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Ácido biliar

Los ácidos biliares son ácidos esteroideos que se encuentran predominantemente en la bilis de los mamíferos y otros vertebrados . [ 1 ] Diversos ácidos biliares se sintetizan en...

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Los ácidos biliares son ácidos esteroideos que se encuentran predominantemente en la bilis de los mamíferos y otros vertebrados . [ 1 ] Diversos ácidos biliares se sintetizan en el hígado en los peroxisomas . [ 1 ] [ 2 ] Los ácidos biliares se conjugan con residuos de taurina o glicina para dar aniones llamados sales biliares . [ 1 ] [ 2 ]

Los ácidos biliares primarios son los sintetizados por el hígado. [ 1 ] [ 2 ] Los ácidos biliares secundarios resultan de la acción bacteriana en el colon . [ 1 ] En los humanos, el ácido taurocólico y el ácido glicocólico (derivados del ácido cólico ) y el ácido taurochenodesoxicólico y el ácido glicochenodesoxicólico (derivados del ácido quenodesoxicólico ) son las principales sales biliares. [ 1 ] [ 2 ] También se encuentran las sales de sus derivados 7-alfa-deshidroxilados, el ácido desoxicólico y el ácido litocólico , y los derivados de los ácidos cólico, quenodesoxicólico y desoxicólico representan más del 90 % de los ácidos biliares humanos. [ 1 ]

Descripción

Los ácidos biliares comprenden aproximadamente el 80% de los compuestos orgánicos de la bilis (otros son fosfolípidos y colesterol ). [ 1 ] Un aumento en la secreción de ácidos biliares produce un aumento en el flujo biliar. Los ácidos biliares facilitan la digestión de las grasas y aceites de la dieta . [ 1 ] Actúan como surfactantes formadores de micelas , que encapsulan nutrientes, facilitando su absorción. [ 1 ] Estas micelas se encuentran suspendidas en el quimo antes de su posterior procesamiento . [ 1 ] Los ácidos biliares también tienen acciones hormonales en todo el cuerpo, particularmente a través del receptor farnesoide X y GPBAR1 (también conocido como TGR5). [ 1 ] [ 3 ]

Estructura del ácido cólico que muestra su relación con otros ácidos biliares.

Producción

Ácidos biliares primarios

La síntesis de ácidos biliares tiene lugar en las células hepáticas , que sintetizan los ácidos biliares primarios ( ácido cólico y ácido quenodesoxicólico en humanos) mediante la oxidación del colesterol mediada por el citocromo P450 en un proceso de varias etapas. Aproximadamente 600  mg de sales biliares se sintetizan diariamente para reemplazar los ácidos biliares perdidos en las heces, aunque, como se describe más adelante, cantidades mucho mayores se secretan, se reabsorben en el intestino y se reciclan.

La etapa limitante de la síntesis es la adición de un grupo hidroxilo en la séptima posición del núcleo esteroide por la enzima colesterol 7 alfa-hidroxilasa . Esta enzima es regulada negativamente por el ácido cólico, regulada positivamente por el colesterol y es inhibida por la acción de la hormona ileal FGF15/19 . [ 1 ] [ 2 ]

Antes de secretar cualquiera de los ácidos biliares (primarios o secundarios, ver más adelante), las células hepáticas los conjugan con glicina o taurina , para formar un total de 8 posibles ácidos biliares primarios conjugados . Estos ácidos biliares conjugados se denominan a menudo sales biliares . [ 1 ] [ 2 ] El pKa de los ácidos biliares no conjugados está entre 5 y 6,5, y el pH del duodeno oscila entre 3 y 5, por lo que cuando los ácidos biliares no conjugados están en el duodeno, casi siempre están protonados (forma HA), lo que los hace relativamente insolubles en agua. La conjugación de los ácidos biliares con aminoácidos reduce el pKa del conjugado ácido biliar/aminoácido a un valor entre 1 y 4. Por lo tanto, los ácidos biliares conjugados se encuentran casi siempre en su forma desprotonada (A-) en el duodeno, lo que los hace mucho más solubles en agua y mucho más capaces de cumplir su función fisiológica de emulsionar las grasas. [ 4 ] [ 5 ]

Ácidos biliares secundarios

Una vez secretadas en la luz intestinal, las sales biliares son modificadas por las bacterias intestinales. [ 1 ] Se deshidroxilan parcialmente. Sus grupos glicina y taurina se eliminan para dar lugar a los ácidos biliares secundarios , ácido desoxicólico y ácido litocólico . [ 1 ] El ácido cólico se convierte en ácido desoxicólico y el ácido quenodesoxicólico en ácido litocólico. Estos cuatro ácidos biliares se reciclan en un proceso conocido como circulación enterohepática . [ 1 ]

Funciones

Digestión de lípidos

Como moléculas con regiones hidrofóbicas e hidrofílicas , las sales biliares conjugadas se sitúan en la interfaz lípido/agua y, por encima de la concentración adecuada, forman micelas . [ 1 ] La solubilidad añadida de las sales biliares conjugadas contribuye a su función al prevenir la reabsorción pasiva en el intestino delgado. Como resultado, la concentración de ácidos/sales biliares en el intestino delgado es lo suficientemente alta como para formar micelas y solubilizar lípidos. [ 1 ] La "concentración micelar crítica" se refiere tanto a una propiedad intrínseca del ácido biliar como a la cantidad de ácido biliar necesaria para funcionar en la formación espontánea y dinámica de micelas. [ 1 ] [ 2 ] Las micelas que contienen ácidos biliares ayudan a las lipasas a digerir los lípidos y acercarlos a la membrana del borde en cepillo intestinal , lo que resulta en la absorción de grasas. [ 1 ]

La síntesis de ácidos biliares es una vía principal del metabolismo del colesterol en la mayoría de las especies, excepto en los humanos. El cuerpo produce alrededor de 800  mg de colesterol al día, y aproximadamente la mitad se utiliza para la síntesis de ácidos biliares, produciendo entre 400 y 600  mg diarios. Los adultos humanos secretan entre 12 y 18  g de ácidos biliares al intestino cada día, principalmente después de las comidas. El tamaño del reservorio de ácidos biliares es de entre 4 y 6  g, lo que significa que los ácidos biliares se reciclan varias veces al día. Alrededor del 95 % de los ácidos biliares se reabsorben mediante transporte activo en el íleon y se reciclan de vuelta al hígado para su posterior secreción al sistema biliar y la vesícula biliar . Esta circulación enterohepática de ácidos biliares permite una baja tasa de síntesis, de tan solo unos 0,3  g/día, pero con grandes cantidades que se secretan al intestino. [ 2 ]

Los ácidos biliares tienen otras funciones, entre ellas eliminar el colesterol del cuerpo, impulsar el flujo de bilis para eliminar ciertos catabolitos (incluida la bilirrubina ), emulsionar las vitaminas liposolubles para facilitar su absorción y ayudar en la motilidad y la reducción de la flora bacteriana presente en el intestino delgado y las vías biliares. [ 1 ] [ 2 ]

Señalización celular

Los ácidos biliares tienen acciones metabólicas en el cuerpo similares a las de las hormonas, actuando a través de dos receptores específicos: el receptor farnesoide X y el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G TGR5. [ 2 ] Se unen de forma menos específica a otros receptores y se ha informado que regulan la actividad de ciertas enzimas y canales iónicos, [ 6 ] y la biosíntesis de diversas sustancias, incluidas las etanolamidas de ácidos grasos endógenas , que desempeñan funciones clave en varias vías fisiológicas, como las respuestas al estrés y al dolor, el apetito y la longevidad. [ 7 ]

Estructura y síntesis

Las sales biliares constituyen una gran familia de moléculas, compuestas por una estructura esteroidea con cuatro anillos, una cadena lateral de cinco u ocho carbonos que termina en un ácido carboxílico y varios grupos hidroxilo, cuyo número y orientación difieren entre las sales biliares específicas. [ 1 ] [ 2 ] Los cuatro anillos se denominan A, B, C y D, desde el más alejado hasta el más cercano a la cadena lateral con el grupo carboxilo. El anillo D es un carbono más pequeño que los otros tres. La estructura se suele representar con A a la izquierda y D a la derecha. Los grupos hidroxilo pueden estar en dos configuraciones: hacia arriba (o hacia afuera), denominada beta (β; a menudo representada por convención como una línea continua), o hacia abajo, denominada alfa (α; representada como una línea discontinua). Todos los ácidos biliares tienen un grupo 3-hidroxilo, derivado de la molécula precursora, el colesterol, en el que el 3-hidroxilo es beta. [ 2 ]

La IUPAC recomendó la numeración de los anillos (izquierda) y de los átomos (derecha) del esqueleto esteroideo. Los cuatro anillos AD forman un núcleo esterano .

El paso inicial en la vía clásica de síntesis hepática de ácidos biliares es la adición enzimática de un grupo 7α hidroxilo por la colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) formando 7α-hidroxicolesterol . Este se metaboliza luego a 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona . Hay múltiples pasos en la síntesis de ácidos biliares que requieren 14 enzimas en total. [ 2 ] Estos dan como resultado que la unión entre los dos primeros anillos esteroideos (A y B) se altere, haciendo que la molécula se doble; en este proceso, el 3-hidroxilo se convierte a la orientación α. El ácido biliar de 24 carbonos más simple tiene dos grupos hidroxilo en las posiciones 3α y 7α. Este es el ácido 3α,7α-dihidroxi-5β-colan-24-oico, o, como se conoce más comúnmente, ácido quenodesoxicólico . Este ácido biliar se aisló por primera vez del ganso doméstico , de donde deriva la parte "cheno" del nombre (griego: χήν = ganso). El 5β en el nombre indica la orientación de la unión entre los anillos A y B del núcleo esteroideo (en este caso, están curvados). El término "colan" denota una estructura esteroidea particular de 24 carbonos, y el "ácido 24-oico" indica que el ácido carboxílico se encuentra en la posición 24, al final de la cadena lateral. El ácido quenodesoxicólico es producido por muchas especies y es el ácido biliar funcional prototípico. [ 1 ] [ 2 ]

Una vía alternativa (ácida) de síntesis de ácidos biliares se inicia mediante la esterol 27-hidroxilasa mitocondrial ( CYP27A1 ), expresada en el hígado, así como en macrófagos y otros tejidos. La CYP27A1 contribuye significativamente a la síntesis total de ácidos biliares catalizando la oxidación de la cadena lateral del esterol, tras lo cual la escisión de una unidad de tres carbonos en los peroxisomas conduce a la formación de un ácido biliar C24. Vías menores iniciadas por la 25-hidroxilasa en el hígado y la 24-hidroxilasa en el cerebro también pueden contribuir a la síntesis de ácidos biliares. La 7α-hidroxilasa ( CYP7B1 ) genera oxiesteroles , que pueden convertirse posteriormente en CDCA en el hígado. [ 1 ] [ 2 ]

El ácido cólico , ácido 3α,7α,12α-trihidroxi-5β-colan-24-oico, el ácido biliar más abundante en humanos y muchas otras especies, fue descubierto antes que el ácido quenodesoxicólico. Es un ácido biliar trihidroxilado con 3 grupos hidroxilo (3α, 7α y 12α). En su síntesis hepática, la 12α-hidroxilación se lleva a cabo mediante la acción adicional del CYP8B1 . Dado que esto ya se había descrito, el descubrimiento del ácido quenodesoxicólico (con 2 grupos hidroxilo) convirtió a este nuevo ácido biliar en un "ácido desoxicólico" al tener un grupo hidroxilo menos que el ácido cólico. [ 1 ] [ 2 ]

El ácido desoxicólico se forma a partir del ácido cólico mediante 7-deshidroxilación, lo que da como resultado dos grupos hidroxilo (3α y 12α). Este proceso con el ácido quenodesoxicólico produce un ácido biliar con un solo grupo hidroxilo 3α, denominado ácido litocólico (lito = piedra), que se identificó por primera vez en un cálculo biliar de un ternero. Es poco soluble en agua y bastante tóxico para las células. [ 1 ] [ 2 ]

Diferentes familias de vertebrados han evolucionado para utilizar modificaciones en la mayoría de las posiciones del núcleo esteroideo y la cadena lateral de la estructura del ácido biliar. Para evitar los problemas asociados con la producción de ácido litocólico, la mayoría de las especies añaden un tercer grupo hidroxilo al ácido quenodesoxicólico. La posterior eliminación del grupo hidroxilo 7α por las bacterias intestinales dará como resultado un ácido biliar dihidroxilado menos tóxico pero aún funcional. A lo largo de la evolución de los vertebrados, se han elegido varias posiciones para la colocación del tercer grupo hidroxilo. Inicialmente, se favoreció la posición 16α, en particular en las aves. Posteriormente, esta posición fue reemplazada en un gran número de especies que seleccionaron la posición 12α. Los primates (incluidos los humanos) utilizan la posición 12α para su tercer grupo hidroxilo, produciendo ácido cólico. En ratones y otros roedores, la hidroxilación 6β forma ácidos muricólicos (α o β dependiendo de la posición del hidroxilo 7). Los cerdos tienen hidroxilación en la posición 6α del ácido hiocólico (ácido 3α,6α,7α-trihidroxi-5β-colanoico), y otras especies tienen un grupo hidroxilo en la posición 23 de la cadena lateral.

Se han descrito muchos otros ácidos biliares, a menudo en pequeñas cantidades, resultantes de modificaciones enzimáticas bacterianas u otras. Los epímeros "iso-" tienen el grupo 3-hidroxilo en la posición β. Los epímeros "alo-" tienen la configuración 5α, lo que cambia la posición relativa de los anillos A y B. [ 1 ] [ 2 ]

El ácido ursodesoxicólico se aisló por primera vez de la bilis de oso , que se ha utilizado con fines medicinales durante siglos. Su estructura se asemeja a la del ácido quenodesoxicólico, pero con el grupo 7-hidroxilo en la posición β. [ 1 ] [ 2 ]

El ácido obeticólico , ácido 6α-etil-quenodesoxicólico, es un ácido biliar semisintético con mayor actividad como agonista del FXR, que se ha desarrollado como agente farmacéutico en ciertas enfermedades hepáticas. [ 8 ]

Acciones hormonales

Los ácidos biliares también actúan como hormonas esteroides, secretadas por el hígado, absorbidas por el intestino y con diversas acciones metabólicas directas en el cuerpo a través del receptor nuclear receptor farnesoide X (FXR), también conocido por su nombre genético NR1H4 . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Otro receptor de ácidos biliares es el receptor de membrana celular conocido como receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G 1 o TGR5 . Muchas de sus funciones como moléculas de señalización en el hígado y los intestinos se realizan mediante la activación de FXR, mientras que TGR5 puede estar involucrado en funciones metabólicas, endocrinas y neurológicas. [ 3 ] [ 12 ]

Regulación de la síntesis

Como tensioactivos o detergentes , los ácidos biliares son potencialmente tóxicos para las células, por lo que sus concentraciones están estrictamente reguladas. La activación del FXR en el hígado inhibe la síntesis de ácidos biliares y constituye un mecanismo de retroalimentación cuando los niveles de ácidos biliares son demasiado altos. En segundo lugar, la activación del FXR por los ácidos biliares durante la absorción intestinal aumenta la transcripción y la síntesis de FGF19 , que a su vez inhibe la síntesis de ácidos biliares en el hígado. [ 13 ]

Funciones metabólicas

La evidencia emergente asocia la activación de FXR con alteraciones en el metabolismo de los triglicéridos , el metabolismo de la glucosa y el crecimiento hepático. [ 1 ] [ 2 ] [ 14 ]

Los ácidos biliares son cofactores de la NAPE-PLD de membrana.

Los ácidos biliares se unen a otras proteínas además de sus receptores hormonales (FXR y TGR5) y sus transportadores. Entre estas proteínas diana, se encuentra la enzima de membrana N-acilfosfatidiletanolamina-específica fosfolipasa D (NAPE-PLD) del sistema endocannabinoide. [ 7 ] Los ácidos biliares son cofactores esenciales para la biogénesis de amidas de señalización lipídica (p. ej., anandamida , palmitoiletanolamida , oleoiletanolamida ) mediada por NAPE-PLD. Estas moléculas lipídicas (p. ej., el cannabinoide endógeno anandamida ) desempeñan funciones importantes en varias vías fisiológicas, incluidas las respuestas al estrés y al dolor, el apetito y la longevidad. [ 2 ] De este modo, NAPE-PLD facilita la comunicación cruzada entre las señales de los ácidos biliares y las señales de las amidas lipídicas. [ 15 ] La interacción entre la enzima y los ácidos biliares estabiliza el dímero de proteína, promoviendo su asociación a los fosfolípidos de membrana y el papel clave de NAPE-PLD en la terapia antihipertensiva y la protección neurovascular. [ 16 ]

Importancia clínica

Hiperlipidemia

Dado que los ácidos biliares se sintetizan a partir del colesterol endógeno, la interrupción de la circulación enterohepática de los ácidos biliares reduce el colesterol. Los secuestradores de ácidos biliares se unen a estos ácidos en el intestino, impidiendo su reabsorción. De esta forma, se desvía una mayor cantidad de colesterol endógeno hacia la producción de ácidos biliares, lo que reduce los niveles de colesterol. Los ácidos biliares secuestrados se excretan posteriormente en las heces. [ 17 ]

Colestasis

Las pruebas de ácidos biliares son útiles tanto en medicina humana como veterinaria, ya que ayudan en el diagnóstico de varias afecciones, incluidos tipos de colestasis como la colestasis intrahepática del embarazo , la derivación portosistémica y la displasia microvascular hepática en perros. [ 18 ] Las anomalías estructurales o funcionales del sistema biliar dan como resultado un aumento de la bilirrubina ( ictericia ) y de los ácidos biliares en la sangre. Los ácidos biliares están relacionados con el picor ( prurito ) que es común en afecciones colestásicas como la cirrosis biliar primaria (CBP), la colangitis esclerosante primaria o la colestasis intrahepática del embarazo . [ 19 ] El tratamiento con ácido ursodesoxicólico se ha utilizado durante muchos años en estos trastornos colestásicos. [ 20 ] [ 21 ]

Cálculos biliares

Se ha estudiado ampliamente la relación entre los ácidos biliares y la saturación de colesterol en la bilis, así como la precipitación de colesterol para producir cálculos biliares. Los cálculos biliares pueden ser consecuencia de una mayor saturación de colesterol o bilirrubina , o de la estasis biliar. Las concentraciones bajas de ácidos biliares o fosfolípidos en la bilis reducen la solubilidad del colesterol y conducen a la formación de microcristales. Se ha utilizado la terapia oral con ácido quenodesoxicólico y/o ácido ursodesoxicólico para disolver los cálculos biliares de colesterol. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Los cálculos pueden reaparecer al suspender el tratamiento. La terapia con ácidos biliares puede ser útil para prevenir la formación de cálculos en ciertas circunstancias, como después de una cirugía bariátrica . [ 25 ]

Diarrea por ácidos biliares

Las concentraciones excesivas de ácidos biliares en el colon son causa de diarrea crónica . Se observan comúnmente cuando el íleon presenta anomalías o ha sido extirpado quirúrgicamente, como en la enfermedad de Crohn , o cuando provocan una afección similar al síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea (SII-D). Esta afección de diarrea por ácidos biliares o malabsorción de ácidos biliares se puede diagnosticar mediante la prueba SeHCAT y tratar con secuestrantes de ácidos biliares . [ 26 ]

Ácidos biliares y cáncer de colon

Los ácidos biliares podrían tener cierta importancia en el desarrollo del cáncer colorrectal . [ 2 ] El ácido desoxicólico aumenta en el contenido colónico de los humanos en respuesta a una dieta rica en grasas. [ 2 ] En poblaciones con una alta incidencia de cáncer colorrectal, las concentraciones fecales de ácidos biliares son más elevadas, en particular el ácido desoxicólico. [ 2 ]

Se están estudiando los efectos del ácido ursodesoxicólico en la modificación del riesgo de cáncer colorrectal, particularmente en la colangitis esclerosante primaria y la enfermedad inflamatoria intestinal , con resultados variables relacionados en parte con la dosis. [ 27 ]

Un metaanálisis de 2025 sobre la relación entre las concentraciones de ácidos biliares fecales y el desarrollo y la progresión del cáncer colorrectal encontró que concentraciones fecales más altas de ácido cólico y ácido quenodesoxicólico se asocian con un mayor riesgo y una mayor incidencia de cáncer colorrectal. [ 28 ] La evidencia acumulada también indica que la microbiota intestinal puede influir en la distribución de los ácidos biliares en el colon y, por lo tanto, es un factor significativo en el desarrollo del cáncer colorrectal. [ 2 ]

Los ácidos biliares no solo se han relacionado con carcinógenos en el colon, sino también en otros sitios del tracto gastrointestinal. [ 29 ]

Dermatología

Los ácidos biliares pueden utilizarse en inyecciones subcutáneas para eliminar la grasa no deseada (véase Mesoterapia ). El ácido desoxicólico, como inyectable, ha recibido la aprobación de la FDA para disolver la grasa submentoniana. [ 30 ] Los ensayos de fase III mostraron respuestas significativas, aunque muchos sujetos presentaron reacciones adversas leves como hematomas, hinchazón, dolor, entumecimiento, eritema y endurecimiento alrededor del área tratada. [ 31 ] [ 32 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Chen I, Cassaro S (1 de mayo de 2023). "Fisiología, ácidos biliares" . StatPearls, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. PMID 31747172. Recuperado el 3 de marzo de 2025 . 
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