distrofia muscular facioescapulohumeral

La debilidad de los músculos faciales es el signo más distintivo de la FSHD. ^{[ 4 ]} Suele ser el signo más temprano, aunque rara vez es la queja inicial. ^{[ 4 ]} Se puede encontrar al menos una debilidad facial leve en el 90% o más de las personas con FSHD. ^{[ 29 ] [ 24 ]} Uno de los déficits más comunes es la incapacidad para cerrar los párpados, lo que puede resultar en dormir con los párpados abiertos y ojos secos. ^{[ 4 ]} El músculo implicado es el músculo orbicular del ojo . ^{[ 4 ]} Otro déficit común es la incapacidad para fruncir los labios, lo que causa la incapacidad de hacer muecas, silbar o inflar un globo. ^{[ 4 ]} El músculo implicado es el músculo orbicular de los labios . ^{[ 4 ]} Un tercer déficit común es la incapacidad para elevar las comisuras de la boca, lo que causa una "sonrisa horizontal", que se parece más a una mueca. ^{[ 4 ]} El responsable es el músculo cigomático mayor . ^{[ 4 ]}

La debilidad de los músculos faciales contribuye a la dificultad para pronunciar palabras . ^{[ 34 ]} Las expresiones faciales pueden parecer disminuidas, arrogantes, malhumoradas o fatigadas. ^{[ 4 ]} Los músculos utilizados para masticar y mover los ojos no se ven afectados. ^{[ 24 ] [ 14 ]} La dificultad para tragar no es típica, aunque puede ocurrir en casos avanzados, lo cual se debe al menos en parte a la debilidad de los músculos faciales. ^{[ 35 ] [ 34 ]} La FSHD generalmente es progresiva, pero no se ha establecido si la debilidad facial es progresiva o estable a lo largo de la vida. ^{[ 36 ]}

Después de la debilidad facial, la debilidad suele desarrollarse en los músculos del pecho y los que se extienden desde la escápula hasta el tórax. Los síntomas que involucran el hombro, como la dificultad para trabajar con los brazos por encima de la cabeza, son la queja inicial en el 80% de los casos. ^{[ 24 ] [ 14 ]} Predominantemente, se ven afectados los músculos serrato anterior y trapecio medio e inferior ; ^{[ 4 ]} el trapecio superior a menudo no se ve afectado. ^{[ 14 ]} La debilidad del trapecio hace que las escápulas se roten hacia abajo y se protraigan , lo que resulta en escápulas aladas , clavículas horizontales y hombros inclinados; la abducción del brazo está afectada. La debilidad del serrato anterior afecta la flexión del brazo , y el empeoramiento de la escápula alada puede demostrarse al empujar contra una pared. Los músculos que se extienden desde la escápula hasta el brazo generalmente no se ven afectados, lo que incluye el deltoides y los músculos del manguito rotador . ^{[ 37 ] [ 38 ]} El deltoides puede verse afectado más adelante, especialmente la porción superior. ^{[ 4 ]}

La atrofia muscular severa puede hacer que los huesos y los músculos del hombro que no se ven afectados sean muy visibles; un ejemplo característico es el signo de "poli-colina" que se produce al elevar el brazo. ^{[ 4 ]} La primera "colina" o protuberancia es la esquina superior de la escápula que parece "herniarse" hacia arriba y sobre la caja torácica. La segunda colina es la articulación acromioclavicular , que se observa entre el trapecio superior atrofiado y el deltoides superior atrofiado. La tercera colina es el deltoides inferior, que se distingue del deltoides superior atrofiado y de los músculos humerales atrofiados. ^{[ 4 ]} La debilidad y el dolor en el hombro pueden, a su vez, provocar inestabilidad en el hombro, como luxación recurrente , subluxación o traslación hacia abajo de la cabeza humeral . ^{[ 39 ]}

También se ve afectado el tórax, en particular las partes del músculo pectoral mayor que se conectan al esternón y las costillas. La parte que se conecta a la clavícula se ve afectada con menos frecuencia. Este patrón de atrofia muscular puede contribuir a un pliegue axilar anterior horizontal prominente . ^{[ 40 ] [ 4 ]} Más allá de este punto, la enfermedad no progresa más en el 30% de los casos familiares. ^{[ 24 ] [ 14 ]} Después de la debilidad del torso superior, la debilidad puede "descender" a los brazos ( músculo bíceps y, en particular, el músculo tríceps ). ^{[ 24 ]} Los antebrazos generalmente no se ven afectados, lo que resulta en una apariencia que algunos comparan con el personaje ficticio Popeye . ^{[ 4 ]} Cuando los antebrazos se ven afectados en la enfermedad avanzada, los extensores de la muñeca se ven afectados con mayor frecuencia. ^{[ 24 ]}

Después de la parte superior del cuerpo, la debilidad puede aparecer en la pelvis o "saltarse" la pelvis e involucrar el tibial anterior (músculo de la espinilla), causando pie caído . Un autor considera que los músculos pélvicos y del muslo son el último grupo afectado. ^{[ 24 ]} La debilidad pélvica puede manifestarse como un signo de Trendelenburg . ^{[ 4 ]} La debilidad de la parte posterior del muslo (isquiotibiales) es más común que la debilidad de la parte anterior del muslo (cuádriceps). ^{[ 4 ]} En casos más graves, especialmente en la distrofia muscular facioescapulohumeral infantil, puede haber inclinación pélvica anterior , con hiperextensión de las rodillas asociada. ^{[ 41 ]}

La debilidad también puede ocurrir en los músculos abdominales y paravertebrales , lo que puede manifestarse como un abdomen protuberante e hiperlordosis lumbar . ^{[ 2 ] [ 4 ]} La debilidad abdominal puede causar incapacidad para hacer abdominales o incapacidad para girar de un lado a otro estando acostado boca arriba. ^{[ 4 ]} Del músculo recto abdominal , la porción inferior es la que se ve afectada preferentemente, manifestándose como un signo de Beevor positivo . ^{[ 4 ] [ 2 ]} En casos avanzados, la debilidad de los extensores del cuello puede causar que la cabeza se incline hacia el pecho, lo que se denomina caída de la cabeza. ^{[ 24 ]}

La manifestación no musculoesquelética más común de la FSHD son las anomalías en las pequeñas arterias ( arteriolas ) de la retina . La tortuosidad de las arteriolas se observa en aproximadamente el 50% de las personas con FSHD. Las anomalías arteriolares menos comunes incluyen telangiectasias y microaneurismas . ^{[ 42 ] [ 43 ]} Estas anomalías de las arteriolas generalmente no afectan la visión ni la salud, aunque una forma grave imita la enfermedad de Coats , una afección que se encuentra en aproximadamente el 1% de los casos de FSHD y que se asocia con mayor frecuencia a grandes deleciones 4q35. ^{[ 2 ] [ 44 ]} La pérdida auditiva neurosensorial de alta frecuencia puede ocurrir en personas con grandes deleciones 4q35, pero por lo demás no es más común en comparación con la población general. ^{[ 2 ]} Una gran deleción 4q35 puede conducir a varias otras manifestaciones raras. ^{[ 45 ]}

La escoliosis puede ocurrir, y se cree que es resultado de la debilidad muscular en el abdomen, los extensores de la cadera y la columna vertebral. ^{[ 46 ] [ 47 ]} Por el contrario, la escoliosis puede considerarse un mecanismo compensatorio a la debilidad. ^{[ 46 ]} La respiración puede verse afectada, asociada con la cifoescoliosis y el uso de silla de ruedas; se observa en un tercio de los pacientes que usan silla de ruedas. ^{[ 2 ]} Sin embargo, el soporte ventilatorio (nocturno o diurno) es necesario solo en el 1% de los casos. ^{[ 2 ] [ 48 ]} Aunque hay informes de un mayor riesgo de arritmias cardíacas, el consenso es que el corazón no se ve afectado. ^{[ 14 ]}

DUX4 reside dentro de la matriz de repetición macrosatélite D4Z4 , que es una secuencia de ADN compuesta por un número variable de grandes segmentos de ADN repetidos en tándem (es decir, repeticiones). La matriz de repetición D4Z4 se encuentra en el extremo del brazo largo del cromosoma 4 , abreviado como '4q35'. ^{[ 52 ]} Cada repetición D4Z4 tiene 3,3 kilobases (kb) de longitud y es el sitio de regulación epigenética, conteniendo estructuras tanto de heterocromatina como de eucromatina . ^{[ 53 ] [ 54 ]} En FSHD, la estructura de heterocromatina se pierde, convirtiéndose en eucromatina, ^{[ 53 ]} que consiste en una menor metilación del ADN y una metilación alterada de las histonas . ^{[ 55 ]} Los patrones de metilación de histonas difieren ligeramente entre FSHD1 y FSHD2. ^{[ 55 ]}

La región subtelomérica del cromosoma 10q contiene una estructura de repetición en tándem altamente homóloga (99% idéntica) a 4q35, ^{[ 8 ] [ 51 ]} que contiene repeticiones "similares a D4Z4" con regiones codificantes de proteínas idénticas a DUX4 (repeticiones D10Z10 y DUX4L10 , respectivamente). ^{[ 8 ] [ 56 ]} Debido a que 10q generalmente carece de una secuencia de poliadenilación, generalmente no está implicado en enfermedades. Sin embargo, pueden ocurrir reordenamientos cromosómicos entre los conjuntos de repeticiones de 4q y 10q, y la implicación en la enfermedad es posible si una repetición D4Z4 de 4q y una señal de poliadenilación se transfieren a 10q, ^{[ 57 ] [ 8 ] [ 58 ]} o si el reordenamiento causa FSHD1.

Los tipos de matrices de repetición D4Z4 se subclasifican en alelos 4qA y 4qB, y solo los alelos 4qA causan la enfermedad. Los alelos 4qA se definen por una secuencia específica de ADN inmediatamente corriente abajo de la matriz de repetición D4Z4: una región de 260 pares de bases llamada pLAM, seguida de una región satélite beta de 6200 pares de bases. ^{[ 9 ] [ 59 ]} Los alelos 4qA y 4qB, juntos, se pueden subdividir en al menos 17 tipos, ^{[ 51 ]} según el ADN corriente arriba de la matriz de repetición D4Z4, la presencia/ausencia de sitios de enzimas de restricción dentro de D4Z4, el tamaño del último elemento de repetición D4Z4 y el ADN presente corriente abajo de la matriz de repetición D4Z4. ^{[ 59 ]} Por ejemplo, el alelo 4qA más común, 4A161, tiene 161 nucleótidos en la región corriente arriba de la matriz de repeticiones D4Z4, ^{[ 27 ]} y puede, a su vez, subdividirse en 4A161S y 4A161L (corto y largo), que se caracterizan por unidades de repetición D4Z4 flanqueantes de 300 nucleótidos y 1900 nucleótidos, respectivamente. ^{[ 59 ]}

DUX4 consta de tres exones . Los exones 1 y 2 están en cada repetición; solo el exón 1 codifica la proteína DUX4. El exón 3 está en la región pLAM telomérica a la última repetición parcial, ^{[ 8 ] [ 7 ]} y puede variar en longitud dependiendo del tipo de alelo 4qA. ^{[ 60 ]} Una señal de poliadenilación está dentro del exón 3. Debido a que el exón 3 y su señal de poliadenilación que contiene no están contenidos dentro de cada repetición D4Z4, solo la última repetición D4Z4 de una matriz de repeticiones D4Z4 puede codificar un transcrito de ARNm estable para producir la proteína DUX4. ^{[ 50 ]} Estos transcritos pueden empalmarse de varias maneras para formar ARN maduro. Uno de estos transcritos codifica solo una porción de la proteína DUX4, denominada DUX4-s (DUX4-corto). ^{[ 50 ]} DUX4-s se encuentra en bajas cantidades en una variedad de tejidos sanos, incluido el músculo sano; Su función no está del todo clara. ^{[ 50 ]} Las versiones restantes del transcrito codifican la longitud completa de la proteína DUX4 (DUX4-fl), diferenciándose solo en las regiones no codificantes. ^{[ 50 ]} Solo ciertas versiones de estos ARN maduros que codifican DUX4-fl están implicadas en FSHD. ^{[ 50 ]} Más allá de la región DUX4, se producen múltiples transcripciones de ARN a partir de la matriz de repeticiones D4Z4, tanto en sentido como en antisentido, algunas de las cuales podrían degradarse en áreas para producir ARN pequeños similares a si. ^{[ 27 ]} Algunas transcripciones que se originan centroméricas a la matriz de repeticiones D4Z4 en el elemento no delecionado (NDE), denominadas transcripciones del elemento regulador D4Z4 (DBE-T), podrían desempeñar un papel en la desrepresión de DUX4 . ^{[ 27 ] [ 61 ]} Un mecanismo propuesto es que DBE-T conduce al reclutamiento de la proteína Ash1L del grupo trithorax , un aumento en la metilación de H3K36me2 y, en última instancia, la desrepresión de los genes 4q35. ^{[ 62 ]}

La FSHD que implica la deleción de repeticiones D4Z4 (denominada 'contracción D4Z4') en 4q se clasifica como FSHD1, que representa el 95% de los casos de FSHD. ^{[ 2 ]} Típicamente, el cromosoma 4 incluye entre 11 y 150 repeticiones D4Z4. ^{[ 53 ] [ 8 ]} En FSHD1, hay entre 1 y 10 repeticiones D4Z4. ^{[ 8 ]} El número de repeticiones está aproximadamente inversamente relacionado con la gravedad de la enfermedad. Es decir, aquellos con 8 a 10 repeticiones tienden a tener las presentaciones más leves, a veces sin síntomas; aquellos con 4 a 7 repeticiones tienen una enfermedad moderada que es muy variable; y aquellos con 1 a 3 repeticiones tienen más probabilidades de tener una enfermedad grave, atípica y de inicio temprano. ^{[ 63 ]} La eliminación de toda la matriz de repeticiones D4Z4 no resulta en FSHD porque no hay copias completas de DUX4 para expresar, aunque resultan otros defectos congénitos. ^{[ 64 ] [ 8 ]} Una matriz de repetición D4Z4 contraída con un alelo 4qA adyacente es suficiente para causar la enfermedad, por lo que la herencia es autosómica dominante . Las mutaciones de novo (nuevas) están implicadas en el 10–30% de los casos, ^{[ 4 ]} hasta el 40% de los cuales exhiben mosaicismo somático . ^{[ 14 ]} En un individuo con FSHD mosaico, la gravedad de la enfermedad se correlaciona con la proporción de sus células que portan la mutación. ^{[ 14 ]}

Se ha propuesto que la FSHD1 experimenta anticipación , un fenómeno asociado principalmente con trastornos de repetición de trinucleótidos en el que la manifestación de la enfermedad empeora con cada generación subsiguiente. ^{[ 65 ]} A partir de 2019, se necesitan estudios más detallados para demostrar de forma definitiva si se produce o no la anticipación. ^{[ 66 ]} Si la anticipación se produce en la FSHD, el mecanismo es diferente al de los trastornos de repetición de trinucleótidos, ya que las repeticiones D4Z4 son mucho más grandes que las repeticiones de trinucleótidos, una subabundancia de repeticiones (en lugar de una sobreabundancia) causa la enfermedad, y el tamaño de la matriz de repeticiones en la FSHD es estable a través de las generaciones. ^{[ 67 ]}

La FSHD con un tamaño de repetición de matriz D4Z4 de 11 o más se clasifica como FSHD2, responsable del 5% de los casos de FSHD. ^{[ 2 ]} Todavía se requiere un alelo 4qA, y su matriz de repetición D4Z4 adyacente es típicamente límite acortada, con menos de 30 repeticiones. Se requiere una mutación desactivadora en uno de varios genes de metilación del ADN para la FSHD2, que contribuye a la hipometilación de una matriz de repetición D4Z4 límite acortada, en la que el mecanismo genético converge con la FSHD1. ^{[ 68 ] [ 10 ]} Al menos el 85% de los casos de FSHD2 involucran mutaciones en el gen SMCHD1 (mantenimiento estructural de cromosomas dominio de bisagra flexible que contiene 1) en el cromosoma 18. ^{[ 10 ]} Mutaciones específicas de SMCHD1 también están asociadas con el síndrome de arhinia y microftalmia de Bosma . ^{[ 55 ]} Otra causa de FSHD2 es la mutación en DNMT3B (ADN metiltransferasa 3B). ^{[ 69 ] [ 70 ]} Las mutaciones en DNMT3B también pueden causar el síndrome ICF . ^{[ 55 ]} A partir de 2020, la evidencia temprana indica que una tercera causa de FSHD2 es la mutación del gen LRIF1 , que codifica la proteína factor 1 de interacción con el receptor nuclear dependiente del ligando (LRIF1). ^{[ 71 ]} Se sabe que LRIF1 interactúa con la proteína SMCHD1. ^{[ 71 ]} A partir de 2019, se presume que la mutación de genes adicionales no identificados puede causar FSHD2. ^{[ 2 ]}

La FSHD2 asociada a mutaciones en SMCHD1 o DNMT3B solo requiere un alelo anormal. Estos genes causantes de FSHD2 no se encuentran junto al alelo D4Z4 array/4qA requerido dentro del genoma y, por lo tanto, se heredan de forma independiente , lo que resulta en un patrón de herencia digénica bialélica. Por ejemplo, un progenitor sin FSHD puede transmitir una mutación en SMCHD1 , y el otro progenitor, también sin FSHD, puede transmitir un alelo D4Z4/4qA acortado en el límite, dando lugar a un hijo con FSHD2. ^{[ 68 ] [ 70 ]} Para la FSHD2 asociada a mutaciones en LRIF1 , ambos alelos de LRIF1 deben estar mutados, lo que teóricamente produce un patrón de herencia aún más complejo, denominado digénico trialélico. ^{[ 71 ] [ 72 ]}

Tradicionalmente, la FSHD1 y la FSHD2 se han considerado entidades separadas con causas genéticas distintas (aunque los mecanismos genéticos posteriores se fusionan). ^{[ 73 ]} Alternativamente, las causas genéticas de la FSHD1 y la FSHD2 pueden considerarse factores de riesgo , cada uno contribuyendo a un espectro de la enfermedad FSHD. ^{[ 73 ]} Un individuo afectado puede tener contribuciones de ambos. ^{[ 63 ]} Por ejemplo, en aquellos con FSHD2, aunque no tienen un alelo 4qA con un número de repeticiones D4Z4 menor que 11, todavía tienen uno menor que 30 (más corto que el límite superior observado en la población general), lo que sugiere que un gran número de repeticiones D4Z4 puede prevenir los efectos de una mutación SMCHD1 . ^{[ 63 ] [ 10 ]} Es posible que se necesiten más estudios para determinar el límite superior de repeticiones D4Z4 en la FSHD2. ^{[ 63 ]}

En aquellos con FSHD1 y FSHD2, con 10 o menos repeticiones con un alelo 4qA adyacente y una mutación SMCHD1 , la enfermedad se manifiesta más gravemente, lo que ilustra que los efectos de cada mutación son aditivos. ^{[ 74 ]} Una presentación combinada de FSHD1/FSHD2 es más común en aquellos con 9-10 repeticiones. Una posible explicación es que una porción considerable de la población general tiene 9-10 repeticiones con enfermedad difícil de detectar o inexistente. El efecto aditivo de una mutación SMCHD1 puede ser lo suficientemente grave como para establecer un diagnóstico. ^{[ 63 ]} El tamaño de 9-10 repeticiones puede considerarse como una zona de solapamiento entre FSHD1 y FSHD2. ^{[ 63 ]}

A partir de 2020, parece haber consenso en que la expresión aberrante de DUX4 en el músculo es la causa de la FSHD. ^{[ 75 ]} DUX4 se expresa en cantidades minúsculas, detectables en 1 de cada 1000 células musculares inmaduras (mioblastos) , que parecen aumentar después de la maduración de los mioblastos, en parte porque las células se fusionan a medida que maduran, y un solo núcleo que expresa DUX4 puede proporcionar proteína DUX4 a los núcleos vecinos de las células fusionadas. ^{[ 76 ]}

Cómo la proteína DUX4 causa daño muscular sigue siendo un área de investigación activa. ^{[ 77 ]} La proteína DUX4 es un factor de transcripción que regula muchos otros genes. Algunos de estos genes están involucrados en la apoptosis , como p53 , p21 , MYC y β-catenina , y de hecho parece que la proteína DUX4 hace que las células musculares sean más propensas a la apoptosis. Otros genes regulados por la proteína DUX4 están involucrados en el estrés oxidativo , y parece que la expresión de DUX4 disminuye la tolerancia de las células musculares al estrés oxidativo. Las variaciones en la capacidad de los músculos individuales para tolerar el estrés oxidativo podrían explicar parcialmente los patrones de afectación muscular de la FSHD. La proteína DUX4 regula negativamente muchos genes involucrados en el desarrollo muscular, incluidos MyoD , miogenina , desmina y PAX7 , y de hecho se ha demostrado que la expresión de DUX4 reduce la proliferación, diferenciación y fusión de las células musculares . La proteína DUX4 regula algunos genes implicados en el control de calidad del ARN , y de hecho se ha demostrado que la expresión de DUX4 provoca la acumulación de ARN con la consiguiente apoptosis. ^{[ 75 ]} El estrógeno parece desempeñar un papel en la modificación de los efectos de la proteína DUX4 sobre la diferenciación muscular, lo que podría explicar por qué las mujeres se ven menos afectadas que los hombres, aunque esto aún no se ha demostrado. ^{[ 78 ]}

Un único estudio informó que la respuesta celular a la hipoxia fue el principal impulsor de la muerte celular muscular inducida por la proteína DUX4. Los factores inducibles por hipoxia (HIF) son regulados positivamente por la proteína DUX4, lo que posiblemente provoque una señalización patológica que conduce a la muerte celular. ^{[ 79 ]}

Otro estudio encontró que la expresión de DUX4 en las células musculares condujo al reclutamiento y alteración de células progenitoras fibrosas / grasas , lo que ayuda a explicar por qué los músculos son reemplazados por tejido graso y fibroso . ^{[ 76 ]}

Un único estudio implicó a RIPK3 en la muerte celular mediada por DUX4. ^{[ 80 ]}

A diferencia de otras distrofias musculares, las biopsias musculares tempranas muestran solo grados leves de fibrosis , hipertrofia de las fibras musculares y desplazamiento de los núcleos de las periferias de las miofibras (nucleación central). ^{[ 27 ]} Con mayor frecuencia se encuentra inflamación. ^{[ 27 ]} Puede haber inflamación endomisial , compuesta principalmente por células T CD8+ . Sin embargo, estas células no parecen causar la muerte de las fibras musculares directamente. ^{[ 27 ]} Los vasos sanguíneos endomisiales pueden estar rodeados de inflamación, que es relativamente única de la FSHD, y esta inflamación contiene células T CD4+ . ^{[ 27 ]} La inflamación es seguida por el depósito de grasa (infiltración grasa), luego fibrosis. ^{[ 81 ] [ 27 ]} Las fibras musculares individuales pueden aparecer arremolinadas, polilladas y, especialmente, lobuladas. ^{[ 82 ]}

Se desconoce por qué ciertos músculos se ven afectados preferentemente en la FSHD. Se observan múltiples patrones de afectación en la FSHD, lo que posiblemente sugiere una fisiopatología subyacente. Los músculos individuales pueden debilitarse mientras que los músculos adyacentes permanecen fuertes. ^{[ 83 ]} Los músculos del hombro y el brazo derechos se ven afectados con más frecuencia que los músculos de la extremidad superior izquierda, un patrón que también se observa en el síndrome de Poland y la amiotrofia neurálgica hereditaria ; esto podría reflejar un mecanismo genético, del desarrollo/anatómico o relacionado con la función. ^{[ 24 ] [ 25 ]} El deltoides a menudo no se ve afectado, lo que no se observa en ninguna otra afección que afecte a los músculos alrededor de la escápula. ^{[ 36 ]}

Las imágenes médicas (TC y RM) han mostrado afectación muscular que de otro modo no sería fácilmente evidente ^{[ 37 ].}

• Un único estudio de resonancia magnética muestra que el músculo redondo mayor es el más afectado. ^{[ 38 ]}
• El músculo semimembranoso , parte de los isquiotibiales , se ve afectado con frecuencia, ^{[ 25 ] [ 84 ] [ 85 ]} considerado por un autor como "el músculo afectado con mayor frecuencia y gravedad". ^{[ 2 ]}
• De los músculos cuádriceps, el recto femoral es el que se ve afectado preferentemente ^{[ 84 ].}
• Del músculo gastrocnemio , la sección medial es la que se ve afectada preferentemente; ^{[ 84 ] [ 85 ]}
• El iliopsoas , un músculo flexor de la cadera, a menudo no se ve afectado. ^{[ 85 ] [ 2 ]}

La tortuosidad de las arteriolas retinianas, y con menos frecuencia los microaneurismas y la telangiectasia, se encuentran comúnmente en la FSHD. ^{[ 42 ]} No se observan anomalías en los capilares y vénulas. ^{[ 42 ]} Una teoría sobre por qué las arteriolas se ven afectadas selectivamente es que contienen músculo liso . ^{[ 42 ]} El grado de contracción de D4Z4 se correlaciona con la gravedad de la tortuosidad de las arteriolas. ^{[ 42 ]} Se ha planteado la hipótesis de que la retinopatía se debe a la modulación inducida por la proteína DUX4 del eje CXCR4 – SDF1 , que tiene un papel en la morfología de las células de la punta endotelial y la ramificación vascular. ^{[ 42 ]}

Las pruebas genéticas son el método de referencia para el diagnóstico de FSHD, ya que son las pruebas más sensibles y específicas disponibles. ^{[ 2 ]} Generalmente, se realiza primero la prueba para FSHD1. ^{[ 2 ]} Una longitud reducida del array D4Z4 ( longitud de Eco RI de 10 kb a 38 kb) con un alelo 4qA adyacente apoya la FSHD1. ^{[ 2 ]} Si no se detecta FSHD1, generalmente se realiza la prueba para FSHD2 evaluando la metilación en 4q35. ^{[ 2 ]} Una metilación baja (menos del 20%) en el contexto de un alelo 4qA es suficiente para el diagnóstico. ^{[ 2 ]} La mutación específica, generalmente una de las diversas mutaciones de SMCHD1, se puede identificar con secuenciación de próxima generación (NGS). ^{[ 87 ]}

Evaluación de la longitud de D4Z4

Medir la longitud de D4Z4 es técnicamente difícil ya que la matriz de repeticiones D4Z4 consta de elementos largos y repetitivos. ^{[ 88 ]} Por ejemplo, la NGS no es útil para evaluar la longitud de D4Z4, porque rompe el ADN en fragmentos antes de leerlos, y no está claro de qué repetición D4Z4 proviene cada fragmento secuenciado. ^{[ 4 ]} En 2020, se dispuso del mapeo óptico para medir la longitud de la matriz D4Z4, que es más preciso y menos laborioso que el Southern blot. ^{[ 89 ]} El peinado molecular también está disponible para evaluar la longitud de la matriz D4Z4. ^{[ 90 ]} Estos métodos, que miden físicamente el tamaño de la matriz de repeticiones D4Z4, requieren ADN genómico (ADNg) de alta calidad y alto peso molecular especialmente preparado a partir de suero, lo que aumenta el costo y reduce la accesibilidad a las pruebas. ^{[ 91 ]}

El análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) fue la primera prueba genética desarrollada y todavía se utiliza en 2020, aunque métodos más nuevos están listos para reemplazar esta prueba. Consiste en cortar el ADN con enzimas de restricción y clasificar los fragmentos de restricción resultantes por tamaño usando Southern blot . Las enzimas de restricción Eco RI y Bln I se utilizan comúnmente. Eco RI aísla las matrices de repetición 4q y 10q, y Bln I corta la secuencia 10q en pequeños fragmentos, lo que permite distinguir 4q. ^{[ 4 ] [ 51 ]} El fragmento de restricción Eco RI está compuesto por tres partes: 1) parte proximal de 5,7 kb, 2) la matriz de repetición D4Z4 central de tamaño variable, y 3) la parte distal, generalmente de 1,25 kb. ^{[ 92 ]} La porción proximal tiene una secuencia de ADN que se tiñe con la sonda p13E-11, que se usa comúnmente para visualizar el fragmento EcoRI durante Southern blot. ^{[ 51 ]} El nombre "p13E-11" refleja que es un subclón de una secuencia de ADN designada como cósmido 13E durante el proyecto del genoma humano. ^{[ 93 ] [ 94 ]} Considerando que cada repetición D4Z4 es de 3,3 kb, y que el fragmento Eco RI contiene aproximadamente 5 kb de ADN que no forma parte de la matriz de repeticiones D4Z4, se puede calcular el número de unidades D4Z4. ^{[ 78 ]}

Repeticiones D4Z4 = ( Longitud de Eco RI - 5) / 3,3

En ocasiones, 4q o 10q presentan una combinación de repeticiones D4Z4 y similares a D4Z4 debido al intercambio de ADN entre 4q y 10q, lo que puede generar resultados erróneos que requieren un análisis más detallado. ^{[ 51 ]} A veces, las deleciones de la matriz de repeticiones D4Z4 pueden incluir el sitio de unión de p13E-11, lo que justifica el uso de sondas alternativas. ^{[ 51 ] [ 95 ]}

Otras pruebas pueden respaldar el diagnóstico de FSHD, aunque todas son menos sensibles y menos específicas que las pruebas genéticas. ^{[ 97 ] [ 4 ]} No obstante, pueden descartar afecciones de apariencia similar. ^{[ 14 ]}

• El nivel de creatina quinasa (CK) en sangre se suele solicitar cuando se sospecha daño muscular. La CK es una enzima presente en los músculos que se libera al torrente sanguíneo cuando estos se dañan. En la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD), el nivel de CK es normal o ligeramente elevado, ^{[ 2 ]} sin superar nunca cinco veces el límite superior de la normalidad. ^{[ 4 ]}
• El electromiograma (EMG) mide la actividad eléctrica del músculo. El EMG puede mostrar signos inespecíficos de daño o irritabilidad muscular. ^{[ 2 ]}
• La velocidad de conducción nerviosa (VCN) mide la rapidez con la que las señales se transmiten a lo largo de un nervio. Las señales nerviosas se miden con electrodos de superficie (similares a los que se usan en un electrocardiograma) o electrodos de aguja. La distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) no afecta la velocidad de conducción nerviosa; una conducción nerviosa anormal indicaría una neuropatía en lugar de una miopatía .
• La biopsia muscular consiste en la extirpación quirúrgica y el examen de un pequeño fragmento de músculo, generalmente del brazo o la pierna. Para el examen se utilizan la microscopía y diversas pruebas bioquímicas . Los hallazgos en la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) son inespecíficos, como la presencia de leucocitos o variaciones en el tamaño de las fibras musculares. Esta prueba rara vez está indicada. ^{[ 2 ]}
• La resonancia magnética (RM) es sensible para detectar daño muscular, incluso en casos leves. La RM ponderada en T1 permite visualizar la infiltración grasa de los músculos, y la RM ponderada en T2 permite visualizar el edema muscular. La RM puede ayudar a diferenciar la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) de otras enfermedades musculares según el patrón de músculos afectados, lo que orienta las pruebas genéticas. ^{[ 37 ] [ 38 ]}
• La ecografía (US) se puede utilizar para obtener imágenes de los músculos. ^{[ 98 ]} La US es eficaz para identificar la infiltración grasa o la cicatrización de los músculos debido a la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD), que se manifiesta como un aumento de la ecogenicidad (aparecen más brillantes en la imagen ecográfica). ^{[ 98 ]} Las ventajas de la US, en comparación con la resonancia magnética (RM) o la tomografía computarizada (TC), incluyen un bajo costo y la ausencia de exposición a la radiación. Sin embargo, la ecografía tiene una evaluación menos precisa de los músculos más profundos, y los hallazgos ecográficos tienden a depender más del operador. ^{[ 98 ]}
• La tomografía computarizada (TC, también conocida como CAT) no se utiliza de forma rutinaria para la obtención de imágenes musculares debido a los riesgos de la radiación y a la caracterización inferior de los tejidos blandos (es decir, partes del cuerpo distintas del hueso). ^{[ 98 ]} El músculo que se visualiza incidentalmente con una TC puede aparecer atrofiado y con menor densidad debido a la sustitución grasa. ^{[ 98 ]} La TC tiene una capacidad limitada para detectar los cambios inflamatorios del músculo que la resonancia magnética puede detectar. ^{[ 98 ]}

En el diagnóstico diferencial de la FSHD se incluyen la distrofia muscular de cinturas (especialmente la calpainopatía ), ^{[ 2 ]} la miopatía escapuloperoneal, ^{[ 99 ]} la miopatía mitocondrial , ^{[ 2 ]} la enfermedad de Pompe , ^{[ 2 ]} y la polimiositis . ^{[ 2 ]} La calpainopatía y la miopatía escapuloperoneal, al igual que la FSHD, se presentan con escápula alada. ^{[ 99 ]} Las características que sugieren FSHD son debilidad facial, debilidad asimétrica y falta de beneficio de los medicamentos inmunosupresores. ^{[ 2 ]} Las características que sugieren un diagnóstico alternativo son contracturas , insuficiencia respiratoria, debilidad de los músculos que controlan el movimiento ocular y debilidad de la lengua o la garganta . ^{[ 14 ]}

La Academia Estadounidense de Neurología (AAN) recomienda varias pruebas médicas para detectar complicaciones de la FSHD. ^{[ 100 ]} Se recomienda un examen ocular con dilatación pupilar para buscar anomalías retinianas en aquellos recién diagnosticados con FSHD; para aquellos con grandes deleciones D4Z4, se recomienda una evaluación anual por un especialista en retina. ^{[ 101 ] [ 2 ]} Se recomienda una prueba de audición para personas con FSHD de inicio temprano antes de comenzar la escuela, o para cualquier otra persona afectada por FSHD con síntomas de pérdida auditiva. ^{[ 101 ] [ 2 ]} Se recomienda la prueba de función pulmonar (PFT) en aquellos recién diagnosticados para establecer la función pulmonar basal, ^{[ 2 ]} y recurrentemente para aquellos con síntomas o riesgos de insuficiencia pulmonar. ^{[ 101 ] [ 2 ]} La detección rutinaria de afecciones cardíacas, como a través de un electrocardiograma (ECG) o un ecocardiograma (eco), se considera innecesaria en aquellos sin síntomas de enfermedad cardíaca. ^{[ 100 ]}

Se ha demostrado que el ejercicio aeróbico reduce la fatiga crónica y ralentiza la infiltración grasa del músculo en la FSHD. ^{[ 102 ] [ 103 ]} La actividad física en general podría ralentizar la progresión de la enfermedad en las piernas. ^{[ 10 ]} La AAN recomienda que las personas con FSHD realicen ejercicio aeróbico de baja intensidad para promover los niveles de energía, la salud muscular y la salud ósea. ^{[ 2 ]} El entrenamiento de fuerza de intensidad moderada parece no causar daño, aunque no es beneficioso. ^{[ 104 ]} La fisioterapia puede abordar síntomas específicos; no existe un protocolo estandarizado para la FSHD. Los informes anecdóticos sugieren que la cinta kinesiológica aplicada adecuadamente puede reducir el dolor. ^{[ 105 ]} La terapia ocupacional puede utilizarse para el entrenamiento en actividades de la vida diaria (AVD) y para ayudar a adaptarse a nuevos dispositivos de asistencia . Se ha demostrado que la terapia cognitivo-conductual (TCC) reduce la fatiga crónica en la FSHD y también ralentiza la infiltración grasa del músculo cuando se dirige a aumentar la actividad diaria. ^{[ 102 ] [ 103 ]}

Las ortesis se utilizan a menudo para tratar la debilidad muscular. Las ortesis escapulares pueden mejorar la posición de la escápula, lo que mejora la función del hombro, aunque a menudo se consideran ineficaces o poco prácticas. ^{[ 106 ]} Las ortesis de tobillo-pie pueden mejorar la marcha, el equilibrio y la calidad de vida. ^{[ 107 ]}

Ningún fármaco ha demostrado ser definitivamente eficaz para modificar el curso de la enfermedad. ^{[ 100 ]} Si bien algunos fármacos han mostrado una mejoría limitada de la masa muscular, no mejoraron la calidad de vida, y la AAN desaconseja su uso para la FSHD. ^{[ 100 ]}

La escápula alada es susceptible de corrección quirúrgica, concretamente, fijación escapular operatoria. La fijación escapular consiste en la restricción y estabilización de la posición de la escápula, colocándola en mayor aposición a la caja torácica y reduciendo la escápula alada. La restricción absoluta del movimiento escapular mediante la fijación de la escápula a las costillas es la más comúnmente descrita. ^{[ 108 ]} Este procedimiento suele implicar la inducción de la fusión ósea, denominada artrodesis , entre la escápula y las costillas. Entre los nombres que recibe se incluyen fusión escapulotorácica, fusión escapular y escapulodesis. Este procedimiento aumenta el rango de movimiento activo del brazo , mejora la función del brazo, disminuye el dolor y mejora el aspecto estético. ^{[ 109 ] [ 110 ]} El rango de movimiento activo del brazo aumenta más en casos de escápula alada severa con un músculo deltoides no afectado ; ^{[ 11 ]} sin embargo, el rango de movimiento pasivo disminuye. En otras palabras, el paciente adquiere la capacidad de levantar lentamente los brazos a más de 90 grados, pero pierde la capacidad de extenderlos completamente hasta los 180 grados. ^{[ 2 ]} La AAN afirma que la fijación escapular puede ofrecerse con precaución a pacientes seleccionados tras sopesar estos beneficios frente a las consecuencias adversas de la cirugía y la inmovilización prolongada. ^{[ 100 ] [ 10 ]}

Otra forma de fijación quirúrgica de la escápula es la escapulopeyía. "Escápulo-" se refiere al hueso de la escápula, y "-pexia" deriva de la raíz griega "atar". Algunas versiones de la escapulopeyía logran esencialmente el mismo resultado que la fusión escapulotorácica. En lugar de inducir la fusión ósea, la escápula se fija a las costillas solo con alambre, injertos de tendones u otro material. Algunas versiones de la escapulopeyía no restringen completamente el movimiento de la escápula, por ejemplo, al fijar la escápula a las costillas, vértebras u otra escápula. ^{[ 108 ] [ 111 ]} La escapulopeyía se considera más conservadora que la fusión escapulotorácica, con un tiempo de recuperación reducido y menor impacto en la respiración. ^{[ 108 ]} Sin embargo, también parecen más susceptibles a fallas a largo plazo. ^{[ 108 ]} Otra forma de fijación escapular, aunque no se realiza comúnmente en la FSHD, es la transferencia de tendones , que implica la reorganización quirúrgica de las inserciones de los músculos al hueso. ^{[ 108 ] [ 112 ] [ 113 ]} Algunos ejemplos incluyen la transferencia del pectoral mayor y el procedimiento de Eden-Lange .

Se han descrito varias otras reconstrucciones quirúrgicas. Se han utilizado implantes de oro en el párpado superior para aquellos que no pueden cerrar los ojos. ^{[ 114 ]} La caída del labio inferior se ha tratado con cirugía plástica. ^{[ 115 ]} La capacidad de sonreír teóricamente se puede restaurar con una transferencia de tendón, con donantes como una porción del músculo temporal , aunque la evidencia es escasa en FSHD. ^{[ 116 ]} Algunos casos de pie caído se pueden corregir quirúrgicamente con transferencia de tendón, en la que el músculo tibial posterior se reutiliza como músculo tibial anterior , una versión de esto se llama procedimiento Bridle. ^{[ 117 ] [ 118 ] [ 105 ]} La escoliosis severa causada por FSHD se puede corregir con fusión espinal ; sin embargo, dado que la escoliosis podría ser un cambio compensatorio en respuesta a la debilidad muscular, la corrección de la alineación espinal puede resultar en un mayor deterioro de la función muscular.

• Manejo de la escápula alada
• 
  Cinta kinesiológica aplicada sobre las escápulas.
• 
  Una faja de tela para mantener las escápulas en retracción y reducir los síntomas del hombro, como el dolor de clavícula.
• 
  Escapulopexia de escápula a escápula, antes y después de la operación. Las escápulas se unen en una posición retraída mediante un injerto del tendón de Aquiles , lo que, en este caso, permitió distinguir los músculos romboides mayores.

Los resultados del embarazo son generalmente buenos en madres con FSHD; no hay diferencia en la tasa de parto prematuro , la tasa de aborto espontáneo ni los resultados neonatales. ^{[ 121 ]} Sin embargo, la debilidad puede aumentar la necesidad de parto asistido . ^{[ 121 ]}

Una única revisión encontró que la debilidad empeora, sin recuperación, en el 12% de las madres con FSHD durante el embarazo, aunque esto podría deberse al aumento de peso o al desacondicionamiento . ^{[ 121 ]}

Los primeros ensayos farmacológicos, antes de que se descubriera la patogénesis que involucra a DUX4 , no estaban dirigidos a dianas específicas y, en general, no tuvieron éxito. ^{[ 19 ]} Se probaron compuestos con el objetivo de aumentar la masa muscular, disminuir la inflamación o abordar teorías provisionales sobre el mecanismo de la enfermedad. ^{[ 19 ]} Los siguientes fármacos no demostraron eficacia:

• Prednisona , un esteroide, por sus propiedades antiinflamatorias y su efecto terapéutico en la distrofia muscular de Duchenne. ^{[ 159 ]}
• El albuterol oral , un agonista β2 , se administró por sus propiedades anabólicas. Si bien mejoró la masa muscular y ciertas medidas de fuerza en personas con FSHD, no mejoró la fuerza ni la función generales. ^{[ 160 ] [ 161 ] [ 162 ]} Curiosamente, posteriormente se demostró que los agonistas β2 reducen la expresión de DUX4. ^{[ 163 ]}
• El diltiazem , un bloqueador de los canales de calcio , se basa en informes anecdóticos de beneficios y en la teoría de que la desregulación del calcio desempeñaba un papel en la muerte de las células musculares. ^{[ 164 ]}
• MYO-029 ( stamulumab ), un anticuerpo que inhibe la miostatina , se desarrolló para promover el crecimiento muscular. La miostatina es una proteína que inhibe el crecimiento del tejido muscular. ^{[ 165 ]}
• ACE-083, un inhibidor de TGF-β, fue desarrollado para promover el crecimiento muscular. ^{[ 166 ]}

• En la serie de Amazon Video The Man in the High Castle , al hijo del Obergruppenführer John Smith, Thomas, se le diagnostica el síndrome de Landouzy-Dejerine. ^{[ 167 ]}
• En la biografía Stuart: A Life Backwards , el protagonista estaba afectado por distrofia muscular, ^{[ 168 ]} presumiblemente FSHD.
• Good Bad Things , una película independiente sobre un emprendedor afectado por FSHD y su viaje de transformación, autoaceptación y autodescubrimiento. La película se estrenó en el Festival de Cine Slamdance de 2024 ^{[ 169 ] [ 170 ]}
• The Lost Voice , un cortometraje protagonizado por Tristram Ingham, quien vive con FSHD. Ingham utilizó la función Personal Voice de Apple para recrear su voz y usarla para leer un libro infantil titulado The Lost Voice para el Día Internacional de las Personas con Discapacidad en 2023. ^{[ 171 ]}

• La Sociedad FSHD (llamada "Sociedad FSH" hasta 2019) ^{[ 172 ]} fue fundada en 1991 en la Costa Este por dos personas con FSHD, Daniel Pérez y Stephen Jacobsen. ^{[ 173 ] [ 174 ]} La Sociedad FSHD afirma haber abogado por la estandarización del nombre de la enfermedad distrofia muscular facioescapulohumeral y su abreviatura FSHD . ^{[ 172 ]} La Sociedad FSHD afirma haber recaudado fondos para subvenciones iniciales para la investigación de FSHD y coescribió la Ley MD-CARE de 2001, que proporcionó fondos federales para todas las distrofias musculares. ^{[ 173 ] [ 174 ]} La Sociedad FSHD se ha convertido en la organización de base más grande del mundo que aboga por la educación del paciente y la investigación científica y médica para FSHD. ^{[ 175 ] [ 176 ]} Un portavoz destacado de la Sociedad FSHD ha sido Max Adler , un actor de la serie de televisión Glee . ^{[ 177 ]}
• Friends of FSH Research es una organización sin fines de lucro orientada a la investigación, fundada en 2004 por Terry y Rick Colella de Kirkland, Washington, después de que a su hijo le diagnosticaran FSHD. ^{[ 178 ] [ 179 ] [ 180 ] [ 181 ]}
• La Fundación Global de Investigación FSHD fue fundada en 2007 por Bill Moss en Australia, un exejecutivo de Macquarie Bank afectado por FSHD. ^{[ 182 ] [ 183 ] [ 184 ]} Actualmente está dirigida por la hija de Moss. ^{[ 183 ]} Fue nombrada organización benéfica australiana del año en 2017. ^{[ 183 ]} Es el mayor financiador de investigación médica sobre FSHD fuera de los Estados Unidos a partir de 2018. ^{[ 184 ]}
• FSHD EUROPE se fundó en 2010. ^{[ 185 ]} Con presencia en varios países de Europa, ha puesto en marcha la Red Europea de Ensayos Clínicos. ^{[ 185 ]}

• Chip Wilson es un multimillonario canadiense y fundador de Lululemon . Ha prometido 100 millones de dólares canadienses para la investigación a través de la iniciativa «Solve FSHD». ^{[ 186 ]}
• Chris Carrino es la voz radiofónica de los Brooklyn Nets . Fundó la Fundación Chris Carrino para la FSHD, orientada a la financiación de la investigación. ^{[ 187 ]}
• Madison Ferris es una actriz estadounidense con FSHD que fue la primera usuaria de silla de ruedas en interpretar un papel principal en Broadway . ^{[ 188 ] [ 189 ]}
• Morgan Hoffmann es un golfista profesional estadounidense. Fundó la Fundación Morgan Hoffmann, orientada a la financiación de la investigación. ^{[ 190 ]}
• Arnold Gold (1925–2024) fue un neurólogo pediátrico, fundador de la Fundación Arnold P. Gold y creador de las ceremonias de la bata blanca . Gold se centró en la atención centrada en el paciente y el humanismo . ^{[ 191 ]}
• Argyris Loizou es un poeta slam grecochipriota , diagnosticado con distrofia muscular facioescapulohumeral a los 20 años. ^{[ 192 ]} Loizou ha ganado dos veces el Campeonato Nacional de Slam, escribiendo sobre sus experiencias con la enfermedad.

Tras alcanzar un consenso sobre la fisiopatología de la FSHD en 2014, los investigadores propusieron cuatro enfoques para la intervención terapéutica: ^{[ 27 ]}

1. potenciar la represión epigenética del D4Z4
2. actuar sobre el ARNm de DUX4, lo que incluye alterar el empalme o la poliadenilación;
3. bloquear la actividad de la proteína DUX4
4. inhibir el proceso o los procesos inducidos por DUX4 que conducen a la patología.

fármacos de molécula pequeña

La mayoría de los fármacos utilizados en medicina son " fármacos de molécula pequeña ", a diferencia de los productos médicos biológicos, que incluyen proteínas, vacunas y ácidos nucleicos. Los fármacos de molécula pequeña generalmente se pueden tomar por vía oral, en lugar de inyectarse.

• Fulcrum Therapeutics identificó Losmapimod , un inhibidor selectivo de las quinasas de proteínas activadas por mitógenos p38α/β , como un potente supresor de DUX4 in vitro. ^{[ 194 ]} Los resultados de un ensayo clínico de fase IIb, revelados en junio de 2021, mostraron una ralentización estadísticamente significativa del deterioro de la función muscular. Se están realizando ensayos adicionales. ^{[ 195 ] [ 196 ]}
• La inhibición de la caseína quinasa 1 (CK1) ha sido identificada por Facio Therapies, una compañía farmacéutica holandesa, como un método para reprimir la expresión de DUX4 , y se encuentra en desarrollo preclínico. Facio Therapies afirma que la inhibición de CK1 mantiene intacta la fusión de los miotubos, a diferencia de los inhibidores de BET, los inhibidores de p38 MAPK y los agonistas β2 . ^{[ 197 ] [ 198 ]}

terapia génica

La terapia génica consiste en la administración de nucleótidos para tratar enfermedades. Varios tipos de terapia génica se encuentran en la fase preclínica de desarrollo para el tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD).

• La terapia antisentido utiliza oligonucleótidos antisentido que se unen al ARN mensajero de DUX4, induciendo su degradación y previniendo la producción de la proteína DUX4. ^{[ 199 ] [ 200 ]} Se ha demostrado que los morfolinos de fosforodiamidato , un oligonucleótido modificado para aumentar su estabilidad , reducen selectivamente DUX4 y sus efectos; sin embargo, estos nucleótidos antisentido tienen poca capacidad para penetrar el músculo. ^{[ 2 ]}
• Se ha demostrado que los microARN (miARN) dirigidos contra DUX4, administrados mediante vectores virales , reducen DUX4, protegen contra la patología muscular y previenen la pérdida de fuerza de agarre en modelos de FSHD en ratones. ^{[ 2 ]} Arrowhead Pharmaceuticals está desarrollando una terapia de interferencia de ARN contra DUX4, denominada ARO-DUX4, y tiene previsto solicitar la autorización regulatoria en el tercer trimestre de 2021 para comenzar los ensayos clínicos. ^{[ 201 ] [ 202 ] [ 203 ]}
• La edición del genoma , la alteración permanente del código genético, es objeto de investigación. Un estudio intentó utilizar CRISPR-Cas9 para eliminar la señal de poliadenilación en modelos de laboratorio, pero no logró demostrar resultados terapéuticos. ^{[ 204 ]}

Posibles dianas farmacológicas

• La inhibición de la vía del ácido hialurónico (AH) es una posible terapia. Un estudio reveló que muchas patologías moleculares inducidas por DUX4 están mediadas por la señalización del AH, y que la inhibición de la biosíntesis de AH con 4-metilumbeliferona previno estas patologías moleculares. ^{[ 205 ]}
• Se ha demostrado que la inhibición de P300 inhibe los efectos nocivos de DUX4 ^{[ 206 ].}
• Se ha demostrado que los inhibidores de BET reducen la expresión de DUX4. ^{[ 163 ]}
• Los antioxidantes podrían reducir potencialmente los efectos de la FSHD. Un estudio encontró que la suplementación con vitamina C , vitamina E , gluconato de zinc y selenometionina aumentó la resistencia y la fuerza del cuádriceps, pero no tuvo un beneficio significativo en el rendimiento al caminar. ^{[ 207 ]} Se justifica realizar más estudios. ^{[ 2 ]}

Las formas de medir la enfermedad son importantes para estudiar su progresión y evaluar la eficacia de los fármacos en los ensayos clínicos.

• El espacio de trabajo accesible utiliza el sistema de detección de movimiento Kinect para comparar el rango de alcance antes y después de un ensayo clínico terapéutico. ^{[ 208 ]}
• La calidad de vida se puede medir con cuestionarios, como el Índice de Salud FSHD. ^{[ 209 ] [ 2 ]}
• La forma en que la enfermedad afecta las actividades diarias se puede medir con cuestionarios, como la escala de discapacidad general construida por Rasch para la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD-RODS) ^{[ 210 ]} o la medida de resultados compuesta para la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD-COM). ^{[ 211 ]}
• La miografía de impedancia eléctrica se está estudiando como una forma de medir el daño muscular. ^{[ 2 ]}
• La resonancia magnética muscular es útil para la evaluación de todos los músculos del cuerpo. Los músculos se pueden clasificar según el grado de infiltración de grasa. ^{[ 2 ]}