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mTORC1

mTORC1 , también conocido como complejo 1 de la diana de rapamicina en mamíferos o complejo 1 de la diana mecanicista de rapamicina , es un complejo de proteína quinasa que func...

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mTORC1 , también conocido como complejo 1 de la diana de rapamicina en mamíferos o complejo 1 de la diana mecanicista de rapamicina , es un complejo de proteína quinasa que funciona como sensor de nutrientes/energía/redox y controla la síntesis de proteínas. [ 1 ] [ 2 ]

El complejo mTOR 1 (mTORC1) está compuesto por el complejo proteico mTOR , la proteína reguladora asociada a mTOR (comúnmente conocida como raptor), la proteína MLST8 (proteína 8 letal de mamíferos con SEC13 ), PRAS40 y DEPTOR . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Este complejo incorpora las funciones clásicas de mTOR, a saber, como sensor de nutrientes/energía/redox y controlador de la síntesis de proteínas. [ 1 ] [ 2 ] La actividad de este complejo está regulada por rapamicina , insulina, factores de crecimiento, ácido fosfatídico , ciertos aminoácidos y sus derivados (p. ej., L -leucina y ácido β-hidroxi β-metilbutírico ), estímulos mecánicos y estrés oxidativo . [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] Recientemente también se ha demostrado que el metabolismo celular del bicarbonato puede ser regulado por la señalización de mTORC1. [ 7 ]

La función de mTORC1 es activar la traducción de proteínas. [ 8 ] Para que las células crezcan y proliferen mediante la producción de más proteínas, deben asegurarse de contar con los recursos necesarios para dicha producción. Por lo tanto, para la producción de proteínas y, en consecuencia, para la activación de mTORC1, las células deben disponer de recursos energéticos adecuados, disponibilidad de nutrientes, abundancia de oxígeno y factores de crecimiento apropiados para que comience la traducción del ARNm. [ 4 ]

Activación en el lisosoma

Activación de mTORC1 en el lisosoma .

complejo TSC

Casi todas las variables necesarias para la síntesis de proteínas afectan la activación de mTORC1 al interactuar con el complejo proteico TSC1/TSC2. TSC2 es una proteína activadora de GTPasa ( GAP ). Su actividad GAP interactúa con una proteína G llamada Rheb hidrolizando el GTP del complejo activo Rheb-GTP, convirtiéndolo en el complejo inactivo Rheb-GDP. El complejo activo Rheb-GTP activa mTORC1 a través de vías aún no dilucidadas. [ 9 ] Por lo tanto, muchas de las vías que influyen en la activación de mTORC1 lo hacen a través de la activación o inactivación del heterodímero TSC1/TSC2 . Este control generalmente se realiza mediante la fosforilación del complejo. Esta fosforilación puede causar la disociación del dímero y la pérdida de su actividad GAP, o bien puede aumentar la actividad GAP del heterodímero, dependiendo del residuo de aminoácido que se fosforile. [ 10 ] Por lo tanto, las señales que influyen en la actividad de mTORC1 lo hacen a través de la activación o inactivación del complejo TSC1/TSC2, que se encuentra río arriba de mTORC1.

complejo Ragulator-Rag

mTORC1 interactúa en el complejo Ragulator-Rag en la superficie del lisosoma en respuesta a los niveles de aminoácidos en la célula. [ 11 ] [ 12 ] Incluso si una célula tiene la energía adecuada para la síntesis de proteínas, si no tiene los bloques de construcción de aminoácidos para las proteínas, no ocurrirá la síntesis de proteínas. Los estudios han demostrado que la privación de niveles de aminoácidos inhibe la señalización de mTORC1 hasta el punto en que tanto la abundancia de energía como los aminoácidos son necesarios para que mTORC1 funcione. Cuando se introducen aminoácidos en una célula privada, la presencia de aminoácidos hace que los heterodímeros de Rag GTPasa cambien a su conformación activa. [ 13 ] Los heterodímeros Rag activos interactúan con raptor, localizando mTORC1 en la superficie de los endosomas tardíos y lisosomas donde se encuentra Rheb-GTP. [ 14 ] Esto permite que mTORC1 interactúe físicamente con Rheb. De este modo, la vía de los aminoácidos, así como la vía del factor de crecimiento/energía, convergen en los endosomas y lisosomas. Así, el complejo Ragulator-Rag recluta a mTORC1 a los lisosomas para interactuar con Rheb. [ 15 ] [ 16 ]

Regulación del complejo Ragulator-Rag

La actividad de Rag está regulada por al menos dos complejos altamente conservados: el complejo "GATOR1" que contiene DEPDC5 , NPRL2 y NPRL3 y el complejo "GATOR2" que contiene Mios , WDR24 , WDR59 , Seh1L , Sec13 . [ 17 ] GATOR1 inhibe a Rags (es una proteína activadora de GTPasa para las subunidades A/B de Rag) y GATOR2 activa a Rags al inhibir a DEPDC5 .

señalización ascendente

La vía general de mTORC1.

quinasas de tirosina de receptores

vía Akt/PKB

Los factores de crecimiento similares a la insulina pueden activar mTORC1 a través de la vía de señalización de la tirosina quinasa del receptor (RTK) -Akt/PKB . Finalmente, Akt fosforila TSC2 en los residuos de serina 939 y 981, y en el residuo de treonina 1462. [ 18 ] Estos sitios fosforilados reclutan la proteína de anclaje citosólica 14-3-3 a TSC2, interrumpiendo el dímero TSC1/TSC2. Cuando TSC2 no está asociado con TSC1, TSC2 pierde su actividad GAP y ya no puede hidrolizar Rheb-GTP. Esto resulta en la activación continua de mTORC1, permitiendo la síntesis de proteínas a través de la señalización de la insulina. [ 19 ]

Akt también fosforila PRAS40, lo que provoca que se separe de la proteína Raptor ubicada en mTORC1. Dado que PRAS40 impide que Raptor reclute los sustratos de mTORC1, 4E-BP1 y S6K1 , su eliminación permitirá que ambos sustratos se unan a mTORC1 y, por lo tanto, se activen de esta manera. [ 20 ]

Además, dado que la insulina es un factor secretado por las células beta pancreáticas ante la elevación de la glucosa en sangre, su señalización asegura que haya energía para que se produzca la síntesis de proteínas. En un bucle de retroalimentación negativa sobre la señalización de mTORC1, S6K1 puede fosforilar el receptor de insulina e inhibir su sensibilidad a la insulina. [ 18 ] Esto tiene gran importancia en la diabetes mellitus , que se debe a la resistencia a la insulina . [ 21 ]

Vía MAPK/ERK

Los mitógenos , como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF1 ), pueden activar la vía MAPK/ERK , que puede inhibir el complejo TSC1/TSC2, activando mTORC1. [ 19 ] En esta vía, la proteína G Ras está anclada a la membrana plasmática a través de un grupo farnesilo y se encuentra en su estado GDP inactivo. Tras la unión del factor de crecimiento a la tirosina quinasa del receptor adyacente, la proteína adaptadora GRB2 se une con sus dominios SH2 . Esto recluta al GEF llamado Sos, que activa la proteína G Ras. Ras activa Raf (MAPKKK), que activa Mek (MAPKK), que activa Erk (MAPK). [ 22 ] Erk puede activar RSK . Erk fosforilará el residuo de serina 644 en TSC2, mientras que RSK fosforilará el residuo de serina 1798 en TSC2. [ 23 ] Estas fosforilaciones harán que el heterodímero se desintegre y evitarán que desactive Rheb, que mantiene activo mTORC1.

También se ha demostrado que RSK fosforila a raptor , lo que le ayuda a superar los efectos inhibidores de PRAS40 . [ 24 ]

vía JNK

La señalización de la cinasa N-terminal de c-Jun ( JNK ) forma parte de la vía de señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos ( MAPK ), esencial en las vías de señalización de estrés relacionadas con la expresión génica, el desarrollo neuronal y la supervivencia celular. Estudios recientes han demostrado que existe una interacción molecular directa en la que JNK fosforila a Raptor en Ser-696, Thr-706 y Ser-863. [ 25 ] [ 26 ] Por lo tanto, la actividad de mTORC1 depende de JNK. Así, la activación de JNK desempeña un papel en la síntesis de proteínas a través de efectores posteriores de mTORC1, como la cinasa S6 y los factores de inclusión enzimáticos (eIF). [ 27 ]

vía Wnt

La vía Wnt es responsable del crecimiento y la proliferación celular durante el desarrollo del organismo; por lo tanto, se podría inferir que la activación de esta vía también activa mTORC1. La activación de la vía Wnt inhibe la glucógeno sintasa quinasa 3 beta ( GSK3B ). [ 28 ] Cuando la vía Wnt no está activa, GSK3B puede fosforilar TSC2 en Ser1341 y Ser1337 junto con la fosforilación de Ser1345 por AMPK. Se ha informado que la AMPK debe fosforilar primero Ser1345 antes de que GSK3B pueda fosforilar sus residuos de serina diana. Esta fosforilación de TSC2 activaría este complejo si GSK3B estuviera activa. Dado que la vía Wnt inhibe la señalización de GSK3, la vía Wnt activa también está involucrada en la vía mTORC1. Por lo tanto, mTORC1 puede activar la síntesis de proteínas para el organismo en desarrollo. [ 28 ]

Citocinas

Las citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) pueden inducir la actividad de mTOR a través de IKK beta, también conocido como IKK2 . [ 29 ] IKK beta puede fosforilar TSC1 en el residuo de serina 487 y TSC1 en el residuo de serina 511. Esto provoca la disociación del complejo heterodimérico TSC, manteniendo a Rheb en su estado activo unido a GTP.

Energía y oxígeno

estado energético

Para que se produzca la traducción, se necesitan abundantes fuentes de energía, especialmente en forma de ATP . Si estos niveles de ATP no están presentes, debido a su hidrólisis en otras formas como el AMP , y la proporción de moléculas de AMP respecto a las de ATP es demasiado alta, se activará la AMPK . La AMPK inhibirá las vías metabólicas que consumen energía, como la síntesis de proteínas. [ 30 ]

La AMPK puede fosforilar la TSC2 en el residuo de serina 1387, lo que activa la actividad GAP de este complejo, provocando la hidrólisis de Rheb-GTP en Rheb-GDP. Esto inactiva mTORC1 y bloquea la síntesis de proteínas a través de esta vía. [ 31 ]

La AMPK también puede fosforilar a Raptor en dos residuos de serina. Esta Raptor fosforilada recluta a 14-3-3 para que se una a ella e impide que Raptor forme parte del complejo mTORC1. Dado que mTORC1 no puede reclutar sus sustratos sin Raptor, no se produce síntesis de proteínas a través de mTORC1. [ 32 ]

LKB1, también conocido como STK11 , es un supresor tumoral conocido que puede activar AMPK. Más estudios sobre este aspecto de mTORC1 podrían ayudar a esclarecer su fuerte vínculo con el cáncer. [ 33 ]

Estrés hipóxico

Cuando los niveles de oxígeno en la célula son bajos, esta limita su gasto energético mediante la inhibición de la síntesis de proteínas. En condiciones hipóxicas , el factor inducible por hipoxia alfa uno ( HIF1A ) estabiliza y activa la transcripción de REDD1, también conocido como DDIT4 . Tras la traducción, esta proteína REDD1 se une a TSC2, lo que impide que 14-3-3 inhiba el complejo TSC. De este modo, TSC conserva su actividad GAP hacia Rheb, lo que provoca que Rheb permanezca unido a GDP y que mTORC1 se inactive. [ 34 ] [ 35 ]

Debido a la falta de síntesis de ATP en las mitocondrias bajo estrés hipóxico o hipoxia, la AMPK también se activará e inhibirá así la mTORC1 a través de sus procesos. [ 36 ]

Señalización descendente

Quinasas de tirosina de receptores y mTORC1.

mTORC1 activa la transcripción y la traducción a través de sus interacciones con la p70-S6 quinasa 1 (S6K1) y 4E-BP1 , la proteína de unión al factor de iniciación eucariótico 4E (eIF4E), principalmente mediante la fosforilación y desfosforilación de sus dianas posteriores. [ 1 ] S6K1 y 4E-BP1 modulan la traducción en células eucariotas. Su señalización converge en el complejo de iniciación de la traducción en el extremo 5' del ARNm, activando así la traducción.

4E-BP1

El mTORC1 activado fosforila la proteína represora de la traducción 4E-BP1 , liberándola así del factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E ( eIF4E ). [ 37 ] El eIF4E queda libre para unirse al factor de iniciación de la traducción eucariótica 4G ( eIF4G ) y al factor de iniciación de la traducción eucariótica 4A ( eIF4A ). [ 38 ] Este complejo se une entonces a la caperuza 5' del ARNm y recluta la helicasa factor de iniciación de la traducción eucariótica A (eIF4A) y su cofactor factor de iniciación de la traducción eucariótica 4B ( eIF4B ). [ 39 ] La helicasa es necesaria para eliminar los bucles en horquilla que surgen en las regiones 5' no traducidas del ARNm , que impiden la traducción prematura de las proteínas. [ 40 ] Una vez que el complejo de iniciación se ensambla en la caperuza 5' del ARNm, reclutará la subunidad ribosómica pequeña 40S que ahora es capaz de escanear el sitio de inicio del codón de inicio AUG, porque el bucle en horquilla ha sido degradado por la helicasa eIF4A. [ 41 ] Una vez que el ribosoma llega al codón AUG, puede comenzar la traducción.

S6K

Estudios previos sugieren que la señalización de S6K está mediada por mTOR de manera dependiente de rapamicina, donde S6K se desplaza del complejo eIF3 tras la unión de mTOR con eIF3. [ 42 ] La S6K hipofosforilada se localiza en el complejo andamiaje eIF3 . El complejo mTORC1 activo se recluta al andamiaje y, una vez allí, fosforila S6K para activarlo. [ 18 ]

mTORC1 fosforila S6K1 en al menos dos residuos, siendo la modificación más crítica la que ocurre en un residuo de treonina (T389). [ 43 ] [ 44 ] Este evento estimula la fosforilación subsiguiente de S6K1 por PDPK1 . [ 44 ] [ 45 ] La S6K1 activa puede, a su vez, estimular el inicio de la síntesis de proteínas mediante la activación de la proteína ribosómica S6 (un componente del ribosoma ) y eIF4B, lo que provoca su reclutamiento al complejo de preiniciación. [ 46 ]

La S6K activa puede unirse a la proteína andamiaje SKAR , la cual puede ser reclutada a los complejos de unión de exones ( EJC ). Los complejos de unión de exones abarcan la región del ARNm donde se unen dos exones después de que se haya eliminado un intrón . Una vez que la S6K se une a este complejo, se produce un aumento de la traducción en estas regiones del ARNm. [ 47 ]

S6K1 también puede participar en un bucle de retroalimentación positiva con mTORC1 fosforilando el dominio regulador negativo de mTOR en dos sitios, thr-2446 y ser-2448; la fosforilación en estos sitios parece estimular la actividad de mTOR. [ 48 ] [ 49 ]

La S6K también puede fosforilar la proteína de muerte celular programada 4 ( PDCD4 ), lo que la marca para su degradación por la ubiquitina ligasa Beta-TrCP ( BTRC ). La PDCD4 es un supresor tumoral que se une a eIF4A e impide su incorporación al complejo de iniciación.

Papel en las enfermedades y el envejecimiento

Se informó que mTOR estaba relacionado con el envejecimiento en 2001 cuando se eliminó el ortólogo de S6K, SCH9, en S. cerevisiae , duplicando su esperanza de vida. [ 50 ] Esto aumentó considerablemente el interés en la señalización ascendente y mTORC1. Los estudios de inhibición de mTORC1 en los organismos modelo C. elegans , moscas de la fruta y ratones aumentaron significativamente la esperanza de vida en todos ellos. [ 51 ] [ 52 ] Se informó que la alteración de la microbiota intestinal de ratones lactantes conducía a una menor longevidad, con mTORC1 implicado como un mecanismo potencial. [ 53 ]

Se ha descrito una relación entre el consumo de alimentos y la actividad de mTORC1. [ 54 ] El consumo de carbohidratos activa mTORC1 a través de la vía del factor de crecimiento similar a la insulina . El consumo de aminoácidos estimula mTORC1 a través de la vía de los aminoácidos de cadena ramificada/Rag. La restricción dietética inhibe la señalización de mTORC1 a través de ambas vías ascendentes de mTORC que convergen en el lisosoma . [ 55 ]

Autofagia

La autofagia es la principal vía de degradación en las células eucariotas y es esencial para la eliminación de orgánulos dañados mediante macroautofagia o de proteínas y restos celulares más pequeños mediante microautofagia desde el citoplasma . [ 56 ] Por lo tanto, la autofagia es una forma en que la célula recicla materiales viejos y dañados al descomponerlos, lo que permite la resíntesis de estructuras celulares más nuevas y saludables. [ 56 ] [ 57 ]

Tras su activación, mTORC1 fosforila la proteína 13 relacionada con la autofagia (Atg13), impidiendo que entre en el complejo de la quinasa ULK1 , que consta de Atg1 , Atg17 y Atg101. [ 58 ] Esto impide que la estructura entre en la estructura preautofagosómica de la membrana plasmática , lo que inhibe la autofagia. [ 59 ]

La capacidad de mTORC1 para inhibir la autofagia y, al mismo tiempo, estimular la síntesis de proteínas y el crecimiento celular puede provocar la acumulación de proteínas y orgánulos dañados. [ 60 ] Dado que la autofagia parece disminuir con la edad, su activación podría promover la longevidad en humanos. [ 61 ] Los problemas de autofagia se asocian con la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. [ 62 ]

Daño lisosomal

mTORC1 se localiza en los lisosomas y se inhibe cuando la membrana lisosomal se daña a través del complejo proteico GALTOR. [ 63 ] GALTOR contiene galectina-8 , una lectina citosólica , que reconoce las membranas lisosomales dañadas uniéndose a los glicoconjugados expuestos que normalmente se orientan hacia el lumen lisosomal. En condiciones homeostáticas, la galectina-8 se asocia con mTOR activo. [ 63 ] Tras el daño de la membrana, la galectina-8 cambia de mTOR a complejos que contienen SLC38A9 , RRAGA / RRAGB y LAMTOR1 (un componente de Ragulator) , inhibiendo así mTOR . [ 63 ] La inhibición de mTOR a su vez activa la autofagia e inicia un programa de calidad que elimina los lisosomas dañados, [ 63 ] denominado lisofagia, [ 64 ]

Especies reactivas de oxígeno

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) pueden dañar el ADN y las proteínas. [ 65 ] La mayoría de ellas se originan en las mitocondrias . [ 66 ]

La eliminación del gen TOR1 en levaduras aumenta la respiración celular en las mitocondrias al mejorar la traducción del ADN mitocondrial que codifica complejos involucrados en la cadena de transporte de electrones . [ 67 ] Cuando esta cadena de transporte de electrones no es tan eficiente, las moléculas de oxígeno no reducidas en la corteza mitocondrial pueden acumularse y comenzar a producir ROS. [ 68 ] Las células cancerosas, así como aquellas con mayores niveles de mTORC1, dependen más de la glucólisis en el citosol para la producción de ATP que a través de la fosforilación oxidativa en la membrana interna de las mitocondrias. [ 69 ]

Se ha informado que la inhibición de mTORC1 aumenta la transcripción del gen NFE2L2 ( NRF2 ), que es un factor de transcripción que regula la expresión de elementos de respuesta electrofílica y antioxidantes en respuesta a niveles elevados de ROS. [ 70 ]

Se ha informado que la eNOS inducida por AMPK regula mTORC1 en el endotelio. A diferencia de otros tipos celulares en el endotelio, la eNOS induce mTORC1. Esta vía es necesaria para la biogénesis mitocondrial. [ 71 ]

Células madre

Se ha informado que la conservación de células madre ayuda a prevenir el envejecimiento prematuro . [ 72 ] La actividad de mTORC1 desempeña un papel fundamental en el crecimiento y la proliferación de las células madre. [ 73 ] La eliminación de mTORC1 produce letalidad embrionaria debido a la falta de desarrollo del trofoblasto . [ 74 ] El tratamiento de las células madre con rapamicina ralentiza su proliferación, conservando las células madre en un estado indiferenciado. [ 73 ]

mTORC1 participa en la diferenciación y proliferación de las células madre hematopoyéticas (CMH). Se ha informado que su sobreexpresión causa envejecimiento prematuro de las CMH. Por el contrario, la inhibición de mTOR las restaura y regenera. [ 75 ] Los mecanismos de inhibición de las CMH por parte de mTORC1 aún no se han dilucidado por completo. [ 76 ]

La rapamicina se utiliza clínicamente como inmunosupresor y previene la proliferación de células T y células B. [ 77 ] Paradójicamente, aunque la rapamicina es un inmunosupresor aprobado federalmente , su inhibición de mTORC1 resulta en una mayor cantidad y calidad de células T de memoria funcionales . La inhibición de mTORC1 con rapamicina mejora la capacidad de las células T vírgenes para convertirse en células T de memoria precursoras durante la fase de expansión del desarrollo de las células T. [ 78 ] Esta inhibición aumenta la calidad de estas células T de memoria que se convierten en células T maduras durante la fase de contracción de su desarrollo. [ 79 ] La inhibición de mTORC1 con rapamicina se asocia a un aumento drástico de células B en ratones viejos, lo que mejora sus sistemas inmunitarios . [ 75 ] Esta paradoja de la rapamicina inhibiendo la respuesta del sistema inmunitario tiene varias partes, incluida su interacción con las células T reguladoras . [ 79 ]

Daño muscular

El complejo mTORC1 desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la función muscular durante el envejecimiento, cuando la actividad aporta proteínas a los músculos, pero sin eliminar las proteínas dañadas, lo que compromete las funciones musculares. El factor de transcripción DEAF1 es un gen que impulsa esta desregulación, activando la hiperactividad del sistema mTORC1 e interrumpiendo el intercambio de proteínas que funciona normalmente en los tejidos jóvenes. La actividad del gen está controlada por proteínas reguladoras conocidas como FOXO, las cuales, como era de esperar, pierden la capacidad de mantener el gen bajo control adecuadamente a medida que envejecemos. Así, en lugar de un sistema que funciona correctamente y repara y fortalece el tejido, en realidad termina acelerando la pérdida muscular. [ 80 ]

Objetivo biomolecular

Activadores

Se sabe que el ejercicio de resistencia , el aminoácido L- leucina y el ácido beta-hidroxi beta-metilbutírico (HMB) inducen cascadas de señalización en las células del músculo esquelético que dan como resultado la fosforilación de mTOR, la activación de mTORC1 y, posteriormente, el inicio de la síntesis de proteínas miofibrilares (es decir, la producción de proteínas como la miosina , la titina y la actina ), facilitando así la hipertrofia muscular .

Se ha informado que la ketamina, un antagonista del receptor NMDA, activa la vía mTORC1 en la corteza prefrontal medial (mPFC) del cerebro como un mecanismo descendente esencial en la mediación de sus efectos antidepresivos de acción rápida . [ 81 ] NV-5138 es un ligando y modulador de sestrina2 , un sensor del aminoácido leucina y una vía reguladora ascendente de mTORC1, y se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la depresión . [ 81 ] Se ha informado que el fármaco activa directa y selectivamente la vía mTORC1, incluso en la mPFC, y que produce efectos antidepresivos de acción rápida similares a los de la ketamina. [ 81 ]

inhibidores

Se han sugerido varios compuestos dietéticos que inhiben la señalización de mTORC1, entre ellos EGCG , resveratrol , curcumina , cafeína y alcohol . [ 82 ] [ 83 ]

Medicamentos de primera generación

La rapamicina fue el primer inhibidor conocido de mTORC1, dado que se descubrió que mTORC1 era el objetivo de la rapamicina. [ 84 ] La rapamicina se une a FKBP12 citosólico y actúa como una molécula andamio , permitiendo que esta proteína se acople a la región reguladora FRB (región/dominio de unión de FKBP12-rapamicina) en mTORC1. [ 85 ] La unión del complejo FKBP12-rapamicina a la región reguladora FRB inhibe mTORC1 a través de procesos aún desconocidos. mTORC2 también es inhibido por la rapamicina en algunas líneas celulares y tejidos, particularmente aquellos que expresan altos niveles de FKBP12 y bajos niveles de FKBP51. [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]

La rapamicina en sí misma no es muy soluble en agua ni muy estable, por lo que los científicos desarrollaron análogos de rapamicina, llamados rapalogos, para superar estos dos problemas. [ 89 ] Estos fármacos se consideran los inhibidores de mTOR de primera generación. [ 90 ] Otros inhibidores incluyen everolimus y temsirolimus . En comparación con el compuesto original, la rapamicina , everolimus es más selectivo para el complejo proteico mTORC1, con poco impacto en el complejo mTORC2 . [ 91 ] Se informó que la inhibición de mTORC1 por everolimus normaliza los vasos sanguíneos tumorales, aumenta los linfocitos infiltrantes del tumor y mejora la terapia de transferencia celular adoptiva . [ 92 ]

El sirolimus , nombre del fármaco rapamicina, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1999 para prevenir el rechazo de trasplantes en pacientes sometidos a trasplante renal . [ 93 ] En 2003, fue aprobado como recubrimiento de stent para dilatar arterias y prevenir futuros ataques cardíacos . [ 94 ] En 2007, los inhibidores de mTORC1 comenzaron a ser aprobados para tratamientos contra cánceres como el carcinoma de células renales . [ 95 ] En 2008 fueron aprobados para el tratamiento del linfoma de células del manto . [ 96 ] Los inhibidores de mTORC1 han sido aprobados recientemente para el tratamiento del cáncer de páncreas . [ 97 ] En 2010 fueron aprobados para el tratamiento de la esclerosis tuberosa . [ 98 ]

Medicamentos de segunda generación

La segunda generación de inhibidores se creó para superar los problemas con la señalización ascendente tras la introducción de los inhibidores de primera generación en las células tratadas. [ 99 ] Un problema con los inhibidores de primera generación de mTORC1 es que existe un bucle de retroalimentación negativa de S6K fosforilada, que puede inhibir la RTK de insulina a través de la fosforilación. [ 100 ] Cuando este bucle de retroalimentación negativa ya no está presente, los reguladores ascendentes de mTORC1 se vuelven más activos de lo que habrían sido de otro modo bajo la actividad normal de mTORC1. Otro problema es que, dado que mTORC2 es resistente a la rapamicina, y también actúa ascendentemente a mTORC1 activando Akt. [ 89 ] Por lo tanto, la señalización ascendente a mTORC1 sigue siendo muy activa tras su inhibición mediante rapamicina y los rapalogos. La rapamicina y sus análogos también tienen efectos secundarios procoagulantes causados ​​por la unión fuera de objetivo de la inmunofilina activada FKBP12 , que no son producidos por inhibidores de mTORC estructuralmente no relacionados como gedatolisib , WYE-687 y XL-388 . [ 101 ]

Los inhibidores de segunda generación pueden unirse al motivo de unión de ATP en el dominio quinasa de la proteína central mTOR y anular la actividad de ambos complejos mTOR. [ 99 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] Además, dado que las proteínas mTOR y PI3K pertenecen a la misma familia de quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa (PIKK), algunos inhibidores de segunda generación tienen una doble inhibición hacia los complejos mTOR y también hacia PI3K, que actúa río arriba de mTORC1. [ 89 ] A partir de 2011, estos inhibidores de segunda generación se encontraban en la fase II de ensayos clínicos .

Medicamentos de tercera generación

La tercera generación de inhibidores se creó tras la constatación de que muchos de los efectos secundarios de la rapamicina y sus análogos no se debían a la inhibición directa de mTORC1, sino a la inhibición inespecífica de mTORC2. [ 87 ] [ 105 ] Se han desarrollado análogos de la rapamicina como DL001 , que son más selectivos para mTORC1 que el sirolimus, y en ratones han reducido los efectos secundarios. [ 106 ] También se están desarrollando inhibidores de mTORC1 con mecanismos de acción novedosos, por ejemplo, péptidos como PRAS40 y moléculas pequeñas como HY-124798 (inhibidor de Rheb NR1), que inhiben la interacción de mTORC1 con su activador endógeno Rheb . [ 107 ] [ 108 ] Algunos inhibidores del transportador de glucosa, como NV-5440 y NV-6297, también son inhibidores selectivos de mTORC1. [ 109 ]

Se han realizado más de 1300 ensayos clínicos con inhibidores de mTOR desde 1970. [ 110 ]

Referencias

  1. 1 2 3 Hay N, Sonenberg N (agosto de 2004). "Arriba y abajo de mTOR" . Genes & Development . 18 (16): 1926– 1945. doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID 15314020 . 
  2. 1 2 3 4 Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, et al. (julio de 2002). "mTOR interactúa con raptor para formar un complejo sensible a los nutrientes que envía señales a la maquinaria de crecimiento celular" . Cell . 110 (2): 163– 175. doi : 10.1016/S0092-8674(02) 00808-5 . PMID 12150925. S2CID 4656930 .   
  3. ↑ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, et al. (abril de 2003). "GbetaL, un regulador positivo de la vía sensible a la rapamicina necesario para la interacción sensible a los nutrientes entre raptor y mTOR" . Molecular Cell . 11 (4): 895–904 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . PMID 12718876 .  
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