Manejo de la tuberculosis

El manejo de la tuberculosis se refiere a las técnicas y procedimientos utilizados para tratar la tuberculosis (TB), o simplemente a un plan de tratamiento para la TB.

El tratamiento estándar para la tuberculosis activa es un tratamiento de corta duración que incluye una combinación de isoniazida , rifampicina (también conocida como rifampicina), pirazinamida y etambutol durante los primeros dos meses. Durante este período inicial, se toma isoniazida junto con fosfato de piridoxal para evitar la neuropatía periférica . Luego, se toma isoniazida simultáneamente con rifampicina durante los cuatro meses restantes de tratamiento (6-8 meses para la tuberculosis miliar ). Se espera que un paciente esté libre de todas las bacterias vivas de la tuberculosis después de seis meses de terapia en la tuberculosis pulmonar o de 8 a 10 meses en la tuberculosis miliar. ^{[ cita requerida ]}

La tuberculosis latente o infección tuberculosa latente (ITBL) se trata con tres a nueve meses de isoniazida sola. Este tratamiento a largo plazo a menudo conlleva el riesgo de desarrollar hepatotoxicidad . Se ha demostrado que una combinación de isoniazida más rifampicina durante un período de tres a cuatro meses es un método igualmente eficaz para tratar la ITL, al tiempo que mitiga los riesgos de hepatotoxicidad. El tratamiento de la ITL es esencial para prevenir la propagación de la tuberculosis activa. ^{[1] [2] [3]}

Todos los nombres de los fármacos antituberculosos de primera línea tienen abreviaturas semiestandarizadas de tres letras y de una sola letra: ^{[ cita requerida ]}

• El etambutol es EMB o E
• La isoniazida es INH o H
• La pirazinamida es PZA o Z
• La rifampicina es RMP o R,
• La estreptomicina es SM o S

Los nombres de los fármacos antituberculosos de primera línea a menudo se recuerdan con la regla mnemotécnica "RIPE", que hace referencia al uso de rifamicina (como rifampicina ), isoniazida, pirazinamida y etambutol. ^{[ cita requerida ]}

En la práctica estadounidense, se utilizan nombres y abreviaturas que no son universalmente aceptados. Por ejemplo, la rifampicina se denomina rifampicina y se abrevia como RIF, mientras que la estreptomicina se denomina STM. Las notaciones RIF, RFP y RMP se han utilizado con frecuencia para la rifampicina, y las notaciones IRPE, HRZE, RIPE e IREP para los regímenes combinados son todas sinónimos o casi sinónimos según los esquemas de dosificación. También se han utilizado ampliamente otras abreviaturas). ^{[ cita requerida ]}

En este sistema, que cuenta con el apoyo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), "RIPE" es "RHZE" (ambos tienen potencial mnemotécnico, ya que la tuberculosis recibe su nombre de tubérculos (pequeños tubérculos), y un tubérculo puede estar maduro y ser un rizoma ). ^{[ cita requerida ]}

Los regímenes farmacológicos se abrevian de manera similar de una manera semiestandarizada. Los medicamentos se enumeran utilizando sus abreviaturas de una sola letra (en el orden indicado anteriormente, que es aproximadamente el orden de introducción en la práctica clínica). Un prefijo indica el número de meses durante los que debe administrarse el tratamiento; un subíndice indica una dosificación intermitente (por lo tanto, ₃ significa tres veces por semana) y ningún subíndice indica una dosificación diaria. ^{[ cita requerida ]}

La mayoría de los regímenes tienen una fase inicial de alta intensidad , seguida de una fase de continuación (también llamada fase de consolidación o fase de erradicación): primero se administra la fase de alta intensidad, luego la fase de continuación, y las dos fases se dividen con una barra. ^{[ cita requerida ]}

Entonces,

2HREZ/4HR ₃

significa isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida diariamente durante dos meses, seguido de cuatro meses de isoniazida y rifampicina administradas tres veces por semana. ^{[ cita requerida ]} Varios estudios han demostrado que la combinación de rifampicina, isoniazida, pirazinamida aumenta el riesgo de lesión hepática inducida por fármacos . ^{[4] [5]}

Sólo en los EE. UU., la ATS/IDSA/CDC no considera la estreptomicina un fármaco de primera línea debido a las altas tasas de resistencia. ^[6] La OMS no ha hecho ninguna recomendación en ese sentido. ^{[ cita requerida ]}

Los medicamentos de segunda línea (grupos 2, 3 y 4 de la OMS) se utilizan únicamente para tratar enfermedades que son resistentes a la terapia de primera línea (es decir, para la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (TB-XDR) o la tuberculosis multirresistente a los medicamentos (TB-MDR)). ^{[7] [8]} Un medicamento puede clasificarse como de segunda línea en lugar de primera línea por una de tres posibles razones: 1) puede ser menos eficaz que los medicamentos de primera línea (p. ej., ácido p -aminosalicílico), 2) puede tener efectos secundarios tóxicos (p. ej., cicloserina) o 3) puede ser eficaz, pero no estar disponible en muchos países en desarrollo (p. ej., fluoroquinolonas): ^{[ cita requerida ]}

• aminoglucósidos (grupo 2 de la OMS): p. ej., amikacina (AMK), kanamicina (KM)
• polipéptidos (grupo 2 de la OMS): p. ej., capreomicina , viomicina , enviomicina
• fluoroquinolonas (grupo 3 de la OMS): p. ej., ciprofloxacino (CIP), levofloxacino , moxifloxacino (MXF)
• Tioamidas (grupo 4 de la OMS): p. ej. etionamida , protionamida
• cicloserina (grupo 4 de la OMS)
• terizidona (grupo 5 de la OMS)

Los medicamentos de tercera línea (grupo 5 de la OMS) incluyen medicamentos que pueden ser útiles, pero que tienen una eficacia dudosa o no probada: ^{[ cita requerida ]}

• rifabutina
• macrólidos : por ejemplo, claritromicina (CLR);
• linezolida (LZD);
• tioacetazona (T);
• tioridazina ;
• arginina ;
• vitamina D ;
• bedaquilina .

Estos medicamentos se incluyen aquí porque no son muy eficaces (p. ej., claritromicina) o porque su eficacia no ha sido demostrada (p. ej., linezolid, R207910). La rifabutina es eficaz, pero no está incluida en la lista de la OMS porque, para la mayoría de los países en desarrollo, su coste es inviable. ^{[ cita médica necesaria ]}

La tuberculosis se ha tratado con terapia combinada durante más de cincuenta años. No se utilizan tratamientos que consisten en un solo fármaco (excepto en la tuberculosis latente o la quimioprofilaxis ), y los regímenes que utilizan un solo fármaco dan lugar al rápido desarrollo de resistencia y al fracaso del tratamiento. ^{[9] [10]} La justificación para el uso de múltiples fármacos para tratar la tuberculosis se basa en la probabilidad simple. La tasa de mutaciones espontáneas que confieren resistencia a un fármaco individual es bien conocida: 1 mutación por cada 10 ⁷ divisiones celulares para EMB , 1 por cada 10 ⁸ divisiones para STM e INH, y 1 por cada 10 ¹⁰ divisiones para RMP. ^[11]

Los pacientes con tuberculosis pulmonar extensa tienen aproximadamente 10 ¹² bacterias en su cuerpo y, por lo tanto, es probable que alberguen aproximadamente 10 ⁵ bacterias resistentes a EMB, 10 ⁴ bacterias resistentes a STM, 10 ⁴ bacterias resistentes a INH y 10² bacterias resistentes a RMP. Las mutaciones de resistencia aparecen de forma espontánea e independiente, por lo que las probabilidades de que alberguen una bacteria que sea espontáneamente resistente tanto a INH como a RMP es de 1 en 10 ⁸ × 1 en 10 ¹⁰ = 1 en 10 ¹⁸ , y la probabilidad de que alberguen una bacteria que sea espontáneamente resistente a los cuatro fármacos es de 1 en 10 ³³ . Esto es, por supuesto, una simplificación excesiva, pero es una forma útil de explicar la terapia combinada. ^{[ cita requerida ]}

Existen otras razones teóricas para apoyar la terapia combinada. Los diferentes medicamentos en el régimen tienen diferentes modos de acción . La INH es bactericida contra las bacterias que se replican. La EMB es bacteriostática en dosis bajas, pero se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis en dosis bactericidas más altas. La RMP es bactericida y tiene un efecto esterilizante. La PZA es sólo débilmente bactericida, pero es muy eficaz contra las bacterias ubicadas en ambientes ácidos, dentro de los macrófagos o en áreas de inflamación aguda. ^{[ cita médica requerida ]}

Hasta la aparición de la rifampicina, todos los regímenes de TB en uso tenían una duración de 18 meses o más. En 1953, el régimen estándar en el Reino Unido era 3SPH/15PH o 3SPH/15SH ₂ . Entre 1965 y 1970, la EMB reemplazó a la PAS. La RMP comenzó a utilizarse para tratar la TB en 1968 y el estudio BTS en la década de 1970 mostró que la 2HRE/7HR era eficaz. En 1984, un estudio BTS mostró que la 2HRZ/4HR era eficaz, ^[12] con una tasa de recaída de menos del 3% después de dos años. ^[13] En 1995, con el reconocimiento de que la resistencia a la INH estaba aumentando, la British Thoracic Society recomendó agregar EMB o STM al régimen: 2HREZ/4HR o 2SHRZ/4HR, ^[14] que son los regímenes recomendados actualmente. La OMS también recomienda una fase de continuación de seis meses de RH si el paciente todavía tiene un cultivo positivo después de 2 meses de tratamiento (aproximadamente el 15% de los pacientes con TB completamente sensible) y para aquellos pacientes que tienen cavitación bilateral extensa al inicio del tratamiento. ^{[ cita médica necesaria ]}

DOTS significa "tratamiento de corta duración bajo observación directa" y es un elemento importante del Plan Mundial para Detener la Tuberculosis de la Organización Mundial de la Salud (OMS). ^{[ cita requerida ]} La estrategia DOTS se centra en cinco puntos de acción principales. El primer elemento implica la creación de servicios financieros sostenibles y un plan a corto y largo plazo proporcionado por el gobierno, dedicado a eliminar la tuberculosis. La OMS ayuda a fomentar la financiación movilizada para reducir los niveles de pobreza que prevengan la tuberculosis. El segundo componente de la estrategia DOTS es la detección de casos, que implica mejorar la precisión de las pruebas de laboratorio para la bacteriología y mejorar la comunicación de los laboratorios con los médicos y los pacientes. La detección de casos significa que los laboratorios que detectan y realizan pruebas de bacteriología son precisos y comunicativos con sus médicos y pacientes. La tercera estrategia es proporcionar un tratamiento estándar y apoyo al paciente. Las pautas para adherirse a un tratamiento adecuado son proporcionar medicamentos farmacéuticos que ayudarán a eliminar la tuberculosis y controles de seguimiento para garantizar que la tuberculosis no sea un factor disuasorio en la vida de un paciente. Existen muchas barreras culturales, ya que muchos pacientes pueden seguir trabajando en condiciones de vida insalubres o no tener suficiente dinero para pagar los tratamientos. También son necesarios programas que proporcionen estipendios e incentivos para que los ciudadanos puedan buscar tratamiento. El cuarto elemento del DOTS es contar con un programa de gestión que proporcione un suministro sostenible a largo plazo de antibióticos fiables. Por último, el quinto componente es registrar y supervisar los planes de tratamiento para garantizar que el enfoque DOTS sea eficaz. El DOTS no sólo tiene como objetivo proporcionar una estructura para los programas de tuberculosis, sino también garantizar que los ciudadanos diagnosticados con tuberculosis se adhieran a protocolos que prevengan futuras infecciones bacterianas. ^[15]

Entre ellas se encuentran el compromiso del gobierno de controlar la tuberculosis, el diagnóstico basado en pruebas de microscopía de esputo realizadas a pacientes que informan activamente de síntomas de tuberculosis, la observación directa de tratamientos de quimioterapia de corta duración, un suministro definido de medicamentos y la notificación y registro estandarizados de casos y resultados del tratamiento. ^[16] La OMS recomienda que todos los pacientes con tuberculosis sean observados al menos durante los dos primeros meses de su terapia (y preferiblemente durante todo el tratamiento): esto significa que un observador independiente observe a los pacientes mientras tragan su terapia antituberculosa. El observador independiente a menudo no es un trabajador de la salud y puede ser un comerciante o un anciano tribal o una persona de alto rango similar dentro de esa sociedad. La técnica DOTS se utiliza con dosis intermitentes (tres veces por semana o 2HREZ/4HR ₃ ). La dosificación dos veces por semana es eficaz ^[17] pero no es recomendada por la OMS, porque no hay margen de error (omitir accidentalmente una dosis por semana da como resultado una dosis semanal, que es ineficaz). ^{[ cita médica necesaria ]}

El tratamiento con DOTS correctamente implementado tiene una tasa de éxito superior al 95% y previene la aparición de nuevas cepas de tuberculosis resistentes a múltiples fármacos. La administración de DOTS disminuye las posibilidades de recurrencia de la tuberculosis, lo que resulta en una reducción de los tratamientos fallidos. Esto se debe en parte al hecho de que las áreas sin la estrategia DOTS generalmente brindan estándares de atención más bajos. ^[16] Las áreas donde se administra DOTS ayudan a reducir el número de pacientes que buscan ayuda de otros centros donde son tratados con tratamientos desconocidos que resultan en resultados desconocidos. ^[18] Sin embargo, si el programa DOTS no se implementa o se hace de manera incorrecta, es poco probable que se obtengan resultados positivos. Para que el programa funcione de manera eficiente y precisa, los proveedores de salud deben estar completamente involucrados, ^[16] deben crearse vínculos entre los profesionales públicos y privados, los servicios de salud deben estar disponibles para todos, ^[18] y se brinda apoyo global a los países que intentan alcanzar sus objetivos de prevención y tratamiento de la tuberculosis. ^[19] Algunos investigadores sugieren que, debido a que el marco DOTS ha tenido tanto éxito en el tratamiento de la tuberculosis en el África subsahariana, el DOTS debería ampliarse a enfermedades no transmisibles como la diabetes mellitus, la hipertensión y la epilepsia. ^[20]

En 1998, la OMS amplió el programa DOTS para incluir el tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (denominado "DOTS-Plus"). ^[21] La aplicación del programa DOTS-Plus requiere la capacidad de realizar pruebas de sensibilidad a los fármacos (que no se encuentran disponibles de forma rutinaria ni siquiera en los países desarrollados) y la disponibilidad de agentes de segunda línea, además de todos los requisitos del programa DOTS. Por lo tanto, el programa DOTS-Plus es mucho más costoso en términos de recursos que el programa DOTS y requiere un compromiso mucho mayor por parte de los países que desean implementarlo. La participación comunitaria es un nuevo enfoque que se está poniendo en marcha junto con el tratamiento individualizado DOTS. Al crear una comunidad para que los trabajadores de la salud brinden apoyo a los pacientes y al personal del hospital, el modelo DOTS-Plus también incorpora tratamientos de apoyo psicológico estructural para ayudar a los pacientes a completar el tratamiento. El tratamiento con la nueva estrategia tiene una duración total de 18 a 24 meses. ^[22]

Se recomienda una vigilancia mensual hasta que los cultivos se vuelvan negativos para el tratamiento DOTS-Plus, pero no para el tratamiento DOTS. Si los cultivos son positivos o los síntomas no se resuelven después de tres meses de tratamiento, es necesario volver a evaluar al paciente para determinar si presenta una enfermedad resistente a los medicamentos o si no sigue el régimen farmacológico. Si los cultivos no se vuelven negativos a pesar de tres meses de terapia, algunos médicos pueden considerar la posibilidad de ingresar al paciente en el hospital para controlar de cerca la terapia. ^{[ cita requerida ]}

La tuberculosis que no afecta a los pulmones se denomina tuberculosis extrapulmonar . Las enfermedades del sistema nervioso central quedan específicamente excluidas de esta clasificación.

La recomendación del Reino Unido y la Organización Mundial de la Salud (OMS) es 2HREZ/4HR; la recomendación de los EE. UU. es 2HREZ/7HR. Hay buena evidencia de ensayos controlados aleatorizados que indica que en la linfadenitis tuberculosa ^[23] y en la tuberculosis de la columna vertebral , ^{[24] [25] [26]} el régimen de seis meses es equivalente al régimen de nueve meses; por lo tanto, la recomendación de los EE. UU. no está respaldada por la evidencia. ^{[ cita médica necesaria ]}

Hasta un 25% de los pacientes con tuberculosis de los ganglios linfáticos (linfadenitis tuberculosa) empeorarán con el tratamiento antes de mejorar y esto suele ocurrir en los primeros meses de tratamiento. ^{[ cita requerida ]} Unas semanas después de comenzar el tratamiento, los ganglios linfáticos a menudo comienzan a agrandarse y los ganglios linfáticos previamente sólidos pueden ablandarse y convertirse en linfadenitis cervical tuberculosa . Esto no debe interpretarse como un fracaso de la terapia y es una razón común para que los pacientes (y sus médicos) entren en pánico innecesariamente. Con paciencia, dos o tres meses después del tratamiento, los ganglios linfáticos comienzan a encogerse nuevamente y no es necesario volver a aspirar o biopsiar los ganglios linfáticos: si se solicitan estudios microbiológicos repetidos, mostrarán la presencia continua de bacterias viables con el mismo patrón de sensibilidad, lo que aumenta aún más la confusión: los médicos inexpertos en el tratamiento de la tuberculosis a menudo agregarán medicamentos de segunda línea con la creencia de que el tratamiento no está funcionando. En estas situaciones, todo lo que se necesita es tranquilidad. Los esteroides pueden ser útiles para aliviar la hinchazón, especialmente si es dolorosa, pero no son necesarios. No es necesario administrar antibióticos adicionales y no es necesario prolongar el régimen de tratamiento. ^{[ cita requerida ]}

No hay evidencia de que un régimen de 6 meses sea inadecuado para tratar la tuberculosis abdominal y no hay beneficios adicionales del régimen de 9 meses para prevenir las recaídas.

Sin embargo, se necesitan más estudios a gran escala para confirmar la conclusión anterior. ^[27]

La tuberculosis del sistema nervioso central adopta dos formas principales: meningitis tuberculosa y tuberculoma. ^[28]

La tuberculosis puede afectar el sistema nervioso central (meninges, cerebro o médula espinal) en cuyo caso se denomina meningitis tuberculosa , cerebritis tuberculosa y mielitis tuberculosa respectivamente; el tratamiento estándar es de 12 meses de medicamentos (2HREZ/10HR) y los esteroides son obligatorios. ^{[ cita médica necesaria ]}

El diagnóstico es difícil, ya que el cultivo del LCR es positivo en menos de la mitad de los casos, por lo que una gran proporción de los casos se tratan basándose únicamente en la sospecha clínica. La PCR del LCR no mejora significativamente el rendimiento microbiológico; el cultivo sigue siendo el método más sensible y se debe enviar un mínimo de 5 ml (preferiblemente 20 ml) de LCR para su análisis. La cerebritis tuberculosa (o tuberculosis cerebral) puede requerir una biopsia cerebral para realizar el diagnóstico, porque el LCR suele ser normal: esto no siempre está disponible e incluso cuando lo está, algunos médicos debatirían si está justificado someter a un paciente a un procedimiento tan invasivo y potencialmente peligroso cuando una prueba de terapia antituberculosa puede arrojar la misma respuesta; probablemente la única justificación para la biopsia cerebral es cuando se sospecha tuberculosis resistente a los medicamentos. ^{[ cita médica necesaria ]}

Es posible que duraciones más cortas de terapia (p. ej., seis meses) sean suficientes para tratar la meningitis tuberculosa, pero ningún ensayo clínico ha abordado esta cuestión. El LCR de los pacientes con meningitis tuberculosa tratada suele ser anormal incluso a los 12 meses; ^[29] la tasa de resolución de la anomalía no guarda correlación con el progreso clínico o el resultado, ^[30] y no es una indicación para extender o repetir el tratamiento; por lo tanto, no se debe realizar un muestreo repetido del LCR mediante punción lumbar para monitorear el progreso del tratamiento. ^{[ cita médica requerida ]}

Aunque la meningitis tuberculosa y la cerebritis tuberculosa se clasifican juntas, la experiencia de muchos médicos es que su progresión y respuesta al tratamiento no son las mismas. La meningitis tuberculosa suele responder bien al tratamiento, pero la cerebritis tuberculosa puede requerir un tratamiento prolongado (hasta dos años) y el ciclo de esteroides necesario suele ser también prolongado (hasta seis meses). A diferencia de la meningitis tuberculosa, la cerebritis tuberculosa a menudo requirió repetidas tomografías computarizadas o resonancias magnéticas del cerebro para controlar la evolución. ^{[ cita médica requerida ]}

La tuberculosis del sistema nervioso central puede ser secundaria a la propagación a través de la sangre: por lo tanto, algunos expertos recomiendan el muestreo sistemático de LCR en pacientes con tuberculosis miliar . ^[31]

Los medicamentos antituberculosos más útiles para el tratamiento de la tuberculosis del sistema nervioso central son: ^{[ cita requerida ]}

• INH ( penetración en LCR 100%)
• RMP (10-20%)
• EMB (solo 25-50 % de meninges inflamadas)
• PZA (100%)
• STM (solo 20% meninges inflamadas)
• Dólares de los Estados Unidos (20%)
• Cicloserina (80–100%)
• Etionamida (100%)
• PAS (10–50%) (solo meninges inflamadas)

El uso de esteroides es rutinario en la meningitis tuberculosa (ver la sección a continuación). Hay evidencia de un ensayo mal diseñado de que la aspirina puede ser beneficiosa, ^[32] pero se requiere más investigación antes de que pueda recomendarse de manera rutinaria. ^[33]

La utilidad de los corticosteroides (p. ej., prednisolona o dexametasona ) en el tratamiento de la tuberculosis está demostrada en el caso de la meningitis tuberculosa y la pericarditis tuberculosa . La dosis para la meningitis tuberculosa es de 8 a 12 mg de dexametasona al día, que se reduce gradualmente durante seis semanas (aquellos que prefieran una dosificación más precisa deben consultar a Thwaites et al., 2004 ^[34] ). La dosis para la pericarditis es de 60 mg de prednisolona al día, que se reduce gradualmente durante cuatro a ocho semanas. ^{[ cita médica necesaria ]}

Los esteroides pueden tener un beneficio temporal en la pleuresía, la tuberculosis extremadamente avanzada y la tuberculosis en niños: ^{[ cita requerida ]}

• Pleuresía: prednisolona 20 a 40 mg diarios, disminuida gradualmente durante 4 a 8 semanas
• Tuberculosis extremadamente avanzada: 40 a 60 mg diarios, que se reducen gradualmente durante 4 a 8 semanas
• TB en niños: 2 a 5 mg/kg/día durante una semana, 1 mg/kg/día la semana siguiente y luego dosis reducida durante 5 semanas

Los esteroides pueden ser beneficiosos en la peritonitis , enfermedad miliar , osteomielitis tuberculosa, osteomielitis tuberculosa, tuberculosis laríngea, linfadenitis y enfermedad genitourinaria, pero la evidencia es escasa y no se puede recomendar el uso sistemático de esteroides. El tratamiento con esteroides en estos pacientes debe ser considerado caso por caso por el médico tratante. ^[35] Se desconoce el impacto a largo plazo de la tuberculosis pleural en la función respiratoria. Por lo tanto, dicho impacto debe cuantificarse primero antes de evaluar la necesidad de más ensayos clínicos de corticosteroides en la tuberculosis pleural. ^[36]

La talidomida puede ser beneficiosa en la meningitis tuberculosa y se ha utilizado en casos en los que los pacientes no han respondido al tratamiento con esteroides. ^[37]

Los pacientes que reciben su tratamiento antituberculoso de manera irregular y poco fiable tienen un riesgo mucho mayor de fracaso del tratamiento, de recaída y de desarrollo de cepas de tuberculosis resistentes a los medicamentos. ^{[ cita requerida ]}

Existen diversas razones por las que los pacientes no toman su medicación. Los síntomas de la tuberculosis suelen desaparecer en unas pocas semanas tras iniciar el tratamiento y muchos pacientes pierden la motivación para seguir tomando la medicación. Es importante realizar un seguimiento periódico para comprobar el cumplimiento del tratamiento e identificar cualquier problema que puedan tener los pacientes con la medicación. Es necesario informar a los pacientes de la importancia de tomar sus comprimidos con regularidad y de completar el tratamiento, debido al riesgo de recaída o de que se desarrolle resistencia a los fármacos. ^{[ cita requerida ]}

Una de las principales quejas es el volumen de los comprimidos. El principal culpable es la PZA (los comprimidos tienen el tamaño de las pastillas para caballos). Se puede ofrecer jarabe de PZA como sustituto o, si el tamaño de los comprimidos es realmente un problema y no se dispone de preparaciones líquidas, se puede omitir por completo la PZA. Si se omite la PZA, se debe advertir al paciente que esto da como resultado un aumento significativo en la duración del tratamiento ^{[ cita requerida ]} (a continuación se proporcionan detalles de los regímenes que omiten la PZA).

La otra queja es que los medicamentos deben tomarse con el estómago vacío para facilitar su absorción. Esto puede ser difícil de seguir para los pacientes (por ejemplo, los trabajadores por turnos que toman sus comidas en horarios irregulares) y puede significar que el paciente se despierte una hora antes de lo habitual todos los días solo para tomar la medicación. Las reglas son en realidad menos estrictas de lo que muchos médicos y farmacéuticos creen: el problema es que la absorción de RMP se reduce si se toma con grasa, pero no se ve afectada por los carbohidratos, las proteínas ^{[38] o los antiácidos [39]} . De hecho, el paciente puede tomar su medicación con alimentos siempre que la comida no contenga grasas o aceites (por ejemplo, una taza de café negro o tostadas con mermelada y sin mantequilla). ^[40] Tomar los medicamentos con alimentos también ayuda a aliviar las náuseas que muchos pacientes sienten cuando toman los medicamentos con el estómago vacío. El efecto de los alimentos en la absorción de INH no está claro: dos estudios han demostrado una absorción reducida con alimentos ^{[41] [42]} pero un estudio no mostró ninguna diferencia. ^[43] Existe un pequeño efecto de los alimentos sobre la absorción de PZA y de EMB que probablemente no sea clínicamente importante. ^{[44] [45]}

Es posible realizar un análisis de orina para determinar los niveles de isoniazida y rifampicina a fin de verificar el cumplimiento del tratamiento. La interpretación del análisis de orina se basa en el hecho de que la isoniazida tiene una vida media más larga que la rifampicina: ^{[ cita requerida ]}

• Orina positiva para isoniazida y rifampicina : el paciente probablemente cumple plenamente con su deber
• orina positiva solo para isoniazida : el paciente había tomado su medicación en los días previos a la cita en la clínica, pero aún no había tomado una dosis ese día.
• orina positiva solo para rifampicina : el paciente omitió tomar su medicación los días anteriores, pero la tomó justo antes de venir a la clínica.
• Orina negativa para isoniazida y rifampicina : el paciente no ha tomado ninguno de los medicamentos durante varios días.

En los países donde los médicos no pueden obligar a los pacientes a tomar su tratamiento (por ejemplo, el Reino Unido), algunos dicen que los análisis de orina sólo dan lugar a enfrentamientos inútiles con los pacientes y no ayudan a aumentar el cumplimiento. En los países donde se pueden adoptar medidas legales para obligar a los pacientes a tomar su medicación (por ejemplo, los EE. UU.), los análisis de orina pueden ser un complemento útil para garantizar el cumplimiento. ^{[ cita requerida ]}

El RMP tiñe la orina y todas las secreciones corporales (lágrimas, sudor, etc.) de un color naranja-rosado, lo que puede ser un indicador útil si no se dispone de pruebas de orina (aunque este color desaparece aproximadamente de seis a ocho horas después de cada dosis). ^{[ cita requerida ]}

En un estudio sobre casos de tuberculosis extrapulmonar (TBPE), investigadores de la Universidad de Filipinas en Manila descubrieron que la similitud de los síntomas de TBPE con los de otras enfermedades hace que la identificación de la enfermedad sea tardía y que se administren los medicamentos más tarde. Esto, en última instancia, contribuye a aumentar las tasas de mortalidad y de incidencia de TBPE. ^[46]

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la prescripción de fármacos combinados en dosis fijas para mejorar la adherencia al tratamiento al reducir la cantidad de comprimidos que deben tomar las personas y, posiblemente, también reducir los errores de prescripción. Una revisión Cochrane publicada en 2016 encontró evidencia de calidad moderada de que "probablemente haya poca o ninguna diferencia entre los fármacos combinados en dosis fijas en comparación con las formulaciones de un solo fármaco". ^[47]

Como se indicó anteriormente, el incumplimiento del tratamiento antituberculínico puede provocar el fracaso del tratamiento o el desarrollo de tuberculosis resistente a los medicamentos. Por lo tanto, las estrategias generales de tratamiento deben centrarse en promover la adherencia. La OMS y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan un enfoque de atención multifacético centrado en el paciente. ^{[6] [48]} Los profesionales de la salud pública y del sector privado pueden promover la adherencia al tratamiento de la tuberculosis permitiendo que los pacientes sean socios activos en la toma de sus propias decisiones de tratamiento; mejorando el conocimiento y la comprensión del paciente sobre la enfermedad de tuberculosis, el tratamiento y la posible propagación; y discutiendo los resultados provisionales y a largo plazo esperados con los pacientes. ^[6] Los CDC también recomiendan el uso de incentivos y facilitadores. ^[6] Los incentivos son recompensas monetarias por un comportamiento saludable (por ejemplo, cupones de transporte o alimentos), mientras que los facilitadores funcionan para eliminar las cargas económicas que impiden el acceso a la atención médica ^[49] (por ejemplo, agrupar las visitas a la clínica, proporcionar visitas clínicas fuera del horario laboral o visitas a domicilio). Sin embargo, se necesita más investigación para determinar si los incentivos y facilitadores tienen un efecto significativo en la adherencia al tratamiento a largo plazo para la tuberculosis. ^[49] Se considera que los teléfonos inteligentes tienen potencial para mejorar el cumplimiento. ^[50]

Las personas con tuberculosis también pueden beneficiarse del apoyo emocional de sus compañeros y de los supervivientes. Las organizaciones de defensa de los derechos de los pacientes y los grupos de apoyo a los pacientes, como STOP TB , TB Alert , Treatment Action Group (TAG) y otros, trabajan para conectar a los supervivientes de la tuberculosis. ^{[ cita requerida ]}

Para obtener información sobre los efectos adversos de cada medicamento contra la tuberculosis, consulte los artículos individuales de cada medicamento.

La incidencia relativa de los principales efectos adversos se ha descrito cuidadosamente: ^[51]

• INH 0,49 por cada cien meses-paciente
• RMP 0,43
• EMB 0,07
• PZA 1,48
• Todos los medicamentos 2,47

Esto equivale a un riesgo del 8,6 % de que un paciente necesite cambiar su tratamiento farmacológico durante el curso de una terapia estándar de corta duración (2HREZ/4HR). Las personas identificadas como de mayor riesgo de sufrir efectos secundarios adversos importantes en este estudio fueron:

• edad >60,
• hembras,
• Pacientes VIH positivos, y
• Asiáticos.

Puede resultar extremadamente difícil identificar qué fármaco es responsable de cada efecto secundario, pero se conoce la frecuencia relativa de cada uno. ^[52] Los fármacos causantes se enumeran en orden decreciente de frecuencia:

• Trombocitopenia: Rifampicina (RMP)
• Neuropatía: Isoniazida (INH)
• Vértigo: estreptomicina (STM)
• Hepatitis: Pirazinamida (PZA), RMP, INH
• Erupción: PZA, RMP, Etambutol (EMB)

La trombocitopenia solo es causada por la RMP y no es necesario realizar una dosificación de prueba. A continuación se describen los regímenes que omiten la RMP. Consulte la entrada sobre rifampicina para obtener más detalles.

La causa más frecuente de neuropatía es la INH. La neuropatía periférica de la INH es siempre una neuropatía sensitiva pura y el hallazgo de un componente motor en la neuropatía periférica siempre debe impulsar la búsqueda de una causa alternativa. Una vez que se ha producido una neuropatía periférica, se debe suspender la INH y se debe administrar piridoxina en dosis de 50 mg tres veces al día. La simple adición de una dosis alta de piridoxina al régimen una vez que se ha producido la neuropatía no detendrá la progresión de la neuropatía. A los pacientes con riesgo de neuropatía periférica por otras causas ( diabetes mellitus , alcoholismo, insuficiencia renal , desnutrición, embarazo, etc.) se les debe administrar piridoxina 10 mg al día al inicio del tratamiento. Consulte la entrada sobre isoniazida para obtener detalles sobre otros efectos secundarios neurológicos de la INH. ^{[ cita requerida ]}

Las erupciones cutáneas se deben con mayor frecuencia a la PZA, pero pueden aparecer con cualquiera de los medicamentos contra la tuberculosis. Puede ser necesario realizar una prueba de dosificación utilizando el mismo régimen que se detalla a continuación para la hepatitis a fin de determinar qué medicamento es el responsable.

El picor suele producirse sin erupción cutánea durante las dos primeras semanas de tratamiento: no se debe interrumpir el tratamiento y se debe informar al paciente que el picor suele desaparecer por sí solo. Los tratamientos breves con antihistamínicos sedantes , como la clorfeniramina, pueden ser útiles para aliviar el picor.

La fiebre durante el tratamiento puede deberse a varias causas. Puede producirse como un efecto natural de la tuberculosis (en cuyo caso debería desaparecer en las tres semanas siguientes al inicio del tratamiento). La fiebre puede ser resultado de la resistencia a los medicamentos (pero en ese caso el organismo debe ser resistente a dos o más de los medicamentos). La fiebre puede deberse a una infección sobreañadida o a un diagnóstico adicional (los pacientes con tuberculosis no están exentos de contraer gripe y otras enfermedades durante el curso del tratamiento). En algunos pacientes, la fiebre se debe a una alergia a los medicamentos. El médico también debe considerar la posibilidad de que el diagnóstico de tuberculosis sea erróneo. Si el paciente ha estado en tratamiento durante más de dos semanas y si la fiebre se había calmado inicialmente y luego volvió, es razonable suspender todos los medicamentos antituberculosos durante 72 horas. Si la fiebre persiste a pesar de suspender todos los medicamentos antituberculosos, entonces la fiebre no se debe a los medicamentos. Si la fiebre desaparece sin tratamiento, entonces es necesario probar los medicamentos individualmente para determinar la causa. Se puede utilizar el mismo esquema que se utiliza para la dosificación de prueba para la hepatitis inducida por medicamentos (descrito a continuación). El fármaco que se asocia con mayor frecuencia a fiebre medicamentosa es el RMP: los detalles se encuentran en la entrada sobre rifampicina .

La hepatitis inducida por fármacos , a causa del tratamiento de la tuberculosis, tiene una tasa de mortalidad de alrededor del 5%. ^[53] Tres fármacos pueden inducir hepatitis: PZA, INH y RMP (en orden decreciente de frecuencia). ^{[1] [54]} No es posible distinguir entre estas tres causas basándose únicamente en signos y síntomas. Se debe realizar una dosificación de prueba para determinar qué fármaco es el responsable (esto se analiza en detalle a continuación).

Las pruebas de función hepática (PFH) deben controlarse al inicio del tratamiento, pero, si son normales, no es necesario volver a controlarlas; solo es necesario advertir al paciente sobre los síntomas de hepatitis. Algunos médicos insisten en el control regular de las PFH durante el tratamiento y, en este caso, las pruebas solo deben realizarse dos semanas después de comenzar el tratamiento y luego cada dos meses a menos que se detecte algún problema.

Se deben esperar elevaciones de la bilirrubina con el tratamiento con RMP (el RMP bloquea la excreción de bilirrubina) y generalmente se resuelven después de 10 días (la producción de enzimas hepáticas aumenta para compensar). Las elevaciones aisladas de la bilirrubina se pueden ignorar sin problemas.

Las elevaciones de las transaminasas hepáticas ( ALT y AST ) son comunes en las primeras tres semanas de tratamiento. Si el paciente está asintomático y la elevación no es excesiva, no es necesario tomar medidas; algunos expertos sugieren un valor de corte de cuatro veces el límite superior de lo normal, pero no hay evidencia que respalde esta cifra en particular por encima de cualquier otra cifra. Algunos expertos consideran que el tratamiento solo debe suspenderse si la ictericia se vuelve clínicamente evidente.

Si se produce hepatitis clínicamente significativa durante el tratamiento de la tuberculosis, se deben suspender todos los medicamentos hasta que las transaminasas hepáticas vuelvan a la normalidad. Si el paciente está tan enfermo que no se puede suspender el tratamiento de la tuberculosis, se deben administrar STM y EMB hasta que las transaminasas hepáticas vuelvan a la normalidad (estos dos medicamentos no están asociados con la hepatitis).

Durante el tratamiento de la tuberculosis puede producirse una hepatitis fulminante, pero afortunadamente es poco frecuente; puede ser necesario un trasplante de hígado de emergencia y pueden producirse muertes.

Los medicamentos deben reintroducirse de forma individual. Esto no se puede hacer en un entorno ambulatorio y debe hacerse bajo estrecha observación. Una enfermera debe estar presente para tomar el pulso y la presión arterial del paciente a intervalos de 15 minutos durante un mínimo de cuatro horas después de la administración de cada dosis de prueba (la mayoría de los problemas se producirán dentro de las seis horas posteriores a la administración de la dosis de prueba, si es que se producen). Los pacientes pueden enfermarse de forma repentina y debe haber acceso a instalaciones de cuidados intensivos. Los medicamentos deben administrarse en este orden:

• Día 1: INH a 1/3 o 1/4 de dosis
• Día 2: INH a 1/2 dosis
• Día 3: INH a dosis completa
• Día 4: RMP a 1/3 o 1/4 de dosis
• Día 5: RMP a 1/2 dosis
• Día 6: RMP a dosis completa
• Día 7: EMB a 1/3 o 1/4 de dosis
• Día 8: EMB a 1/2 dosis
• Día 9: EMB a dosis completa

No se debe administrar más de una dosis de prueba por día y se deben suspender todos los demás medicamentos mientras se realiza la dosificación de prueba. Por ejemplo, el día 4, el paciente solo recibe RMP y no se le administran otros medicamentos. Si el paciente completa los nueve días de dosificación de prueba, entonces es razonable suponer que la PZA ha causado la hepatitis y no es necesario realizar una dosificación de prueba de PZA.

El motivo por el que se utiliza el orden para la prueba de los fármacos es que los dos fármacos más importantes para el tratamiento de la tuberculosis son la INH y la RMP, por lo que se prueban primero: la PZA es el fármaco con más probabilidades de causar hepatitis y también es el fármaco que se puede omitir con mayor facilidad. La EMB es útil cuando no se conoce el patrón de sensibilidad del organismo de la tuberculosis y se puede omitir si se sabe que el organismo es sensible a la INH. A continuación se enumeran los regímenes que omiten cada uno de los fármacos estándar.

El orden en que se prueban los medicamentos puede variar según las siguientes consideraciones:

1. Los medicamentos más útiles (INH y RMP) deben probarse primero, porque la ausencia de estos medicamentos en un régimen de tratamiento perjudica gravemente su eficacia.
2. Los medicamentos que tienen más probabilidades de causar la reacción deben analizarse lo más tarde posible (y posiblemente no sea necesario analizarlos en absoluto). Esto evita volver a administrar a los pacientes un medicamento al que ya han tenido una reacción adversa (posiblemente) peligrosa. ^{[ cita requerida ]}

Se puede utilizar un esquema similar para otros efectos adversos (como fiebre y sarpullido), utilizando principios similares. ^{[ cita requerida ]}

El tratamiento de la tuberculosis produce cambios en la estructura del microbioma intestinal tanto durante como después del tratamiento en ratones ^[55] y humanos. ^[56] Actualmente se desconoce cuáles son los efectos a largo plazo de esta disbiosis sobre la inmunidad sistémica.

Existen evidencias que respaldan algunas desviaciones del régimen estándar para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. Los pacientes con cultivo de esputo positivo que son negativos al frotis al inicio del tratamiento evolucionan bien con sólo cuatro meses de tratamiento (esto no se ha validado para pacientes VIH positivos); los pacientes con cultivo de esputo negativo evolucionan bien con sólo tres meses de tratamiento (posiblemente porque algunos de estos pacientes nunca tuvieron tuberculosis). ^[57] No es prudente tratar a los pacientes durante sólo tres o cuatro meses, pero todos los médicos especializados en tuberculosis tendrán pacientes que interrumpan su tratamiento de forma temprana (por cualquier razón), y puede ser tranquilizador saber que a veces no es necesario repetir el tratamiento. A los pacientes ancianos que ya están tomando una gran cantidad de comprimidos se les puede ofrecer 9HR, omitiendo PZA, que es la parte más voluminosa del régimen.

Puede que no siempre sea necesario tratar con cuatro fármacos desde el principio. Un ejemplo podría ser un contacto cercano de un paciente que se sabe que tiene una cepa de tuberculosis totalmente sensible: en este caso, es aceptable utilizar 2HRZ/4HR (omitiendo EMB y STM) con la expectativa de que su cepa también sea sensible a la INH. De hecho, este era el régimen estándar recomendado anteriormente en muchos países hasta principios de la década de 1990, cuando aumentaron las tasas de resistencia a la isoniazida.

La tuberculosis que afecta el cerebro o la médula espinal ( meningitis , encefalitis , etc.) se trata actualmente con 2HREZ/10HR (12 meses de tratamiento en total), pero no hay evidencia que indique que esto sea superior a 2HREZ/4HR. ^{[ cita requerida ]} No hay diferencia en las tasas de recaída entre aquellos que son tratados con un período de tiempo de 6 meses o más. Sin embargo, se necesitan más estudios bien diseñados para responder a esta pregunta. ^[58]

La resistencia a la isoniazida representa el 6,9% de los aislamientos en el Reino Unido (2010). ^[59] En todo el mundo, es el tipo de resistencia más común encontrado, de ahí la recomendación actual de utilizar HREZ al comienzo del tratamiento hasta que se conozcan las sensibilidades. Es útil saber de los brotes notificados actualmente (como el brote actual de tuberculosis resistente a la INH en Londres) ^{[ cita requerida ]} .

Si se descubre que los pacientes están infectados con una cepa de tuberculosis resistente a la isoniazida después de completar 2 meses de HREZ, entonces se los debe cambiar a RE por otros 10 meses, y lo mismo si el paciente es intolerante a la isoniazida (aunque 2REZ/7RE puede ser aceptable si el paciente está bien supervisado). La recomendación estadounidense es 6RZE con la opción de agregar una quinolona como moxifloxacino. El nivel de evidencia para todos estos regímenes es pobre, y hay poco para recomendar uno sobre el otro.

La prevalencia de la resistencia a la rifampicina (RMP) en el Reino Unido es del 1,4%. ^[59] Es raro que las cepas de tuberculosis sean resistentes a la RMP sin ser también resistentes a la INH, ^[60] lo que significa que la resistencia a la rifampicina suele significar también resistencia a la INH (es decir, tuberculosis multirresistente). Sin embargo, la intolerancia a la RMP no es infrecuente ( la hepatitis o la trombocitopenia son las razones más habituales para interrumpir la rifampicina). De los fármacos de primera línea, la rifampicina es también la más cara y, por tanto, en los países más pobres se suelen utilizar regímenes que la omiten. La rifampicina es el fármaco esterilizante más potente disponible para el tratamiento de la tuberculosis y todos los regímenes de tratamiento que la omiten son significativamente más largos que el régimen estándar.

La recomendación del Reino Unido es 18HE o 12HEZ. La recomendación de los EE. UU. es de 9 a 12HEZ, con la opción de agregar una quinolona (por ejemplo, MXF).

La PZA es una causa frecuente de exantema, hepatitis y artralgia dolorosa en el régimen HREZ, y se puede suspender de forma segura en aquellos pacientes que no la toleran. La resistencia aislada a la PZA es poco frecuente en M. tuberculosis , pero M. bovis es innatamente resistente a la PZA. La PZA no es crucial para el tratamiento de la tuberculosis totalmente sensible, y su principal valor es acortar la duración total del tratamiento de nueve meses a seis.

Un régimen alternativo es 2HRE/7HR, para el cual hay evidencia excelente de ensayos clínicos. ^{[61] [12] [62] [63]} Las pautas de 1994 de los CDC de EE. UU. para la tuberculosis ^[64] citan erróneamente a Slutkin ^[63] como evidencia de que un régimen de nueve meses utilizando solo isoniazida y rifampicina es aceptable, pero casi todos los pacientes en ese estudio recibieron etambutol durante los primeros dos a tres meses (aunque esto no es obvio a partir del resumen de ese artículo). Este error fue rectificado en las pautas de 2003. ^[65]

Este régimen (2HRE/7HR) es el régimen de primera línea utilizado para tratar M. bovis , ya que M. bovis es intrínsecamente resistente a la pirazinamida.

La intolerancia o resistencia a la EMB es poco frecuente. Si un paciente es verdaderamente intolerante o está infectado con tuberculosis resistente a la EMB, entonces 2HRZ/4HR es un régimen aceptable. ^[66] El principal motivo para incluir la EMB en los dos primeros meses se debe a las crecientes tasas de resistencia a la INH.

Las personas con enfermedad hepática alcohólica tienen un mayor riesgo de tuberculosis. La incidencia de peritonitis tuberculosa es especialmente alta en pacientes con cirrosis hepática. ^[67]

Existen dos categorías generales de tratamiento: A) Pacientes cirróticos con pruebas de función hepática basales esencialmente normales (cirrosis Childs A). Estos pacientes pueden ser tratados con un régimen estándar de 4 medicamentos durante 2 meses seguido de 2 medicamentos durante los 4 meses restantes (tratamiento total de 6 meses). B) Pacientes cirróticos con pruebas de función hepática basales alteradas (Childs B y C). Según las directrices de la OMS de 2010: dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el grado de descompensación, se puede utilizar el siguiente régimen, modificando el número de medicamentos hepatotóxicos. Se pueden utilizar uno o dos medicamentos hepatotóxicos en la enfermedad moderadamente grave (p. ej., cirrosis Childs B), mientras que los medicamentos hepatotóxicos se evitan por completo en la cirrosis Child C descompensada. • Dos fármacos hepatotóxicos: 9 meses de isoniazida, rifampicina y etambutol (hasta que se documente la susceptibilidad a la isoniazida) – 2 meses de isoniazida, rifampicina, etambutol y estreptomicina seguidos de 6 meses de isoniazida y rifampicina • Un fármaco hepatotóxico: 2 meses de isoniazida, etambutol y estreptomicina seguidos de 10 meses de isoniazida y etambutol • Ningún fármaco hepatotóxico: 18 a 24 meses de estreptomicina, etambutol y quinolonas. Los pacientes con enfermedad hepática deben tener sus pruebas de función hepática monitoreadas regularmente durante el tratamiento de la tuberculosis.

El embarazo en sí no es un factor de riesgo para la tuberculosis.

La rifampicina hace que la anticoncepción hormonal sea menos efectiva, por lo que se deben tomar precauciones adicionales para el control de la natalidad durante el tratamiento de la tuberculosis.

La tuberculosis no tratada durante el embarazo se asocia a un mayor riesgo de aborto espontáneo y de anomalías fetales importantes, así como a un mayor tratamiento de las mujeres embarazadas. Las directrices de los EE. UU. recomiendan omitir la PZA durante el tratamiento de la tuberculosis durante el embarazo; las directrices del Reino Unido y de la OMS no hacen tal recomendación, y la PZA se utiliza habitualmente durante el embarazo. Existe una amplia experiencia en el tratamiento de mujeres embarazadas con tuberculosis y nunca se ha encontrado ningún efecto tóxico de la PZA durante el embarazo. Las dosis altas de RMP (mucho más altas que las utilizadas en humanos) causan defectos del tubo neural en animales, pero nunca se ha encontrado tal efecto en humanos. Puede haber un mayor riesgo de hepatitis durante el embarazo y el puerperio. Es prudente aconsejar a todas las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas hasta que finalicen el tratamiento de la tuberculosis.

Los aminoglucósidos ( STM , capreomicina , amikacina ) deben utilizarse con precaución durante el embarazo, ya que pueden causar sordera en el feto. El médico tratante debe sopesar los beneficios de tratar a la madre frente al daño potencial al bebé, y se han informado buenos resultados en niños cuyas madres fueron tratadas con aminoglucósidos. ^[68] La experiencia en Perú muestra que el tratamiento de la TB-MDR no es una razón para recomendar la interrupción del embarazo, y que es posible obtener buenos resultados. ^[69]

Las personas con insuficiencia renal tienen un riesgo de contraer tuberculosis de 10 a 30 veces mayor. Las personas con enfermedad renal que reciben medicamentos inmunosupresores o que están siendo consideradas para un trasplante deben ser consideradas para el tratamiento de la tuberculosis latente, si corresponde.

Los aminoglucósidos (STM, capreomicina y amikacina ) deben evitarse en pacientes con problemas renales de leves a graves debido al mayor riesgo de daño a los riñones. Si no se puede evitar el uso de aminoglucósidos (p. ej., en el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos), se deben controlar de cerca los niveles séricos y se debe advertir al paciente que notifique cualquier efecto secundario (sordera en particular). Si una persona tiene una enfermedad renal terminal y no le queda ninguna función renal útil, se pueden utilizar aminoglucósidos, pero solo si se pueden medir fácilmente los niveles del medicamento (a menudo solo se pueden medir los niveles de amikacina).

En caso de insuficiencia renal leve, no es necesario modificar la dosis de ninguno de los otros fármacos que se utilizan habitualmente en el tratamiento de la tuberculosis. En caso de enfermedad renal crónica grave ( TFG <30), la dosis de EMB debe reducirse a la mitad (o evitarse por completo). La dosis de PZA es de 20  mg/kg/día (recomendación del Reino Unido) o tres cuartas partes de la dosis normal (recomendación de los EE. UU.), pero no hay mucha evidencia publicada que respalde esta afirmación.

Cuando se utiliza 2HRZ/4HR en pacientes en diálisis, los fármacos se deben administrar diariamente durante la fase inicial de alta intensidad. En la fase de continuación, los fármacos se deben administrar al final de cada sesión de hemodiálisis y no se debe tomar ninguna dosis en los días que no se realiza diálisis.

En pacientes con VIH, el tratamiento para el VIH debe retrasarse hasta que se complete el tratamiento de la tuberculosis, si es posible.

La guía actual del Reino Unido (proporcionada por la Asociación Británica del VIH) es

• Recuento de CD4 superior a 200: retrasar el tratamiento hasta completar los seis meses de tratamiento contra la tuberculosis.
• Recuento de CD4 de 100 a 200: retrase el tratamiento hasta que se complete la fase intensiva inicial de terapia de dos meses
• Recuento de CD4 inferior a 100: la situación no está clara y los pacientes deberían participar en ensayos clínicos que examinen esta cuestión. Hay pruebas de que si estos pacientes son tratados por un especialista tanto en tuberculosis como en VIH, los resultados no se ven comprometidos en ninguna de las dos enfermedades. ^[70]

Si el tratamiento del VIH debe iniciarse mientras un paciente todavía está en tratamiento de tuberculosis, se debe buscar el consejo de un farmacéutico especialista en VIH. En general, no hay interacciones significativas con los NRTI . No se debe utilizar nevirapina con rifampicina. Se puede utilizar efavirenz, pero la dosis utilizada depende del peso del paciente (600 mg diarios si pesa menos de 50 kg; 800 mg diarios si pesa más de 50 kg). Los niveles de efavirenz deben controlarse poco después de comenzar el tratamiento (desafortunadamente, este no es un servicio que se ofrezca de manera rutinaria en los EE. UU., pero está disponible en el Reino Unido). Los inhibidores de la proteasa deben evitarse en la medida de lo posible: los pacientes que toman rifamicinas e inhibidores de la proteasa tienen un mayor riesgo de fracaso del tratamiento o recaída. ^[71]

La Organización Mundial de la Salud (OMS) advierte contra el uso de tioacetazona en pacientes con VIH, debido al riesgo del 23% de dermatitis exfoliativa potencialmente mortal . ^{[72] [73]}

Según el estudio Caprisa 003 (SAPiT), la mortalidad en pacientes que iniciaron tratamiento antirretroviral durante el tratamiento de la tuberculosis fue un 56% menor que en aquellos que lo iniciaron una vez finalizado el tratamiento de la tuberculosis (cociente de riesgos instantáneos 0,44 (IC del 95%: 0,25 a 0,79); p = 0,003).

La INH puede estar asociada con un mayor riesgo de convulsiones.  A todos los epilépticos que toman INH se les debe administrar 10 mg diarios de piridoxina. No hay evidencia de que la INH cause convulsiones en pacientes que no son epilépticos.

El tratamiento de la tuberculosis implica numerosas interacciones farmacológicas con fármacos antiepilépticos y se deben controlar de cerca los niveles séricos de estos fármacos. Existen interacciones graves entre la rifampicina y la carbamazepina, la rifampicina y la fenitoína, y la rifampicina y el valproato sódico. Siempre se debe buscar el consejo de un farmacéutico.

La tuberculosis y la COVID-19 son un “dúo maldito” y necesitan atención inmediata. La tuberculosis debe considerarse un factor de riesgo de enfermedad grave por COVID-19 y los pacientes con tuberculosis deben recibir prioridad en las medidas preventivas contra la COVID-19, incluida la vacunación. ^[74]

La tuberculosis resistente a múltiples fármacos (TB-MDR) se define como TB que es resistente al menos a INH y RMP. ^[75] Los aislamientos que son multiresistentes a cualquier otra combinación de fármacos antituberculosos pero no a INH y RMP no se clasifican como TB-MDR.

A partir de octubre de 2006, la "tuberculosis extensamente resistente a medicamentos" (TB-XDR) se define como TB-MDR que es resistente a las quinolonas y también a cualquiera de los siguientes: kanamicina , capreomicina o amikacina . ^[76] La antigua definición de caso de TB-XDR es TB-MDR que también es resistente a tres o más de las seis clases de medicamentos de segunda línea. ^[77] Esta definición ya no debería usarse, pero se incluye aquí porque muchas publicaciones antiguas hacen referencia a ella.

Los principios de tratamiento de la TB-MDR y de la TB-XDR son los mismos. La principal diferencia es que la TB-XDR se asocia a una tasa de mortalidad mucho más alta que la TB-MDR, debido a un número reducido de opciones de tratamiento eficaces. ^[77] La ​​epidemiología de la TB-XDR no está bien estudiada en la actualidad, pero se cree que no se transmite fácilmente en poblaciones sanas, pero es capaz de causar epidemias en poblaciones que ya están afectadas por el VIH y, por lo tanto, son más susceptibles a la infección de TB. ^[78]

En una encuesta realizada en 1997 en 35 países se encontraron tasas superiores al 2% en aproximadamente un tercio de los países estudiados. Las tasas más altas de tuberculosis resistente a los medicamentos se dieron en la ex Unión Soviética, los estados bálticos, Argentina, India y China, y estaban asociadas con programas nacionales de control de la tuberculosis deficientes o fallidos. Asimismo, la aparición de altas tasas de tuberculosis resistente a los medicamentos en la ciudad de Nueva York a principios de los años 1990 estuvo asociada con el desmantelamiento de los programas de salud pública por parte de la administración Reagan . ^{[79] [80]}

Paul Farmer señala que cuanto más caro es un tratamiento, más difícil es que los países pobres lo consigan. Farmer considera que esto raya en la negación de los derechos humanos básicos. La baja calidad de los tratamientos en África se debe en parte a que muchas culturas africanas carecen del "concepto del tiempo", esencial para la planificación de la administración. ^[81]

La tuberculosis multirresistente puede desarrollarse durante el tratamiento de una tuberculosis totalmente sensible y esto siempre es el resultado de que los pacientes omiten dosis o no completan un ciclo de tratamiento.

Afortunadamente, las cepas de tuberculosis multirresistente parecen ser menos aptas y menos transmisibles. Se sabe desde hace muchos años que la tuberculosis resistente a la INH es menos virulenta en los conejillos de indias, y la evidencia epidemiológica es que las cepas de tuberculosis multirresistente no predominan de forma natural. Un estudio realizado en Los Ángeles descubrió que sólo el 6% de los casos de tuberculosis multirresistente estaban agrupados. Esto no debe ser motivo de complacencia: hay que recordar que la tuberculosis multirresistente tiene una tasa de mortalidad comparable al cáncer de pulmón. También hay que recordar que las personas con sistemas inmunológicos debilitados (debido a enfermedades como el VIH o a causa de medicamentos) son más susceptibles a contraer tuberculosis.

Los niños representan una población susceptible con tasas cada vez mayores de TB-MDR y TB-XDR. Dado que el diagnóstico en pacientes pediátricos es difícil, un gran número de casos no se notifican adecuadamente. Se han notificado casos de TB-XDR pediátrica en la mayoría de los países, incluido Estados Unidos. ^[82]

En 2006, se informó por primera vez de un brote de tuberculosis XDR en Sudáfrica como un grupo de 53 pacientes en un hospital rural de KwaZulu-Natal , en el que todos, excepto uno, murieron. ^[78] La supervivencia media desde la recogida de la muestra de esputo hasta la muerte fue de sólo 16 días y la mayoría de los pacientes nunca habían recibido tratamiento previo para la tuberculosis. Esta es la epidemia para la que se utilizó por primera vez el acrónimo XDR-TB, aunque se han identificado retrospectivamente cepas de tuberculosis que cumplen la definición actual, ^{[83] [84]} este fue el grupo más grande de casos vinculados que se ha encontrado nunca. Desde el informe inicial en septiembre de 2006, ^[85] se han notificado casos en la mayoría de las provincias de Sudáfrica. Al 16 de marzo de 2007, se habían notificado 314 casos, con 215 muertes. ^[86] Está claro que la propagación de esta cepa de tuberculosis está estrechamente asociada a una alta prevalencia del VIH y a un control deficiente de la infección; En otros países donde han surgido cepas de TB-XDR, la resistencia a los medicamentos ha surgido por una mala gestión de los casos o por un cumplimiento deficiente del tratamiento farmacológico por parte de los pacientes, en lugar de transmitirse de persona a persona. ^[87] Esta cepa de TB no responde a ninguno de los medicamentos disponibles actualmente en Sudáfrica para el tratamiento de primera o segunda línea. Ahora está claro que el problema ha existido durante mucho más tiempo de lo que han sugerido los funcionarios del departamento de salud, y es mucho más extenso. ^[88] Hasta el 23 de noviembre de 2006, se habían notificado 303 casos de TB-XDR, de los cuales 263 estaban en KwaZulu-Natal. ^[89] Se ha pensado seriamente en procedimientos de aislamiento que pueden negar a algunos pacientes sus derechos humanos, pero que pueden ser necesarios para prevenir una mayor propagación de esta cepa de TB. ^[90]

El tratamiento y el pronóstico de la TB-MDR son mucho más parecidos a los del cáncer que a los de la infección. Tiene una tasa de mortalidad de hasta el 80%, que depende de varios factores, entre ellos:

1. A cuántos fármacos es resistente el organismo (cuanto menos, mejor),
2. Cuántos medicamentos se le administran al paciente (los pacientes tratados con cinco o más medicamentos obtienen mejores resultados),
3. Ya sea que se administre un medicamento inyectable o no (debe administrarse al menos durante los primeros tres meses),
4. La pericia y experiencia del médico responsable,
5. Qué tan cooperativo es el paciente con el tratamiento (el tratamiento es arduo y largo, y requiere persistencia y determinación por parte del paciente),
6. Independientemente de si el paciente es VIH positivo o no (la coinfección por VIH se asocia a una mayor mortalidad).

Los tratamientos tienen una duración mínima de 18 meses y pueden durar años; puede requerir cirugía, aunque las tasas de mortalidad siguen siendo altas a pesar del tratamiento óptimo. Dicho esto, todavía es posible obtener buenos resultados. Los tratamientos que duran al menos 18 meses y que tienen un componente de observación directa pueden aumentar las tasas de curación al 69%. ^{[91] [92]}

El tratamiento de la TB-MDR debe ser realizado por un médico con experiencia en el tratamiento de la TB-MDR. La mortalidad y la morbilidad en pacientes tratados en centros no especializados es significativamente más elevada en comparación con aquellos pacientes tratados en centros especializados.

Además de los riesgos obvios (por ejemplo, exposición conocida a un paciente con TB-MDR), los factores de riesgo para la TB-MDR incluyen sexo masculino, infección por VIH, encarcelamiento previo, tratamiento fallido para la TB, falta de respuesta al tratamiento estándar para la TB y recaída después del tratamiento estándar para la TB ^{[ cita requerida ]} .

Una gran proporción de personas con TB-MDR no pueden acceder al tratamiento debido a lo que Paul Farmer describe como una "brecha de resultados". La mayoría de las personas afectadas por TB-MDR viven en "entornos de escasos recursos" y se les niega el tratamiento porque las organizaciones internacionales se han negado a poner tecnologías a disposición de los países que no pueden permitirse pagar el tratamiento, la razón es que los medicamentos de segunda línea son demasiado caros, por lo que los métodos de tratamiento para la TB-MDR no son sostenibles en las naciones empobrecidas. Farmer sostiene que esto es una injusticia social y no podemos permitir que las personas mueran simplemente porque se enfrentan a circunstancias en las que no pueden permitirse una "terapia efectiva". ^[81]

El tratamiento de la TB-MDR debe basarse en pruebas de sensibilidad: es imposible tratar a estos pacientes sin esta información. Si se trata a un paciente con sospecha de TB-MDR, se le debe iniciar el tratamiento con SHREZ+ MXF + cicloserina en espera del resultado de las pruebas de sensibilidad de laboratorio.

En algunos países se dispone de una sonda genética para rpoB , que sirve como marcador útil para la TB-MDR, porque la resistencia aislada a RMP es rara (excepto cuando los pacientes tienen antecedentes de tratamiento con rifampicina sola). ^[93] Si se sabe que los resultados de una sonda genética ( rpoB ) son positivos, entonces es razonable omitir la RMP y utilizar SHEZ+ MXF + cicloserina . La razón para mantener al paciente con INH a pesar de la sospecha de TB-MDR es que la INH es tan potente en el tratamiento de la TB que es una tontería omitirla hasta que haya una prueba microbiológica de que es ineficaz.

También hay sondas disponibles para la resistencia a la isoniazida ( katG ^[94] y mabA-inhA ^[95] ), pero su disponibilidad es menos amplia.

Cuando se conocen las sensibilidades y se confirma que el aislado es resistente tanto a INH como a RMP, se deben elegir cinco medicamentos en el siguiente orden (según las sensibilidades conocidas):

• un aminoglucósido (p. ej., amikacina , kanamicina ) o un antibiótico polipeptídico (p. ej., capreomicina )
• PZA
• EMB
• fluoroquinolonas : se prefiere moxifloxacino ( ya no se debe utilizar ciprofloxacino ; ^[96 ]
• rifabutina
• cicloserina
• una tioamida : protionamida o etionamida
• PAS
• un macrólido : por ejemplo, claritromicina
• linezolida
• INH en dosis altas (si hay resistencia de bajo nivel)
• interferón-γ ^[97]
• tioridazina
• meropenem y ácido clavulánico ^{[98] [99]}

Los medicamentos se colocan más cerca de la parte superior de la lista porque son más eficaces y menos tóxicos; los medicamentos se colocan más cerca de la parte inferior de la lista porque son menos eficaces o más tóxicos o más difíciles de obtener.

La resistencia a un fármaco de una clase generalmente significa resistencia a todos los fármacos de esa clase, pero una excepción notable es la rifabutina: la resistencia a la rifampicina no siempre significa resistencia a la rifabutina y se debe solicitar al laboratorio que la analice. Solo es posible utilizar un fármaco de cada clase. Si es difícil encontrar cinco fármacos para tratar, el médico puede solicitar que se busque una resistencia alta a la INH. Si la cepa solo tiene una resistencia baja a la INH (resistencia a 0,2  mg/L de INH, pero sensibilidad a 1,0 mg/L de INH), se puede utilizar INH en dosis altas como parte del régimen. Al contar los fármacos, la PZA y el interferón cuentan como cero; es decir, al añadir PZA a un régimen de cuatro fármacos, se debe elegir otro fármaco para completar el régimen de cinco. No es posible utilizar más de un inyectable (STM, capreomicina o amikacina), porque el efecto tóxico de estos fármacos es aditivo: si es posible, el aminoglucósido debe administrarse diariamente durante un mínimo de tres meses (y quizás tres veces por semana a partir de entonces). La ciprofloxacina no debe utilizarse en el tratamiento de la tuberculosis si se dispone de otras fluoroquinolonas. ^[100]

No existe un régimen intermitente validado para su uso en la TB-MDR, pero la experiencia clínica indica que administrar medicamentos inyectables durante cinco días a la semana (porque no hay nadie disponible para administrar el medicamento los fines de semana) no parece dar resultados inferiores. La terapia observada directamente sin duda ayuda a mejorar los resultados en la TB-MDR y debería considerarse una parte integral del tratamiento de la TB-MDR. ^[101]

La respuesta al tratamiento debe obtenerse mediante cultivos repetidos de esputo (mensualmente, si es posible). El tratamiento para la TB-MDR debe administrarse durante un mínimo de 18 meses y no puede interrumpirse hasta que el paciente haya dado negativo en el cultivo durante un mínimo de nueve meses. No es raro que los pacientes con TB-MDR estén en tratamiento durante dos años o más.

Los pacientes con TB-MDR deben ser aislados en habitaciones con presión negativa, si es posible. Los pacientes con TB-MDR no deben ser alojados en la misma sala que los pacientes inmunodeprimidos (pacientes infectados por VIH o pacientes que toman medicamentos inmunodepresores ). La vigilancia cuidadosa del cumplimiento del tratamiento es crucial para el manejo de la TB-MDR (y algunos médicos insisten en la hospitalización aunque sólo sea por esta razón). Algunos médicos insistirán en que estos pacientes sean aislados hasta que su esputo sea negativo en la prueba de frotis o incluso en el cultivo (lo que puede llevar muchos meses o incluso años). Mantener a estos pacientes en el hospital durante semanas (o meses) puede ser una imposibilidad práctica o física y la decisión final depende del criterio clínico del médico que trate a ese paciente. El médico que atiende al paciente debe hacer pleno uso de la monitorización farmacológica terapéutica (en particular de los aminoglucósidos) tanto para controlar el cumplimiento como para evitar efectos tóxicos.

Algunos suplementos pueden ser útiles como complementos en el tratamiento de la tuberculosis, pero a los efectos de contar los medicamentos para la TB-MDR, cuentan como cero (si ya tiene cuatro medicamentos en el régimen, puede ser beneficioso agregar arginina o vitamina D o ambas, pero aún necesita otro medicamento para llegar a cinco).

• arginina , cierta evidencia clínica ^[102] (los cacahuetes son una buena fuente)
• Vitamina D (alguna evidencia in vitro; ^[103] ver Vitamina D y tratamiento de la tuberculosis)

Los medicamentos que se enumeran a continuación se han utilizado en casos desesperados y no se sabe con certeza si son eficaces. Se utilizan cuando no es posible encontrar cinco medicamentos de la lista anterior.

• imipenem ^[104]
• co-amoxiclav ^{[105] [106]}
• clofazimina ^{[107] [108] [109]}
• proclorperazina ^[110]
• metronidazol ^[111]

El 28 de diciembre de 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la bedaquilina (comercializada como Sirturo por Johnson & Johnson ) para tratar la tuberculosis resistente a múltiples fármacos, el primer tratamiento nuevo en 40 años. Sirturo se utilizará en una terapia combinada para pacientes que no han respondido al tratamiento estándar y no tienen otras opciones. Sirturo es un inhibidor de la trifosfato de adenosina sintasa ( ATP sintasa ). ^{[112] [113]}

The follow drug is experimental compounds that are not commercially available, but which may be obtained from the manufacturer as part of a clinical trial or on a compassionate basis. Their efficacy and safety are unknown:

• Pretomanid^[114] (manufactured by Novartis, developed in partnership with TB Alliance^[115])

There is increasing evidence for the role of surgery (lobectomy or pneumonectomy) in the treatment of MDR-TB, although whether this is should be performed early or late is not yet clearly defined.

See Modern surgical management

The Asia‐Pacific region carries 58% of the global tuberculosis burden, which includes multi drug-resistant tuberculosis.^[116] Southeast Asia has high burdens of tuberculosis as a result of inefficient and inadequate health infrastructures. According to the World Health Organization, many Asian countries have high cases of tuberculosis, but their governments will not invest in new technology to treat its patients.^[116]

From 2005 to 2009, the IPHO-Maguindanao, a governmental organization in Maguindanao, Philippines, partnered with the Catholic Relief Services (CRS) to increase tuberculosis awareness. CRS implemented a USAID-assisted project to fund tuberculosis testing.^[117] Additionally, they launched an "Advocacy, Communication, and Self-Mobilization" project featuring workshops to encourage testing in communities. Citizens attending religious sermons were able to distribute information about tuberculosis and inform their communities on where to seek treatment and how to adhere to treatment protocols^[117] The DOTS-Plus strategy, designed to deliver from within familiar local institutions, was successful at conveying information about tuberculosis prevention and treatment.

In 1906, India opened its first air sanatorium for treatment and isolation of TB patients.However, the World Health Organization (WHO) reviewed the national program in India which lacked funding and treatment regimens that could report accurate tuberculosis case management. By 1945, there were successful immunization screenings due to campaigns that helped spread messages about the prevention of disease.^[118] This was also around the same time that the WHO declared tuberculosis to be a global emergency and recommended countries adopt the DOTS strategy.^{[citation needed]}

In Bangladesh, Cambodia, and Indonesia, there is a diagnostic treatment for latent tuberculosis in children below five years of age. The IGRA approach (Interferon Gamma Release Assay) is used in these countries. IGRA testing and diagnosis are whole blood cell tests where fresh blood samples are mixed with antigens and controls. A person infected with tuberculosis will have interferon-gammas in the blood stream when mixed with the antigen.^[119] It is a highly accurate but expensive test and is technologically complex for immuno-compromised patients.^[120] These developing countries were unable to get rid of tuberculosis effectively because the national health policies did not cover screening and testing for tuberculosis. There were also no programs in place to educate citizens and provide training for healthcare workers. Without the mobilization of sufficient resources and the backing of  sustainable government funding, these developing countries failed to adequately provide the treatment and resources necessary to combat tuberculosis.^{[citation needed]}

According to the WHO, Vietnam ranks 13th on the list of 22 countries with the highest tuberculosis burden in the world. Nearly 400 new cases of TB and 55 deaths occur each day in Vietnam.^[121] In 1989, the Ministry of Health in Vietnam addressed the tuberculosis burden by establishing the National Institute of Tuberculosis and Lung Diseases and implemented the DOTS strategy as a national priority.^[121] Vietnam's health service system consists of four different levels: the central level headed by the Ministry of Health (MOH), provincial health services, district health services, and commune health centers". These departments worked with the National Institute of Tuberculosis and Lung Diseases to ensure that there were treatment and prevention plans for long-term reduction of tuberculosis.^[122] In 2002, Vietnam also implemented a communication plan to provide accurate educational information to respond to any barriers or misperceptions about tuberculosis treatment. The government worked with the WHO, Center for Disease and Control Prevention, and local medical non-profits such as Friends for International Tuberculosis Relief to provide information about the causes of TB, sources of infection, how it is transmitted, symptoms, treatment, and prevention. The National Tuberculosis Control Program works closely with the primary health care system at the central, provincial, district, and commune levels which has proven to be an incredibly imperative measure of success.^[121]

Friends for International TB Relief is a small non-governmental organization whose mission is to help prevent tuberculosis and the spreading of TB. FIT not only diagnoses patients, but also provides preventative tuberculosis detection to pilot a comprehensive patient-centered TB program that aims to stop TB transmission and reduce suffering. The organization focuses on island screening due to the high level of risk and burden the population faces. Through its method of search, treat, prevent, and integrative sustainability, FIT is working closely with most of the population on the island (roughly 2022 patients), and partnered with the Ho Chi Minh City Public Health Association on a pilot that provides active community outreach, patient-centric care and stakeholder engagement.^[123]

Located in Ha Noi, the National Institute of Tuberculosis and Lung Diseases is responsible for the direction and management of TB control activities at the central level. The institute supports the MOH in developing TB- related strategies, and in handling management and professional guidelines for the system. The provincial level centers diagnose, treat, and manage patients, implement TB policies issued by the NTP, and develop action plans under the guidelines of the Provincial Health Bureau and the provincial TB control committees. The districts are capable of detecting TB and treating patients. All districts have physicians specializing in TB, laboratories, and X-ray equipment and have either a TB department or a TB-communicable diseases department in the district hospital. The district level is also responsible for implementing and monitoring the NTP, and the supervision and management of TB programs in the communes. The commune level provides treatment as prescribed by the district level, administering drugs, and vaccinating children. In TB control, village health workers play critically important roles in identifying suspected TB patients, conducting counseling for examination and tests, paying home visits to patients undergoing treatment, and reporting problems in monthly meetings with the CHC.^[123]

TB Alliance is a non-governmental organization that is located in South Africa and was discovered in the early 2000s. The NGO is a leading non-profit for global tuberculosis research and development of new TB vaccines.^[124] To advance TB development, TB Alliance creates partnerships with private, public, academic, and philanthropic sectors to develop products in underserved communities. In 2019, TB Alliance became the first not-for-profit organization to develop and register an anti-TB drug. TB Alliance also works closely alongside the World Health Organization (WHO), U.S FDA, and the European Medicine Agency (EMA) to endorse regulative policies and treatments that are affordable.^{[citation needed]}

FHI 360 is an international tuberculosis non-profit organization funded by USAID to treat and support patients in Myanmar, China, and Thailand. The organization developed an app called DOTsync for healthcare staff to administer antibiotics and monitor the side effects of patients. This is incredibly imperative to eliminating tuberculosis because it allows healthcare workers to have follow-up checkups with patients to ensure that tuberculosis treatments are effective.^{[citation needed]}

Operation ASHA is a TB nonprofit organization that was founded in 2006. Located in India and Cambodia, Operation ASHA focuses on the development of "e-Compliance", which is a verification and SMS text messaging system where patients can use their fingerprints to access their medical records and be reminded daily via text when to take their medication.^[125] According to Operation ASHA, the e-Compliance treatment successive rate is 85%.^{[citation needed]}

Patients who fail treatment must be distinguished from patients who relapse. Patients who responded to treatment and appeared to be cured after completing a course of TB treatment are not classed as treatment failures, but as relapses and are discussed in a separate section below.

Patients are said to have failed treatment if they

1. fail to respond to treatment (cough and sputum production persisting throughout the whole of treatment), or
2. only experience a transient response to treatment (the patient gets better at first, but then get worse again, all the while on treatment).

It is very uncommon for patients not to respond to TB treatment at all (even transiently), because this implies resistance at base-line to all of the drugs in the regimen. Patients who fail to get any response at all while on treatment should first of all be questioned very closely about whether or not they have been taking their medicines, and perhaps even be admitted to hospital to be observed taking their treatment. Blood or urine samples may be taken to check for malabsorption of TB drugs. If it can be shown that they are fully compliant with their medication, then the probability that they have another diagnosis (perhaps in addition to the diagnosis of TB) is very high. These patients should have their diagnosis carefully reviewed and specimens obtained for TB culture and sensitivity testing. Patients who get better and then get worse again should likewise be questioned very closely about adherence to treatment. If adherence is confirmed then they should be investigated for resistant TB (including MDR-TB), even if a specimen has already been obtained for microbiology before commencing treatment.

Prescription or dispensing errors will account for a proportion of patients who fail to respond to treatment. Immune defects are a rare cause of non-response. In a tiny proportion of patients, treatment failure is a reflection of extreme biological variation and no cause is found.

Patients are said to relapse if they improve while on treatment, but become ill again after stopping treatment. Patients who experience only a transient improvement while on treatment, or who never respond to treatment are said to have failed treatment and are discussed above.

There is a small relapse rate associated with all treatment regimens, even if the treatment has been taken religiously with 100% compliance (the standard regimen 2HREZ/4HR has a relapse rate of 2 to 3% under trial conditions).^[12] The majority of relapses occur within 6 months of finishing treatment. Patients who are more likely to relapse are those who took their medication in an unreliable and irregular fashion.

The probability of resistance is higher in those patients who relapse and every effort must be made to obtain a specimen that can be cultured for sensitivities. That said, most patients who relapse do so with a fully sensitive strain and it is possible that these patients have not relapsed, but have instead been re-infected; these patients can be re-treated with the same regimen as before (no drugs need to be added to the regimen and the duration need not be any longer).

The WHO recommends a regimen of 2SHREZ/6HRE when microbiology is not available (the majority of countries where TB is highly endemic). This regimen was designed to provide optimal treatment for fully sensitive TB (the most common finding in patients who have relapsed) as well as to cover the possibility of INH-resistant TB (the most common form of resistance found).

Because of the lifelong risk of relapse, all patients should be warned of the symptoms of TB relapse upon finishing treatment and given strict instructions to return to their doctor if symptoms recur.

As of 2010, India has more reported cases of TB than any other country.^[126] This is in part due to severe mismanagement of diagnosis and treatment of TB within the private health care sector of India that serves about 50% of the population.^[126] There are therefore calls for the private sector to engage in the public Revised National Tuberculosis Control Program that has proved effective in reducing TB amongst the patients receiving health care through the government.^[126] Additionally, a study by Maurya et al. conducted in 2013 shows evidence that there is a burden of multidrug-resistant tuberculosis in India and change is needed for testing, surveillance, monitoring and management.^[127] During the COVID-19 pandemic, 80% fewer TB cases were reported daily in April 2020 in India, reducing the diagnosis and treatment of TB.^[128][129]

In areas where TB is highly endemic, it is not unusual to encounter patient with a fever, but in whom no source of infection is found. The physician may then, after extensive investigation has excluded all other diseases, resort to a trial of TB treatment.^[130] The regimen used is HEZ for a minimum of three weeks; RMP and STM are omitted from the regimen because they are broad spectrum antibiotics, whereas the other three first-line drugs treat only mycobacterial infection. Resolution of the fever after three weeks of treatment is good evidence for occult TB and the patient should then be changed to conventional TB treatment (2HREZ/4HR). If the fever does not resolve after three weeks of treatment then it is reasonable to conclude that the patient has another cause for his fever.

This approach is not recommended by the WHO and most national guidelines.^[131]

Surgery has played an important part in the management of tuberculosis since the 1930s.

The first successful treatments for tuberculosis were all surgical. They were based on the observation that healed tuberculous cavities were all closed. Surgical management was therefore directed at closing open cavities to encourage healing. These procedures were all used in the pre-antibiotic era. There exists a myth that surgeons believed that the purpose was to deprive the organism of oxygen: it was however well known that the organism survives anaerobic conditions. Although these procedures may be considered barbaric by 21st century's standards, it must be remembered that these treatments represented a potential cure for a disease that at the time had a mortality at least as bad as lung cancer in 2000s.

Recurrent or persistent pneumothorax

The simplest and earliest procedure was to introduce air into the pleural space so as to collapse the affected lung and therefore the open cavity. There was always spontaneous resolution of the pneumothorax and the procedure had to be repeated every few weeks.

Phrenic nerve crush

The phrenic nerve (which supplies the diaphragm) was cut or crushed so as to permanently paralyse the diaphragm on that side. The paralysed diaphragm would then rise up and the lung on that side would collapse, thus closing the cavity.

Thoracoplasty

When the cavity was located in the apex of the lung, thoracoplasty could be performed. Six to eight ribs were broken and pushed into the thoracic cavity to collapse the lung beneath. This was a disfiguring operation, but it avoided the need for repeated procedures. In the Novosibirsk TB Research Institute (Russia), osteoplastic thoracoplasty (a variant of extrapleural thoracoplasty) has been used for the last 50 years for patients with complicated cavitary forms of TB for whom lung resection is contraindicated.^[132]

Plombage

Plombage reduced the need for a disfiguring operation. It involved inserting porcelain balls into the thoracic cavity to collapse the lung underneath.

Surgical resections of infected lungs were rarely attempted during the 1930s and 1940s, due to the extremely high perioperative mortality rate.^[133]

In modern times, the surgical treatment of tuberculosis is confined to the management of multi-drug resistant TB. A patient with MDR-TB who remains culture positive after many months of treatment may be referred for lobectomy or pneumonectomy with the aim of cutting out the infected tissue. The optimal timing for surgery has not been defined, and surgery still confers significant morbidity.^{[134][135][136][137][138][139][140][141][142]} The centre with the largest experience in the US is the National Jewish Medical and Research Center in Denver, Colorado.^[137] From 1983 to 2000, they performed 180 operations in 172 patients; of these, 98 were lobectomies, and 82 were pneumonectomies. They report a 3.3% operative mortality, with an additional 6.8% dying following the operation; 12% experienced significant morbidity (particularly extreme breathlessness). Of 91 patients who were culture positive before surgery, only 4 were culture positive after surgery.

Some complications of treated tuberculosis like recurrent hemoptysis, destroyed or bronchiectasic lungs and empyema (a collection of pus in the pleural cavity) are also amenable to surgical therapy.^[141]

In extrapulmonary TB, surgery is often needed to make a diagnosis (rather than to effect a cure): surgical excision of lymph nodes, drainage of abscesses, tissue biopsy, etc. are all examples of this. Samples taken for TB culture should be sent to the laboratory in a sterile pot with no additive (not even water or saline) and must arrive in the laboratory as soon as possible. Where facilities for liquid culture are available, specimens from sterile sites may be inoculated directly following the procedure: this may improve the yield. In spinal TB, surgery is indicated for spinal instability (when there is extensive bony destruction) or when the spinal cord is threatened. Therapeutic drainage of tuberculous abscesses or collections is not routinely indicated and will resolve with adequate treatment. In TB meningitis, hydrocephalus is a potential complication and may necessitate the insertion of a ventricular shunt or drain.

It is well known that malnutrition is a strong risk factor for becoming unwell with TB,^[143] that TB is itself a risk factor for malnutrition,^[144][145] and that malnourished patients with TB (BMI less than 18.5) are at an increased risk of death even with appropriate antibiotic therapy.^[146] Knowledge about the association between malnutrition and TB is prevalent in some cultures, and may reduce diagnostic delay and improve adherence to treatment.^[147]

Although blood levels of some micronutrients may be low in people starting treatment for active tuberculosis, a Cochrane review of thirty-five included trials concluded that there is insufficient research to know whether the routine provision of free food or energy supplements improves tuberculosis treatment outcomes. However, nutritional supplementation probably improves weight gain in some settings.^[148]

Vitamin D deficiency is a risk factor for tuberculosis,^[149] and vitamin D deficiency appears to impair the body's ability to fight tuberculosis,^[150] but there is no clinical evidence to show that treating vitamin D deficiency prevents tuberculosis,^[151] although the available evidence is that it ought to. Reduced levels of vitamin D may explain the increased susceptibility of African-Americans to tuberculosis,^[152] and may also explain why phototherapy is effective for lupus vulgaris (tuberculosis of the skin)^[153] (a finding which won Niels Finsen the Nobel Prize in 1903), because skin exposed to sunlight naturally produces more vitamin D.

Concerns that tuberculosis treatment itself decreases vitamin D levels^[154][155] appear not to be an issue in clinical practice.^{[156][157][158]}

Genetic differences in the vitamin D receptor in West African,^[159] Gujarati^[160] and Chinese^[161] populations have been noted to affect susceptibility to tuberculosis, but there is no data available in any population that shows vitamin D supplementation (that is, giving extra vitamin D to people with normal vitamin D levels) has any effect on susceptibility to TB.^{[citation needed]}

Giving vitamin D to TB patients who are vitamin D deficient may be beneficial in a proportion of patients. When taken as a group, vitamin D supplementation appears to have no benefit when using sputum culture conversion as an endpoint,^[162][163] and giving vitamin D supplements to TB patients who have normal vitamin D levels does not provide any benefit from the point of view of TB.^[164] In a subset of patients with the tt genotype of the TaqI vitamin D receptor and who are vitamin D deficient, vitamin D supplementation appears to hasten sputum culture conversion.^[162] There are no studies of vitamin D using the gold standard outcome of relapse, so the true benefit of vitamin D is not at present known.^[165]

It was noted as early as the mid-19th century that cod liver oil (which is rich in vitamin D) improved patients with tuberculosis,^[166][167] and the mechanism for this is probably an enhancement of immune responses to tuberculosis.^[168]

The addition of vitamin D appears to enhance the ability of monocytes and macrophages to kill M. tuberculosis in vitro^{[103][169][170][171][152][172]} as well as ameliorating potentially harmful effects of the human immune system.^[173] Another reason vitamin D can be used as a treatment for mycobacterial infections like tuberculosis is because of pro-anti-inflammatory cytokines that are influenced by vitamin D.^[174] Vitamin D has a post-anti-inflammatory effect on tuberculosis.^[175]

• arginine has some clinical evidence^[102] as an adjuvant.
• Mycobacterium vaccae has been completed in Phase III trials by Anhui Zhifei Longcom Biologic Pharmacy Co., Ltd., injectable Vaccae(TM)^[176] and Immunitor LLC., oral tablet Tubivac (V7).^[177][178]

The treatment of latent tuberculosis infection (LTBI) is essential to controlling and eliminating TB by reducing the risk that TB infection will progress to disease.

The terms "preventive therapy" and "chemoprophylaxis" have been used for decades and are preferred in the UK because it involves giving medication to people who have no active disease and are currently well, the reason for treatment is primarily to prevent people from becoming unwell. The term "latent tuberculosis treatment" is preferred in the US because the medication does not actually prevent infection: it prevents an existing silent infection from becoming active. The feeling in the US is that the term "treatment of LTBI" promotes wider implementation by convincing people that they are receiving treatment for disease. There are no convincing reasons to prefer one term over the other.

It is essential that assessment to rule out active TB is carried out before treatment for LTBI is started. To give LTBI treatment to someone with active TB is a serious error: the TB will not be adequately treated and there is a risk of developing drug-resistant strains of TB.

There are several treatment regimens available:

• 9H—Isoniazid for 9 months is the gold standard and is 93% effective.
• 6H—Isoniazid for 6 months might be adopted by a local TB program based on cost-effectiveness and patient compliance. This is the regimen currently recommended in the UK for routine use. The US guidance exclude this regimen from use in children or persons with radiographic evidence of prior tuberculosis (old fibrotic lesions). (69% effective)
• 6 to 9H₂—A twice-weekly regimen for the above two treatment regimens is an alternative if administered under Directly observed therapy (DOT).
• 4R—Rifampicin for 4 months is an alternative for those who are unable to take isoniazid or who have had known exposure to isoniazid-resistant TB.
• 3HR—Isoniazid and rifampicin may be given for 3 months.
• 2RZ—The 2-month regimen of rifampicin and pyrazinamide is no longer recommended for treatment of LTBI because of the greatly increased risk of drug-induced hepatitis and death.^[179][180]
• 3RPT/INH - 3-month (12-dose) regimen of weekly rifapentine and isoniazid.^[1][2]

Evidence for treatment effectiveness:

A 2000 Cochran review containing 11 double-blinded, randomized control trials and 73,375 patients examined six and 12 month courses of isoniazid (INH) for treatment of latent tuberculosis. HIV positive and patients currently or previously treated for tuberculosis were excluded. The main result was a relative risk (RR) of 0.40 (95% confidence interval (CI) 0.31 to 0.52) for development of active tuberculosis over two years or longer for patients treated with INH, with no significant difference between treatment courses of six or 12 months (RR 0.44, 95% CI 0.27 to 0.73 for six months, and 0.38, 95% CI 0.28 to 0.50 for 12 months).^[181]
A 2013 systematic review published by the Cochrane Collaboration, compared Rifamycins (monotheraphy and combination therapy) to INH monotheraphy as an alternative in preventing active TB in HIV negative populations. The evidence suggested that shorter Rifampicin regimes (3 or 4 months) had higher treatment completion rates and fewer adverse events when compared to INH. However, the overall quality of evidence as per GRADE criteria was low to moderate.^[182] Another meta-analysis came to a similar conclusion, namely that rifamycin-containing regimens taken for 3 months or longer had a better profile in preventing TB reactivation.^[183]

There is some evidence from animal^[184] and clinical studies^[185] that suggests that moxifloxacin-containing regimens as short as four months may be as effective as six months of conventional therapy.^[186] Bayer is currently running a phase II clinical trial in collaboration with the TB Alliance to evaluate shorter treatment regimens for TB;^[187] encouragingly, Bayer have also promised that if the trials are successful, Bayer will make moxifloxacin affordable and accessible in countries that need it.^{[citation needed]} Another approach for anti-TB drug development, which does not rely on antibiotics, consists of targeting NAD+ synthase, an essential enzyme in tuberculosis bacteria but not in humans.^[188] Low level laser therapy for treating tuberculosis is not supported by reliable evidence.^[189]

Streptomycin and para-aminosalicylic acid were developed by the mid-1940s.^[190] In 1960, Edinburgh City Hospital physician Sir John Crofton, addressed the Royal College of Physicians in London with a lecture titled "Tuberculosis Undefeated", and proposed that "the disease could be conquered, once and for all".^[191][192] With his colleagues at Edinburgh, he recognised that germs that developed only a mild resistance to one drug was significant. His team showed that when treating new cases of TB, strict compliance to a combination of three therapies, or the triple therapy, (streptomycin, para-aminosalicylic acid and isoniazid) could provide a complete cure.^[191] It became known as the 'Edinburgh method' and became standard treatment for at least 15 years.^[193] In the 1970s it was recognised that combining isoniazid and rifampin could reduce the duration of treatment from 18 to nine months, and in the 1980s the duration of treatment was further shortened by adding pyrazinamide.^[190]

• Modern era
  • ATC code J04 Drugs for treatment of TB
  • Mantoux test
  • Heaf test
  • TB Alliance
• Tuberculosis management in the era before antituberculosis drugs
  • History of tuberculosis
  • Tuberculosis treatment in Colorado Springs (historical)

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