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Articulo de referencia

Medicamentos para la diabetes

Los fármacos utilizados para tratar la diabetes reducen los niveles de glucosa en sangre . La mayoría de los agonistas del receptor GLP-1 ( liraglutida , exenatida , tirzepatida...

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Los fármacos utilizados para tratar la diabetes reducen los niveles de glucosa en sangre . La mayoría de los agonistas del receptor GLP-1 ( liraglutida , exenatida , tirzepatida , pramlintida y otros) se administran mediante inyección. Otros medicamentos antidiabéticos (incluida la semaglutida, como Rybelsus) se administran por vía oral y, por lo tanto, se denominan hipoglucemiantes orales o antihiperglucemiantes orales. (La semaglutida está disponible tanto en comprimidos como en inyección). Existen diferentes clases de fármacos hipoglucemiantes, y la elección del fármaco adecuado depende del tipo de diabetes (tipo I frente a tipo II), la edad y la situación del paciente, así como de otros factores.

La diabetes tipo 1 es un trastorno endocrino caracterizado por hiperglucemia debido a la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas secretoras de insulina . La insulina es una hormona que las células necesitan para absorber la glucosa de la sangre. [ 1 ] Los niveles insuficientes de insulina debido a la diabetes tipo 1 pueden provocar hiperglucemia crónica y, eventualmente, daño multiorgánico, lo que resulta en complicaciones renales, neurológicas, cardiovasculares y otras complicaciones graves. [ 2 ] El tratamiento para la diabetes tipo 1 consiste en inyecciones regulares de insulina.

La diabetes tipo 2 , el tipo más común de diabetes, se produce cuando las células presentan resistencia a la insulina y se vuelven incapaces de utilizarla correctamente. [ 3 ] La resistencia a la insulina requiere que el páncreas compense aumentando la producción de insulina. [ 4 ] Una vez que la compensación falla, puede manifestarse hiperglucemia crónica y desarrollarse diabetes tipo 2. [ 5 ] Los tratamientos incluyen cambios en la dieta que enfatizan los alimentos de bajo índice glucémico , actividad física para mejorar la sensibilidad a la insulina y medicamentos que (1) aumentan la cantidad de insulina secretada por el páncreas, (2) aumentan la sensibilidad de los órganos diana a la insulina, (3) disminuyen la velocidad a la que se absorbe la glucosa en el tracto gastrointestinal y (4) aumentan la pérdida de glucosa a través de la orina. [ 4 ]

Varias clases de fármacos están indicadas para su uso en la diabetes tipo 2 y a menudo se utilizan en combinación. Las combinaciones terapéuticas pueden incluir varias isoformas de insulina o diferentes clases de agentes antihiperglucemiantes orales. Hasta 2020, la FDA había aprobado 23 combinaciones únicas de fármacos antihiperglucemiantes . [ 6 ] La primera combinación triple de antidiabéticos orales se aprobó en 2019, compuesta por metformina , saxagliptina y dapagliflozina . En 2020 se aprobó otra combinación triple de metformina , linagliptina y empagliflozina. [ 6 ]

Mecanismos de acción

Los medicamentos para la diabetes tienen cuatro mecanismos de acción principales:

Insulina

La insulina se administra generalmente por vía subcutánea , ya sea mediante inyecciones o con una bomba de insulina . En situaciones de cuidados intensivos, también puede administrarse por vía intravenosa. Las insulinas se caracterizan típicamente por la velocidad a la que el cuerpo las metaboliza, lo que da lugar a diferentes tiempos de acción máxima y duraciones de acción. [ 9 ] Las insulinas de acción rápida alcanzan su pico rápidamente y se metabolizan posteriormente, mientras que las insulinas de acción prolongada tienden a tener tiempos de acción máxima más prolongados y permanecen activas en el cuerpo durante períodos más significativos. [ 10 ]

Ejemplos de insulinas de acción rápida (con efecto máximo a la hora aproximadamente) son:

Ejemplos de insulinas de acción rápida (con un pico de acción de 2 a 4 horas) son:

  • insulina regular (Humulin R, Novolin R)
  • Insulina zinc de acción rápida (Semilente)

Ejemplos de insulinas de acción intermedia (con un pico de acción de 4 a 10 horas) son:

  • Insulina isófana, protamina neutra Hagedorn (NPH) (Humulin N, Novolin N)
  • Insulina zinc (Lente)

Ejemplos de insulinas de acción prolongada (duración de 24 horas, a menudo sin pico máximo) son:

  • Insulina de zinc de liberación prolongada (Ultralente)
  • Insulina glargina (Lantus)
  • Insulina detemir (Levemir)
  • Insulina degludec (Tresiba)

La insulina degludec a veces se clasifica por separado como una insulina de acción "ultralarga" debido a su duración de acción de aproximadamente 42 horas, en comparación con las 24 horas de la mayoría de las demás preparaciones de insulina de acción prolongada. [ 10 ]

Una revisión sistemática de estudios que comparaban la insulina detemir, la insulina glargina, la insulina degludec y la insulina NPH no mostró beneficios claros ni efectos adversos graves para ninguna forma particular de insulina en relación con la hipoglucemia nocturna , la hipoglucemia grave, la hemoglobina glicosilada A1c, el infarto de miocardio / accidente cerebrovascular no mortal , la calidad de vida relacionada con la salud o la mortalidad por todas las causas . [ 11 ] La misma revisión no encontró diferencias en los efectos del uso de estos análogos de insulina entre adultos y niños. [ 11 ]

La mayoría de los agentes antidiabéticos orales están contraindicados en el embarazo, en cuyo caso se prefiere la insulina. [ 12 ]

La insulina no se administra por otras vías, aunque se ha estudiado esta posibilidad. Se autorizó brevemente una forma inhalada, pero posteriormente se retiró. [ 13 ]

Sensibilizantes

Los sensibilizadores de la insulina abordan el problema fundamental de la diabetes tipo 2: la resistencia a la insulina .

Biguanidas

Las biguanidas reducen la producción hepática de glucosa y aumentan su captación por la periferia, incluyendo el músculo esquelético. Aunque debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal , la metformina , una biguanida, se ha convertido en el fármaco más utilizado para la diabetes tipo 2 en niños y adolescentes. Entre los medicamentos comunes para la diabetes, la metformina es el único fármaco oral de uso generalizado que no provoca aumento de peso. [ 14 ]

La reducción típica en los valores de hemoglobina glicosilada  (A1C) con metformina es del 1,5 al 2,0 %.

La metformina es un medicamento de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Generalmente se prescribe al momento del diagnóstico inicial, junto con ejercicio y pérdida de peso, a diferencia de antes, cuando se prescribía después de que la dieta y el ejercicio no daban resultado. Existe una formulación de liberación inmediata y otra de liberación prolongada, esta última generalmente reservada para pacientes que experimentan efectos secundarios gastrointestinales . También está disponible en combinación con otros medicamentos orales para la diabetes.

tiazolidinedionas

Las tiazolidinedionas ( TZD ), también conocidas como "glitazonas", se unen al PPARγ , receptor activado por proliferadores de peroxisomas γ , un tipo de proteína reguladora nuclear implicada en la transcripción de genes que regulan el metabolismo de la glucosa y las grasas. Estos PPAR actúan sobre los elementos de respuesta a proliferadores de peroxisomas (PPRE). [ 18 ] Los PPRE influyen en los genes sensibles a la insulina, lo que aumenta la producción de ARNm de enzimas dependientes de la insulina. El resultado final es un mejor aprovechamiento de la glucosa por las células. Estos fármacos también aumentan la actividad del PPAR-α y, por lo tanto, provocan un aumento del HDL y de algunos componentes más grandes del LDL. [ 19 ]

Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glicosilada  (A1C) son del 1,5 al 2,0 %. Algunos ejemplos son:

Múltiples estudios retrospectivos han generado preocupación sobre la seguridad de la rosiglitazona, aunque está establecido que el grupo, en su conjunto, tiene efectos beneficiosos sobre la diabetes. La mayor preocupación es el aumento en el número de eventos cardíacos graves en pacientes que la toman. El estudio ADOPT demostró que la terapia inicial con fármacos de este tipo puede prevenir la progresión de la enfermedad, [ 23 ] al igual que el ensayo DREAM. [ 24 ] La Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE), que proporciona guías de práctica clínica para el manejo de la diabetes, mantiene las tiazolidinedionas como agentes recomendados de primera, segunda o tercera línea para la diabetes mellitus tipo 2, según su resumen ejecutivo de 2019, por encima de las sulfonilureas y los inhibidores de la α-glucosidasa. Sin embargo, son menos preferidas que los agonistas del GLP-1 o los inhibidores de SGLT2, especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular ( para cuyo tratamiento están aprobados por la FDA la liraglutida , la empagliflozina y la canagliflozina ). [ 25 ]

Las preocupaciones sobre la seguridad de la rosiglitazona surgieron cuando se publicó un metaanálisis retrospectivo en el New England Journal of Medicine . [ 26 ] Desde entonces, ha habido un número significativo de publicaciones, y un panel de la Administración de Alimentos y Medicamentos [ 27 ] votó, con cierta controversia, 20:3 que los estudios disponibles "apoyaban una señal de daño", pero votó 22:1 a favor de mantener el medicamento en el mercado. El metaanálisis no fue respaldado por un análisis intermedio del ensayo diseñado para evaluar el problema, y ​​varios otros informes no han logrado concluir la controversia. Esta débil evidencia de efectos adversos ha reducido el uso de rosiglitazona, a pesar de sus importantes y sostenidos efectos en el control glucémico . [ 28 ] Los estudios de seguridad continúan.

Por el contrario, al menos un estudio prospectivo de gran envergadura, PROactive 05, ha demostrado que la pioglitazona puede disminuir la incidencia general de eventos cardíacos en personas con diabetes tipo 2 que ya han sufrido un infarto. [ 29 ]

Activadores de la quinasa LYN

Se ha informado que el activador de la cinasa LYN, tolimidona, potencia la señalización de la insulina de una manera distinta a la de las glitazonas. [ 30 ] El compuesto ha demostrado resultados positivos en un estudio clínico de fase 2a con 130 pacientes diabéticos. [ 31 ]

Secretagogos

Los secretagogos son fármacos que aumentan la producción de una glándula, en el caso de la insulina del páncreas .

sulfonilureas

Las sulfonilureas fueron los primeros medicamentos orales antihiperglucémicos de uso generalizado. Son secretagogos de insulina , ya que desencadenan la liberación de insulina al inhibir el canal K ATP de las células beta pancreáticas . Ocho tipos de estas pastillas se comercializaron en Norteamérica, pero no todas están disponibles. Actualmente, las sulfonilureas de "segunda generación" son las más utilizadas. Son más eficaces que los fármacos de primera generación y tienen menos efectos secundarios. Todas pueden causar aumento de peso.

Las guías de práctica clínica actuales de la AACE clasifican las sulfonilureas (así como las glinidas) por debajo de todas las demás clases de fármacos antidiabéticos en términos de uso sugerido como agentes de primera, segunda o tercera línea; esto incluye la bromocriptina , el secuestrante de ácidos biliares colesevelam , los inhibidores de la α-glucosidasa , las tiazolidinedionas (glitazonas) y los inhibidores de la DPP-4 (gliptinas). [ 25 ] Sin embargo, el bajo costo de la mayoría de las sulfonilureas, especialmente cuando se considera su importante eficacia en la reducción de la glucosa en sangre, tiende a mantenerlas como una opción más factible para muchos pacientes; ni los inhibidores de SGLT2 ni los agonistas de GLP-1, las clases más favorecidas por las guías de la AACE después de la metformina, están disponibles actualmente como genéricos.

Las sulfonilureas se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas . Son útiles únicamente en la diabetes tipo 2, ya que actúan estimulando la liberación endógena de insulina. Funcionan mejor en pacientes mayores de 40 años con diabetes mellitus de menos de diez años de evolución. No se pueden usar en la diabetes tipo 1 ni en la diabetes gestacional. Se pueden usar de forma segura con metformina o glitazonas. El principal efecto secundario es la hipoglucemia , que parece ocurrir con mayor frecuencia con las sulfonilureas que con otros tratamientos. [ 32 ]

Una revisión sistemática de Cochrane de 2011 mostró que el tratamiento con sulfonilureas no mejoró el control de los niveles de glucosa más que la insulina a los 3 ni a los 12 meses de tratamiento. [ 33 ] Esta misma revisión encontró evidencia de que el tratamiento con sulfonilureas podría conducir a una dependencia de insulina más temprana, con un 30 % de los casos que requirieron insulina a los 2 años. [ 33 ] Cuando los estudios midieron el péptido C en ayunas , ninguna intervención influyó en su concentración, pero la insulina mantuvo la concentración mejor en comparación con la sulfonilurea. [ 33 ] Sin embargo, es importante destacar que los estudios disponibles para ser incluidos en esta revisión presentaban considerables deficiencias en calidad y diseño. [ 33 ]

Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glicosilada  (A1C) para las sulfonilureas de segunda generación son del 1,0 al 2,0 %.

Meglitinidas

Las meglitinidas ayudan al páncreas a producir insulina y a menudo se las denomina "secretagogos de acción corta". Actúan sobre los mismos canales de potasio que las sulfonilureas, pero en un sitio de unión diferente. [ 34 ] Al cerrar los canales de potasio de las células beta pancreáticas, abren los canales de calcio, lo que aumenta la secreción de insulina. [ 35 ]

Se toman con las comidas o poco antes para potenciar la respuesta de la insulina a cada comida. Si se omite una comida, también se omite la medicación.

Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glicosilada  (A1C) son del 0,5 al 1,0 %.

Las reacciones adversas incluyen aumento de peso e hipoglucemia.

inhibidores de la alfa-glucosidasa

Los inhibidores de la alfa-glucosidasa son una clase de fármacos para la diabetes que se encuentran en plantas/hierbas como la canela; [ 8 ] sin embargo, técnicamente no son agentes hipoglucemiantes porque no tienen un efecto directo sobre la secreción o sensibilidad a la insulina. Estos agentes ralentizan la digestión del almidón en el intestino delgado, de modo que la glucosa del almidón entra en el torrente sanguíneo a un ritmo más lento y puede ser compensada más eficazmente por una respuesta o sensibilidad a la insulina alterada. La ingesta de una dosis única antes de una comida que contiene carbohidratos complejos suprime claramente el pico de glucosa y puede disminuir la hiperglucemia posprandial (superior a 140 mg/dL; >7,8 mmol/L) en pacientes con diabetes tipo II. [ 8 ] Estos agentes son eficaces por sí solos solo en las primeras etapas de la intolerancia a la glucosa , pero pueden ser útiles en combinación con otros agentes en la diabetes tipo 2 .

Las reducciones típicas en los valores de hemoglobina glicosilada  (A1C) son del 0,5 al 1,0 %.

Estos medicamentos se usan raramente en Estados Unidos debido a la gravedad de sus efectos secundarios (flatulencia e hinchazón). Se recetan con mayor frecuencia en Europa. Tienen el potencial de causar pérdida de peso al disminuir la cantidad de azúcar metabolizada.

Análogos de péptidos

Descripción general de la secreción de insulina

Miméticos de incretina inyectables

Las incretinas también son secretagogos de insulina . Las dos principales moléculas candidatas que cumplen los criterios para ser consideradas incretinas son el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, GIP). Tanto el GLP-1 como el GIP son rápidamente inactivados por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

Análogos y agonistas de péptidos similares al glucagón inyectables

Los agonistas del péptido similar al glucagón (GLP) se unen a un receptor de GLP de membrana. [ 35 ] Como consecuencia, aumenta la liberación de insulina de las células beta pancreáticas. El GLP endógeno tiene una vida media de solo unos minutos, por lo que un análogo del GLP no sería práctico. A partir de 2019, la AACE enumera los agonistas del GLP-1, junto con los inhibidores del SGLT2, como los agentes antidiabéticos preferidos después de la metformina. La liraglutida en particular puede considerarse de primera línea en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular, ya que ha recibido la aprobación de la FDA para la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con diabetes tipo 2. [ 25 ] [ 36 ] En una revisión Cochrane de 2011 , los agonistas del GLP-1 mostraron una reducción aproximada del 1% en la HbA1c en comparación con el placebo. [ 32 ] Los agonistas del GLP-1 también muestran una mejora de la función de las células beta , pero este efecto no dura después de suspender el tratamiento. [ 32 ] Debido a la menor duración de los estudios, esta revisión no permitió evaluar los efectos positivos o negativos a largo plazo. [ 32 ]

  • La exenatida (también conocida como Exendin-4 y comercializada como Byetta) es el primer agonista del GLP-1 aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La exenatida no es un análogo del GLP, sino un agonista del GLP. [ 37 ] [ 38 ] La exenatida tiene solo un 53 % de homología con el GLP, lo que aumenta su resistencia a la degradación por la DPP-4 y prolonga su vida media. [ 39 ] Una revisión Cochrane de 2011 mostró una reducción de la HbA1c de un 0,20 % más con 2  mg de exenatida en comparación con la insulina glargina, 10  μg de exenatida dos veces al día, sitagliptina y pioglitazona. [ 32 ] La exenatida, junto con la liraglutida, produjo una mayor pérdida de peso que los análogos del péptido similar al glucagón. [ 32 ]
  • La liraglutida , un análogo humano de administración diaria (97% de homología), ha sido desarrollada por Novo Nordisk bajo la marca Victoza . El producto fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 3 de julio de 2009 y por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ( FDA) el 25 de enero de 2010. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] Una revisión Cochrane de 2011 mostró una reducción de HbA1c de 0,24% más con liraglutida 1,8  mg en comparación con insulina glargina, 0,33% más que exenatida 10  μg dos veces al día, sitagliptina y rosiglitazona. [ 32 ] La liraglutida, junto con la exenatida, produjo una mayor pérdida de peso que los análogos del péptido similar al glucagón. [ 32 ]
  • Actualmente, la taspoglutida se encuentra en la fase III de ensayos clínicos con Hoffman-La Roche .
  • Lixisenatida (Lyxumia) Sanofi Aventis
  • Semaglutida (Ozempic) (la versión oral es Rybelsus)
  • Dulaglutida ( Trulicity ) - una vez por semana
  • Albiglutida (Tanzeum) - una vez por semana
  • Tirzepatida - una vez por semana (agonista dual de GLP-1 y GIP ; fabricado por Eli Lilly y aprobado en 2022. Se comercializa bajo la marca Mounjaro para la diabetes tipo II y Zepbound para la obesidad). [ 46 ]

Estos agentes también pueden causar una disminución de la motilidad gástrica, responsable del efecto secundario común de náuseas, que tiende a remitir con el tiempo. [ 32 ]

Análogos de péptidos inhibidores gástricos

inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

Los análogos del GLP-1 provocaron pérdida de peso y presentaron más efectos secundarios gastrointestinales, mientras que, en general, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) no tuvieron efecto sobre el peso y se asociaron con un mayor riesgo de infección y dolor de cabeza. Ambas clases parecen representar una alternativa a otros fármacos antidiabéticos. Sin embargo, se ha observado aumento de peso y/o hipoglucemia cuando se utilizaron inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 junto con sulfonilureas; aún se desconocen los efectos sobre la salud a largo plazo y las tasas de morbilidad. [ 47 ]

Los inhibidores de la DPP-4 aumentan la concentración sanguínea de la incretina GLP-1 al inhibir su degradación por la DPP-4.

Algunos ejemplos son:

Los inhibidores de la DPP-4 redujeron los valores de hemoglobina A1C en un 0,74%, comparable a otros fármacos antidiabéticos. [ 48 ]

Un resultado en un ECA que comprendió 206 pacientes de 65 años o más (HbA1c basal media de 7,8%) que recibieron 50 o 100  mg/día de sitagliptina mostró una reducción de la HbA1c en 0,7% (resultado combinado de ambas dosis). [ 49 ] Un resultado combinado de 5 ECA que incluyeron un total de 279 pacientes de 65 años o más (HbA1c basal media de 8%) que recibieron 5  mg/día de saxagliptina mostró una reducción de la HbA1c en 0,73%. [ 50 ] Un resultado combinado de 5 ECA que incluyeron un total de 238 pacientes de 65 años o más (HbA1c basal media de 8,6%) que recibieron 100  mg/día de vildagliptina mostró una reducción de la HbA1c en 1,2%. [ 51 ] Otro conjunto de 6 ECA combinados que involucraron alogliptina (aprobada por la FDA en 2013) demostró reducir la HbA1c en un 0,73 % en 455 pacientes de 65 años o más que recibieron 12,5 o 25  mg/día del medicamento. [ 52 ]

Análogos de amilina inyectables

Los análogos agonistas de la amilina ralentizan el vaciamiento gástrico y suprimen el glucagón . Tienen todas las acciones de las incretinas, excepto la estimulación de la secreción de insulina. A partir de 2007La pramlintida es el único análogo de amilina disponible clínicamente. Al igual que la insulina, se administra mediante inyección subcutánea . El efecto adverso más frecuente y grave de la pramlintida son las náuseas , que se presentan principalmente al inicio del tratamiento y disminuyen gradualmente. Las reducciones típicas en los valores de HbA1c son del 0,5 al 1,0 %. [ 53 ]

inhibidores de SGLT2

Los inhibidores de SGLT2 bloquean las proteínas transportadoras de sodio-glucosa 2 en los túbulos renales de las nefronas , reabsorbiendo la glucosa en los túbulos renales y promoviendo su excreción en la orina. Esto provoca una leve pérdida de peso y una leve reducción de los niveles de glucosa en sangre con poco riesgo de hipoglucemia. [ 54 ] Las preparaciones orales pueden estar disponibles solas o en combinación con otros agentes. [ 55 ] Junto con los agonistas del GLP-1, se consideran agentes de segunda o tercera elección para pacientes diabéticos tipo 2 con control subóptimo con metformina sola, según las guías de práctica clínica más recientes. [ 25 ] Debido a que se toman por vía oral, en lugar de inyectarse (como los agonistas del GLP-1), los pacientes que tienen aversión a las inyecciones pueden preferir estos agentes. Pueden considerarse de primera línea en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular, especialmente insuficiencia cardíaca , ya que se ha demostrado que estos medicamentos reducen el riesgo de hospitalización en pacientes con dichas comorbilidades. [ 56 ] Sin embargo, debido a que no están disponibles como medicamentos genéricos, el costo puede limitar su viabilidad para muchos pacientes. Además, existe evidencia creciente de que la efectividad y seguridad de esta clase de fármacos podrían depender de la variabilidad genética de los pacientes. [ 57 ]

Algunos ejemplos son:

Los efectos secundarios de los inhibidores de SGLT2 se derivan directamente de su mecanismo de acción; estos incluyen un mayor riesgo de: cetoacidosis , infecciones del tracto urinario , vulvovaginitis candidiásica e hipoglucemia . [ 58 ]

Comparación

La siguiente tabla compara algunos agentes antidiabéticos comunes, generalizando las clases, aunque puede haber variaciones sustanciales entre los fármacos individuales de cada clase. Cuando la tabla realiza una comparación como "menor riesgo" o "más conveniente", la comparación se realiza con los demás fármacos de la tabla.

Medicamentos genéricos

Muchos medicamentos antidiabéticos están disponibles como genéricos. Estos incluyen: [ 61 ]

No existen genéricos disponibles para los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (Onglyza), las glifosinas, las incretinas y diversas combinaciones. La patente de sitagliptina expiró en julio de 2022, lo que llevó al lanzamiento de marcas genéricas de sitagliptina [ 62 ] . Esto redujo el costo del tratamiento para la diabetes tipo 2 con sitagliptina.

Medicina alternativa

Se ha investigado el efecto de los tratamientos ayurvédicos ; sin embargo, debido a deficiencias metodológicas en los estudios e investigaciones pertinentes, no ha sido posible llegar a conclusiones sobre la eficacia de estos tratamientos y no existe suficiente evidencia para recomendarlos. [ 63 ]

Referencias

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