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Vía de señalización Wnt

En biología celular, las vías de señalización Wnt son un grupo de vías de transducción de señales que comienzan con proteínas que transmiten señales al interior de la célula a t...

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En biología celular, las vías de señalización Wnt son un grupo de vías de transducción de señales que comienzan con proteínas que transmiten señales al interior de la célula a través de receptores de la superficie celular . El nombre Wnt, pronunciado "wint", es una combinación de los nombres Wingless e Int-1. [ 1 ] Las vías de señalización Wnt utilizan comunicación célula-célula cercana ( paracrina ) o comunicación dentro de la misma célula ( autocrina ). Están altamente conservadas evolutivamente en animales, lo que significa que son similares en diversas especies animales, desde moscas de la fruta hasta humanos. [ 2 ] [ 3 ]

Se han caracterizado tres vías de señalización Wnt: la vía Wnt canónica , la vía de polaridad celular planar no canónica y la vía Wnt/calcio no canónica . Las tres vías se activan mediante la unión de un ligando de proteína Wnt a un receptor de la familia Frizzled , que transmite la señal biológica a la proteína Dishevelled dentro de la célula. La vía Wnt canónica conduce a la regulación de la transcripción génica y se cree que está regulada negativamente en parte por el gen SPATS1 . [ 4 ] La vía de polaridad celular planar no canónica regula el citoesqueleto que es responsable de la forma de la célula. La vía Wnt/calcio no canónica regula el calcio dentro de la célula.

La señalización Wnt se identificó inicialmente por su papel en la carcinogénesis y posteriormente por su función en el desarrollo embrionario . Los procesos embrionarios que controla incluyen la formación del eje corporal , la especificación del destino celular , la proliferación celular y la migración celular . Estos procesos son necesarios para la correcta formación de tejidos importantes como el hueso, el corazón y el músculo. Su papel en el desarrollo embrionario se descubrió cuando mutaciones genéticas en las proteínas de la vía Wnt produjeron embriones anormales en la mosca de la fruta . Investigaciones posteriores revelaron que los genes responsables de estas anomalías también influían en el desarrollo del cáncer de mama en ratones. La señalización Wnt también controla la regeneración tisular en la médula ósea, la piel y el intestino de los adultos. [ 5 ]

La importancia clínica de esta vía se demostró mediante mutaciones que conducen a diversas enfermedades, incluyendo cáncer de mama y de próstata , glioblastoma , diabetes tipo II y otras. [ 6 ] [ 7 ] En los últimos años, los investigadores informaron del primer uso exitoso de inhibidores de la vía Wnt en modelos de ratón de enfermedades. [ 8 ]

Historia y etimología

El descubrimiento de la señalización Wnt estuvo influenciado por la investigación sobre retrovirus oncogénicos (que causan cáncer) . En 1982, Roel Nusse y Harold Varmus infectaron ratones con el virus del tumor mamario del ratón para mutar genes de ratón y observar qué genes mutados podían causar tumores de mama. Identificaron un nuevo protooncogén de ratón al que denominaron int1 (integración 1). [ 3 ] [ 9 ]

Int1 está altamente conservado en múltiples especies, incluyendo humanos y Drosophila . En 1987, los investigadores descubrieron que el gen int1 en Drosophila era en realidad el gen de Drosophila ya conocido y caracterizado llamado Wingless (Wg). [ 10 ] [ 3 ] Dado que investigaciones previas de Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus (que les valieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1995) ya habían establecido la función de Wg como un gen de polaridad segmentaria involucrado en la formación del eje corporal durante el desarrollo embrionario , los investigadores determinaron que el int1 de mamíferos descubierto en ratones también está involucrado en el desarrollo embrionario. [ 11 ]

Las investigaciones posteriores llevaron al descubrimiento de otros genes relacionados con int1; sin embargo, dado que estos genes no se identificaron de la misma manera que int1, la nomenclatura de genes int resultó inadecuada. Por lo tanto, la familia int/Wingless pasó a denominarse familia Wnt, e int1 se convirtió en Wnt1. El nombre Wnt es una combinación de int y Wg y significa "sitio de integración relacionado con Wingless". [ 3 ]

Proteínas

Estructura cristalina de Wnt8 unido al dominio rico en cisteína de Frizzled8. Wnt se asemeja a una mano que está "agarrando" a Frizzled con el pulgar y el índice.
Estructura cristalina de Wnt8 (coloración arcoíris) unida al dominio rico en cisteína de Frizzled8 (verde).

Wnt comprende una familia diversa de glicoproteínas de señalización secretadas modificadas con lípidos , de 350 a 400 aminoácidos de longitud. [ 12 ] La modificación lipídica de todas las Wnt es la palmitoleoilación de un único residuo de cisteína totalmente conservado. [ 13 ] La palmitoleoilación es necesaria porque se requiere para que Wnt se una a su proteína transportadora Wntless (WLS) para que pueda ser transportada a la membrana plasmática para su secreción [ 14 ] y permite que la proteína Wnt se una a su receptor Frizzled [ 15 ] [ 16 ] Las proteínas Wnt también sufren glicosilación , que une un carbohidrato para asegurar una secreción adecuada. [ 17 ] En la señalización de Wnt, estas proteínas actúan como ligandos para activar las diferentes vías de Wnt a través de rutas paracrinas y autocrinas. [ 2 ] [ 7 ]

Estas proteínas están altamente conservadas entre especies. [ 3 ] Se pueden encontrar en ratones, humanos, Xenopus , pez cebra , Drosophila y muchos otros. [ 18 ]

Mecanismo

Figura 2. Wnt se une al receptor (lo activa). Axin se elimina del "complejo de destrucción". β-Cat se traslada al núcleo, se une a un factor de transcripción en el ADN y activa la transcripción de una proteína. "P" representa fosfato .
Figura 1. Wnt no se une al receptor. Axin, GSK y APC forman un "complejo de destrucción" y la β-catenina es destruida.

Base

La señalización Wnt comienza cuando una proteína Wnt se une al dominio extracelular rico en cisteína N-terminal de un receptor de la familia Frizzled (Fz). [ 20 ] Estos receptores atraviesan la membrana plasmática siete veces y constituyen una familia distinta de receptores acoplados a proteínas G (GPCR). [ 21 ] Sin embargo, para facilitar la señalización Wnt, pueden ser necesarios correceptores junto con la interacción entre la proteína Wnt y el receptor Fz. Ejemplos incluyen la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas ( LRP )-5/6, la tirosina quinasa del receptor (RTK) y ROR2 . [ 7 ] Tras la activación del receptor, se envía una señal a la fosfoproteína Dishevelled (Dsh), que se encuentra en el citoplasma . Esta señal se transmite a través de una interacción directa entre Fz y Dsh. Las proteínas Dsh están presentes en todos los organismos y todas comparten los siguientes dominios proteicos altamente conservados : un dominio DIX amino-terminal, un dominio PDZ central y un dominio DEP carboxi-terminal . Estos diferentes dominios son importantes porque, después de Dsh, la señal Wnt puede ramificarse en múltiples vías, y cada vía interactúa con una combinación diferente de los tres dominios. [ 22 ]

Vías canónicas y no canónicas

Las tres vías de señalización Wnt mejor caracterizadas son la vía Wnt canónica, la vía de polaridad celular planar no canónica y la vía Wnt/calcio no canónica. Como sus nombres indican, estas vías pertenecen a una de dos categorías: canónicas o no canónicas. La diferencia entre las categorías radica en que una vía canónica involucra la proteína beta-catenina (β-catenina), mientras que una vía no canónica opera independientemente de ella. [ 20 ]

Vía canónica de Wnt

Vía canónica

La vía canónica de Wnt (o vía Wnt/ β-catenina ) es la vía de Wnt que causa una acumulación de β-catenina en el citoplasma y su eventual translocación al núcleo para actuar como un coactivador transcripcional de factores de transcripción que pertenecen a la familia TCF/LEF . Sin Wnt, la β-catenina no se acumularía en el citoplasma ya que un complejo de destrucción normalmente la degradaría. Este complejo de destrucción incluye las siguientes proteínas: Axin , adenomatosis poliposis coli (APC), proteína fosfatasa 2A (PP2A), glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y caseína quinasa 1 α (CK1α). [ 23 ] [ 24 ] Degrada la β-catenina dirigiéndola a la ubiquitinación , que posteriormente la envía al proteasoma para ser digerida. [ 20 ] [ 25 ] Sin embargo, tan pronto como Wnt se une a Fz y LRP5 / 6 , la función del complejo de destrucción se ve alterada. Esto se debe a que Wnt causa la translocación del regulador negativo de Wnt, Axin, y del complejo de destrucción a la membrana plasmática. La fosforilación por otras proteínas en el complejo de destrucción posteriormente une Axin a la cola citoplasmática de LRP5/6. Axin se desfosforila y su estabilidad y niveles disminuyen. Dsh entonces se activa a través de la fosforilación y sus dominios DIX y PDZ inhiben la actividad de GSK3 del complejo de destrucción. Esto permite que la β-catenina se acumule y se localice en el núcleo y posteriormente induzca una respuesta celular a través de la transducción génica junto con los factores de transcripción TCF/LEF (factor de células T/factor potenciador linfoide) [ 26 ] . [ 25 ] La β-catenina recluta otros coactivadores transcripcionales, como BCL9 , Pygopus [ 27 ] y Parafibromina/Hyrax. [ 28 ] La complejidad del complejo transcripcional ensamblado por la β-catenina está comenzando a emerger gracias a nuevos estudios de proteómica de alto rendimiento . [ 29 ] Sin embargo, aún falta una teoría unificada de cómo la β-catenina impulsa la expresión de genes diana, y los actores específicos de tejido podrían ayudar a la β-catenina a definir sus genes diana. [ 30 ] La extensividad de la β-cateninaLas proteínas interactuantes complican nuestra comprensión: la β-catenina puede ser fosforilada directamente en Ser552 por Akt, lo que provoca su disociación de los contactos célula-célula y su acumulación en el citosol; posteriormente, 14-3-3ζ interactúa con la β-catenina (pSer552) y potencia su translocación nuclear. [ 31 ] Se ha informado que BCL9 y Pygopus poseen, de hecho, varias funciones independientes de la β-catenina (por lo tanto, probablemente, independientes de la señalización Wnt). [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]

Vía PCP no canónica

Vías no canónicas

La vía de polaridad celular planar no canónica (PCP) no involucra a la β-catenina. No utiliza LRP-5/6 como su correceptor y se cree que utiliza NRH1 , Ryk , PTK7 o ROR2 . La vía PCP se activa mediante la unión de Wnt a Fz y su correceptor. El receptor luego recluta a Dsh , que utiliza sus dominios PDZ y DIX para formar un complejo con el activador de la morfogénesis asociado a Dishevelled 1 ( DAAM1 ). Daam1 luego activa la pequeña proteína G Rho a través de un factor de intercambio de guanina . Rho activa la quinasa asociada a Rho (ROCK), que es uno de los principales reguladores del citoesqueleto . Dsh también forma un complejo con rac1 y media la unión de profilina a la actina . Rac1 activa JNK y también puede conducir a la polimerización de actina . La unión de la profilina a la actina puede provocar la reestructuración del citoesqueleto y la gastrulación . [ 7 ] [ 35 ]

Vía Wnt/calcio no canónica

La vía no canónica Wnt/calcio tampoco involucra a la β-catenina . Su función es ayudar a regular la liberación de calcio del retículo endoplasmático (RE) para controlar los niveles de calcio intracelular. Al igual que otras vías Wnt, tras la unión del ligando, el receptor Fz activado interactúa directamente con Dsh y activa dominios específicos de la proteína Dsh. Los dominios involucrados en la señalización Wnt/calcio son los dominios PDZ y DEP. [ 7 ] Sin embargo, a diferencia de otras vías Wnt, el receptor Fz interactúa directamente con una proteína G trimérica. Esta coestimulación de Dsh y la proteína G puede conducir a la activación de PLC o PDE específica de cGMP . Si se activa PLC, el componente de la membrana plasmática PIP2 se escinde en DAG e IP3 . Cuando IP3 se une a su receptor en el RE, se libera calcio. El aumento de las concentraciones de calcio y DAG puede activar Cdc42 a través de PKC . Cdc42 es un regulador importante del patrón ventral. El aumento de calcio también activa la calcineurina y la CaMKII . La calcineurina induce la activación del factor de transcripción NFAT , que regula la adhesión celular, la migración y la separación tisular. [ 7 ] La CaMKII activa la quinasa TAK1 y NLK , que puede interferir con la señalización de TCF/β-catenina en la vía canónica de Wnt. [ 36 ] Sin embargo, si se activa la PDE, se inhibe la liberación de calcio del RE. La PDE media esto a través de la inhibición de PKG, lo que posteriormente causa la inhibición de la liberación de calcio. [ 7 ]

Vía Wnt integrada

La distinción binaria entre las vías de señalización Wnt canónicas y no canónicas ha sido objeto de escrutinio y se ha propuesto una vía Wnt integrada y convergente. [ 37 ] Se encontró cierta evidencia de esto para un ligando Wnt (Wnt5A). [ 38 ] Se describió evidencia de una vía de señalización Wnt convergente que muestra la activación integrada de la señalización Wnt/Ca2+ y Wnt/ β-catenina , para múltiples ligandos Wnt, en líneas celulares de mamíferos. [ 39 ]

Otras vías

La señalización Wnt también regula varias otras vías de señalización que no han sido tan extensamente dilucidadas. Una de estas vías incluye la interacción entre Wnt y GSK3 . Durante el crecimiento celular, Wnt puede inhibir GSK3 para activar mTOR en ausencia de β-catenina. Sin embargo, Wnt también puede actuar como un regulador negativo de mTOR a través de la activación del supresor tumoral TSC2 , que se regula positivamente a través de la interacción de Dsh y GSK3. [ 40 ] Durante la miogénesis , Wnt utiliza PA y CREB para activar los genes MyoD y Myf5 . [ 41 ] Wnt también actúa en conjunto con Ryk y Src para permitir la regulación de la repulsión neuronal durante la guía axonal . Wnt regula la gastrulación cuando CK1 actúa como un inhibidor de Rap1-ATPasa para modular el citoesqueleto durante la gastrulación. Se logra una mayor regulación de la gastrulación cuando Wnt utiliza ROR2 junto con la vía CDC42 y JNK para regular la expresión de PAPC . Dsh también puede interactuar con aPKC, Pa3 , Par6 y LGl para controlar la polaridad celular y el desarrollo del citoesqueleto de microtúbulos . Si bien estas vías se superponen con componentes asociados a la señalización PCP y Wnt/Calcio, se consideran vías distintas porque producen respuestas diferentes. [ 7 ]

Regulación

Para asegurar un funcionamiento adecuado, la señalización Wnt se regula constantemente en varios puntos a lo largo de sus vías de señalización. [ 42 ] Por ejemplo, las proteínas Wnt se palmitoilan . La proteína porcupine media este proceso, lo que significa que ayuda a regular cuándo se secreta el ligando Wnt al determinar cuándo está completamente formado. La secreción se controla además con proteínas como GPR177 (wntless) y evenness interrupted , y complejos como el complejo retromer . [ 7 ] [ 25 ]

Tras la secreción , el ligando puede impedirse que llegue a su receptor mediante la unión de proteínas como los estabilizadores Dally y glicano 3 (GPC3), que inhiben la difusión. En las células cancerosas, tanto las cadenas de heparán sulfato [ 43 ] [ 44 ] como la proteína central [ 45 ] [ 46 ] de GPC3 participan en la regulación de la unión y activación de Wnt para la proliferación celular. [ 47 ] [ 48 ] Wnt reconoce una estructura de heparán sulfato en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora la unión de Wnt al glicano de heparán sulfato. [ 49 ] Se ha identificado un dominio rico en cisteína en el lóbulo N de GPC3 que forma un surco hidrofóbico de unión a Wnt que incluye fenilalanina-41 que interactúa con Wnt. [ 46 ] [ 50 ] El bloqueo del dominio de unión de Wnt mediante un nanocuerpo llamado HN3 puede inhibir la activación de Wnt. [ 46 ]

En el receptor Fz, la unión de proteínas distintas de Wnt puede antagonizar la señalización. Entre los antagonistas específicos se incluyen Dickkopf (Dkk), el factor inhibidor de Wnt 1 (WIF-1), [ 51 ] [ 52 ] las proteínas relacionadas con Frizzled secretadas (SFRP), Cerberus , Frzb , Wise , SOST y la cutícula desnuda . Estos constituyen inhibidores de la señalización de Wnt. Sin embargo, otras moléculas también actúan como activadores. Norrin y R-Spondin2 activan la señalización de Wnt en ausencia del ligando Wnt.

Las interacciones entre las vías de señalización Wnt también regulan la señalización Wnt. Como se mencionó anteriormente, la vía Wnt/calcio puede inhibir TCF/β-catenina, impidiendo la señalización de la vía Wnt canónica. [ 7 ] [ 25 ] La prostaglandina E2 (PGE2) es un activador esencial de la vía de señalización Wnt canónica. La interacción de PGE2 con sus receptores E2/E4 estabiliza la β-catenina a través de la fosforilación mediada por cAMP/PKA. La síntesis de PGE2 es necesaria para los procesos mediados por la señalización Wnt, como la regeneración tisular y el control de la población de células madre en el pez cebra y el ratón. [ 5 ] Curiosamente, las regiones no estructuradas de varias proteínas intrínsecamente desordenadas de gran tamaño desempeñan funciones cruciales en la regulación de la señalización Wnt. [ 53 ]

Respuestas celulares inducidas

Desarrollo embrionario

La señalización Wnt desempeña un papel fundamental en el desarrollo embrionario. Opera tanto en vertebrados como en invertebrados , incluyendo humanos, ranas, pez cebra, C. elegans , Drosophila y otros. Se descubrió por primera vez en la polaridad segmentaria de Drosophila, donde ayuda a establecer las polaridades anterior y posterior. Está implicada en otros procesos de desarrollo . Como sugiere su función en Drosophila , desempeña un papel clave en la formación del eje corporal , particularmente en la formación de los ejes anteroposterior y dorsoventral . Está involucrada en la inducción de la diferenciación celular para impulsar la formación de órganos importantes como los pulmones y los ovarios . Wnt también asegura el desarrollo de estos tejidos mediante la regulación adecuada de la proliferación y migración celular . Las funciones de la señalización Wnt se pueden dividir en patrón de ejes, especificación del destino celular, proliferación celular y migración celular. [ 54 ]

Patrones de ejes

En el desarrollo embrionario temprano, la formación de los ejes corporales primarios es un paso crucial para establecer el plan corporal general del organismo. Los ejes incluyen el eje anteroposterior, el eje dorsoventral y el eje derecha-izquierda. La señalización Wnt está implicada en la formación de los ejes anteroposterior y dorsoventral (DV). La actividad de la señalización Wnt en el desarrollo anteroposterior se puede observar en mamíferos, peces y ranas. En mamíferos, la estría primitiva y otros tejidos circundantes producen los compuestos morfogenéticos Wnt, BMP , FGF , Nodal y ácido retinoico para establecer la región posterior durante la gástrula tardía . Estas proteínas forman gradientes de concentración. Las áreas de mayor concentración establecen la región posterior, mientras que las áreas de menor concentración indican la región anterior. En peces y ranas, la β-catenina producida por la señalización Wnt canónica causa la formación de centros organizadores, que, junto con las BMP, inducen la formación posterior. La participación de Wnt en la formación del eje dorsoventral se observa en la actividad de la formación del organizador de Spemann , que establece la región dorsal. La producción de β-catenina, mediada por la señalización canónica de Wnt, induce la formación de este organizador mediante la activación de los genes twin y siamois. [ 37 ] [ 54 ] De manera similar, en la gastrulación aviar, las células de la hoz de Koller expresan diferentes genes marcadores mesodérmicos que permiten el movimiento diferencial de las células durante la formación de la estría primitiva. La señalización de Wnt, activada por los FGF, es responsable de este movimiento. [ 55 ] [ 56 ]

La señalización Wnt también está involucrada en la formación del eje de partes específicas del cuerpo y sistemas de órganos en etapas posteriores del desarrollo. En vertebrados, los gradientes de señalización morfogenética de Sonic hedgehog (Shh) y Wnt establecen el eje dorsoventral del sistema nervioso central durante la formación del eje del tubo neural . Una alta señalización Wnt establece la región dorsal, mientras que una alta señalización Shh indica la región ventral. [ 57 ] Wnt está involucrada en la formación del eje dorsoventral del sistema nervioso central a través de su participación en la guía axonal . Las proteínas Wnt guían los axones de la médula espinal en dirección anteroposterior. [ 58 ] Wnt también está involucrada en la formación del eje dorsoventral de las extremidades. Específicamente, Wnt7a ayuda a producir el patrón dorsal de la extremidad en desarrollo. [ 37 ] [ 54 ]

En el modelo de ondas de diferenciación embrionaria del desarrollo, Wnt desempeña un papel fundamental como parte de un complejo de señalización en células competentes listas para diferenciarse. Wnt reacciona a la actividad del citoesqueleto, estabilizando el cambio inicial creado por una onda de contracción o expansión y, simultáneamente, envía señales al núcleo mediante sus diferentes vías de señalización sobre en qué onda ha participado la célula individual. De este modo, la actividad de Wnt amplifica la señalización mecánica que se produce durante el desarrollo. [ 59 ] [ 60 ]

Especificación del destino celular

La especificación del destino celular o diferenciación celular es un proceso en el que las células indiferenciadas pueden convertirse en un tipo celular más especializado. La señalización Wnt induce la diferenciación de células madre pluripotentes en células progenitoras del mesodermo y el endodermo . [ 61 ] Estas células progenitoras se diferencian aún más en tipos celulares como los linajes endotelial, cardíaco y de músculo liso vascular. [ 62 ] La señalización Wnt induce la formación de sangre a partir de células madre. Específicamente, Wnt3 conduce a células comprometidas con el mesodermo con potencial hematopoyético . [ 63 ] Wnt1 antagoniza la diferenciación neural y es un factor importante en la autorrenovación de las células madre neurales. Esto permite la regeneración de las células del sistema nervioso, lo que es evidencia adicional de un papel en la promoción de la proliferación de células madre neurales. [ 61 ] La señalización Wnt está involucrada en la determinación de células germinales , especificación del tejido intestinal , desarrollo del folículo piloso , desarrollo del tejido pulmonar, diferenciación de células de la cresta neural del tronco, desarrollo de nefronas , desarrollo de ovarios y determinación del sexo . [ 54 ] La señalización Wnt también antagoniza la formación del corazón, y se ha demostrado que la inhibición de Wnt es un inductor crítico del tejido cardíaco durante el desarrollo, [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] y los inhibidores de Wnt de molécula pequeña se utilizan de forma rutinaria para producir cardiomiocitos a partir de células madre pluripotentes. [ 67 ] [ 68 ]

proliferación celular

Para que se produzca la diferenciación masiva de células necesaria para formar los tejidos celulares específicos de diferentes organismos, debe tener lugar la proliferación y el crecimiento de las células madre embrionarias . Este proceso está mediado por la señalización canónica de Wnt, que aumenta la β-catenina nuclear y citoplasmática. El aumento de β-catenina puede iniciar la activación transcripcional de proteínas como la ciclina D1 y c-myc , que controlan la transición de la fase G1 a la fase S en el ciclo celular . La entrada en la fase S provoca la replicación del ADN y, finalmente , la mitosis , procesos responsables de la proliferación celular. [ 69 ] Este aumento de la proliferación está directamente relacionado con la diferenciación celular, ya que, a medida que las células madre proliferan, también se diferencian. Esto permite el crecimiento y desarrollo general de sistemas tisulares específicos durante el desarrollo embrionario. Esto se observa en sistemas como el circulatorio, donde Wnt3a conduce a la proliferación y expansión de las células madre hematopoyéticas necesarias para la formación de glóbulos rojos. [ 70 ]

La bioquímica de las células madre cancerosas difiere sutilmente de la de otras células tumorales. Estas células, denominadas adictas a Wnt, secuestran y dependen de la estimulación constante de la vía Wnt para promover su crecimiento, supervivencia y migración descontrolados. En el cáncer , la señalización Wnt puede independizarse de los estímulos regulares mediante mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores posteriores, que se activan permanentemente aunque el receptor normal no haya recibido una señal. La β-catenina se une a factores de transcripción como la proteína TCF4 y, en combinación, estas moléculas activan los genes necesarios. LF3 inhibe fuertemente esta unión in vitro, en líneas celulares y reduce el crecimiento tumoral en modelos de ratón. Previene la replicación y reduce su capacidad de migración, todo ello sin afectar a las células sanas. Tras el tratamiento, no quedaron células madre cancerosas. El descubrimiento fue producto del " diseño racional de fármacos ", que incluyó las tecnologías AlphaScreens y ELISA. [ 71 ]

migración celular

La migración celular durante el desarrollo embrionario permite el establecimiento de los ejes corporales, la formación de tejidos, la inducción de extremidades y otros procesos. La señalización Wnt media este proceso, especialmente durante la extensión convergente. La señalización tanto de la vía Wnt PCP como de la vía Wnt canónica es necesaria para una correcta extensión convergente durante la gastrulación. La extensión convergente está regulada además por la vía Wnt/calcio, que la bloquea cuando se activa. La señalización Wnt también induce la migración celular en etapas posteriores del desarrollo mediante el control del comportamiento migratorio de neuroblastos , células de la cresta neural , miocitos y células traqueales. [ 72 ]

La señalización Wnt participa en otro proceso clave de migración conocido como transición epitelio-mesenquimal (TEM). Este proceso permite que las células epiteliales se transformen en células mesenquimales, de modo que ya no estén sujetas a la laminina . Implica la regulación negativa de la cadherina para que las células puedan desprenderse de la laminina y migrar. La señalización Wnt es un inductor de la TEM, particularmente en el desarrollo mamario. [ 73 ]

Sensibilidad a la insulina

Diagrama que ilustra la interacción entre las vías de señalización Wnt e insulina.

La insulina es una hormona peptídica implicada en la homeostasis de la glucosa en ciertos organismos. Específicamente, induce la sobreexpresión de transportadores de glucosa en la membrana celular para aumentar la captación de glucosa del torrente sanguíneo . Este proceso está parcialmente mediado por la activación de la vía de señalización Wnt/β-catenina, que puede incrementar la sensibilidad celular a la insulina. En particular, Wnt10b es una proteína Wnt que aumenta esta sensibilidad en las células del músculo esquelético. [ 74 ]

Implicaciones clínicas

Cáncer

Desde su descubrimiento inicial, la señalización Wnt se ha asociado con el cáncer . Cuando se descubrió Wnt1, se identificó por primera vez como un protooncogén en un modelo de ratón para el cáncer de mama. El hecho de que Wnt1 sea un homólogo de Wg demuestra su participación en el desarrollo embrionario, que a menudo requiere una rápida división y migración celular. La desregulación de estos procesos puede conducir al desarrollo de tumores mediante la proliferación celular excesiva. [ 3 ]

La actividad de la vía canónica Wnt está involucrada en el desarrollo de tumores mamarios benignos y malignos . El papel de la vía Wnt en la quimiorresistencia tumoral también ha sido bien documentado, así como su papel en el mantenimiento de una subpoblación distinta de células iniciadoras del cáncer. [ 75 ] Su presencia se revela por niveles elevados de β-catenina en el núcleo y/o citoplasma, que pueden detectarse con tinción inmunohistoquímica y Western blotting . El aumento de la expresión de β-catenina se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama. Esta acumulación puede deberse a factores tales como mutaciones en β-catenina , deficiencias en el complejo de destrucción de β-catenina, más frecuentemente por mutaciones en regiones estructuralmente desordenadas de APC , sobreexpresión de ligandos Wnt, pérdida de inhibidores y/o disminución de la actividad de vías reguladoras (como la vía Wnt/calcio). [ 53 ] [ 76 ] [ 77 ] Los tumores de mama pueden metastatizar debido a la participación de Wnt en la EMT. Investigaciones sobre la metástasis del cáncer de mama basal a los pulmones mostraron que la represión de la señalización Wnt/β-catenina puede prevenir la EMT, lo que puede inhibir la metástasis. [ 78 ]

La señalización Wnt se ha implicado en el desarrollo de otros cánceres, así como en la fibromatosis desmoide . [ 79 ] Los cambios en la expresión de CTNNB1 , que es el gen que codifica la β-catenina, se pueden medir en cáncer de mama, colorrectal , melanoma , próstata , pulmón y otros cánceres. Se observó una mayor expresión de proteínas ligando Wnt como Wnt1, Wnt2 y Wnt7A en el desarrollo de glioblastoma , cáncer de esófago y cáncer de ovario respectivamente. Otras proteínas que causan múltiples tipos de cáncer en ausencia de un funcionamiento adecuado incluyen ROR1, ROR2, SFRP4 , Wnt5A, WIF1 y las de la familia TCF/LEF. [ 80 ] La señalización Wnt también está implicada en la patogénesis de la metástasis ósea del cáncer de mama y próstata con estudios que sugieren estados discretos de encendido y apagado. La expresión de Wnt se reduce durante la fase de latencia por acción de DKK1 autocrino para evitar la vigilancia inmunitaria, [ 81 ] así como durante las fases de diseminación por acción de Dact1 intracelular . [ 82 ] Mientras tanto, Wnt se activa durante la fase temprana de crecimiento por acción de E-selectina . [ 83 ]

La relación entre PGE2 y Wnt sugiere que un aumento crónico de PGE2 relacionado con la inflamación puede conducir a la activación de la vía Wnt en diferentes tejidos, lo que resulta en carcinogénesis . [ 5 ]

diabetes tipo II

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad común que causa una reducción en la secreción de insulina y un aumento de la resistencia a la insulina en la periferia. Esto resulta en un aumento de los niveles de glucosa en sangre, o hiperglucemia , que puede ser fatal si no se trata. Dado que la señalización Wnt está involucrada en la sensibilidad a la insulina, un mal funcionamiento de su vía podría estar implicado. La sobreexpresión de Wnt5b, por ejemplo, puede aumentar la susceptibilidad debido a su papel en la adipogénesis , ya que la obesidad y la diabetes tipo II tienen una alta comorbilidad . [ 84 ] La señalización Wnt es un potente activador de la biogénesis mitocondrial . Esto conduce a una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), conocidas por causar daño al ADN y a las células. [ 85 ] Este daño inducido por ROS es significativo porque puede causar resistencia aguda a la insulina hepática o resistencia a la insulina inducida por lesiones. [ 86 ] Las mutaciones en factores de transcripción asociados a la señalización Wnt, como TCF7L2 , están relacionadas con una mayor susceptibilidad. [ 87 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Nusse R, Brown A, Papkoff J, Scambler P, Shackleford G, McMahon A, et  al. (enero de 1991). " Una nueva nomenclatura para int-1 y genes relacionados: la familia de genes Wnt" . Cell . 64 (2): 231. doi : 10.1016/0092-8674(91)90633-a . PMID 1846319. S2CID 3189574 .  
  2. 1 2 Nusse R, Varmus HE (junio de 1992). "Genes Wnt". Cell . 69 (7): 1073– 87. doi : 10.1016 / 0092-8674(92)90630-U . PMID 1617723. S2CID 10422968 .  
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Lecturas adicionales

  • Milosevic V, et  al. (enero de 2020). "Los circuitos autocrinos Wnt/IL-1β/IL-8 controlan la quimiorresistencia en las células iniciadoras del mesotelioma mediante la inducción de ABCB5" . Int . J. Cancer . 146 (1): 192–207 . doi : 10.1002/ijc.32419 . hdl : 2318/1711962 . PMID 31107974. S2CID 160014053 .  
  • Dinasarapu AR, Saunders B, Ozerlat I, Azam K, Subramaniam S (junio de 2011). "Señalización de páginas de moléculas de puerta de enlace: una perspectiva de modelo de datos" . Bioinformatics . 27 ( 12): 1736–8 . doi : 10.1093/bioinformatics/btr190 . PMC 3106186. PMID 21505029 .