg/L de INH, pero sensibilidad a 1,0  mg/L de INH), se puede utilizar una dosis alta de INH como parte del régimen. Al contar los fármacos, la pirazinamida (PZA) y el interferón cuentan como cero; es decir, al añadir PZA a un régimen de cuatro fármacos, aún se debe elegir otro fármaco para completar cinco. No es posible utilizar más de un inyectable (STM, capreomicina o amikacina), ya que el efecto tóxico de estos fármacos es aditivo: si es posible, el aminoglucósido debe administrarse diariamente durante un mínimo de tres meses (y posiblemente tres veces por semana a partir de entonces). No se debe utilizar ciprofloxacino en el tratamiento de la tuberculosis si se dispone de otras fluoroquinolonas. ^{[ 104 ]}

No existe ningún régimen intermitente validado para su uso en la tuberculosis multirresistente (TB-MDR), pero la experiencia clínica indica que la administración de fármacos inyectables durante cinco días a la semana (debido a la falta de personal disponible para administrarlos los fines de semana) no parece resultar en peores resultados. La terapia directamente observada contribuye sin duda a mejorar los resultados en la TB-MDR y debe considerarse una parte integral del tratamiento de esta enfermedad. ^{[ 105 ]}

La respuesta al tratamiento debe evaluarse mediante cultivos de esputo repetidos (mensuales, si es posible). El tratamiento para la tuberculosis multirresistente (TB-MDR) debe administrarse durante un mínimo de 18 meses y no puede interrumpirse hasta que el paciente haya dado negativo en los cultivos durante al menos nueve meses. No es infrecuente que los pacientes con TB-MDR reciban tratamiento durante dos años o más.

Los pacientes con tuberculosis multirresistente (TB-MDR) deben aislarse en habitaciones con presión negativa, si es posible. No deben ser ingresados ​​en la misma sala que pacientes inmunodeprimidos (pacientes con VIH o pacientes que reciben fármacos inmunosupresores ). El control estricto del cumplimiento del tratamiento es fundamental para el manejo de la TB-MDR (y algunos médicos insisten en la hospitalización solo por este motivo). Algunos médicos insisten en que estos pacientes permanezcan aislados hasta que su frotis de esputo sea negativo, o incluso el cultivo sea negativo (lo que puede llevar muchos meses, o incluso años). Mantener a estos pacientes hospitalizados durante semanas (o meses) puede ser una imposibilidad práctica o física, y la decisión final depende del criterio clínico del médico tratante. El médico responsable debe hacer un uso exhaustivo del control terapéutico de los fármacos (en particular de los aminoglucósidos) tanto para controlar el cumplimiento del tratamiento como para evitar efectos tóxicos.

Algunos suplementos pueden ser útiles como coadyuvantes en el tratamiento de la tuberculosis, pero a efectos del recuento de medicamentos para la tuberculosis multirresistente (TB-MDR), cuentan como cero (si ya tiene cuatro medicamentos en el régimen, puede ser beneficioso añadir arginina, vitamina D o ambas, pero aún necesita otro medicamento para completar cinco).

• arginina , algunas evidencias clínicas ^{[ 106 ]} (los cacahuetes son una buena fuente)
• Vitamina D (algunas evidencias in vitro; ^{[ 107 ]} véase Vitamina D y tratamiento de la tuberculosis )

Los fármacos que se enumeran a continuación se han utilizado en casos desesperados y se desconoce si son efectivos. Se emplean cuando no es posible encontrar cinco fármacos de la lista anterior.

• imipenem ^{[ 108 ]}
• co-amoxiclav ^{[ 109 ] [ 110 ]}
• clofazimina ^{[ 111 ] [ 112 ] [ 113 ]}
• proclorperazina ^{[ 114 ]}
• metronidazol ^{[ 115 ]}

El 28 de diciembre de 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la bedaquilina (comercializada como Sirturo por Johnson & Johnson ) para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente, siendo este el primer tratamiento nuevo en 40 años. Sirturo se utiliza en terapia combinada para pacientes que no han respondido al tratamiento estándar y no tienen otras opciones. Sirturo es un inhibidor de la adenosina trifosfato sintasa ( ATP sintasa ). ^{[ 116 ] [ 117 ]}

El siguiente fármaco consiste en compuestos experimentales que no están disponibles comercialmente, pero que pueden obtenerse del fabricante como parte de un ensayo clínico o por razones humanitarias. Se desconoce su eficacia y seguridad.

• Pretomanid ^{[ 118 ]} (fabricado por Novartis , desarrollado en colaboración con TB Alliance ^{[ 119 ]} )

Cada vez hay más pruebas que respaldan el papel de la cirugía ( lobectomía o neumonectomía ) en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente, aunque todavía no está claro si debe realizarse de forma temprana o tardía.

Véase Gestión quirúrgica moderna

De 2005 a 2009, la IPHO-Maguindanao, una organización gubernamental en Maguindanao , Filipinas, se asoció con Catholic Relief Services (CRS) para aumentar la concientización sobre la tuberculosis. CRS implementó un proyecto asistido por USAID para financiar pruebas de tuberculosis. ^{[ 121 ]} Además, lanzaron un proyecto de "Incidencia, Comunicación y Automovilización" que incluía talleres para fomentar las pruebas en las comunidades. Los ciudadanos que asistían a sermones religiosos pudieron distribuir información sobre la tuberculosis e informar a sus comunidades sobre dónde buscar tratamiento y cómo adherirse a los protocolos de tratamiento. ^{[ 121 ]} La estrategia DOTS-Plus, diseñada para implementarse dentro de instituciones locales conocidas, tuvo éxito en transmitir información sobre la prevención y el tratamiento de la tuberculosis.

En 1906, la India inauguró su primer sanatorio aéreo para el tratamiento y aislamiento de pacientes con tuberculosis. Sin embargo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) revisó el programa nacional en la India, el cual carecía de financiación y de protocolos de tratamiento que permitieran informar con precisión sobre la gestión de los casos de tuberculosis. Para 1945, se realizaron con éxito campañas de vacunación que contribuyeron a difundir mensajes sobre la prevención de la enfermedad. ^{[ 122 ]} Esto coincidió aproximadamente con la declaración de la OMS de que la tuberculosis era una emergencia mundial y recomendó a los países adoptar la estrategia DOTS.

En Bangladesh, Camboya e Indonesia, existe un tratamiento diagnóstico para la tuberculosis latente en niños menores de cinco años. En estos países se utiliza el método IGRA (Ensayo de Liberación de Interferón Gamma). Las pruebas y el diagnóstico IGRA son análisis de sangre completa en los que se mezclan muestras de sangre fresca con antígenos y controles. Una persona infectada con tuberculosis tendrá interferón gamma en el torrente sanguíneo al mezclarse con el antígeno. ^{[ 123 ]} Es una prueba muy precisa pero costosa y tecnológicamente compleja para pacientes inmunocomprometidos. ^{[ 124 ]} Estos países en desarrollo no pudieron erradicar la tuberculosis de manera efectiva porque las políticas nacionales de salud no incluían la detección y el diagnóstico de la tuberculosis. Tampoco existían programas para educar a la población ni para capacitar al personal sanitario. Sin la movilización de recursos suficientes y el respaldo de una financiación gubernamental sostenible, estos países en desarrollo no pudieron proporcionar adecuadamente el tratamiento y los recursos necesarios para combatir la tuberculosis.

Según la OMS, Vietnam ocupa el puesto 13 en la lista de los 22 países con mayor carga de tuberculosis en el mundo. Casi 400 nuevos casos de tuberculosis y 55 muertes ocurren cada día en Vietnam. ^{[ 125 ]} En 1989, el Ministerio de Salud de Vietnam abordó la carga de tuberculosis mediante el establecimiento del Instituto Nacional de Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares e implementó la estrategia DOTS como una prioridad nacional. ^{[ 125 ]} El sistema de servicios de salud de Vietnam consta de cuatro niveles diferentes: el nivel central encabezado por el Ministerio de Salud (MOH), los servicios de salud provinciales, los servicios de salud distritales y los centros de salud comunales. Estos departamentos trabajaron con el Instituto Nacional de Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares para garantizar que existieran planes de tratamiento y prevención para la reducción a largo plazo de la tuberculosis. ^{[ 126 ]} En 2002, Vietnam también implementó un plan de comunicación para proporcionar información educativa precisa y responder a cualquier barrera o percepción errónea sobre el tratamiento de la tuberculosis. El gobierno trabajó con la OMS, el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades y organizaciones médicas locales sin fines de lucro, como Amigos para el Alivio Internacional de la Tuberculosis, para proporcionar información sobre las causas de la tuberculosis, las fuentes de infección, cómo se transmite, los síntomas, el tratamiento y la prevención. El Programa Nacional de Control de la Tuberculosis trabaja en estrecha colaboración con el sistema de atención primaria de salud en los niveles central, provincial, distrital y comunal, lo que ha demostrado ser una medida de éxito increíblemente imperativa. ^{[ 125 ]}

Los primeros tratamientos exitosos para la tuberculosis fueron todos quirúrgicos. Se basaban en la observación de que las cavidades tuberculosas curadas se cerraban. Por lo tanto, el tratamiento quirúrgico se dirigía a cerrar las cavidades abiertas para favorecer la cicatrización. Estos procedimientos se utilizaban en la era preantibiótica. Existe el mito de que los cirujanos creían que el objetivo era privar al organismo de oxígeno; sin embargo, era bien sabido que el organismo sobrevive en condiciones anaeróbicas. Si bien estos procedimientos pueden considerarse bárbaros según los estándares del siglo XXI, cabe recordar que estos tratamientos representaban una posible cura para una enfermedad que, en aquel entonces, tenía una mortalidad al menos tan alta como la del cáncer de pulmón en la década del 2000.

Neumotórax recurrente o persistente

El procedimiento más sencillo y antiguo consistía en introducir aire en el espacio pleural para colapsar el pulmón afectado y, por lo tanto, la cavidad abierta. El neumotórax siempre se resolvía espontáneamente y el procedimiento debía repetirse cada pocas semanas.

Aplastamiento del nervio frénico

El nervio frénico (que inerva el diafragma ) fue seccionado o aplastado para paralizar permanentemente el diafragma de ese lado. El diafragma paralizado se elevaba y el pulmón de ese lado colapsaba, cerrando así la cavidad.

Toracoplastia

Cuando la cavidad se localizaba en el ápice del pulmón, se podía realizar una toracoplastia. Se fracturaban de seis a ocho costillas y se empujaban hacia la cavidad torácica para colapsar el pulmón subyacente. Esta era una operación desfigurante, pero evitaba la necesidad de procedimientos repetidos. En el Instituto de Investigación de Tuberculosis de Novosibirsk (Rusia), la toracoplastia osteoplástica (una variante de la toracoplastia extrapleural) se ha utilizado durante los últimos 50 años en pacientes con formas cavitarias complicadas de tuberculosis para quienes la resección pulmonar está contraindicada. ^{[ 137 ]}

Plombage

El plombaje redujo la necesidad de una operación desfigurante. Consistía en insertar bolas de porcelana en la cavidad torácica para colapsar el pulmón subyacente.

Las resecciones quirúrgicas de pulmones infectados se intentaron raramente durante las décadas de 1930 y 1940, debido a la altísima tasa de mortalidad perioperatoria . ^{[ 138 ]}

En la actualidad, el tratamiento quirúrgico de la tuberculosis se limita al manejo de la TB multirresistente. Un paciente con TB-MDR que permanece con cultivo positivo después de muchos meses de tratamiento puede ser derivado para lobectomía o neumonectomía con el objetivo de extirpar el tejido infectado. El momento óptimo para la cirugía no se ha definido, y la cirugía aún conlleva una morbilidad significativa. ^{[ 139 ] [ 140 ] [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ] [ 146 ] [ 147 ]} El centro con mayor experiencia en los EE. UU. es el National Jewish Medical and Research Center en Denver, Colorado. ^{[ 142 ]} De 1983 a 2000, realizaron 180 operaciones en 172 pacientes; de estos, 98 fueron lobectomías y 82 fueron neumonectomías. Informan una mortalidad operatoria del 3,3%, con un 6,8% adicional de fallecimientos posteriores a la operación; el 12% experimentó morbilidad significativa (en particular, disnea extrema). De los 91 pacientes que dieron positivo en el cultivo antes de la cirugía, solo 4 dieron positivo después de la misma.

Algunas complicaciones de la tuberculosis tratada, como la hemoptisis recurrente, los pulmones destruidos o bronquiectásicos y el empiema (una acumulación de pus en la cavidad pleural ), también son susceptibles de tratamiento quirúrgico. ^{[ 146 ]}

En la tuberculosis extrapulmonar, la cirugía suele ser necesaria para el diagnóstico (más que para la curación): la extirpación quirúrgica de ganglios linfáticos, el drenaje de abscesos, la biopsia de tejido, etc., son ejemplos de ello. Las muestras para cultivo de tuberculosis deben enviarse al laboratorio en un recipiente estéril sin aditivos (ni siquiera agua o solución salina) y deben llegar lo antes posible. Cuando se dispone de instalaciones para cultivo líquido, las muestras de sitios estériles pueden inocularse directamente después del procedimiento: esto puede mejorar el rendimiento. En la tuberculosis espinal, la cirugía está indicada en caso de inestabilidad espinal (cuando hay destrucción ósea extensa) o cuando la médula espinal está en riesgo. El drenaje terapéutico de abscesos o colecciones tuberculosas no está indicado de forma rutinaria y se resolverá con el tratamiento adecuado. En la meningitis tuberculosa, la hidrocefalia es una posible complicación y puede requerir la inserción de una derivación ventricular o un drenaje.

La deficiencia de vitamina D es un factor de riesgo para la tuberculosis, ^{[ 154 ]} y la deficiencia de vitamina D parece afectar la capacidad del cuerpo para combatir la tuberculosis, ^{[ 155 ]} pero no hay evidencia clínica que demuestre que el tratamiento de la deficiencia de vitamina D prevenga la tuberculosis, ^{[ 156 ]} aunque la evidencia disponible indica que debería hacerlo. Los niveles reducidos de vitamina D pueden explicar la mayor susceptibilidad de los afroamericanos a la tuberculosis, ^{[ 157 ]} y también pueden explicar por qué la fototerapia es efectiva para el lupus vulgar (tuberculosis de la piel) ^{[ 158 ]} (un hallazgo que le valió a Niels Finsen el Premio Nobel en 1903), porque la piel expuesta a la luz solar produce naturalmente más vitamina D.

Las preocupaciones de que el tratamiento de la tuberculosis en sí mismo disminuye los niveles de vitamina D ^{[ 159 ] [ 160 ]} no parecen ser un problema en la práctica clínica. ^{[ 161 ] [ 162 ] [ 163 ]}

Se ha observado que las diferencias genéticas en el receptor de vitamina D en las poblaciones de África Occidental, ^{[ 164 ]} Gujarati ^{[ 165 ]} y China ^{[ 166 ]} afectan la susceptibilidad a la tuberculosis, pero no hay datos disponibles en ninguna población que muestren que la suplementación con vitamina D (es decir, dar vitamina D adicional a personas con niveles normales de vitamina D) tenga algún efecto sobre la susceptibilidad a la TB.

La administración de vitamina D a pacientes con TB que presentan deficiencia de vitamina D puede ser beneficiosa en una proporción de pacientes. En conjunto, la suplementación con vitamina D no parece tener ningún beneficio al utilizar la conversión del cultivo de esputo como criterio de valoración, ^{[ 167 ] [ 168 ]} y la administración de suplementos de vitamina D a pacientes con TB que presentan niveles normales de vitamina D no proporciona ningún beneficio desde el punto de vista de la TB. ^{[ 169 ]} En un subgrupo de pacientes con el genotipo tt del receptor de vitamina D TaqI y que presentan deficiencia de vitamina D, la suplementación con vitamina D parece acelerar la conversión del cultivo de esputo . ^{[ 167 ]} No existen estudios sobre la vitamina D que utilicen el criterio de valoración estándar de la recaída, por lo que el verdadero beneficio de la vitamina D se desconoce actualmente. ^{[ 170 ]}

Ya a mediados del siglo XIX se observó que el aceite de hígado de bacalao (rico en vitamina D) mejoraba a los pacientes con tuberculosis, ^{[ 171 ] [ 172 ]} y el mecanismo para ello probablemente sea una mejora de las respuestas inmunitarias a la tuberculosis. ^{[ 173 ]}

La adición de vitamina D parece mejorar la capacidad de los monocitos y macrófagos para eliminar M.  tuberculosis in vitro ^{[ 107 ] [ 174 ] [ 175 ] [ 176 ] [ 157 ] [ 177 ]} así como mitigar los efectos potencialmente dañinos del sistema inmunitario humano. ^{[ 178 ]} Otra razón por la que la vitamina D puede usarse como tratamiento para infecciones micobacterianas como la tuberculosis es debido a las citocinas pro-antiinflamatorias que son influenciadas por la vitamina D. ^{[ 179 ]} La vitamina D tiene un efecto post-antiinflamatorio sobre la tuberculosis. ^{[ 180 ]}

• La arginina tiene cierta evidencia clínica ^{[ 106 ]} como coadyuvante.
• Anhui Zhifei Longcom Biologic Pharmacy Co., Ltd. ha completado los ensayos de fase III de Vaccae ™ inyectable ^{[ 181 ]} e Immunitor LLC., Tubivac (V7) en comprimidos orales. ^{[ 182 ] [ 183 ]}