Melanoma

El principal factor de riesgo para la formación de melanoma es la exposición a la radiación UV, ya sea de la luz solar o del bronceado artificial . La exposición a la radiación UV de las camas de bronceado aumenta el riesgo de melanoma. ^{[ 24 ] [ 25 ]} La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer concluye que las camas de bronceado son "carcinógenas para los humanos" y que las personas que comienzan a usar dispositivos de bronceado antes de los treinta años tienen un 75 % más de probabilidades de desarrollar melanoma. ^{[ 26 ]}

Quienes trabajan en aviones también parecen tener un mayor riesgo, que se cree que se debe a una mayor exposición a los rayos UV. ^{[ 27 ]}

La luz UVB , que emana del sol con longitudes de onda entre 315 y 280  nm, es absorbida directamente por el ADN de las células de la piel, lo que produce un tipo de daño directo al ADN denominado dímeros de pirimidina de ciclobutano . Los dímeros de timina , citosina o citosina-timina se forman por la unión de dos bases pirimídicas adyacentes dentro de una cadena de ADN. La luz UVA tiene longitudes de onda mayores que la UVB (entre 400 y 315 nm) y también puede ser absorbida directamente por el ADN de las células de la piel, pero con menor eficiencia : entre 1/100 y 1/1000 de la UVB. ^{[ 28 ]} 

La exposición a la radiación (UVA y UVB) es un factor importante en el desarrollo del melanoma. ^{[ 29 ]} La exposición solar extrema ocasional que produce " quemaduras solares " en áreas del cuerpo humano está causalmente relacionada con el melanoma. ^{[ 30 ]} El riesgo parece estar fuertemente influenciado por las condiciones socioeconómicas más que por ocupaciones en interiores o exteriores; es más común en trabajadores profesionales y administrativos que en trabajadores no calificados. ^{[ 31 ] [ 32 ]} Otros factores son las mutaciones en (o la pérdida total de) genes supresores de tumores .

Entre los posibles factores significativos para determinar el riesgo se incluyen la intensidad y la duración de la exposición solar, la edad a la que se produce dicha exposición y el grado de pigmentación de la piel . Las tasas de melanoma tienden a ser más altas en países colonizados por inmigrantes europeos, que reciben una gran cantidad de luz solar directa e intensa a la que la piel de los inmigrantes no está adaptada, especialmente Australia. La exposición durante la infancia constituye un factor de riesgo más importante que la exposición en la edad adulta. Esto se observa en estudios sobre migración en Australia. ^{[ 33 ]}

Sufrir múltiples quemaduras solares graves aumenta la probabilidad de que futuras quemaduras solares se conviertan en melanoma debido al daño acumulativo. Vivir cerca del ecuador aumenta la exposición a la radiación UV. ^{[ 20 ]}

Se cree que entre el 5 y el 12 % de los melanomas son hereditarios. ^{[ 11 ] [ 34 ]} Tener antecedentes familiares de melanoma aumenta el riesgo, y tener un familiar de primer grado aumenta el riesgo de desarrollar melanoma en 1,74 veces. Tener antecedentes personales de melanoma aumenta el riesgo de desarrollar otro melanoma en el futuro, según algunas estimaciones, un riesgo 8,40 veces mayor. ^{[ 35 ] [ 11 ] [ 20 ]} El melanoma familiar tiene más probabilidades de presentarse a una edad más temprana y de presentarse como lesiones cutáneas múltiples que el melanoma no familiar. ^{[ 34 ]} El melanoma familiar también tiene más probabilidades de presentarse como lesiones más delgadas (menor profundidad de invasión de la piel). ^{[ 34 ]}

Varias mutaciones raras, que a menudo se presentan en familias, aumentan considerablemente la susceptibilidad al melanoma. ^{[ 36 ]} Varios genes aumentan los riesgos. Algunos genes raros tienen un riesgo relativamente alto de causar melanoma; algunos genes más comunes, como un gen llamado MC1R que causa el cabello rojo, tienen un riesgo elevado. Las pruebas genéticas pueden usarse para buscar las mutaciones. ^{[ 37 ]} Los melanomas con mutaciones genéticas en los genes BRAF V600E o V600K (proteínas involucradas en el crecimiento celular) responden mejor a la terapia con el inhibidor de BRAF dabrafenib más trametinib . ^{[ 11 ]}

Un tipo de mutaciones afecta al gen CDKN2A . Una mutación en el marco de lectura alternativo de este gen provoca la desestabilización de p53 , un factor de transcripción implicado en la apoptosis y en el 50% de los cánceres humanos. Otra mutación en el mismo gen da lugar a un inhibidor no funcional de CDK4 , una quinasa dependiente de ciclina que promueve la división celular . Las mutaciones que causan la enfermedad cutánea xeroderma pigmentoso (XP) también aumentan la susceptibilidad al melanoma. Dispersas por todo el genoma, las mutaciones de XP reducen la capacidad de la célula para reparar el ADN. ^{[ 38 ]} Tanto las mutaciones de CDKN2A como las de XP tienen una alta penetrancia (las probabilidades de que un portador exprese el fenotipo son altas). ^{[ 39 ]}

El melanoma familiar es genéticamente heterogéneo, ^{[ 21 ]} y los loci para el melanoma familiar aparecen en los brazos cromosómicos 1p, 9p y 12q. Múltiples eventos genéticos se han relacionado con la patogénesis del melanoma (desarrollo de la enfermedad). ^{[ 40 ]} El gen supresor de tumores múltiples 1 (CDKN2A/MTS1) codifica p16INK4a, una proteína inhibidora de bajo peso molecular de las quinasas de proteínas dependientes de ciclinas (CDK), que se ha localizado en la región p21 del cromosoma 9 humano . ^{[ 41 ]}

El síndrome de nevus displásico, también conocido como FAMMM (melanoma familiar de múltiples lunares atípicos), se caracteriza típicamente por tener 50 o más lunares combinados, además de antecedentes familiares de melanoma. ^{[ 22 ]} Se transmite de forma autosómica dominante y se asocia principalmente con mutaciones en el gen CDKN2A . ^{[ 22 ]} Las personas que tienen una mutación en el gen CDKN2A asociada con FAMMM tienen un riesgo 38 veces mayor de desarrollar cáncer de páncreas. ^{[ 42 ]} Las personas con FAMMM también tienen un riesgo del 30 % de desarrollar melanoma a lo largo de su vida. ^{[ 11 ]}

Las personas con mutaciones en el gen MC1R tienen entre dos y 2,7-3,6 veces más probabilidades de desarrollar melanoma que aquellas con dos copias de tipo silvestre (tipo típico no afectado). Algunas variantes del gen MC1R son más comunes en personas pelirrojas. ^{[ 43 ] [ 44 ]} La mutación del gen MDM2 SNP309 se asocia con un mayor riesgo para las mujeres jóvenes. ^{[ 45 ]}

Las personas de piel clara y pelirrojas, las personas con múltiples nevos atípicos o displásicos , y las personas nacidas con nevos melanocíticos congénitos gigantes tienen un mayor riesgo. ^{[ 46 ]} La piel clara es el resultado de tener menos melanina en la piel, lo que significa que existe menor protección contra la radiación UV. ^{[ 20 ]}

Estudios a gran escala, como el Atlas del Genoma del Cáncer , han caracterizado alteraciones somáticas recurrentes que probablemente impulsan el inicio y el desarrollo del melanoma cutáneo. El estudio del Atlas del Genoma del Cáncer ha establecido cuatro subtipos: mutante de BRAF , mutante de RAS , mutante de NF1 y triple tipo salvaje. ^{[ 68 ]}

La mutación más frecuente ocurre en el codón 600 de BRAF (50% de los casos). BRAF participa normalmente en el crecimiento celular, y esta mutación específica hace que la proteína sea constitutivamente activa e independiente de la regulación fisiológica normal, lo que fomenta el crecimiento tumoral. ^{[ 69 ]} Los genes RAS ( NRAS , HRAS y KRAS ) también están mutados recurrentemente (30% de los casos de TCGA) y las mutaciones en los codones 61 o 12 desencadenan actividad oncogénica. Las mutaciones con pérdida de función a menudo afectan a genes supresores de tumores como NF1 , TP53 y CDKN2A . Otras alteraciones oncogénicas incluyen fusiones que involucran varias quinasas como BRAF, ^{[ 70 ]} RAF1, ^{[ 71 ]} ALK, RET, ROS1, NTRK1, ^{[ 72 ]} NTRK3 ^{[ 73 ]} y MET ^{[ 74 ].} Las mutaciones de BRAF, RAS y NF1 y las fusiones de quinasas son notablemente mutuamente excluyentes, ya que ocurren en diferentes subgrupos de pacientes. Por lo tanto, la evaluación del estado mutacional puede mejorar la estratificación de los pacientes e informar la terapia dirigida con inhibidores específicos.

En algunos casos (3–7%), las versiones mutadas de BRAF y NRAS sufren amplificación del número de copias . ^{[ 68 ]}

La investigación realizada por el equipo de Sarna demostró que las células de melanoma altamente pigmentadas tienen un módulo de Young de aproximadamente 4,93, mientras que en las no pigmentadas era de solo 0,98. ^{[ 75 ]} En otro experimento, descubrieron que la elasticidad de las células de melanoma es importante para su metástasis y crecimiento: los tumores no pigmentados eran más grandes que los pigmentados y se diseminaban con mucha más facilidad. Demostraron que en los tumores de melanoma existen células pigmentadas y no pigmentadas , por lo que pueden ser resistentes a los fármacos y metastásicas. ^{[ 75 ]}

Un método para encontrar lesiones sospechosas de melanoma es el " signo del patito feo ". ^{[ 83 ]} Los lunares de las personas tienden a parecerse entre sí, pero cuando hay un lunar que se ve diferente de los demás lunares de alguien, es más probable que sea un melanoma. ^{[ 11 ]} El signo de " Caperucita Roja " sugiere que las personas con piel clara y cabello rubio podrían tener melanomas amelanóticos difíciles de diagnosticar . ^{[ 83 ]} Se requiere un cuidado adicional al examinar a estas personas, ya que podrían tener múltiples melanomas y nevos displásicos severos.

Los melanomas amelanóticos (un subtipo raro) tienen muy poca o ninguna pigmentación y, por lo tanto, son más difíciles de detectar. ^{[ 11 ]} El subtipo acral de melanoma se presenta en áreas que normalmente no reciben exposición al sol y son difíciles de ver (las plantas de los pies y las palmas de las manos), lo que dificulta su detección. Entre el 30 % y el 40 % de los melanomas acrales son amelanóticos (producen poca o ninguna pigmentación), lo que también dificulta el diagnóstico. ^{[ 11 ]}

Tras un examen visual y un examen dermatoscópico, u otras pruebas especializadas como la microscopía confocal , se realiza una biopsia de piel para lesiones sospechosas de ser melanoma. Se requiere una biopsia de piel para el diagnóstico definitivo de melanoma y la estadificación del cáncer. ^{[ 11 ]} Las biopsias escisionales elípticas pueden extirpar el tumor, seguido de un análisis histológico y la puntuación de Breslow. Las biopsias incisionales, como las biopsias por punción, generalmente están contraindicadas en casos de sospecha de melanoma, debido a la posibilidad de error de muestreo o implantación local que cause una estimación errónea del grosor del tumor. ^{[ 84 ] [ 85 ] [ 86 ]} Sin embargo, los temores de que dichas biopsias puedan aumentar el riesgo de enfermedad metastásica parecen infundados. ^{[ 87 ] [ 88 ]}

El melanoma es un tipo de neoplasia neuroectodérmica . ^{[ 89 ]} Hay cuatro tipos principales de melanoma: ^{[ 90 ]}

Otros tipos histopatológicos son:

• Melanoma mucoso ; cuando el melanoma aparece en las membranas mucosas .
• melanoma desmoplásico
• Melanoma con células pequeñas similares a nevos
• Melanoma con características de nevo de Spitz
• Melanoma uveal
• melanoma vaginal
• Melanoma polipoide , una subclase de melanoma nodular.

Un melanoma in situ no ha invadido más allá de la membrana basal , mientras que un melanoma invasivo se ha extendido más allá de ella.

Algunos tipos histopatológicos de melanoma son inherentemente invasivos, incluyendo el melanoma nodular y el melanoma lentigo maligno , donde la contraparte in situ del melanoma lentigo maligno es el lentigo maligno . ^{[ 93 ]} El lentigo maligno a veces se clasifica como un melanoma muy temprano, ^{[ 94 ]} y a veces como un precursor del melanoma. ^{[ 95 ]}

Los melanomas de extensión superficial y los melanomas lentiginosos acrales pueden ser in situ o invasivos, ^{[ 96 ]} pero los melanomas lentiginosos acrales son casi siempre invasivos. ^{[ 97 ]}

En TNM se puede encontrar información más detallada sobre la estadificación del cáncer .

Los melanomas se clasifican según la profundidad de la invasión en las distintas capas de la piel, la presencia de ulceración, la diseminación a los ganglios linfáticos locales o la diseminación a ganglios linfáticos y órganos distantes (metástasis). ^{[ 11 ]}

Los melanomas metastásicos pueden detectarse mediante tomografías computarizadas (TC), resonancias magnéticas (RM), tomografías por emisión de positrones/tomografías computarizadas (PET/TC) o ecografía. Generalmente, se recomienda la PET/TC para evaluar la metástasis en personas con melanoma en estadio IIB o superior. ^{[ 11 ]} Si una persona presenta una lesión ulcerada o si la profundidad de la invasión tumoral es superior a 0,8  mm, se recomienda una biopsia del ganglio linfático centinela. ^{[ 11 ]} En ocasiones, los niveles de LDH pueden estar elevados en el melanoma metastásico, pero esto no es necesario para el diagnóstico ni la estadificación. ^{[ 11 ]}

Estadios del melanoma según AJCC , 8.ª edición: ^{[ 98 ]}

• TX: No se puede evaluar el grosor del tumor primario (como en un diagnóstico por curetaje).
• T0: No hay evidencia de tumor primario (como un tumor primario desconocido o un melanoma que ha remitido por completo).

Las etapas 1 y 2 requieren una clase N (ganglio linfático) de:

• N0 – Sin metástasis regionales. ^{[ 98 ]}

Las etapas 1, 2 y 3 requieren un estado de metástasis (M) de:

• M0 : No hay evidencia de metástasis a distancia.

Los sistemas más antiguos incluyen el " nivel de Clark " y la " profundidad de Breslow ", que cuantifican la profundidad microscópica de la invasión tumoral.

Es común que a los pacientes diagnosticados con melanoma se les realicen radiografías de tórax y, en algunos casos, tomografías computarizadas (TC) , resonancias magnéticas (RM) y/o tomografías por emisión de positrones (PET) . Aunque controvertido, también se realizan biopsias del ganglio linfático centinela y exámenes de los ganglios linfáticos para evaluar la diseminación a estos ganglios; esta prueba es muy sensible, con un alto valor predictivo negativo, lo que significa que si no se detecta enfermedad metastásica, los pacientes pueden estar seguros de que la probabilidad de diseminación es muy baja. ^{[ 99 ]} El diagnóstico de melanoma se apoya en la presencia del marcador de proteína S-100 . ^{[ 100 ] [ 101 ]}

HMB-45 es un anticuerpo monoclonal que reacciona contra un antígeno presente en tumores melanocíticos como los melanomas. Se utiliza en patología anatómica como marcador de dichos tumores. El anticuerpo se generó a partir de un extracto de melanoma. Reacciona positivamente contra tumores melanocíticos, pero no contra otros tumores, lo que demuestra su especificidad y sensibilidad. El anticuerpo también reacciona positivamente contra células de nevus de la unión, pero no contra nevus intradérmicos, y contra melanocitos fetales, pero no contra melanocitos adultos normales. ^{[ 102 ] [ 103 ]}

HMB-45 no reacciona con casi todas las neoplasias malignas humanas no melanoma, excepto con tumores raros que muestran evidencia de melanogénesis (por ejemplo, schwannoma pigmentado , sarcoma de células claras ) o tumores asociados con el complejo de esclerosis tuberosa (angiomiolipoma y linfangiomioma). ^{[ 104 ]}

Minimizar la exposición a fuentes de radiación ultravioleta (el sol y las camas solares) y otras medidas de protección solar, como usar ropa protectora contra el sol (camisas de manga larga, pantalones largos y sombreros de ala ancha), pueden ofrecer protección. ^{[ 106 ] [ 11 ]} Antes se creía que usar luz artificial para broncearse ayudaba a prevenir el cáncer de piel, pero puede provocar una mayor incidencia de melanomas. ^{[ 107 ]}

Las lámparas UV para uñas, que se utilizan en salones de belleza para secar el esmalte, son otra fuente común de radiación UV que se podría evitar. ^{[ 108 ] [ 109 ]} Aunque el riesgo de desarrollar cáncer de piel por el uso de lámparas UV para uñas es bajo, se recomienda usar guantes sin dedos y/o aplicar protector solar con FPS 30 o superior en las manos antes de usar una lámpara UV para uñas. ^{[ 108 ] [ 109 ]}

El cuerpo utiliza la luz ultravioleta para generar vitamina D, por lo que es necesario encontrar un equilibrio entre obtener suficiente luz solar para mantener niveles saludables de vitamina D y reducir el riesgo de melanoma; el cuerpo necesita aproximadamente media hora de luz solar para generar la vitamina D diaria, que es aproximadamente el mismo tiempo que tardan las personas de piel clara en quemarse con el sol. La exposición a la luz solar puede ser intermitente en lugar de continua. ^{[ 110 ]}

El protector solar parece ser eficaz para prevenir el melanoma. ^{[ 2 ] [ 12 ]} En el pasado, se recomendaba el uso de protectores solares con un factor de protección solar (FPS) de 50 o superior en las zonas expuestas, ya que los protectores solares más antiguos bloqueaban con mayor eficacia los rayos UVA con un FPS más alto. ^{[ 111 ]} Actualmente, los nuevos ingredientes de los protectores solares ( avobenzona , óxido de zinc y dióxido de titanio ) bloquean eficazmente tanto los rayos UVA como los UVB, incluso con FPS más bajos. El protector solar también protege contra el carcinoma de células escamosas , otro tipo de cáncer de piel. ^{[ 112 ]}

Se ha expresado preocupación de que el protector solar pueda crear una falsa sensación de seguridad contra el daño solar. ^{[ 113 ]}

Una revisión de 2005 encontró evidencia preliminar de que los medicamentos con estatinas y fibratos podrían disminuir el riesgo de melanoma. ^{[ 114 ]} Sin embargo, una revisión de 2006 no respaldó ningún beneficio. ^{[ 115 ]}

Las biopsias por escisión pueden eliminar el tumor, pero a menudo es necesaria una cirugía adicional para asegurar la eliminación completa del tumor y reducir el riesgo de recurrencia. La escisión quirúrgica completa con márgenes quirúrgicos adecuados es el estándar. A menudo, esto se realiza mediante una escisión local amplia (ELA) con márgenes de 5  mm a 2  cm. El melanoma in situ y el lentigo maligno se tratan con márgenes quirúrgicos más estrechos, generalmente de 0,2 a 5  mm. Una escisión local amplia generalmente elimina de 5  mm a 2  cm alrededor del tumor, con márgenes determinados por la profundidad de Breslow (  se eliminan márgenes de 2 cm para una profundidad tumoral de Breslow mayor de 2  mm). ^{[ 11 ]} En ocasiones se utiliza la cirugía de Mohs o la técnica de doble hoja con control de márgenes. La muestra se inspecciona histológicamente para asegurar que no haya células tumorales en los márgenes de corte, lo que indicaría una eliminación tumoral inadecuada. La escisión amplia tiene como objetivo reducir la tasa de recurrencia tumoral en el sitio de la lesión original. Un metaanálisis de ensayos controlados aleatorios de 2009 encontró una pequeña diferencia en las tasas de supervivencia a favor de la escisión amplia de los melanomas cutáneos primarios, pero estos resultados no fueron estadísticamente significativos. ^{[ 118 ]}

Se ha informado que la cirugía de Mohs tiene una tasa de curación que oscila entre el 77 % y el 98,0 % para el melanoma in situ. ^{[ 119 ] [ 120 ]} La CCPDMA y la cirugía de margen periférico controlado con "doble bisturí" son equivalentes a la cirugía de Mohs en la extirpación del melanoma in situ.

Los melanomas que se diseminan suelen hacerlo a los ganglios linfáticos de la zona del tumor antes de extenderse a otras partes. Los intentos de mejorar la supervivencia mediante la extirpación quirúrgica de los ganglios linfáticos ( disección de ganglios linfáticos ) se asociaron con numerosas complicaciones, pero sin un beneficio en la supervivencia global. ^{[ 11 ]}

La biopsia del ganglio linfático centinela puede indicar si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos locales y orientar las decisiones de tratamiento. ^{[ 121 ] [ 122 ] [ 123 ]}

No se debe realizar ni la biopsia del ganglio linfático centinela ni otras pruebas diagnósticas para evaluar el melanoma delgado en etapa temprana, incluyendo el melanoma in situ, el melanoma T1a o el melanoma T1b ≤ 0,5 mm. ^{[ 124 ]} Es poco probable que las personas con estas afecciones tengan el cáncer diseminado a sus ganglios linfáticos o a cualquier otro lugar y tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 97 %. ^{[ 124 ]}

La biopsia del ganglio linfático centinela está indicada para melanomas ulcerados o melanomas de más de 0,8  mm de espesor. ^{[ 11 ]} Se realiza un procedimiento llamado linfogammagrafía , en el que se inyecta un trazador radiactivo en el sitio del tumor para localizar el ganglio centinela. Se proporciona mayor precisión utilizando un colorante trazador azul , y se realiza una cirugía para biopsiar el ganglio. La tinción de rutina con hematoxilina y eosina e inmunoperoxidasa será suficiente para descartar la afectación ganglionar.

Si un ganglio linfático es positivo, dependiendo de la extensión de la diseminación ganglionar, se puede realizar una linfadenectomía radical en la que se extirpan quirúrgicamente los ganglios linfáticos afectados. La linfadenectomía no se asocia con un beneficio en la supervivencia en pacientes con melanoma y ya no se recomienda. ^{[ 11 ]}

El tratamiento adyuvante después de la cirugía puede reducir el riesgo de recurrencia, especialmente en melanomas de alto riesgo. El tratamiento adyuvante más común es el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios durante un máximo de un año después de la cirugía. ^{[ 125 ]}

A principios de la década de 2000, una estrategia relativamente común era tratar a los pacientes con alto riesgo de recurrencia con hasta un año de tratamiento con interferón en dosis altas . ^{[ 126 ]} Un metaanálisis de 2013 sugirió que la adición de interferón alfa aumentó la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general para personas con melanoma cutáneo en estadio II-III del AJCC TNM. ^{[ 127 ]} Un metaanálisis de 2011 mostró que el interferón podría prolongar el tiempo antes de que un melanoma regrese, pero aumentó la supervivencia solo en un 3% a los 5 años. Los efectos secundarios desagradables también disminuyen en gran medida la calidad de vida. ^{[ 128 ]} El interferón ya no se usa de forma rutinaria en el tratamiento del melanoma fuera de los ensayos clínicos. ^{[ 129 ] [ 130 ]}

Los fármacos quimioterapéuticos como la dacarbazina se han utilizado comúnmente para el melanoma metastásico desde la década de 1970; sin embargo, su eficacia en términos de supervivencia nunca se ha demostrado en un ensayo clínico aleatorizado . ^{[ 131 ]} Desde la aprobación de los inhibidores de puntos de control inmunitarios, la dacarbazina y su contraparte oral, la temozolomida, constituyen opciones de tratamiento potenciales en líneas de terapia posteriores. ^{[ 132 ]}

Existen diversos fármacos disponibles para los pacientes con el fin de reducir el tamaño del tumor. Al disminuir el tamaño del tumor, se pueden aliviar algunos síntomas; sin embargo, esto no necesariamente conduce a la remisión. Algunos de estos fármacos son la dacarbazina , la temozolomida y la fotemustina . También se utilizan combinaciones de fármacos que, en algunos casos, presentan tasas de remisión más elevadas. Si bien las combinaciones de fármacos aumentan las tasas de remisión, la tasa de supervivencia no muestra un incremento. ^{[ 133 ]}

En personas con neoplasias cutáneas localmente avanzadas y sarcomas, se ha demostrado que la infusión aislada de extremidades (ILI) es un procedimiento mínimamente invasivo y bien tolerado para administrar quimioterapia regional. ^{[ 134 ] [ 135 ]}

Las células de melanoma tienen mutaciones que les permiten sobrevivir y crecer indefinidamente en el cuerpo. ^{[ 131 ]} Las terapias dirigidas de moléculas pequeñas funcionan bloqueando los genes involucrados en las vías de proliferación y supervivencia tumoral. ^{[ 131 ]} Los principales tratamientos son los inhibidores de BRAF, C-Kit y NRAS . ^{[ 136 ]} Estos inhibidores actúan inhibiendo las vías posteriores involucradas en la proliferación celular y el desarrollo tumoral debido a mutaciones genéticas específicas. ^{[ 137 ]} Las personas pueden ser tratadas con inhibidores dirigidos de moléculas pequeñas si son positivas para la mutación específica. ^{[ 131 ]} Los inhibidores de BRAF , como vemurafenib y dabrafenib , y un inhibidor de MEK, trametinib, son los tratamientos aprobados más efectivos para el melanoma BRAF positivo. ^{[ 138 ] [ 131 ]} Los tumores de melanoma pueden desarrollar resistencia durante la terapia, lo que puede hacer que la terapia deje de ser efectiva, pero la combinación del uso de inhibidores de BRAF y MEK puede crear una respuesta rápida y duradera a la terapia del melanoma. ^{[ 139 ]}

Varios tratamientos mejoran la supervivencia en comparación con la quimioterapia tradicional. ^{[ 131 ]} La bioquimioterapia (quimioterapia con las citocinas IL-2 e IFN-α) combinada con inhibidores de BRAF mejoró la supervivencia de las personas con melanoma BRAF-positivo. ^{[ 131 ]} La bioquimioterapia sola no mejoró la supervivencia general y tuvo mayor toxicidad que la quimioterapia. ^{[ 131 ]} La combinación de múltiples agentes quimioterapéuticos (poliquimioterapia) no mejoró la supervivencia en comparación con la monoquimioterapia. ^{[ 131 ]} Las terapias dirigidas dan como resultado tiempos de supervivencia libre de progresión (SLP) relativamente cortos . La combinación de terapia de dabrafenib y trametinib tiene una SLP a 3 años del 23 % y una SLP a 5 años del 13 %. ^{[ 140 ]}

Lifileucel (Amtagvi) es una inmunoterapia de células T autólogas derivadas de tumores que fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2024. ^{[ 141 ] [ 142 ]}

La inmunoterapia tiene como objetivo estimular el sistema inmunitario de la persona contra el tumor para mejorar la capacidad del cuerpo de reconocer y destruir las células cancerosas. ^{[ 143 ]} El enfoque actual para tratar el melanoma con inmunoterapia incluye tres categorías amplias de tratamientos, que incluyen citocinas , inhibidores de puntos de control inmunitarios y transferencia celular adoptiva . ^{[ 143 ]} Estas opciones de tratamiento se utilizan con mayor frecuencia en personas con melanoma metastásico y mejoran significativamente la supervivencia general. ^{[ 131 ]}

Las terapias con citocinas utilizadas para el melanoma incluyen IFN-α e IL-2 . ^{[ 144 ]} La IL-2 ( Proleukin ) fue la primera terapia nueva aprobada (1990 UE, 1992 EE. UU.) para el tratamiento del melanoma metastásico en 20 años. ^{[ 145 ]} La IL-2 puede ofrecer la posibilidad de una remisión completa y duradera en esta enfermedad en un pequeño porcentaje de personas con melanoma. ^{[ 146 ]} La IL-2 intralesional para metástasis en tránsito tiene una alta tasa de respuesta completa que oscila entre el 40 y el 100%. ^{[ 138 ]} De manera similar, el IFN-α ha mostrado solo modestos beneficios de supervivencia y alta toxicidad, lo que limita su uso como terapia independiente. ^{[ 131 ] [ 144 ]}

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen anticuerpos monoclonales anti- CTLA-4 ( ipilimumab y tremelimumab ), agonistas del receptor tipo Toll (TLR), agonistas de CD40 , anti- PD-1 ( pembrolizumab , pidilizumab y nivolumab ) y anticuerpos PD-L1 . ^{[ 143 ] [ 144 ]} La evidencia sugiere que los anticuerpos anti- PD-1 son más efectivos que los anticuerpos anti-CTLA4 con menor toxicidad sistémica. ^{[ 131 ]} La supervivencia libre de progresión a cinco años para la inmunoterapia con pembrolizumab es del 21%. ^{[ 140 ]} Nivolumab o pembrolizumab se asociaron con una mayor supervivencia libre de recurrencia a los 12 meses de tratamiento. Estos medicamentos bloquean PD-1 para inhibir la inactivación de las células T , lo que conduce a una mayor proliferación y actividad de las células T contra las células de melanoma. ^{[ 11 ]} Cualquiera de los dos medicamentos está indicado en la enfermedad en estadio IIB-C (o la observación después de la resección sin usar medicamentos también es una opción de tratamiento). ^{[ 11 ]}

Para la enfermedad en estadio IIIA-D, la resección del tumor puede ir seguida de 12 meses de tratamiento con nivolumab o pembrolizumab o dabrafenib (inhibidor de BRAF) más trametinib (inhibidor de MEK) en la enfermedad con gen BRAF positivo. La observación después de la resección (sin inmunoterapia) también es una opción, pero la inmunoterapia después de la resección se asocia con una mejor tasa de supervivencia libre de cáncer a los 5 años. ^{[ 11 ]}

En pacientes con enfermedad en estadio III o IV que no puede extirparse quirúrgicamente, el bloqueo dual de puntos de control mediante la combinación de nivolumab e ipilimumab (inhibidor anti-CTLA4) seguido de nivolumab de mantenimiento se asocia con una mayor supervivencia y tiene una menor mortalidad que el uso de cualquiera de los agentes por separado. ^{[ 11 ]}

Un enfoque terapéutico que incluye la combinación de diferentes terapias mejora la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en comparación con el tratamiento con fármacos de inmunoterapia por separado. ^{[ 131 ]} Sin embargo, la terapia combinada también tiene un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (debido a la hiperactividad del mismo). ^{[ 11 ]}

La investigación en curso está analizando el tratamiento mediante transferencia adoptiva de células . ^{[ 147 ]} La transferencia adoptiva de células se refiere a la aplicación de células T o células dendríticas modificadas y preestimuladas , y actualmente se utiliza para minimizar las complicaciones de la enfermedad de injerto contra huésped . ^{[ 144 ] [ 148 ]}

La combinación nivolumab/relatlimab (Opdualag) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2022. ^{[ 149 ]}

La escisión estándar sigue siendo la práctica habitual de la mayoría de los cirujanos. Desafortunadamente, la tasa de recurrencia es extremadamente alta (hasta un 50%). Esto se debe al margen quirúrgico visible mal definido y a la localización facial de las lesiones (lo que a menudo obliga al cirujano a utilizar un margen quirúrgico estrecho). El margen quirúrgico estrecho utilizado, junto con la limitación de la técnica estándar de "extracción en pan" para la histología de tejido fijado, da como resultado una alta tasa de errores de "falsos negativos" y recurrencias frecuentes. El control de los márgenes (márgenes periféricos) es necesario para eliminar los errores de falsos negativos. Si se utiliza la técnica de extracción en pan  , las distancias entre las secciones deben aproximarse a 0,1 mm para asegurar que el método se aproxime a un control completo de los márgenes. Un metaanálisis de la literatura realizado en 2014 no encontró ensayos controlados aleatorizados de intervenciones quirúrgicas para tratar el lentigo maligno o el melanoma in situ, a pesar de que la cirugía es el tratamiento más utilizado. ^{[ 150 ]}

La cirugía de Mohs se ha realizado con una tasa de curación que varía desde un 77 % ^{[ 119 ]} hasta un 95 % según otro autor ^{[ 120 ]} . El método de escisión con margen periférico controlado mediante "doble bisturí" se asemeja al método de Mohs en el control de los márgenes, pero requiere un patólogo familiarizado con la complejidad del manejo del margen vertical en las secciones periféricas delgadas y los métodos de tinción ^{[ 151 ] .}

Algunos nevos melanocíticos y melanomas in situ ( lentigo maligno ) se han resuelto con un tratamiento experimental: la crema tópica de imiquimod (Aldara), un agente inmunoestimulante. Algunos cirujanos dermatólogos combinan ambos métodos: extirpan quirúrgicamente el cáncer y luego tratan la zona con crema de Aldara durante tres meses después de la cirugía. Si bien algunos estudios han sugerido el uso adyuvante de tazaroteno tópico, la evidencia actual es insuficiente para recomendarlo e indica que aumenta la inflamación local, lo que conlleva una menor adherencia del paciente al tratamiento. ^{[ 150 ]}

La radioterapia se utiliza frecuentemente tras la resección quirúrgica en pacientes con melanoma localmente o regionalmente avanzado, o en pacientes con metástasis a distancia irresecables. Para estos tratamientos se suelen utilizar haces de rayos X de kilovoltaje, cuya dosis máxima de radiación se produce cerca de la superficie cutánea. ^{[ 152 ]} Puede reducir la tasa de recurrencia local, pero no prolonga la supervivencia. ^{[ 153 ]} La radioinmunoterapia del melanoma metastásico se encuentra actualmente en investigación. La radioterapia desempeña un papel en el tratamiento paliativo del melanoma metastásico. ^{[ 154 ]}

Australia tiene una tasa de melanoma muy alta y en aumento. En 2012, las muertes por melanoma ocurrieron en 7,3–9,8 por cada 100.000 habitantes. En Australia, el melanoma es el tercer cáncer más común en ambos sexos; de hecho, su incidencia es mayor que la del cáncer de pulmón , aunque este último causa más muertes. Se estima que en 2012, más de 12.000 australianos fueron diagnosticados con melanoma: dada la modesta población de Australia, esto se expresa mejor como 59,6 casos nuevos por cada 100.000 habitantes por año; más de 1 de cada 10 de todos los casos nuevos de cáncer fueron melanomas. ^{[ 164 ]} La incidencia de melanoma en Australia es un asunto significativo, por las siguientes razones:

• La incidencia de melanoma en Australia aumentó en más del 30 por ciento entre 1991 y 2009.
• En 2008, las tasas de incidencia de melanoma estandarizadas por edad en Australia eran al menos 12 veces superiores a la media mundial.
• La incidencia de melanoma en Australia es, con bastante diferencia, la más alta del mundo.
• La incidencia general de cáncer estandarizada por edad en Australia es la más alta del mundo, y esto se debe exclusivamente al melanoma. La incidencia general de cáncer estandarizada por edad es similar a la de Nueva Zelanda, pero existe una diferencia estadísticamente significativa entre Australia y el resto del mundo desarrollado, incluyendo Norteamérica, Europa Occidental y la región mediterránea.

En Estados Unidos, alrededor de 8.000 a 9.000 personas mueren de melanoma al año, y la tasa de mortalidad por melanoma es de 1,40 muertes por cada 100.000 personas. ^{[ 11 ] [ 166 ]}

La incidencia de melanoma en Estados Unidos aumentó de 8,8 casos por 100 000 personas en 1975 a 27,7 casos por 100 000 personas en 2021. ^{[ 11 ]} La mortalidad anual por melanoma disminuyó un 6,1 % anual entre 2013 y 2017 y un 1,4 % anual entre 2017 y 2022. Se cree que los avances en el tratamiento han causado la rápida disminución de la mortalidad durante la última década. ^{[ 167 ] [ 11 ]} En 2024, en Estados Unidos, hubo 100 640 casos de melanoma y 8290 muertes. ^{[ 11 ]} También hubo 107 240 casos de melanoma in situ, en el que el melanoma está confinado a la epidermis. ^{[ 11 ]}

El melanoma es más de 20 veces más frecuente en personas blancas que en afroamericanos. En general, el riesgo de padecer melanoma a lo largo de la vida es de aproximadamente un 2,5 % (1 de cada 40) para las personas blancas, un 0,1 % (1 de cada 1000) para los afroamericanos y un 0,5 % (1 de cada 200) para los mexicanos.

El riesgo de melanoma aumenta con la edad. La edad promedio de diagnóstico es de 63 años. ^{[ 168 ]} El 80% de todos los casos de melanoma (a nivel mundial) se diagnostican en personas mayores de 50 años. ^{[ 11 ]}

La palabra melanoma llegó al inglés del neolatín del siglo XIX ^{[ 175 ]} y utiliza formas combinadas derivadas de raíces griegas antiguas : melano- (que denota melanina ) + -oma (que denota una masa de tejido y especialmente una neoplasia ), a su vez del griego μέλας melas , "oscuro", ^{[ 176 ]} y -ωμα oma , "proceso". La palabra melanoma tiene una larga historia de ser utilizada en un sentido más amplio para referirse a cualquier tumor melanocítico , típicamente, pero no siempre maligno, ^{[ 177 ] [ 178 ]} pero hoy en día el sentido más restringido que se refiere solo a los tipos malignos se ha vuelto tan dominante que los tumores benignos generalmente ya no se llaman melanomas y la palabra melanoma ahora generalmente se entiende como melanoma maligno a menos que se especifique lo contrario. Términos como " tumor melanocítico benigno " identifican inequívocamente los tipos benignos, y las clasificaciones histopatológicas modernas de tumores utilizadas en medicina no emplean esa palabra para referirse a los tumores benignos.

En la investigación clínica, se están probando la terapia celular adoptiva y la terapia génica . ^{[ 180 ]}

Se han utilizado dos tipos de tratamientos experimentales desarrollados en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el melanoma metastásico con un éxito tentativo. ^{[ 49 ]}

El primer tratamiento consiste en la terapia celular adoptiva (TCA) utilizando TIL, células inmunitarias (linfocitos infiltrantes de tumores) aisladas del propio tumor de melanoma de la persona. ^{[ 138 ]} Estas células se cultivan en grandes cantidades en un laboratorio y se reintroducen en el paciente tras un tratamiento que reduce temporalmente las células T normales en su organismo. La terapia con TIL tras la linfodepleción puede dar lugar a una respuesta completa y duradera en diversos contextos. ^{[ 181 ] [ 182 ]}

El segundo tratamiento, la transferencia adoptiva de linfocitos autólogos genéticamente modificados, consiste en introducir genes que codifican los llamados receptores de células T (TCR) en los linfocitos del paciente. ^{[ 138 ]} Tras esta manipulación, los linfocitos reconocen y se unen a ciertas moléculas presentes en la superficie de las células de melanoma y las destruyen. ^{[ 183 ]}

Una vacuna contra el cáncer mostró un beneficio modesto en las pruebas de fase avanzada en 2009 contra el melanoma. ^{[ 184 ] [ 185 ]}

Aproximadamente el 60 % de los melanomas contienen una mutación en el gen B-Raf . Los primeros ensayos clínicos sugirieron que los inhibidores de B-Raf, incluido el vemurafenib de Plexxicon , podrían conducir a una regresión tumoral sustancial en la mayoría de los pacientes si su tumor contiene la mutación B-Raf. ^{[ 186 ]} En junio de 2011, un ensayo clínico a gran escala confirmó los resultados positivos de esos ensayos anteriores. ^{[ 187 ] [ 188 ]}

En agosto de 2011, Vemurafenib recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del melanoma en estadio avanzado. En mayo de 2013, la FDA de EE. UU. aprobó dabrafenib como tratamiento con un solo agente para pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600E positiva. ^{[ 189 ]}

Algunos investigadores creen que las terapias combinadas que bloquean simultáneamente múltiples vías pueden mejorar la eficacia al dificultar la mutación de las células tumorales antes de su destrucción. En octubre de 2012, un estudio informó que la combinación de dabrafenib con el inhibidor de MEK trametinib produjo resultados aún mejores. En comparación con el dabrafenib solo, la supervivencia libre de progresión aumentó del 9 % al 41 %, y la mediana de supervivencia libre de progresión aumentó de 5,8 meses a 9,4 meses. Sin embargo, algunos efectos secundarios aumentaron en el estudio combinado. ^{[ 190 ] [ 191 ]}

En enero de 2014, la FDA aprobó la combinación de dabrafenib y trametinib para el tratamiento de personas con melanoma metastásico con mutación BRAF V600E/K. ^{[ 192 ]} En junio de 2018, la FDA aprobó la combinación de un inhibidor de BRAF, encorafenib , y un inhibidor de MEK, binimetinib, para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K. ^{[ 193 ]}

La eventual resistencia a los inhibidores de BRAF y MEK puede deberse a una proteína de la superficie celular conocida como EphA2 , que actualmente se está investigando. ^{[ 194 ]}

En la Conferencia de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica en junio de 2010, la compañía farmacéutica Bristol Myers Squibb informó los hallazgos clínicos de su fármaco ipilimumab . El estudio encontró un aumento en la supervivencia media de 6,4 a 10 meses en pacientes con melanomas avanzados tratados con el anticuerpo monoclonal ipilimumab, en comparación con una vacuna experimental. También encontró una tasa de supervivencia a un año del 25% en el grupo de control que usó la vacuna, 44% en el grupo de vacuna e ipilimumab, y 46% en el grupo tratado solo con ipilimumab. ^{[ 195 ]} Sin embargo, algunos han expresado preocupaciones sobre este estudio por su uso de un brazo de control no convencional, en lugar de comparar el fármaco con un placebo o un tratamiento estándar. ^{[ 196 ] [ 197 ]} La crítica fue que, si bien ipilimumab tuvo un mejor desempeño que la vacuna, la vacuna no se había probado antes y podría estar causando toxicidad, haciendo que el fármaco pareciera mejor por comparación.

Ipilimumab fue aprobado por la FDA en marzo de 2011 para tratar a pacientes con melanoma en etapa avanzada que se ha diseminado o no puede extirparse mediante cirugía. ^{[ 198 ] [ 199 ] [ 200 ]}

En junio de 2011, un ensayo clínico de ipilimumab más dacarbazina combinó este estimulante del sistema inmunitario con el fármaco de quimioterapia estándar que actúa sobre la división celular. Se observó un aumento en la supervivencia media de estos pacientes en fase avanzada a 11 meses en lugar de los 9 meses habituales. Los investigadores también tenían la esperanza de mejorar la tasa de supervivencia a cinco años, aunque se observaron efectos secundarios adversos graves en algunos pacientes. Un ciclo de tratamiento cuesta 120 000 dólares. El nombre comercial del fármaco es Yervoy. ^{[ 187 ] [ 201 ]}

Los avances en la ecografía de alta resolución han permitido la vigilancia de la carga metastásica en los ganglios linfáticos centinela. ^{[ 202 ]} El ensayo de detección y vigilancia ecográfica en melanoma (SUNMEL) está evaluando la ecografía como alternativa a los métodos quirúrgicos invasivos. ^{[ 203 ]}

En algunos países, se estudian y utilizan métodos de viroterapia oncolítica para tratar el melanoma. La viroterapia oncolítica es una rama prometedora de la viroterapia , donde se utilizan virus oncolíticos para tratar enfermedades; los virus pueden aumentar el metabolismo, reducir la inmunidad antitumoral y desorganizar la vasculatura. ^{[ 204 ]} Talimogene laherparepvec (T-VEC) (que es una inmunoterapia oncolítica derivada del virus del herpes simple tipo 1) demostró ser útil contra el melanoma metastásico en 2015 con un aumento de la supervivencia de 4,4 meses. ^{[ 205 ] [ 14 ]}

Se han probado antirretrovirales in vitro contra el melanoma. La razón de ello radica en su potencial para inhibir los retrovirus endógenos humanos , cuya actividad se ha asociado con el desarrollo del melanoma. ^{[ 206 ] [ 207 ]} La evidencia de estudios en líneas celulares de melanoma indica que los fármacos antirretrovirales, incluidos la lamivudina, la doravirina y el cabotegravir, pueden regular a la baja de manera efectiva la expresión de los retrovirus endógenos humanos (HERV-K). Estos fármacos no solo reducen el crecimiento celular y la invasividad, sino que también mejoran el potencial de las terapias de puntos de control inmunitario. ^{[ 208 ]} Además, han demostrado ser prometedores para abordar los mecanismos de resistencia que surgen después del tratamiento prolongado con inhibidores de BRAF como dabrafenib y AZ628. Al restaurar la apoptosis, disminuir la viabilidad celular e influir en las proteínas supresoras de tumores, estos antirretrovirales ofrecen una estrategia convincente para abordar la resistencia terapéutica en el melanoma. ^{[ 209 ]} Se esperan nuevos avances a través de pruebas con modelos animales.

Investigaciones recientes han identificado a miR-139-5p, un pequeño ARN no codificante, como un potencial supresor tumoral en el melanoma. Se ha demostrado que la sobreexpresión de miR-139-5p inhibe la proliferación, migración e invasión celular, a la vez que induce la apoptosis en células de melanoma. Estos efectos están asociados con la regulación negativa de IGF1R, un receptor que activa la vía de señalización PI3K/AKT. Al suprimir la señalización mediada por IGF1R, miR-139-5p reduce la agresividad de las células de melanoma. Estos hallazgos destacan a miR-139-5p como un potencial agente terapéutico y enfatizan la importancia de la regulación de miRNA en el desarrollo y tratamiento del melanoma. ^{[ 210 ]}