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Inmunoterapia contra el cáncer

La inmunoterapia contra el cáncer ( inmuno-oncología ) consiste en la estimulación del sistema inmunitario para tratar el cáncer , mejorando su capacidad natural para combatir l...

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La inmunoterapia contra el cáncer ( inmuno-oncología ) consiste en la estimulación del sistema inmunitario para tratar el cáncer , mejorando su capacidad natural para combatir la enfermedad. [ 1 ] Es una aplicación de la ciencia básica de la inmunología del cáncer ( inmuno-oncología ) y una subespecialidad creciente de la oncología .

La inmunoterapia contra el cáncer aprovecha el hecho de que las células cancerosas suelen tener antígenos tumorales , moléculas en su superficie que pueden unirse a proteínas de anticuerpos o receptores de células T , desencadenando una respuesta del sistema inmunitario. Los antígenos tumorales suelen ser proteínas u otras macromoléculas (por ejemplo, carbohidratos ). Los anticuerpos normales se unen a patógenos externos, pero los anticuerpos modificados de la inmunoterapia se unen a los antígenos tumorales, marcando e identificando las células cancerosas para que el sistema inmunitario las inhiba o elimine. El éxito clínico de la inmunoterapia contra el cáncer varía considerablemente entre los diferentes tipos de cáncer; por ejemplo, ciertos subtipos de cáncer gástrico responden bien a este enfoque, mientras que la inmunoterapia no es eficaz para otros subtipos. [ 2 ]

Los principales tipos de inmunoterapia contra el cáncer incluyen los inhibidores de puntos de control inmunitarios , que bloquean vías inhibitorias como PD-1 / PD-L1 y CTLA-4 para potenciar la actividad de las células T contra los tumores. Estas terapias han demostrado eficacia en el tratamiento de cánceres como el melanoma y el cáncer de pulmón . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

Las terapias celulares adoptivas , incluida la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), implican la modificación de las células inmunitarias de un paciente para que reconozcan antígenos específicos del cáncer. Estas terapias han sido particularmente efectivas en ciertos cánceres de la sangre. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] También se están explorando las terapias con células asesinas naturales (NK) y los enfoques de células CAR-NK, aprovechando la capacidad innata de las células NK para atacar las células tumorales. [ 5 ] [ 6 ] Otras estrategias incluyen las vacunas contra el cáncer , que buscan provocar una respuesta inmunitaria contra antígenos asociados a tumores , y pueden ser preventivas o terapéuticas. [ 5 ] Los agentes inmunomoduladores como las citocinas (p. ej., interleucina-2 , interferón alfa ) y el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) se utilizan para mejorar la actividad inmunitaria o alterar el microambiente tumoral. [ 5 ] Las terapias con virus oncolíticos , que emplean virus modificados para matar selectivamente las células cancerosas al tiempo que promueven la inmunidad sistémica, también están en investigación. [ 3 ]

En 2018, el inmunólogo estadounidense James P. Allison y el inmunólogo japonés Tasuku Honjo recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su descubrimiento de una terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa. [ 7 ]

Historia

Durante los siglos XVII y XVIII, se generalizaron diversas formas de inmunoterapia contra el cáncer... En los siglos XVIII y XIX, se utilizaron apósitos sépticos que envolvían tumores ulcerados para el tratamiento del cáncer. Las heridas quirúrgicas se dejaban abiertas para facilitar el desarrollo de la infección, y se creaban llagas purulentas deliberadamente... Uno de los efectos más conocidos de los microorganismos sobre el cáncer se documentó en 1891, cuando el cirujano estadounidense William Coley inoculó a pacientes con tumores inoperables con Streptococcus pyogenes . [ 8 ] "Coley revisó exhaustivamente la literatura disponible en ese momento y encontró 38 informes de pacientes con cáncer que presentaban erisipela febril accidental o iatrogénica . En 12 pacientes, el sarcoma o carcinoma había desaparecido por completo; los demás habían mejorado sustancialmente. Coley decidió intentar el uso terapéutico de la erisipela iatrogénica..." [ 9 ] "Coley desarrolló una toxina que contenía bacterias inactivadas por calor [ Streptococcus pyogenes y Serratia marcescens ]. Hasta 1963, este tratamiento se utilizó para el tratamiento de sarcomas." [ 8 ] "Coley inyectó bacterias o productos bacterianos a más de 1000 pacientes con cáncer." [ 10 ] "El 51,9% de los pacientes de [Coley] con sarcomas de tejidos blandos inoperables mostraron una regresión tumoral completa y sobrevivieron durante más de 5 años, y el 21,2% de los pacientes no presentaron evidencia clínica de tumor al menos 20 años después de este tratamiento..." [ 8 ] La investigación continuó en el siglo XX bajo la dirección de Maria O'Connor Hornung en la Facultad de Medicina de Tulane . [ 11 ] [ 12 ]

En la década de 1980, investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CCR) del Instituto Nacional del Cáncer comenzaron a explorar la idea, entonces considerada heterodoxa, de que el sistema inmunitario del paciente podría utilizarse para combatir el cáncer. Entre estos investigadores se encontraban Michael Potter , Ira Pastan y Steven Rosenberg, quienes desarrollaron enfoques que incluían inmunotoxinas basadas en anticuerpos monoclonales , inhibidores de puntos de control , terapias basadas en citocinas y estudios de terapia celular adoptiva . [ 13 ]

Tipos y categorías

Existen varios tipos de inmunoterapia que se utilizan para tratar el cáncer: [ 14 ] [ 15 ]

Las inmunoterapias se pueden clasificar como activas o pasivas según su capacidad para activar el sistema inmunitario del huésped contra el cáncer. [ 16 ] [ 17 ] La inmunoterapia activa ataca específicamente las células tumorales a través del sistema inmunitario. Algunos ejemplos son las vacunas terapéuticas contra el cáncer (también conocidas como vacunas de tratamiento, [ 18 ] que están diseñadas para estimular el sistema inmunitario del cuerpo para combatir el cáncer), las células CAR-T y las terapias con anticuerpos dirigidos. Por el contrario, la inmunoterapia pasiva no ataca directamente las células tumorales, sino que mejora la capacidad del sistema inmunitario para atacar las células cancerosas. Algunos ejemplos son los inhibidores de puntos de control y las citoquinas .

Las terapias celulares activas buscan destruir las células cancerosas mediante el reconocimiento de marcadores específicos conocidos como antígenos . En las vacunas contra el cáncer, el objetivo es generar una respuesta inmunitaria a estos antígenos a través de una vacuna. Actualmente, solo una vacuna ( sipuleucel-T para el cáncer de próstata) ha sido aprobada. En terapias mediadas por células, como la terapia con células CAR-T, se extraen células inmunitarias del paciente, se modifican genéticamente para reconocer antígenos específicos del tumor y se reintroducen en el paciente. Los tipos de células que se pueden utilizar de esta manera son las células asesinas naturales (NK) , las células asesinas activadas por linfocinas , las células T citotóxicas y las células dendríticas . Finalmente, se pueden desarrollar anticuerpos específicos que reconozcan las células cancerosas y las marquen para su destrucción por el sistema inmunitario. Ejemplos de estos anticuerpos incluyen rituximab (dirigido a CD-20), trastuzumab (dirigido a HER-2) y cetuximab (dirigido a EGFR).

Las terapias pasivas con anticuerpos buscan aumentar la actividad del sistema inmunitario sin atacar específicamente las células cancerosas. Por ejemplo, las citoquinas estimulan directamente el sistema inmunitario e incrementan su actividad. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios actúan sobre proteínas ( puntos de control inmunitarios ) que normalmente atenúan la respuesta inmunitaria. Esto mejora la capacidad del sistema inmunitario para atacar las células cancerosas. La investigación actual está identificando nuevas dianas potenciales para potenciar la función inmunitaria. Entre los inhibidores de puntos de control inmunitarios aprobados se incluyen anticuerpos como ipilimumab , nivolumab y pembrolizumab .

Inmunoterapia celular

Las terapias basadas en células inmunitarias para tumores sólidos pueden verse limitadas por la heterogeneidad de los antígenos tumorales, el tráfico restringido de células inmunitarias, un microambiente tumoral inmunosupresor, la persistencia celular limitada, las toxicidades relacionadas con el tratamiento y los complejos requisitos de fabricación. [ 19 ]

Terapia con células dendríticas

Se extraen células sanguíneas del cuerpo, se incuban con antígenos tumorales y se activan. Las células dendríticas maduras se devuelven al donante original con cáncer para inducir una respuesta inmunitaria.

La terapia con células dendríticas provoca respuestas antitumorales al hacer que las células dendríticas presenten antígenos tumorales a los linfocitos, lo que los activa y los prepara para matar otras células que presentan el antígeno. Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos (CPA) en el sistema inmunitario de los mamíferos. [ 20 ] En el tratamiento del cáncer, ayudan a dirigir los antígenos cancerígenos. [ 21 ] La única terapia celular contra el cáncer aprobada basada en células dendríticas es sipuleucel-T .

Un método para inducir a las células dendríticas a presentar antígenos tumorales es mediante la vacunación con lisados ​​tumorales autólogos [ 22 ] o péptidos cortos (pequeñas partes de la proteína que corresponden a los antígenos proteicos en las células cancerosas). Estos péptidos se administran a menudo en combinación con adyuvantes (sustancias altamente inmunogénicas ) para aumentar las respuestas inmunitarias y antitumorales. Otros adyuvantes incluyen proteínas u otros compuestos químicos que atraen y/o activan las células dendríticas, como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Las fuentes más comunes de antígenos utilizadas para la vacuna de células dendríticas en el glioblastoma (GBM), un tumor cerebral agresivo, fueron el lisado tumoral completo, el ARN del antígeno CMV y péptidos asociados al tumor como EGFRvIII . [ 23 ]

Las células dendríticas también pueden activarse in vivo haciendo que las células tumorales expresen GM-CSF. Esto puede lograrse modificando genéticamente las células tumorales para que produzcan GM-CSF o infectándolas con un virus oncolítico que exprese GM-CSF.

Otra estrategia consiste en extraer células dendríticas de la sangre del paciente y activarlas fuera del organismo. Estas células se activan en presencia de antígenos tumorales, que pueden ser un péptido o proteína específicos del tumor, o un lisado de células tumorales (una solución de células tumorales degradadas). Posteriormente, estas células (con adyuvantes opcionales) se infunden y provocan una respuesta inmunitaria.

Las terapias con células dendríticas incluyen el uso de anticuerpos que se unen a receptores en la superficie de estas células. Se pueden añadir antígenos al anticuerpo para inducir la maduración de las células dendríticas y proporcionar inmunidad contra el tumor. Se han utilizado receptores de células dendríticas como TLR3 , TLR7 , TLR8 o CD40 como dianas de anticuerpos. [ 21 ] La interfaz entre células dendríticas y células NK también desempeña un papel importante en la inmunoterapia. El diseño de nuevas estrategias de vacunación basadas en células dendríticas debe incluir la capacidad de estimular las células NK. Es fundamental incorporar sistemáticamente la monitorización de las células NK como resultado en los ensayos clínicos antitumorales basados ​​en células dendríticas.

Drogas

Sipuleucel-T (Provenge) fue aprobado en 2010 para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, asintomático o con síntomas mínimos. El tratamiento consiste en la extracción de células presentadoras de antígenos de la sangre mediante leucoaféresis , su cultivo con la proteína de fusión PA2024, compuesta por GM-CSF y fosfatasa ácida prostática específica (PAP), y su posterior reinfusión. Este proceso se repite tres veces. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Terapia de células T adoptivas

Las células T específicas para el cáncer se pueden obtener mediante la fragmentación y el aislamiento de linfocitos infiltrantes del tumor, o mediante la ingeniería genética de células de sangre periférica. Las células se activan y cultivan antes de la transfusión al receptor (paciente con tumor).

La terapia adoptiva con células T es una forma de inmunización pasiva mediante la transfusión de células T. Estas se encuentran en la sangre y los tejidos y se activan típicamente al detectar patógenos extraños . La activación ocurre cuando los receptores de superficie de las células T encuentran células que presentan fragmentos de proteínas extrañas (ya sea en su superficie o intracelularmente). Estas pueden ser células infectadas u otras células presentadoras de antígenos (CPA). Estas últimas se encuentran en el tejido normal y en el tejido tumoral, donde se conocen como linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). Se activan por la presencia de CPA, como las células dendríticas, que presentan antígenos tumorales . Si bien estas células pueden atacar los tumores, el microambiente tumoral es altamente inmunosupresor, lo que interfiere con la muerte tumoral mediada por el sistema inmunitario. [ 28 ]

Se han desarrollado múltiples métodos para producir linfocitos T que destruyen tumores. Lo más común es extraer linfocitos T específicos para un antígeno tumoral de una muestra de tumor (TIL) o filtrarlos de la sangre. Opcionalmente, los linfocitos T pueden modificarse de diversas maneras, cultivarse e infundirse en los pacientes. La modificación de los linfocitos T puede realizarse mediante ingeniería genética, produciendo células CAR-T o células T con receptor de células T (TCR), o bien exponiéndolos a antígenos tumorales en un entorno no inmunosupresor, que reconocen como extraños y aprenden a atacar.

Otro enfoque consiste en la transferencia de células T γδ haploidénticas o células asesinas naturales de un donante sano. [ 29 ] La principal ventaja de este enfoque es que estas células no causan la enfermedad de injerto contra huésped . La desventaja es que las células transferidas suelen tener una función alterada. [ 30 ]

Terapia con células T derivadas de tumores

El ejemplo más sencillo consiste en extraer linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) de un tumor, cultivarlos sin modificarlos e infundir el resultado de nuevo en el tumor. La primera terapia de este tipo, Lifileucel , obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en febrero de 2024.

terapia con células CAR-T

La inmunoterapia con células CAR-T se basa en modificar las células T para que reconozcan las células cancerosas y así poder atacarlas y destruirlas. Los científicos extraen células T de los pacientes, las modifican genéticamente para añadirles un receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconoce específicamente las células cancerosas y, posteriormente, infunden las células CAR-T resultantes en los pacientes para que ataquen sus tumores.

Tisagenlecleucel (Kymriah), una terapia con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T), fue aprobada por la FDA en 2017 para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). [ 31 ] Este tratamiento elimina las células CD19 positivas (células B) del cuerpo (incluidas las células enfermas, pero también las células normales productoras de anticuerpos).

Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) es otra terapia CAR-T, aprobada en 2017 para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). [ 32 ]

Andamios de alginato multifuncionales

La técnica MASTER (Multifuntional Alginate Scaffolds for T cell engineering and release) permite la ingeniería, replicación y liberación in situ de células T modificadas genéticamente. Representa una evolución de la terapia con células T CAR . Las células T se extraen del paciente y se mezclan con un virus modificado genéticamente que contiene un gen dirigido contra el cáncer (al igual que en la terapia con células T CAR). Esta mezcla se introduce en un andamio MASTER, que las absorbe. El andamio MASTER contiene anticuerpos que activan las células T e interleucinas que desencadenan la proliferación celular. Posteriormente, el andamio MASTER se implanta en el paciente. Las células T activadas interactúan con los virus para convertirse en células T CAR. Las interleucinas estimulan la proliferación de estas células T CAR, que salen del andamio MASTER para atacar el cáncer. Esta técnica requiere horas en lugar de semanas. Además, debido a que las células son más jóvenes, permanecen más tiempo en el organismo, muestran mayor potencia contra el cáncer y presentan menos marcadores de agotamiento. Estas características se demostraron en modelos de ratón. El tratamiento resultó más eficaz y duradero contra el linfoma . [ 33 ] [ 34 ]

Terapia con células T receptor de células T

La terapia con células T con receptor de células T (TCR-T) es un tipo de terapia adoptiva con células T que se dirige a algunos tipos de cáncer. Las terapias TCR-T se basan en el uso y la redirección del receptor de células T (TCR) contra antígenos específicos de interés, como los antígenos tumorales. [ 35 ] Los TCR son heterodímeros formados por cadenas peptídicas alfa y beta que reconocen fragmentos polipeptídicos presentados por el MHC . [ 36 ] A diferencia de la terapia CAR-T, que utiliza antígenos de la superficie celular, la terapia TCR-T puede reconocer un conjunto más amplio de fragmentos antigénicos intracelulares del MHC. Sin embargo, la terapia con células TCR-T depende de las moléculas del MHC, lo que limita su utilidad. [ 35 ] [ 37 ] [ 38 ]

El TCR de cada célula T es específico para un antígeno y se encuentra en la superficie de la célula. La afinidad de los TCR humanos por los antígenos tumorales es relativamente baja, lo que les impide reconocer y eliminar eficazmente las células tumorales. La célula T modificada tiene una afinidad mucho mayor, lo que mejora tanto el reconocimiento como la afinidad, facilitando así el reconocimiento de las células tumorales. [ 37 ]

Terapia con anticuerpos

Se pueden diseñar mediante ingeniería genética muchos tipos de anticuerpos.
Cada anticuerpo se une únicamente a un antígeno específico.

Los anticuerpos monoclonales (AcM) tienen diversos usos terapéuticos. Es posible crear un AcM que se una específicamente a casi cualquier objetivo extracelular , como proteínas de la superficie celular y citocinas . Se pueden usar para neutralizar su objetivo (por ejemplo, impidiendo la unión al receptor), [ 39 ] para inducir una señal celular específica (activando receptores), [ 39 ] para hacer que el sistema inmunitario ataque células específicas o para llevar un fármaco a un tipo celular específico (como en la radioinmunoterapia , que administra radiación citotóxica ).

Tipos de anticuerpos

Conjugación

En los tratamientos contra el cáncer se utilizan dos tipos: [ 40 ]

  • Los anticuerpos monoclonales desnudos son anticuerpos sin elementos añadidos. La mayoría de las terapias con anticuerpos utilizan este tipo de anticuerpo.
  • Los anticuerpos monoclonales conjugados se unen a otra molécula, que puede ser citotóxica o radiactiva . Los compuestos tóxicos son los que se utilizan habitualmente como fármacos quimioterapéuticos , pero también se pueden usar otras toxinas. El anticuerpo se une a antígenos específicos en la superficie de las células cancerosas, dirigiendo la terapia al tumor. Los anticuerpos unidos a compuestos radiactivos se denominan radiomarcados. Los anticuerpos quimiomarcados o inmunotóxicos se marcan con moléculas quimioterapéuticas o toxinas, respectivamente. [ 41 ] La investigación también ha demostrado la conjugación de un agonista de TLR a un anticuerpo monoclonal antitumoral. [ 42 ]

Regiones Fc

La capacidad de Fc para unirse a los receptores Fc es importante porque permite que los anticuerpos activen el sistema inmunitario. Las regiones Fc son variadas: existen en numerosos subtipos y pueden modificarse aún más, por ejemplo, con la adición de azúcares en un proceso llamado glicosilación . Los cambios en la región Fc pueden alterar la capacidad de un anticuerpo para unirse a los receptores Fc y, por extensión, determinarán el tipo de respuesta inmunitaria que desencadena el anticuerpo. [ 43 ] Por ejemplo, los bloqueadores de puntos de control inmunitarios dirigidos a PD-1 son anticuerpos diseñados para unirse a PD-1 expresado por las células T y reactivar estas células para eliminar tumores . [ 44 ] Los fármacos anti-PD-1 contienen no solo una región Fab que se une a PD-1, sino también una región Fc. El trabajo experimental indica que la porción Fc de los fármacos de inmunoterapia contra el cáncer puede afectar el resultado del tratamiento. Por ejemplo, los fármacos anti-PD-1 con regiones Fc que se unen a los receptores Fc inhibidores pueden tener una eficacia terapéutica reducida. [ 45 ] Los estudios de imagen han demostrado además que la región Fc de los fármacos anti-PD-1 puede unirse a los receptores Fc expresados ​​por los macrófagos asociados a tumores. Este proceso elimina los fármacos de sus dianas previstas (es decir, las moléculas PD-1 expresadas en la superficie de las células T) y limita la eficacia terapéutica. [ 46 ] Además, los anticuerpos dirigidos a la proteína coestimuladora CD40 requieren la interacción con receptores Fc selectivos para una eficacia terapéutica óptima. [ 47 ] En conjunto, estos estudios subrayan la importancia del estado de Fc en las estrategias de focalización de puntos de control inmunitarios basadas en anticuerpos .

Anticuerpos humanos/no humanos

Los anticuerpos pueden provenir de diversas fuentes, incluyendo células humanas, ratones y una combinación de ambas (anticuerpos quiméricos). Las distintas fuentes de anticuerpos pueden provocar diferentes tipos de respuestas inmunitarias. Por ejemplo, el sistema inmunitario humano puede reconocer anticuerpos de ratón (también conocidos como anticuerpos murinos) y desencadenar una respuesta inmunitaria contra ellos. Esto podría reducir la eficacia de los anticuerpos como tratamiento y causar una reacción inmunitaria. Los anticuerpos quiméricos intentan reducir la inmunogenicidad de los anticuerpos murinos reemplazando parte del anticuerpo con su homólogo humano correspondiente. Los anticuerpos humanizados son casi completamente humanos; solo las regiones determinantes de la complementariedad de las regiones variables se derivan de fuentes murinas. Se han producido anticuerpos humanos utilizando ADN humano no modificado. [ 41 ]

Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. When the Fc receptors on natural killer (NK) cells interact with Fc regions of antibodies bound to cancer cells, the NK cell releases perforin and granzyme, leading to cancer cell apoptosis.

Mechanism of action

Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)

Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) requires antibodies to bind to target cell surfaces. Antibodies are formed of a binding region (Fab) and the Fc region that can be detected by immune system cells via their Fc surface receptors. Fc receptors are found on many immune system cells, including NK cells. When NK cells encounter antibody-coated cells, the latter's Fc regions interact with their Fc receptors, releasing perforin and granzyme B to kill the tumor cell. Examples include rituximab, ofatumumab, elotuzumab, and alemtuzumab. Antibodies under development have altered Fc regions that have higher affinity for a specific type of Fc receptor, FcγRIIIA, which can dramatically increase effectiveness.[48][49]

Anti-CD47 therapy

Many tumor cells overexpress CD47 to escape immunosurveilance of host immune system. CD47 binds to its receptor signal-regulatory protein alpha (SIRPα) and downregulate phagocytosis of tumor cell.[50] Therefore, anti-CD47 therapy aims to restore clearance of tumor cells. Additionally, growing evidence supports the employment of tumor antigen-specific T cell response in response to anti-CD47 therapy.[51][52] A number of therapeutics are being developed, including anti-CD47 antibodies, engineered decoy receptors, anti-SIRPα antibodies and bispecific agents.[51] As of 2017, wide range of solid and hematologic malignancies were being clinically tested.[51][53]

Anti-GD2 antibodies

The GD2 ganglioside

Los antígenos de carbohidratos en la superficie de las células pueden utilizarse como dianas para la inmunoterapia. El GD2 es un gangliósido presente en la superficie de muchos tipos de células cancerosas, incluyendo neuroblastoma , retinoblastoma , melanoma , cáncer de pulmón de células pequeñas , tumores cerebrales , osteosarcoma , rabdomiosarcoma , sarcoma de Ewing , liposarcoma , fibrosarcoma , leiomiosarcoma y otros sarcomas de tejidos blandos . Generalmente no se expresa en la superficie de los tejidos normales, lo que lo convierte en una buena diana para la inmunoterapia. En 2014, se estaban realizando ensayos clínicos. [ 54 ]

Activación del complemento

El sistema del complemento incluye proteínas sanguíneas que pueden causar la muerte celular después de que un anticuerpo se une a la superficie celular (la vía clásica del complemento , entre las formas de activación del complemento). Generalmente, el sistema actúa contra patógenos extraños, pero puede activarse con anticuerpos terapéuticos en el cáncer. El sistema puede activarse si el anticuerpo es quimérico, humanizado o humano, siempre que contenga la región Fc de la IgG1 . El complemento puede provocar la muerte celular mediante la activación del complejo de ataque de membrana , conocida como citotoxicidad dependiente del complemento ; la potenciación de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos ; y la citotoxicidad celular dependiente de CR3. La citotoxicidad dependiente del complemento se produce cuando los anticuerpos se unen a la superficie de la célula cancerosa, el complejo C1 se une a estos anticuerpos y, posteriormente, se forman poros proteicos en la membrana de la célula cancerosa . [ 55 ]

Bloqueo

Las terapias con anticuerpos también pueden funcionar uniéndose a proteínas y bloqueando físicamente su interacción con otras proteínas. Los inhibidores de puntos de control (CTLA-4, PD-1 y PD-L1) operan mediante este mecanismo. En resumen, los inhibidores de puntos de control son proteínas que normalmente ayudan a ralentizar las respuestas inmunitarias y evitan que el sistema inmunitario ataque las células normales. Estos inhibidores se unen a dichas proteínas e impiden su funcionamiento normal, lo que aumenta la actividad del sistema inmunitario. Algunos ejemplos son durvalumab , ipilimumab , nivolumab y pembrolizumab . [ 56 ]

Anticuerpos aprobados por la FDA

Alemtuzumab

Alemtuzumab (Campath-1H) es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 anti- CD52 indicado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) refractaria a fludarabina , el linfoma cutáneo de células T , el linfoma periférico de células T y la leucemia prolinfocítica de células T. El CD52 se encuentra en más del 95 % de los linfocitos de sangre periférica (tanto células T como células B) y monocitos , pero se desconoce su función en los linfocitos. Se une al CD52 e inicia su efecto citotóxico mediante la fijación del complemento y mecanismos ADCC. Debido a que el anticuerpo actúa sobre las células del sistema inmunitario, las complicaciones comunes de la terapia con alemtuzumab son infección, toxicidad y mielosupresión . [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]

Atezolizumab

Atezolizumab , vendido bajo la marca Tecentriq, entre otras, es un medicamento de anticuerpo monoclonal utilizado para tratar el carcinoma urotelial , el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), el carcinoma hepatocelular y el sarcoma de partes blandas alveolar , [ 81 ] [ 82 ] pero se suspendió su uso en el cáncer de mama triple negativo (CMTN). [ 83 ] Es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado , diseñado genéticamente, de isotipo IgG1 contra la proteína ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1). [ 84 ]

Los efectos secundarios más comunes cuando se usa solo incluyen cansancio, disminución del apetito, náuseas, vómitos, tos, dificultad para respirar, diarrea, erupción cutánea, fiebre, dolor en la espalda, articulaciones, músculos y huesos, debilidad, picazón e infección del tracto urinario . [ 85 ] Los efectos secundarios más comunes cuando se usa con otros medicamentos contra el cáncer incluyen neuropatía periférica (daño nervioso en las manos y los pies), náuseas, anemia (bajo recuento de glóbulos rojos), neutropenia (bajo recuento de glóbulos blancos), trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas), erupción cutánea, cansancio, estreñimiento, disminución del apetito, diarrea y tos. [ 85 ]

El atezolizumab fue el primer inhibidor de PD-L1 aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el cáncer de vejiga. [ 86 ] En la Unión Europea, el atezolizumab es la primera inmunoterapia contra el cáncer basada en PD-(L)1 para inyección subcutánea. [ 87 ] El atezolizumab es una alternativa terapéutica incluida en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 88 ]

Atezolizumab/hialuronidasa

Atezolizumab/hialuronidasa , comercializado bajo la marca Tecentriq Hybreza, es un medicamento de combinación de dosis fija utilizado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma hepatocelular, melanoma y sarcoma de partes blandas alveolar. [ 89 ] [ 90 ] Contiene atezolizumab , un anticuerpo monoclonal bloqueador del ligando 1 de muerte programada (PD-L1); e hialuronidasa (recombinante humana), una endoglicosidasa . [ 89 ] Se administra mediante inyección subcutánea . [ 89 ]

Las reacciones adversas más comunes incluyen fatiga, dolor musculoesquelético, tos, disnea y disminución del apetito. [ 89 ] [ 90 ]

Atezolizumab/hialuronidasa fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2024. [ 89 ] [ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]

Avelumab

Avelumab , vendido bajo la marca Bavencio, es un medicamento de anticuerpo monoclonal totalmente humano para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel , el carcinoma urotelial y el carcinoma de células renales . [ 93 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen fatiga, dolor musculoesquelético, diarrea, náuseas, reacciones relacionadas con la infusión, erupción cutánea, disminución del apetito e hinchazón de las extremidades (edema periférico). [ 94 ]

Avelumab actúa sobre la proteína ligando 1 de muerte programada (PD-L1). Recibió la designación de medicamento huérfano por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento del cáncer gástrico en enero de 2017. [ 95 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo aprobó en marzo de 2017 para el tratamiento del carcinoma de células de Merkel , [ 94 ] un tipo agresivo de cáncer de piel. La EMA lo aprobó en septiembre de 2017 para la misma indicación. [ 96 ] Este es el primer tratamiento aprobado por la FDA para el carcinoma de células de Merkel metastásico, una forma rara y agresiva de cáncer de piel. [ 94 ] Avelumab fue desarrollado por Merck KGaA y Pfizer . [ 97 ]

Durvalumab

Durvalumab (Imfinzi) es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) que bloquea la interacción del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) con las moléculas PD-1 y CD80 (B7.1). Durvalumab está aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que:

  • presentar progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia con platino.
  • presentar progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia que contiene platino.

El 16 de febrero de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó durvalumab para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio III irresecable cuya enfermedad no ha progresado después de la quimioterapia y radioterapia concurrentes basadas en platino. [ 98 ]

Elotuzumab

Elotuzumab , vendido bajo la marca Empliciti, es un medicamento de anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se usa en combinación con lenalidomida y dexametasona para adultos que han recibido de 1 a 3 terapias previas para el tratamiento del mieloma múltiple . [ 99 ] También está indicado para pacientes adultos en combinación con pomalidomida y dexametasona , que han recibido 2 terapias previas que incluyen lenalidomida y un inhibidor de la proteasa. [ 99 ] La administración de elotuzumab se realiza por vía intravenosa. [ 99 ] Cada inyección intravenosa de elotuzumab debe ser premedicada con dexametasona , difenhidramina , ranitidina y paracetamol . [ 100 ] Está siendo desarrollado por Bristol Myers Squibb y AbbVie . [ 101 ]

Los efectos secundarios comunes de elotuzumab con lenalidomida y dexametasona incluyen fatiga , diarrea , pirexia , estreñimiento , tos , neuropatía periférica , nasofaringitis , infección de las vías respiratorias superiores , disminución del apetito y neumonía . [ 99 ] Los efectos secundarios más comunes de elotuzumab con pomalidomida y dexametasona incluyen estreñimiento e hiperglucemia . [ 99 ] No hay información disponible sobre el uso de elotuzumab en mujeres embarazadas . [ 99 ]

Elotuzumab es un anticuerpo inmunoestimulante que actúa sobre el miembro 7 de la familia de moléculas de activación linfocítica de señalización ( SLAMF7 ) a través de dos mecanismos. [ 99 ]

En mayo de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) le otorgó la designación de terapia innovadora (para el mieloma múltiple). [ 102 ] La aprobación inicial de elotuzumab por la FDA en 2015 en combinación con lenalidomida y dexametasona se llevó a cabo a través de los resultados ilustrados en el estudio ELOQUENT 2. [ 103 ] En mayo de 2016, la CE/UE otorgó una aprobación similar. [ 104 ] Además, los resultados del estudio ELOQUENT 3 llevaron a la aprobación de elotuzumab por la FDA en combinación con pomalidomida y dexametasona en 2018. [ 105 ]

Ipilimumab

Ipilimumab (Yervoy) es un anticuerpo humano IgG1 que se une a la proteína de superficie CTLA4 . En condiciones fisiológicas normales, las células T se activan mediante dos señales: la unión del receptor de células T a un complejo antígeno - MHC y la unión del receptor de superficie de células T CD28 a las proteínas CD80 o CD86 . CTLA4 se une a CD80 o CD86, impidiendo la unión de CD28 a estas proteínas de superficie y, por lo tanto, regula negativamente la activación de las células T. [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ]

Las células T citotóxicas activas son necesarias para que el sistema inmunitario ataque las células de melanoma. Las células T citotóxicas activas específicas de melanoma, normalmente inhibidas, pueden producir una respuesta antitumoral eficaz. Ipilimumab puede provocar un cambio en la proporción de células T reguladoras respecto a las células T citotóxicas para aumentar la respuesta antitumoral. Las células T reguladoras inhiben otras células T, lo que puede beneficiar al tumor. [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ]

Nivolumab

Nivolumab es un anticuerpo humano IgG4 que previene la inactivación de las células T al bloquear la unión del ligando 1 de la muerte celular programada 1 o el ligando 2 de la muerte celular programada 1 (PD-L1 o PD-L2), una proteína expresada por las células cancerosas, con PD-1 , una proteína que se encuentra en la superficie de las células T activadas. [ 110 ] [ 111 ] Nivolumab se utiliza en melanoma avanzado, carcinoma de células renales metastásico, cáncer de pulmón avanzado, cáncer de cabeza y cuello avanzado y linfoma de Hodgkin. [ 112 ]

Ofatumumab

Ofatumumab es un anticuerpo IgG1 humano de segunda generación que se une a CD20 . Se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) porque las células cancerosas de la LLC suelen ser linfocitos B que expresan CD20. A diferencia de rituximab , que se une a un bucle grande de la proteína CD20, ofatumumab se une a un bucle pequeño y separado. Esto podría explicar sus diferentes características. En comparación con rituximab, ofatumumab induce citotoxicidad dependiente del complemento a una dosis menor y con menor inmunogenicidad . [ 113 ] [ 114 ]

Pembrolizumab

Desde 2019, pembrolizumab , que bloquea PD-1 , proteína de muerte celular programada 1, se ha utilizado mediante infusión intravenosa para tratar el melanoma inoperable o metastásico , el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (CPCNP) en ciertas situaciones, como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC), después de la quimioterapia basada en platino , y para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico refractario (LHC). [ 115 ] [ 116 ] También está indicado para ciertos pacientes con carcinoma urotelial , cáncer de estómago y cáncer de cuello uterino . [ 117 ]

Rituximab

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 específico para CD20, desarrollado a partir de su anticuerpo parental Ibritumomab . Al igual que ibritumomab, rituximab se dirige a CD20, lo que lo hace eficaz en el tratamiento de ciertas neoplasias malignas de células B. Estas incluyen linfomas agresivos e indolentes como el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma folicular, y leucemias como la leucemia linfocítica crónica de células B. Aunque la función de CD20 es relativamente desconocida, CD20 podría ser un canal de calcio involucrado en la activación de las células B. El modo de acción del anticuerpo es principalmente a través de la inducción de ADCC y citotoxicidad mediada por el complemento. Otros mecanismos incluyen la apoptosis y la detención del crecimiento celular. Rituximab también aumenta la sensibilidad de las células B cancerosas a la quimioterapia. [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ] [ 121 ] [ 122 ]

Trastuzumab

El trastuzumab , vendido bajo la marca Herceptin, entre otras, es un anticuerpo monoclonal utilizado para tratar el cáncer de mama y el cáncer de estómago . [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] Se utiliza específicamente para el cáncer que es positivo para el receptor HER2 . [ 123 ] Puede utilizarse solo o junto con otros medicamentos de quimioterapia . [ 123 ] El trastuzumab se administra mediante inyección lenta en una vena y una inyección justo debajo de la piel . [ 123 ] [ 127 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen fiebre, infección, tos, dolor de cabeza, dificultad para dormir y sarpullido. [ 123 ] Otros efectos secundarios graves incluyen insuficiencia cardíaca , reacciones alérgicas y enfermedad pulmonar . [ 123 ] Su uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [ 128 ] El trastuzumab actúa uniéndose al receptor HER2 y ralentizando la replicación celular. [ 123 ]

El trastuzumab fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en septiembre de 1998 y en la Unión Europea en agosto de 2000. [ 129 ] [ 126 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 130 ]

Bloqueo de puntos de control inmunitarios

Puntos de control inmunitarios en el microambiente tumoral
Terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa (CTLA4, PD1)

Los puntos de control inmunitarios afectan la función del sistema inmunitario. Estos puntos de control pueden ser estimuladores o inhibidores. Los tumores pueden utilizarlos para protegerse de los ataques del sistema inmunitario. Las terapias de bloqueo de puntos de control aprobadas desde 2012 bloquean los receptores inhibidores de puntos de control. El bloqueo de la señalización de retroalimentación negativa a las células inmunitarias da como resultado una respuesta inmunitaria mejorada contra los tumores. [ 111 ] Hasta 2020, las terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios presentan una eficacia variable. En el linfoma de Hodgkin y el linfoma de células T asesinas naturales , las tasas de respuesta son altas, del 50 al 60 %. Sin embargo, las tasas de respuesta son bastante bajas para los cánceres de mama y próstata. [ 131 ] Un desafío importante son las grandes variaciones en las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitarios: algunos pacientes muestran respuestas clínicas espectaculares, mientras que otros no presentan efectos positivos. Se han propuesto numerosas razones posibles para la falta de eficacia en muchos pacientes, pero la comunidad biomédica aún no ha llegado a un consenso al respecto. Por ejemplo, un artículo reciente documentó que la infección por Helicobacter pylori influiría negativamente en los efectos de los inhibidores de puntos de control inmunitario en el cáncer gástrico . [ 132 ] Pero esta idea fue rápidamente cuestionada por otros. [ 133 ]

Una interacción ligando-receptor en estudio es la interacción entre la proteína transmembrana de muerte celular programada 1 (PDCD1, PD-1; también conocida como CD279) y su ligando, el ligando 1 de PD-1 (PD-L1, CD274). PD-L1 en la superficie celular se une a PD1 en la superficie de una célula inmunitaria, lo que inhibe la actividad de esta última. Entre las funciones de PD-L1 se encuentra un papel regulador clave en la actividad de las células T. Parece que la sobreexpresión de PD-L1 en la superficie celular (mediada por el cáncer) puede inhibir las células T que, de otro modo, atacarían. PD-L1 en las células cancerosas también inhibe la apoptosis dependiente de FAS e interferón, protegiendo a las células de las moléculas citotóxicas producidas por las células T. Los anticuerpos que se unen a PD-1 o PD-L1 y, por lo tanto, bloquean la interacción, pueden permitir que las células T ataquen el tumor. [ 134 ]

Bloqueo de CTLA-4

El primer anticuerpo de punto de control aprobado por la FDA fue ipilimumab , aprobado en 2011 para tratar el melanoma. [ 135 ] Bloquea la molécula de punto de control inmunitario CTLA-4 . A partir de 2012, los ensayos clínicos también han mostrado algunos beneficios de la terapia anti-CTLA-4 en el cáncer de pulmón o cáncer de páncreas , específicamente en combinación con otros fármacos. [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ] En ensayos en curso se está probando la combinación del bloqueo de CTLA-4 con inhibidores de PD-1 o PD-L1 en diferentes tipos de cáncer. [ 139 ]

Sin embargo, desde 2015 se sabe que los pacientes tratados con bloqueo de puntos de control (específicamente anticuerpos bloqueadores de CTLA-4), o una combinación de anticuerpos bloqueadores de puntos de control, tienen un alto riesgo de sufrir eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, como reacciones autoinmunes dermatológicas, gastrointestinales, endocrinas o hepáticas. [ 110 ] Es muy probable que esto se deba a la amplitud de la activación de las células T inducida cuando se administran anticuerpos anti-CTLA-4 mediante inyección en el torrente sanguíneo.

Un estudio de cohorte de 2024 sobre el uso de ICI durante el embarazo no mostró sobreestimación de los efectos adversos específicos en el embarazo, el feto y/o los resultados neonatales, lo cual es interesante. [ 140 ]

Utilizando un modelo de ratón con cáncer de vejiga, los investigadores descubrieron que una inyección local de una dosis baja de anti-CTLA-4 en el área del tumor tenía la misma capacidad de inhibición tumoral que cuando el anticuerpo se administraba en la sangre. [ 141 ] Al mismo tiempo, los niveles de anticuerpos circulantes eran más bajos, lo que sugiere que la administración local de la terapia anti-CTLA-4 podría resultar en menos efectos adversos. [ 141 ]

inhibidores de PD-1

Los resultados iniciales de los ensayos clínicos con el anticuerpo IgG4 PD1 nivolumab se publicaron en 2010. [ 111 ] Fue aprobado en 2014. Nivolumab está aprobado para tratar el melanoma, el cáncer de pulmón, el cáncer de riñón, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello y el linfoma de Hodgkin . [ 142 ] Un ensayo clínico de 2016 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas no alcanzó su objetivo principal para el tratamiento en primera línea, pero está aprobado por la FDA para líneas de terapia posteriores. [ 143 ]

Pembrolizumab (Keytruda) es otro inhibidor de PD1 que fue aprobado por la FDA en 2014. Pembrolizumab está aprobado para el tratamiento del melanoma y el cáncer de pulmón. [ 142 ]

El anticuerpo BGB-A317 es un inhibidor de PD-1 (diseñado para no unirse al receptor Fc gamma I) en ensayos clínicos iniciales. [ 144 ]

inhibidores de PD-L1

En mayo de 2016, el inhibidor de PD-L1 atezolizumab [ 145 ] fue aprobado para el tratamiento del cáncer de vejiga.

Los anticuerpos anti-PD-L1 actualmente en desarrollo incluyen avelumab [ 146 ] y durvalumab , [ 147 ] además de un affimer inhibidor. [ 148 ]

PESCADO

Otras formas de potenciar la inmunoterapia incluyen la inhibición de los llamados bloqueos de puntos de control inmunitarios intrínsecos. Muchos de estos reguladores intrínsecos incluyen moléculas con actividad de ubiquitina ligasa, como CBLB . Más recientemente, se descubrió que CISH , una molécula con actividad de ubiquitina ligasa, se induce por la unión del receptor de células T (TCR) y se suprime al inhibir el intermediario de señalización crítico PLC-gamma-1. [ 149 ] La eliminación de CISH en las células T efectoras aumenta drásticamente la señalización del TCR y la posterior liberación de citocinas efectoras, proliferación y supervivencia. La transferencia adoptiva de células T efectoras específicas de tumores con CISH inactivado o silenciado resultó en un aumento significativo de la avidez funcional y una inmunidad tumoral sostenida. Sorprendentemente, no se observaron cambios en la actividad de STAT5, el supuesto objetivo de CISH. Por lo tanto, CISH representa una nueva clase de puntos de control inmunológicos intrínsecos de células T con el potencial de potenciar las inmunoterapias adoptivas. [ 150 ] [ 149 ] [ 151 ]

Combinaciones

Muchos pacientes con cáncer no responden al bloqueo de puntos de control inmunitarios. La tasa de respuesta puede mejorarse combinándolo con terapias adicionales, incluidas aquellas que estimulan la infiltración de linfocitos T. Por ejemplo, las terapias dirigidas, como la radioterapia, los agentes dirigidos a la vasculatura y la quimioterapia inmunogénica [ 152 ] , pueden mejorar la respuesta al bloqueo de puntos de control inmunitarios en modelos animales.

La combinación de inmunoterapias como los inhibidores de PD1 y CTLA4 puede generar respuestas duraderas. [ 153 ] [ 154 ]

La ablación combinada y la inmunoterapia mejoran la respuesta inmunoestimulante y tienen efectos sinérgicos para el tratamiento del cáncer metastásico. [ 155 ]

La combinación de inmunoterapias de punto de control con agentes farmacéuticos tiene el potencial de mejorar la respuesta y, a partir de 2018, fue objeto de investigación clínica. [ 156 ] Los fármacos inmunoestimulantes, como los inhibidores de CSF-1R y los agonistas de TLR, han sido eficaces. [ 157 ] [ 158 ]

Dos ensayos clínicos independientes de 2024 informaron que las combinaciones de inhibidores de JAK con inmunoterapia anti-PD-1 podrían mejorar la eficacia. Un ensayo de fase 2 investigó la combinación como terapia de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico. La administración de itacitinib después del tratamiento con pembrolizumab mejoró la respuesta terapéutica. Un ensayo independiente de fase 1/2 con pacientes con linfoma de Hodgkin recidivante/refractario combinó ruxolitinib y nivolumab , lo que produjo una mayor eficacia clínica en pacientes que previamente no habían respondido a la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control. [ 159 ]

Terapia con citocinas

Las citocinas son proteínas producidas por muchos tipos de células presentes en un tumor. Pueden modular las respuestas inmunitarias. El tumor a menudo las utiliza para crecer y reducir la respuesta inmunitaria. Estos efectos inmunomoduladores permiten su uso como fármacos para provocar una respuesta inmunitaria. Dos citocinas de uso común son los interferones y las interleucinas. [ 160 ]

La interleucina-2 y el interferón -α son citocinas, proteínas que regulan y coordinan el comportamiento del sistema inmunitario. Tienen la capacidad de potenciar la actividad antitumoral y, por lo tanto, pueden utilizarse como tratamientos pasivos contra el cáncer. El interferón-α se utiliza en el tratamiento de la leucemia de células pilosas , el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA , el linfoma folicular , la leucemia mieloide crónica y el melanoma . La interleucina-2 se utiliza en el tratamiento del melanoma y el carcinoma de células renales . [ 161 ]

Interferón

Los interferones son producidos por el sistema inmunitario. Generalmente participan en la respuesta antiviral, pero también se utilizan en el tratamiento del cáncer. Se clasifican en tres grupos: tipo I (IFNα e IFNβ), tipo II (IFNγ) y tipo III (IFNλ). El IFNα ha sido aprobado para su uso en la leucemia de células pilosas , el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA, el linfoma folicular, la leucemia mieloide crónica y el melanoma. Los IFN de tipo I y II han sido objeto de numerosas investigaciones y, si bien ambos tipos promueven efectos antitumorales del sistema inmunitario, solo los IFN de tipo I han demostrado ser clínicamente eficaces. El IFNλ se muestra prometedor por sus efectos antitumorales en modelos animales . [ 162 ] [ 163 ]

A diferencia de los IFN de tipo I, el interferón gamma aún no está aprobado para el tratamiento de ningún cáncer. Sin embargo, se observó una mejoría en la supervivencia cuando se administró interferón gamma a pacientes con carcinoma de vejiga y melanoma . El resultado más prometedor se obtuvo en pacientes con carcinoma de ovario en estadio 2 y 3. El estudio in vitro del IFN-gamma en células cancerosas es más extenso y los resultados indican una actividad antiproliferativa del IFN-gamma que conduce a la inhibición del crecimiento o la muerte celular, generalmente inducida por apoptosis , pero a veces por autofagia . [ 164 ]

interleucina

Las interleucinas tienen diversos efectos sobre el sistema inmunitario. La interleucina-2 se utiliza en el tratamiento del melanoma y el carcinoma de células renales . En condiciones fisiológicas normales, promueve tanto las células T efectoras como las células T reguladoras, pero se desconoce su mecanismo de acción exacto. [ 160 ] [ 165 ]

Pruebas genéticas predictivas

Debido al alto costo de la inmunoterapia y la reticencia de las aseguradoras a autorizar previamente el tratamiento, se han desarrollado diversas pruebas genéticas y moleculares para predecir la respuesta terapéutica. Actualmente, la FDA ha aprobado tres biomarcadores principales que se utilizan ampliamente en la práctica clínica: (1) la expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1), (2) la inestabilidad de microsatélites (MSI) o la deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR), y (3) la carga mutacional tumoral (TMB). [ 166 ] [ 167 ]

La expresión de PD-L1, detectada mediante inmunohistoquímica, puede indicar qué tumores tienen más probabilidades de responder a los inhibidores de puntos de control inmunitarios al revelar la presencia de proteínas que ayudan a las células cancerosas a evadir la vigilancia inmunitaria. Sin embargo, su valor predictivo está limitado por la variabilidad en la expresión entre tipos de tumores, ubicaciones y plataformas de prueba. [ 168 ] [ 169 ] [ 170 ] MSI y dMMR, identificados mediante pruebas moleculares o inmunohistoquímicas , indican una deficiencia en los mecanismos de reparación del ADN y están asociados con altas tasas de mutación que pueden aumentar la inmunogenicidad del tumor . Estos biomarcadores han sido aprobados para guiar el uso de inhibidores de puntos de control en varios tipos de cáncer. TMB, medido mediante secuenciación de próxima generación, cuantifica el número total de mutaciones somáticas en un genoma tumoral. Un TMB alto se ha asociado con mejores respuestas a la inmunoterapia, aunque su utilidad clínica sigue siendo controvertida y dependiente del contexto. [ 171 ] [ 172 ] A partir de 2023, la dependencia de la TMB como criterio de selección para la inmunoterapia aún era objeto de debate en la comunidad científica. [ 173 ] [ 174 ]

Además de estos biomarcadores, la FDA ha aprobado ciertas combinaciones de fármacos y pruebas diagnósticas complementarias basadas en mutaciones genéticas. Por ejemplo, las terapias dirigidas a BRAF para el melanoma metastásico solo están indicadas para pacientes cuyos tumores presentan una mutación BRAF. [ 175 ]

Si bien estas pruebas se comercializan actualmente como herramientas esenciales para la oncología de precisión , siguen siendo costosas. [ 176 ] Además, algunas han sido objeto de controversia o mal uso. Ejemplos notables incluyen el escándalo de fraude oncológico de la Universidad de Duke y las afirmaciones cuestionables en torno a las llamadas " biopsias líquidas ". [ 177 ] [ 178 ] [ 179 ]

Investigación

virus oncolítico

Un virus oncolítico es un virus que infecta y destruye preferentemente las células cancerosas. A medida que las células cancerosas infectadas son destruidas por la oncolisis , liberan nuevas partículas virales infecciosas o viriones que ayudan a destruir el tumor restante. Se cree que los virus oncolíticos no solo causan la destrucción directa de las células tumorales, sino que también estimulan las respuestas inmunitarias antitumorales del huésped para una inmunoterapia a largo plazo. [ 180 ] [ 181 ] [ 182 ]

El potencial de los virus como agentes anticancerígenos se reconoció por primera vez a principios del siglo XX, aunque los esfuerzos de investigación coordinados no comenzaron hasta la década de 1960. Varios virus, incluidos el adenovirus , el reovirus , el sarampión , el herpes simple , el virus de la enfermedad de Newcastle y la viruela, se han probado clínicamente como agentes oncolíticos. T-Vec es el primer virus oncolítico aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma. Otros virus oncolíticos se encuentran en las fases II y III de desarrollo. [ 183 ]

Polisacáridos

Ciertos compuestos presentes en los hongos , principalmente polisacáridos , pueden estimular el sistema inmunitario y tener propiedades anticancerígenas. Por ejemplo, se ha demostrado en estudios de laboratorio que los betaglucanos , como el lentinano , estimulan los macrófagos , las células NK , las células T y las citocinas del sistema inmunitario , y se han investigado en ensayos clínicos como adyuvantes inmunológicos . [ 184 ]

Neoantígenos

Muchos tumores expresan mutaciones. Estas mutaciones potencialmente crean nuevos antígenos diana (neoantígenos) para su uso en la inmunoterapia con células T. La presencia de células T CD8+ en lesiones cancerosas, identificada mediante datos de secuenciación de ARN, es mayor en tumores con una alta carga mutacional . El nivel de transcritos asociados con la actividad citolítica de las células asesinas naturales y las células T se correlaciona positivamente con la carga mutacional en muchos tumores humanos. En pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con lambrolizumab, la carga mutacional muestra una fuerte correlación con la respuesta clínica. En pacientes con melanoma tratados con ipilimumab, el beneficio a largo plazo también se asocia con una mayor carga mutacional, aunque de forma menos significativa. Los neoantígenos de unión al MHC predichos en pacientes con un beneficio clínico a largo plazo estaban enriquecidos con una serie de motivos tetrapéptidos que no se encontraron en tumores de pacientes con beneficio clínico nulo o mínimo. [ 185 ] Sin embargo, los neoantígenos humanos identificados en otros estudios no muestran el sesgo hacia firmas tetrapéptidos. [ 186 ] Finalmente, la efectividad de los neoantígenos también puede estar regulada por el repertorio HLA específico que poseen subgrupos específicos de pacientes. [ 56 ]

Polisacárido-K

En la década de 1980, el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón aprobó el polisacárido K extraído del hongo Coriolus versicolor para estimular el sistema inmunitario de los pacientes sometidos a quimioterapia. Es un suplemento dietético en Estados Unidos y otras jurisdicciones. [ 187 ]

fármacos de molécula pequeña

También se están desarrollando fármacos de molécula pequeña como agentes inmunoterapéuticos contra el cáncer, que ofrecen ventajas potenciales sobre las terapias tradicionales basadas en anticuerpos, como una mejor penetración tisular, biodisponibilidad oral y menores costos de producción. [ 188 ] Estas moléculas se dirigen a puntos de control inmunitarios clave y vías de señalización, incluyendo PD-1/PD-L1, STING, receptores de quimiocinas y reguladores negativos de la función de las células T, modulando el microambiente tumoral y mejorando las respuestas inmunitarias antitumorales. [ 189 ] [ 190 ] Entre los candidatos notables se incluyen BMS-202 y CA-170 , que interrumpen las interacciones PD-1/PD-L1, y compuestos dirigidos a la adenosina, las prostaglandinas y las vías inmunitarias innatas, muchos de los cuales están avanzando en ensayos clínicos. [ 189 ]

Resistencia del cáncer a la inmunoterapia

Si bien la inmunoterapia ha proporcionado una herramienta para combatir el cáncer, conlleva un importante desafío clínico. Las células cancerosas pueden desarrollar resistencia al tratamiento inmunoterapéutico, lo que disminuye su eficacia. Una proporción considerable de pacientes comienza el tratamiento con resistencia, lo que provoca un fracaso terapéutico, o bien desarrolla resistencia después de la administración del medicamento. [ 191 ] [ 192 ] Una revisión reciente estimó que la mayoría de los pacientes con tumores sólidos finalmente adquieren resistencia a la inmunoterapia. [ 191 ] [ 192 ]

La resistencia a la inmunoterapia se clasifica como resistencia primaria o innata, que provoca una falta de respuesta al tratamiento inmunoterapéutico desde el principio, o resistencia adquirida, en la que hay una respuesta positiva inicial al tratamiento seguida de una regresión. [ 191 ] [ 192 ] La resistencia surge a través de mecanismos que alteran la interacción entre las células tumorales, el sistema inmunitario y el microambiente tumoral.

La antigenicidad tumoral, o la capacidad del sistema inmunitario para reconocer las células cancerosas, es un objetivo principal de la resistencia. Las mutaciones de resistencia que disminuyen la expresión de los factores de presentación de antígenos permiten que el sistema inmunitario ignore la presencia de células cancerosas. El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), que presenta antígenos en la superficie celular para inducir el reconocimiento inmunitario, suele ser un objetivo. [ 191 ] Cuando las células T ya no pueden identificar las células malignas , esto hace que las terapias y el reconocimiento inmunitario sean inútiles.

Un segundo mecanismo de resistencia a la inmunoterapia es la alteración de la función de las células inmunitarias. Se ha observado que los cánceres atraen y dependen de inmunosupresores, como las células T reguladoras u otras células del microambiente tumoral, para disminuir la respuesta de las células inmunitarias. [ 191 ] Además, la reducción de la actividad de las células T citotóxicas mediante el mantenimiento de la expresión de receptores inhibidores limita la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios. [ 193 ]

Los cánceres pueden modificar el microambiente tumoral, creando barreras físicas y bioquímicas contra el ataque inmunitario. La vascularización anormal es una forma importante de lograrlo. [ 191 ] Los tumores secretan factores que atraen el crecimiento de vasos sanguíneos (angiogénesis), lo que fomenta otros métodos de transporte de nutrientes, alimentando así el tumor. Además, las células cancerosas pueden producir factor de crecimiento nervioso, que provoca el desarrollo de neuronas sanas alrededor y dentro de los tumores. Esto promueve un mayor crecimiento tumoral, ya que los nervios producen neurotransmisores 5HT que estimulan la proliferación de las células tumorales. En esencia, los tumores sólidos son capaces de crear redes de bucles de retroalimentación, secuestrando células sanas. [ 192 ]

Véase también

Referencias

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