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virus oncolítico

Un virus oncolítico es un virus que infecta y mata preferentemente las células cancerosas . A medida que las células cancerosas infectadas son destruidas por la oncolisis , libe...

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Un virus oncolítico es un virus que infecta y mata preferentemente las células cancerosas . A medida que las células cancerosas infectadas son destruidas por la oncolisis , liberan nuevas partículas virales infecciosas o viriones que ayudan a destruir el tumor restante. [ 1 ] [ 2 ] Se cree que los virus oncolíticos no solo causan la destrucción directa de las células tumorales , sino que también estimulan las respuestas del sistema inmunitario antitumoral del huésped . [ 3 ] [ 4 ] Los virus oncolíticos también tienen la capacidad de afectar el microambiente tumoral de múltiples maneras. [ 5 ] [ 6 ]

El potencial de los virus como agentes anticancerígenos se reconoció por primera vez a principios del siglo XX, aunque los esfuerzos de investigación coordinados no comenzaron hasta la década de 1960. [ 7 ] Varios virus, incluidos el adenovirus , el reovirus , el sarampión , el herpes simple , el virus de la enfermedad de Newcastle y la viruela , se han probado clínicamente como agentes oncolíticos. [ 8 ] La mayoría de los virus oncolíticos actuales están diseñados para la selectividad tumoral, aunque virus oncolíticos de origen natural como el reovirus y el senecavirus , [ 9 ] se han sometido a ensayos clínicos . [ 10 ]

El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora nacional fue el enterovirus RIGVIR de la cepa ECHO-7 genéticamente no modificado , que fue aprobado en Letonia en 2004 para el tratamiento del melanoma cutáneo ; [ 11 ] la aprobación fue retirada en 2019. Un adenovirus oncolítico , un adenovirus genéticamente modificado llamado H101 , fue aprobado en China en 2005 para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [ 12 ] En 2015, el talimogene laherparepvec (también conocido como T-VEC), un virus del herpes oncolítico que es un virus del herpes simple modificado, se convirtió en el primer virus oncolítico aprobado para su uso en los Estados Unidos y la Unión Europea , para el tratamiento del melanoma avanzado inoperable . [ 13 ]

El 16 de diciembre de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA ) aprobó nadofaragene firadenovec-vncg (Adstiladrin, Ferring Pharmaceuticals) para pacientes adultos con cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC) de alto riesgo resistente a la vacuna BCG, con carcinoma in situ (CIS) con o sin tumores papilares. [ 14 ]

Historia

Desde hace mucho tiempo se ha teorizado sobre una conexión entre la regresión del cáncer y los virus, y a principios del siglo XX aparecieron informes de casos de regresión observada en cáncer de cuello uterino , linfoma de Burkitt y linfoma de Hodgkin , después de la inmunización o infección con un virus no relacionado. [ 15 ] Los esfuerzos para tratar el cáncer a través de la inmunización o la viroterapia (infección deliberada con un virus) comenzaron a mediados del siglo XX. [ 15 ] [ 16 ] Como no existía la tecnología para crear un virus personalizado, todos los esfuerzos iniciales se centraron en encontrar virus oncolíticos naturales. Durante la década de 1960, la investigación prometedora implicó el uso de poliovirus , [ 17 ] adenovirus , [ 15 ] virus coxsackie , [ 18 ] enterovirus ECHO RIGVIR, [ 19 ] y otros. [ 16 ] Las primeras complicaciones fueron casos ocasionales de infección incontrolada (que resultaron en una morbilidad y mortalidad significativas); también se desarrollaba con frecuencia una respuesta inmune. Aunque no fue directamente perjudicial para el paciente, [ 15 ] la respuesta destruyó el virus, impidiendo así que destruyera el cáncer. [ 17 ] Los primeros esfuerzos también revelaron que solo ciertos cánceres podían tratarse mediante viroterapia. [ 18 ] Incluso cuando se observó una respuesta, estas no fueron ni completas ni duraderas. [ 15 ] El campo de la viroterapia estuvo a punto de abandonarse durante un tiempo, ya que no existía la tecnología necesaria para modificar los virus, mientras que la quimioterapia y la radioterapia gozaron de un éxito inicial. Sin embargo, ahora que estas tecnologías se han desarrollado exhaustivamente y el cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad, aún existe la necesidad de nuevas terapias contra el cáncer, lo que ha generado un renovado interés en esta terapia que antes había sido relegada. [ 15 ] [ 20 ] En un informe de caso publicado en 2024, la científica Beata Halassy trató su propio cáncer de mama en estadio 3 utilizando una cepa de la vacuna contra el sarampión de Edmonston-Zagreb (MeV) y luego una cepa del virus de la estomatitis vesicular de Indiana (VSV), ambas preparadas en su propio laboratorio, en combinación con trastuzumab.Aunque el tratamiento fue exitoso y la autoexperimentación tiene una larga historia en la ciencia, la decisión de publicar el informe del caso generó controversia debido a la naturaleza no aprobada de los agentes virales y el protocolo de tratamiento utilizados. [ 21 ] [ 22 ]

Virus del herpes simple

El virus del herpes simple (HSV) fue uno de los primeros virus adaptados para atacar selectivamente las células cancerosas, debido a que se conocía bien, era fácil de manipular y relativamente inofensivo en su estado natural (solo causa herpes labial ), por lo que probablemente presentaría menos riesgos. El mutante 1716 del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) carece de ambas copias del gen ICP34.5 y, como resultado, ya no puede replicarse en células terminalmente diferenciadas y no divisorias , pero infectará y causará lisis de manera muy eficiente en células cancerosas, lo que ha demostrado ser una estrategia eficaz para atacar tumores. [ 23 ] [ 24 ] En una amplia gama de modelos de cáncer in vivo , el virus HSV1716 ha inducido la regresión tumoral y aumentado los tiempos de supervivencia. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

En 1996, se dio la primera aprobación en Europa para un ensayo clínico con el virus oncolítico HSV1716. De 1997 a 2003, la cepa HSV1716 se inyectó en tumores de pacientes con glioblastoma multiforme , un tumor cerebral altamente maligno , sin evidencia de toxicidad ni efectos secundarios, y algunos supervivientes a largo plazo. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] Otros ensayos de seguridad han utilizado HSV1716 para tratar a pacientes con melanoma y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. [ 31 ] [ 32 ] Desde entonces, otros estudios han demostrado que la capa externa de las variantes de HSV1716 puede dirigirse a tipos específicos de células cancerosas, [ 33 ] y puede utilizarse para introducir una variedad de genes adicionales en las células cancerosas, como genes para dividir un profármaco inocuo dentro de las células cancerosas para liberar quimioterapia tóxica, [ 34 ] o genes que ordenan a las células cancerosas infectadas que concentren proteínas marcadas con yodo radiactivo , de modo que las células cancerosas individuales mueren por radiación de microdosis, así como por lisis celular inducida por el virus. [ 35 ]

También se han desarrollado otros virus oncolíticos basados ​​en el HSV y se encuentran en ensayos clínicos. [ 36 ] Uno que ha sido aprobado por la FDA para el melanoma avanzado es talimogene laherparepvec de Amgen. [ 37 ]

Oncorina (H101)

El primer virus oncolítico aprobado por una agencia reguladora fue un adenovirus modificado genéticamente llamado H101 por Shanghai Sunway Biotech. Obtuvo la aprobación regulatoria en 2005 de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [ 12 ] [ 38 ] El H101 de Sunway y el muy similar Onyx-15 ( dl 1520) han sido diseñados para eliminar un mecanismo de defensa viral que interactúa con un gen humano normal p53 , que con mucha frecuencia está desregulado en las células cancerosas. [ 38 ] A pesar de las promesas de los primeros trabajos de laboratorio in vivo , estos virus no infectan específicamente las células cancerosas, pero aún así matan preferentemente las células cancerosas. [ 38 ] Si bien no se conocen las tasas de supervivencia general, las tasas de respuesta a corto plazo son aproximadamente el doble para H101 más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. [ 38 ] Parece funcionar mejor cuando se inyecta directamente en un tumor y cuando cualquier fiebre resultante no se suprime. [ 38 ] La terapia sistémica (como la infusión a través de una vía intravenosa) es deseable para el tratamiento de la enfermedad metastásica . [ 39 ] Actualmente se comercializa bajo la marca Oncorine. [ 40 ]

Mecanismos de acción

Inmunoterapia

Con los avances en la inmunoterapia del cáncer, como los inhibidores de puntos de control inmunitarios , se ha prestado mayor atención al uso de virus oncolíticos para aumentar la inmunidad antitumoral. [ 41 ] Hay dos consideraciones principales de la interacción entre los virus oncolíticos y el sistema inmunitario.

La inmunidad como obstáculo

Un obstáculo importante para el éxito de los virus oncolíticos es el sistema inmunitario del paciente, que naturalmente intenta desactivar cualquier virus. Esto puede ser un problema particular para la inyección intravenosa, donde el virus primero debe sobrevivir a las interacciones con el complemento sanguíneo y los anticuerpos neutralizantes. [ 42 ] Se ha demostrado que la inmunosupresión mediante quimioterapia y la inhibición del sistema del complemento pueden mejorar la terapia con virus oncolíticos. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]

La inmunidad preexistente puede evitarse parcialmente mediante el uso de virus que no son patógenos humanos comunes. Sin embargo, esto no evita la generación posterior de anticuerpos . Aun así, algunos estudios han demostrado que la preinmunidad a los virus oncolíticos no causa una reducción significativa de la eficacia. [ 46 ]

Alternativamente, el vector viral puede recubrirse con un polímero como el polietilenglicol , protegiéndolo de los anticuerpos, pero esto también impide que las proteínas de la cubierta viral se adhieran a las células huésped. [ 47 ]

Otra forma de ayudar a los virus oncolíticos a alcanzar los tumores cancerosos tras la inyección intravenosa es ocultarlos dentro de los macrófagos (un tipo de glóbulo blanco ). Los macrófagos migran automáticamente a las zonas de destrucción tisular, especialmente donde los niveles de oxígeno son bajos, característicos de los tumores, y se han utilizado con éxito para administrar virus oncolíticos al cáncer de próstata en animales. [ 48 ]

La inmunidad como aliada

Aunque supone un obstáculo al inactivar los virus, el sistema inmunitario del paciente también puede actuar como aliado contra los tumores; la infección atrae la atención del sistema inmunitario hacia el tumor y puede ayudar a generar una inmunidad antitumoral útil y duradera. [ 49 ] [ 50 ] Un mecanismo importante es la liberación de sustancias por la lisis del tumor, como antígenos asociados al tumor y patrones moleculares asociados al peligro (DAMPs), que pueden provocar una respuesta inmunitaria antitumoral. [ 51 ] Esto produce esencialmente una vacuna personalizada contra el cáncer .

Se han registrado muchos casos de remisión espontánea del cáncer. Aunque la causa no se comprende del todo, se cree que probablemente se deba a una respuesta inmunitaria repentina o a una infección. [ 52 ] Los esfuerzos para inducir este fenómeno han utilizado vacunas contra el cáncer (derivadas de células cancerosas o antígenos cancerosos seleccionados ) o el tratamiento directo con factores inmunoestimulantes en cánceres de piel. [ 53 ] Algunos virus oncolíticos son muy inmunogénicos y pueden, mediante la infección del tumor, provocar una respuesta inmunitaria antitumoral, especialmente los virus que liberan citocinas u otros factores inmunoestimulantes. [ 54 ] [ 55 ]

Los virus infectan selectivamente las células tumorales debido a su respuesta antiviral defectuosa. [ 41 ] Imlygic , un virus del herpes simple atenuado , ha sido modificado genéticamente para replicarse preferentemente dentro de las células tumorales y generar antígenos que desencadenan una respuesta inmune. [ 41 ]

Comportamiento oncolítico de los virus de tipo salvaje

La siguiente tabla resume algunos virus de tipo salvaje clave con propiedades oncolíticas reportadas.

virus vaccinia

El virus vaccinia (VACV) es posiblemente el agente bioterapéutico vivo más exitoso debido a su papel fundamental en la erradicación de la viruela , una de las enfermedades más mortales de la historia de la humanidad. Mucho antes de que se lanzara la campaña de erradicación de la viruela, el VACV se utilizaba como agente terapéutico para el tratamiento del cáncer. En 1922, Levaditi y Nicolau informaron que el VACV era capaz de inhibir el crecimiento de varios tumores en ratones y ratas. Esta fue la primera demostración de oncolisis viral en el laboratorio. Posteriormente, se demostró que este virus infectaba y destruía selectivamente las células tumorales con gran potencia, sin dañar las células normales, tanto en cultivos celulares como en modelos animales. Dado que el virus vaccinia se ha reconocido desde hace tiempo como una base ideal para las vacunas debido a su potente capacidad de presentación de antígenos , esto se combina bien con sus actividades oncolíticas naturales como virus oncolítico para la inmunoterapia del cáncer . [ 80 ]

Virus de la estomatitis vesicular

El virus de la estomatitis vesicular (VSV) es un rabdovirus, compuesto por 5 genes codificados por un genoma de ARN monocatenario de sentido negativo. En la naturaleza, el VSV infecta insectos y ganado, donde causa una enfermedad relativamente localizada y no mortal. La baja patogenicidad de este virus se debe en gran parte a su sensibilidad a los interferones, una clase de proteínas que se liberan en los tejidos y el torrente sanguíneo durante la infección. Estas moléculas activan programas genéticos de defensa antiviral que protegen a las células de la infección y previenen la propagación del virus. Sin embargo, en 2000, Stojdl, Lichty et al. [ 81 ] demostraron que los defectos en estas vías hacen que las células cancerosas no respondan a los efectos protectores de los interferones y, por lo tanto, sean altamente sensibles a la infección por VSV. Dado que el VSV experimenta un ciclo de replicación citolítica rápido, la infección conduce a la muerte de la célula maligna y a una amplificación del virus de aproximadamente 1000 veces en 24 horas. Por lo tanto, el VSV es muy adecuado para aplicaciones terapéuticas, y varios grupos han demostrado que la administración sistémica de VSV puede llegar al sitio del tumor, donde se replica e induce la regresión de la enfermedad, lo que a menudo conduce a curaciones duraderas. [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] La atenuación del virus mediante la ingeniería de una deleción de Met-51 de la proteína de la matriz elimina prácticamente toda la infección de los tejidos normales, mientras que la replicación en las células tumorales no se ve afectada. [ 82 ]

Investigaciones recientes han demostrado que este virus tiene el potencial de curar tumores cerebrales , gracias a sus propiedades oncolíticas. [ 86 ]

poliovirus

El poliovirus es un virus neurotrópico invasivo natural , lo que lo convierte en la opción obvia para la replicación selectiva en tumores derivados de células neuronales. El poliovirus tiene un genoma de ARN de cadena positiva, cuya traducción depende de un sitio de entrada ribosómica interna (IRES) específico de tejido dentro de la región 5' no traducida del genoma viral, que es activo en células de origen neuronal y permite la traducción del genoma viral sin una caperuza 5'. Gromeier et al. (2000) [ 87 ] reemplazaron el IRES normal del poliovirus con un IRES de rinovirus , alterando la especificidad tisular. El virus PV1(RIPO) resultante fue capaz de destruir selectivamente células de glioma maligno , mientras que las células neuronales normales permanecieron intactas. [ 88 ]

Reovirus

Los reovirus generalmente infectan los sistemas respiratorio e intestinal de los mamíferos (el nombre deriva del acrónimo virus respiratorio entérico huérfano). La mayoría de las personas han estado expuestas al reovirus antes de la edad adulta; sin embargo, la infección no suele producir síntomas. El potencial oncolítico del reovirus se estableció tras descubrirse que se reproduce eficazmente en diversas líneas celulares cancerosas, lisando dichas células. [ 89 ]

Reolysin es una formulación de reovirus destinada a tratar diversos tipos de cáncer que actualmente se encuentran en ensayos clínicos. [ 90 ]

Senecavirus

El senecavirus , también conocido como virus del valle de Seneca, es un picornavirus oncolítico de tipo salvaje que se encuentra de forma natural y que fue descubierto en 2001 como un contaminante de un cultivo de tejidos en Genetic Therapy, Inc. El aislado inicial, SVV-001, está siendo desarrollado como un tratamiento contra el cáncer por Neotropix, Inc. bajo el nombre de NTX-010 para cánceres con características neuroendocrinas, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas y una variedad de tumores sólidos pediátricos.

RIGVIR

RIGVIR es un medicamento que fue aprobado por la Agencia Estatal de Medicamentos de la República de Letonia en 2004. [ 91 ] También fue aprobado en Georgia [ 92 ] y Armenia . [ 93 ] Es el tipo salvaje ECHO-7, un miembro del grupo echovirus . [ 94 ] El uso potencial del echovirus como virus oncolítico para tratar el cáncer fue descubierto por la científica letona Aina Muceniece en las décadas de 1960 y 1970. [ 94 ] Los datos utilizados para registrar el medicamento en Letonia no son suficientes para obtener la aprobación para usarlo en los EE. UU., Europa o Japón. [ 94 ] [ 95 ] Hasta 2017 no había evidencia buena de que RIGVIR sea un tratamiento eficaz contra el cáncer . [ 96 ] [ 97 ] El 19 de marzo de 2019, el fabricante de ECHO-7, SIA LATIMA, anunció la retirada del medicamento de la venta en Letonia, citando razones financieras y estratégicas y una rentabilidad insuficiente. [ 98 ] Sin embargo, varios días después, un programa de televisión de investigación reveló que la Agencia Estatal de Medicamentos había realizado pruebas de laboratorio en los viales y descubrió que la cantidad de virus ECHO-7 era mucho menor que la afirmada por el fabricante. Según el director del laboratorio de la agencia, "Es como comprar lo que crees que es jugo de limón, pero descubrir que lo que tienes es agua con sabor a limón". En marzo de 2019, se detuvo la distribución de ECHO-7 en Letonia. [ 99 ] A petición de algunos pacientes, se permitió a las instituciones médicas y a los médicos continuar su uso a pesar de la suspensión del certificado de registro. [ 100 ]

Virus del bosque de Semliki

El virus del bosque de Semliki (SFV) es un virus que infecta naturalmente las células del sistema nervioso central y causa encefalitis . Una forma modificada genéticamente se ha probado preclínicamente como virus oncolítico contra el glioblastoma, un tipo de tumor cerebral grave . El SFV se modificó genéticamente con secuencias diana de microARN para que se replicara únicamente en células tumorales cerebrales y no en células cerebrales normales. El virus modificado redujo el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia de ratones con tumores cerebrales. [ 101 ] También se descubrió que el virus modificado eliminaba eficazmente líneas celulares de glioblastoma humano. [ 101 ]

Virus Coxsackie A21

El virus Coxsackie A21 (CVA21), también conocido como V937, es uno de los enterovirus oncolíticos más estudiados y pertenece a la especie Enterovirus C dentro de la familia Picornaviridae . El virus ataca las células a través de los receptores de entrada celular ICAM-1 [ 102 ] [ 103 ] y CD55 (DAF) , [ 104 ] [ 105 ] lo que lo hace adecuado para tumores que sobreexpresan estas moléculas, incluyendo melanoma , [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] cáncer de vejiga no músculo-invasivo , [ 76 ] [ 77 ] y varios otros tumores sólidos. [ 78 ] [ 79 ] Los ensayos clínicos han probado CVA21 por vía intratumoral, intravesical e intravenosa , tanto como agente único como junto con inhibidores de puntos de control inmunitarios . Los estudios de fase I y II han demostrado que el virus se replica dentro del tejido tumoral y desencadena respuestas inmunitarias antitumorales. [ 73 ] [ 74 ] [ 79 ] [ 75 ] En los tratamientos combinados, los efectos secundarios graves generalmente se vincularon a los inhibidores de puntos de control más que al virus. [ 74 ] [ 75 ] [ 79 ]

Virus Sendai (respirovirus murino)

El virus Sendai (SeV) es un virus de parainfluenza murino de tipo 1 que pertenece al género Respirovirus de la familia Paramyxoviridae . Infecta naturalmente a roedores , pero no se replica en células humanas en condiciones normales. [ 106 ] El SeV tiene un genoma de ARN monocatenario de sentido negativo y se replica en el citoplasma sin una fase de ADN, lo que reduce el riesgo de integración genómica. El tropismo específico por ratones, combinado con su incapacidad inherente para causar enfermedad en humanos, [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] lo convierte en un candidato para la viroterapia oncolítica (véase la sección respirovirus murino como agente oncolítico) . Los estudios han demostrado que ciertas cepas de tipo salvaje y genéticamente modificadas del virus Sendai pueden replicarse selectivamente y destruir varias líneas celulares de cáncer humano, mientras que muestran una replicación limitada en células humanas normales. [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] La actividad oncolítica del virus se ha atribuido a defectos en las respuestas de interferón que se encuentran comúnmente en las células cancerosas. [ 111 ] Además, la infección por SeV puede inducir fuertes respuestas inmunes innatas y adaptativas, lo que potencialmente contribuye a la inmunidad antitumoral más allá de la oncolisis viral directa. [ 111 ] [ 114 ] [ 115 ] El virus Sendai se ha investigado principalmente en modelos preclínicos como cánceres naturales de perros [ 116 ] y entornos clínicos experimentales, [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] incluyendo estudios que utilizan partículas virales inactivadas por UV.

Otro

El virus maraba , identificado por primera vez en flebótomos brasileños, está siendo probado clínicamente. [ 117 ]

El virus Coxsackie A21 está siendo desarrollado por Viralytics bajo el nombre comercial Cavatak. [ 77 ] El virus Coxsackie A21 pertenece a la especie Enterovirus C. [ 118 ]

La influenza A es uno de los primeros virus que, según informes anecdóticos, induce la regresión del cáncer. [ 119 ] Esto ha impulsado el desarrollo preclínico de virus de influenza A oncolíticos modificados genéticamente. [ 120 ]

Ingeniería de virus oncolíticos

Evolución dirigida

Un enfoque innovador para el desarrollo de fármacos, denominado " evolución dirigida ", implica la creación de nuevas variantes virales o serotipos dirigidos específicamente contra células tumorales mediante rondas de selección dirigida, utilizando grandes poblaciones de virus precursores recombinantes generados aleatoriamente. La mayor biodiversidad producida por la etapa inicial de recombinación homóloga proporciona un amplio conjunto aleatorio de candidatos virales que luego pueden someterse a una serie de etapas de selección diseñadas para lograr un resultado preespecificado (por ejemplo, mayor actividad específica contra el tumor) sin necesidad de conocer previamente los mecanismos virales resultantes responsables de dicho resultado. El conjunto de virus oncolíticos resultantes puede luego ser evaluado en modelos preclínicos para seleccionar un virus oncolítico con las características terapéuticas deseadas. [ 121 ]

Se aplicó la evolución dirigida al adenovirus humano , uno de los muchos virus que se están desarrollando como agentes oncolíticos, para crear una vacuna oncolítica altamente selectiva y potente. Como resultado de este proceso, se generó ColoAd1 (un nuevo miembro quimérico del grupo B de adenovirus). Este híbrido de los serotipos de adenovirus Ad11p y Ad3 muestra una potencia y selectividad tumoral mucho mayores que los virus de control (incluidos Ad5, Ad11p y Ad3) y se confirmó que genera aproximadamente dos órdenes de magnitud más de progenie viral en tejido tumoral de colon humano recién aislado que en tejido normal correspondiente. [ 121 ]

Atenuación

La atenuación implica la eliminación de genes virales, o regiones genéticas, para suprimir funciones virales que son prescindibles en células tumorales, pero no en células normales, lo que hace que el virus sea más seguro y más específico para el tumor. Las células cancerosas y las células infectadas por virus presentan alteraciones similares en sus vías de señalización celular, particularmente aquellas que rigen la progresión a través del ciclo celular . [ 122 ] Un gen viral cuya función es alterar una vía es prescindible en células donde la vía es defectuosa, pero no en células donde la vía es activa.

Las enzimas timidina quinasa y ribonucleótido reductasa en las células son responsables de la síntesis de ADN y solo se expresan en células que se están replicando activamente. [ 123 ] Estas enzimas también existen en los genomas de ciertos virus (por ejemplo, HSV, vaccinia) y permiten la replicación viral en células quiescentes (no replicantes), [ 124 ] por lo que si se inactivan por mutación, el virus solo podrá replicarse en células proliferantes, como las células cancerosas.

Modificación del tropismo tisular y reducción de la neurovirulencia

Para virus con neurotropismo inherente como el poliovirus o con una amplia infectividad tisular, el desarrollo de oncolíticos a menudo se ha centrado en modificar los determinantes virales del tropismo tisular para restringir la replicación a las células malignas y, al mismo tiempo, reducir el riesgo de infección de los tejidos normales, en particular el sistema nervioso central . [ 87 ]

Una estrategia consiste en alterar los elementos reguladores virales que controlan la traducción o la replicación en tipos celulares específicos. Por ejemplo, se ha utilizado la sustitución de los elementos nativos del sitio de entrada ribosómica interna (IRES) por secuencias IRES heterólogas para cambiar la eficiencia de la traducción específica de tejido y reducir la neurovirulencia , preservando al mismo tiempo la replicación en células tumorales. [ 87 ] [ 88 ] Este enfoque se ha aplicado en plataformas oncolíticas modificadas basadas en poliovirus ( PVSRIPO ), donde la sustitución del IRES del poliovirus por un IRES del rinovirus alteró el tropismo neuronal y atenuó la neurotoxicidad. [ 87 ] [ 88 ] [ 125 ] [ 126 ]

Otros enfoques incluyen la eliminación o modificación de genes virales asociados con la neuroinvasión o replicación en células diferenciadas, la introducción de elementos de control transcripcional selectivos para tumores y la incorporación de secuencias diana de microARN para suprimir la replicación en tejidos no malignos. [ 127 ] [ 128 ] En conjunto, estas estrategias buscan mejorar la selectividad tumoral manteniendo perfiles de bioseguridad compatibles con el uso clínico. [ 127 ] [ 128 ]

Tratamiento dirigido de tumores

Existen dos enfoques principales para generar selectividad tumoral: la focalización transduccional y la focalización no transduccional. [ 129 ]

  • La focalización transduccional implica modificar las proteínas de la cápside viral para dirigirse a las células tumorales, reduciendo al mismo tiempo la entrada a las células no tumorales. Este enfoque para la selectividad tumoral se ha centrado principalmente en los adenovirus y el HSV-1, aunque es totalmente viable con otros virus. [ 129 ]
  • La focalización no transduccional implica alterar el genoma del virus para que solo pueda replicarse en células cancerosas, con mayor frecuencia como parte de la atenuación del virus. [ 129 ]
    • También se puede utilizar la focalización de la transcripción , donde partes críticas del genoma viral se colocan bajo el control de un promotor específico del tumor . Un promotor adecuado debe ser activo en el tumor pero inactivo en la mayor parte del tejido normal, en particular el hígado , que es el órgano más expuesto a los virus transmitidos por la sangre. Se han identificado y estudiado muchos de estos promotores para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. [ 129 ]
    • De manera similar, la replicación viral puede ajustarse con precisión mediante el uso de sitios diana artificiales de microARN (miRNA) o elementos de respuesta a miRNA (MRE). La expresión diferencial de miRNA entre tejidos sanos y tumores permite diseñar virus oncolíticos que no actúen sobre ciertos tejidos de interés, al tiempo que se replican en las células tumorales.

La doble focalización con métodos de focalización tanto transduccionales como no transduccionales es más eficaz que cualquier forma de focalización por sí sola. [ 130 ]

Genes reporteros

Expresión de luciferasa viral en un tumor de ratón

Tanto en el laboratorio como en la clínica, resulta útil contar con un método sencillo para identificar las células infectadas por el virus experimental. Esto se puede lograr dotando al virus de " genes reporteros " que normalmente no se encuentran en los genomas virales y que codifican marcadores proteicos fácilmente identificables. Un ejemplo de estas proteínas es la GFP ( proteína fluorescente verde ), que, al estar presente en las células infectadas, emite luz verde fluorescente al ser estimulada con luz azul. [ 131 ] [ 132 ] Una ventaja de este método es que puede utilizarse en células vivas y, en pacientes con lesiones superficiales infectadas, permite una confirmación rápida y no invasiva de la infección viral. [ 133 ] Otro ejemplo de marcador visual útil en células vivas es la luciferasa , una enzima de la luciérnaga que, en presencia de luciferina , emite luz detectable por cámaras especializadas. [ 131 ]

Células infectadas por el virus vaccinia que expresan beta-glucuronidasa (color azul)

Las enzimas beta-glucuronidasa y beta-galactosidasa de E. coli también pueden estar codificadas por algunos virus. Estas enzimas, en presencia de ciertos sustratos, pueden producir compuestos de colores intensos que resultan útiles para visualizar las células infectadas y cuantificar la expresión génica.

Modificaciones para mejorar la actividad oncolítica

Los virus oncolíticos pueden utilizarse contra el cáncer de formas que van más allá de la lisis de las células infectadas.

genes suicidas

Los virus pueden utilizarse como vectores para la administración de genes suicidas, que codifican enzimas capaces de metabolizar un profármaco no tóxico administrado por separado en una potente citotoxina , la cual puede difundirse y destruir las células vecinas. Un virus del herpes simple, que codifica un gen suicida de timidina quinasa, ha avanzado a la fase III de ensayos clínicos. La timidina quinasa del virus del herpes simple fosforila el profármaco ganciclovir, que posteriormente se incorpora al ADN , bloqueando la síntesis de ADN. [ 134 ] La selectividad tumoral de los virus oncolíticos garantiza que los genes suicidas se expresen únicamente en las células cancerosas; sin embargo, se ha descrito un "efecto espectador" en las células tumorales circundantes con varios sistemas de genes suicidas. [ 135 ]

Supresión de la angiogénesis

La angiogénesis (formación de vasos sanguíneos) es una parte esencial de la formación de grandes masas tumorales. La angiogénesis puede inhibirse mediante la expresión de varios genes, que pueden administrarse a las células cancerosas en vectores virales , lo que resulta en la supresión de la angiogénesis y la privación de oxígeno en el tumor. La infección de células con virus que contienen los genes para la síntesis de angiostatina y endostatina inhibió el crecimiento tumoral en ratones. Se han demostrado actividades antitumorales mejoradas en un virus vaccinia recombinante que codifica un anticuerpo terapéutico antiangiogénico y con una variante de HSV1716 que expresa un inhibidor de la angiogénesis. [ 136 ] [ 137 ]

yodo radiactivo

Expresión del gen NIS adenoviral en un tumor de ratón (ubicado en la cruz) tras la administración intravenosa del virus (izquierda) en comparación con un ratón control no infectado (derecha).

La adición del gen del simportador de sodio-yodo (NIS) al genoma viral provoca que las células tumorales infectadas expresen NIS y acumulen yodo. Combinado con la terapia con yodo radiactivo, permite la radioterapia local del tumor, como se utiliza para tratar el cáncer de tiroides. El yodo radiactivo también puede utilizarse para visualizar la replicación viral dentro del cuerpo mediante una gammacámara . [ 131 ] Este enfoque se ha utilizado con éxito en estudios preclínicos con adenovirus, virus del sarampión y virus vaccinia. [ 138 ] [ 139 ] [ 140 ]

Ejemplos clínicos de virus oncolíticos modificados genéticamente

Los estudios clínicos de virus oncolíticos modificados genéticamente han avanzado considerablemente, y varios de ellos han alcanzado las últimas fases de los ensayos clínicos o la aprobación regulatoria. Estos virus incorporan modificaciones como la eliminación de genes para atenuarlos, alteraciones en el tropismo, inserciones de transgenes (por ejemplo, GM-CSF para la estimulación inmunitaria) y promotores específicos de tumores para mejorar la selectividad y la eficacia. La tabla que aparece a continuación resume ejemplos clave de virus oncolíticos modificados genéticamente. Los datos reflejan los avances hasta 2025.

Agentes terapéuticos aprobados

  • Talimogene laherparepvec (OncoVEX GM-CSF), también conocido como T-vec, de Amgen , completó con éxito los ensayos de fase III para el melanoma avanzado en marzo de 2013. [ 153 ] En octubre de 2015, T-VEC (bajo la marca Imlygic) se convirtió en el primer agente oncolítico aprobado en el mundo occidental [ 154 ] con su aprobación por la FDA de EE. UU. para el tratamiento del melanoma en pacientes con tumores inoperables. [ 155 ] La Agencia Europea de Medicamentos hizo lo propio dos meses después, allanando el camino para su uso en todos los estados miembros de la UE. Está basado en el virus del herpes simple (HSV-1). [ 156 ] También se ha probado en un ensayo de fase I para el cáncer de páncreas . [ 157 ]
  • Teserpaturev (G47∆), también conocido como Delytact de Daiichi Sankyo , es la primera terapia con virus oncolíticos aprobada por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón (MHLW). Delytact es un virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) oncolítico modificado genéticamente, aprobado para el tratamiento del glioma maligno en Japón. [ 158 ]
  • Oncorine ( H101 ), un adenovirus modificado genéticamente por Shanghai Sunway Biotech, fue aprobado en 2005 por la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China (SFDA) para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [ 38 ]

Agentes terapéuticos en investigación

Se ha informado que EnteroMix , una viroterapia oncolítica multiviral experimental desarrollada en Rusia, se encuentra en fase I de estudio clínico en la Federación Rusa. [ 159 ] [ 160 ] [ 161 ] [ 162 ] Según declaraciones de los desarrolladores, combina cuatro enterovirus humanos replicativos [ 159 ] [ 160 ] administrados por vía intravenosa . [ 162 ] [ 163 ]

En combinación con las terapias oncológicas existentes

Es en combinación con terapias convencionales contra el cáncer donde los virus oncolíticos a menudo han demostrado ser más prometedores, ya que las terapias combinadas operan sinérgicamente sin efectos negativos aparentes. [ 164 ]

Ensayos clínicos

Onyx-015 ( dl 1520) se sometió a ensayos en combinación con quimioterapia antes de que se abandonara a principios de la década de 2000. El tratamiento combinado produjo una mayor respuesta que cualquiera de los tratamientos por separado, pero los resultados no fueron del todo concluyentes. [ 165 ]

El virus vaccinia GL-ONC1 se estudió en un ensayo combinado con quimioterapia y radioterapia como tratamiento estándar para pacientes recién diagnosticados con cáncer de cabeza y cuello. [ 166 ]

El virus del herpes simple, el adenovirus, el reovirus y el virus de la leucemia murina también se encuentran en ensayos clínicos como parte de terapias combinadas. [ 167 ]

Investigación preclínica

Chen et al. (2001) [ 168 ] utilizaron CV706, un adenovirus específico de la próstata, junto con radioterapia en el cáncer de próstata en ratones. El tratamiento combinado produjo un aumento sinérgico de la muerte celular, así como un aumento significativo del tamaño de la explosión viral (el número de partículas virales liberadas por cada lisis celular). No se observó ninguna alteración en la especificidad viral.

SEPREHVIR (HSV-1716) también ha mostrado sinergia en la investigación preclínica cuando se usa en combinación con varias quimioterapias contra el cáncer. [ 169 ] [ 170 ]

Se ha demostrado que el fármaco antiangiogénico bevacizumab (anticuerpo anti- VEGF ) reduce la respuesta inflamatoria al HSV oncolítico y mejora la viroterapia en ratones. [ 171 ] Se demostró que un virus vaccinia oncolítico modificado que codifica un anticuerpo anti-VEGF de cadena simple (que imita al bevacizumab) tiene actividades antitumorales significativamente mejoradas que el virus parental en modelos animales. [ 172 ]

En la ficción

En la ciencia ficción, el concepto de virus oncolítico se presentó por primera vez al público en la novela La isla del dragón de Jack Williamson , publicada en 1951, aunque el virus imaginario de Williamson se basaba en un bacteriófago en lugar de un virus de mamíferos. [ 173 ] La isla del dragón también es conocida por ser la fuente del término " ingeniería genética ". [ 174 ]

La trama de la película de Hollywood Soy leyenda se basa en la premisa de que una epidemia mundial fue causada por una cura viral para el cáncer. [ 175 ]

Véase también

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