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Agente liberador de serotonina

Clorfentermina , un SRA altamente selectivo que ya no se comercializa. Un agente liberador de serotonina ( SRA ) es un tipo de fármaco que induce la liberación de serotonina en ...

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Clorfentermina , un SRA altamente selectivo que ya no se comercializa.

Un agente liberador de serotonina ( SRA ) es un tipo de fármaco que induce la liberación de serotonina en la hendidura sináptica neuronal . Un agente liberador selectivo de serotonina ( SSRA ) es un SRA con una eficacia menos significativa o nula en la producción de eflujo de neurotransmisores en otros tipos de neuronas monoaminérgicas , incluidas las neuronas dopaminérgicas y noradrenalinas . [1]

Los SRA, por ejemplo , fenfluramina , dexfenfluramina y clorfentermina , se han utilizado clínicamente como supresores del apetito . [2] [3] Sin embargo, estos SRA se retiraron del mercado debido a la toxicidad en la década de 1990 y no hubo SRA disponibles o empleables para estudios clínicos durante muchos años. [2] [3] [4] En cualquier caso, una formulación de dosis baja se reintrodujo para el tratamiento del síndrome de Dravet en 2020 y esto permitió el uso clínico y de investigación de SRA en humanos una vez más. [5]

Además de su uso como supresores del apetito, los ISRS se han propuesto como nuevos antidepresivos y ansiolíticos , con el potencial de un inicio de acción más rápido y una eficacia superior en relación con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). [6] [7]

Un tipo de fármaco estrechamente relacionado es un inhibidor de la recaptación de serotonina (ISR), por ejemplo la fluoxetina .

Efectos y comparación con los IRS

Selectividades y aumentos de serotonina

Se han estudiado en profundidad varios SRA algo selectivos , por ejemplo, la fenfluramina y la meta -clorofenilpiperazina (mCPP). [8] [9] Aunque la fenfluramina y la mCPP son SRA eficaces, también son agonistas muy potentes de los receptores de serotonina 5-HT 2 , incluidos los receptores de serotonina 5-HT 2A , 5-HT 2B y, en particular, los receptores 5-HT 2C . [8] [2] [10] [9] [11] Se ha demostrado que la activación directa de los receptores de serotonina, como el receptor de serotonina 5-HT 2C con fenfluramina, es terapéuticamente relevante en humanos, ya que la dexfenfluramina produce efectos supresores del apetito incluso cuando su liberación de serotonina está bloqueada por el tratamiento concomitante con el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) fluoxetina . [9] [2] De manera similar, el mCPP es un agonista extremadamente potente del receptor de serotonina 5-HT 2C y produce efectos robustos que se cree que están mediados por el receptor 5-HT 2C en animales y humanos, como ansiedad y pánico . [8] [10] [12] [13] [11] Además del agonismo del receptor de serotonina, la fenfluramina también es un agente liberador de norepinefrina con una potencia varias veces menor en comparación con la liberación de serotonina. [4] Como tal, el agonismo del receptor de serotonina 5-HT 2 y otras acciones de estos agentes pueden modificar sus efectos, y un SRA completamente selectivo podría producir efectos muy diferentes. [8] [2] [14]

Se han desarrollado SRA más selectivos que agentes como la fenfluramina y el mCPP, [7] por ejemplo el 2-aminoindano MMAI [15] [1] [16] y ciertas catinonas . [17] La ​​clorfentermina también es notable por ser un SRA altamente selectivo, incluyendo una actividad insignificante como agonista de los tres receptores de serotonina 5-HT 2. [3] La 4-metiltioanfetamina (4-MTA) fue descrita originalmente como un SRA selectivo, [18] pero posteriormente se descubrió que también induce eficientemente la liberación de dopamina, [19] y también se sabe que actúa como un potente inhibidor de la monoaminooxidasa A (MAO-A) . [20] Se ha descubierto que la MMA actúa como un SRA altamente selectivo, pero también se ha informado que produce efectos similares a los psicodélicos tanto en animales como en humanos. [6] [21] [22] [23]

Los SRA logran aumentos mucho mayores en los niveles de serotonina que los SRI y tienen efectos sustancialmente más robustos, tanto en animales como en términos de efectos subjetivos en humanos. [3] [24] [6] [25] [16] Mientras que el ISRS fluoxetina puede aumentar los niveles de serotonina en el hipotálamo en ratas hasta 4 veces, el SRA dexfenfluramina puede aumentar los niveles de serotonina hasta 9 a 16 veces. [24] [26] [8] [2] [3] Los SRI producen señales interoceptivas sutiles que son difíciles de reconocer para los animales en pruebas de discriminación de drogas , mientras que los SRA producen señales robustas que se reconocen y aprenden fácilmente. [16]

Efectos estimulantes y gratificantes.

Ciertos SRA, como la fenfluramina y la clorfentermina, no producen activación locomotora (un efecto similar al de los estimulantes ) en animales. [27] [14] [28] [29] Además, la fenfluramina inhibe de forma robusta la hiperactividad locomotora y los efectos gratificantes inducidos por psicoestimulantes como la anfetamina y la fentermina . [27] [14] [28] Mientras que la anfetamina y la fentermina producen una fuerte estimulación locomotora en roedores, la combinación de fenfluramina y fentermina produce solo una activación locomotora débil y una reducción sustancial de la preferencia condicionada de lugar (CPP). [27] [28] [10] La fenfluramina también suprime los efectos subjetivos y los efectos positivos sobre el estado de ánimo de la anfetamina y la fentermina en humanos. [10] [27] [9] [30]

A pesar de lo anterior, sin embargo, también se ha informado que el SRA dexfenfluramina estimula débilmente pero de forma dosis-dependiente la actividad locomotora en roedores. [24] La combinación de dexfenfluramina con el antagonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2C SB-242084 da como resultado que la dexfenfluramina mejore drásticamente y de forma dosis-dependiente la locomoción. [24] Sin embargo, también se ha informado que el antagonismo del receptor de serotonina 5-HT 2B y 5-HT 2C con SB-206553 no permite que la fenfluramina produzca hiperactividad robusta, aunque la adición adicional de anfetamina produce hiperlocomoción marcada (mayor que con anfetamina sola). [31] [32] Las razones de estos hallazgos contradictorios no están claras. [31] [32] En cualquier caso, en otras investigaciones, se ha descubierto que la inactivación del receptor de serotonina 5-HT 2B o el antagonismo selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2B con RS-127445 eliminan la liberación de serotonina y la hiperactividad locomotora inducidas por MDMA. [33] [34] [35] Al igual que con los hallazgos informados con fenfluramina, mientras que el SRA y el agonista del receptor de serotonina 5-HT 2C mCPP disminuyen la actividad locomotora normalmente, aumenta la actividad locomotora en ratones con inactivación del receptor de serotonina 5-HT 2C o con antagonismo del receptor de serotonina 5-HT 2C . [31] [24] [8] Esta mayor actividad locomotora podría bloquearse con un antagonista del receptor de serotonina 5-HT 1B . [31] Sin embargo, otras investigaciones sugieren que el receptor de serotonina 5-HT 2A también está involucrado en la hiperlocomoción inducida por mCPP en el contexto de la inactivación del receptor de serotonina 5-HT 2C . [36]

A diferencia de la fenfluramina y el mCPP, el ISRS fluoxetina no tiene impacto en la actividad locomotora solo o en combinación con SB-242084. [24] [37] Además de su modulación de la locomoción, los efectos supresores de la fenfluramina sobre la autoadministración del fármaco son bloqueados por SB-242084. [38]

Mientras que ciertos SRA como la fenfluramina y la clorfentermina no aumentan la actividad locomotora, otros SRA, incluyendo MDMA , MDEA , MBDB , para -cloroanfetamina (PCA), ( S )-MDA y α-etiltriptamina (αET), son capaces de aumentar la actividad locomotora de forma dosis-dependiente. [33] [39] [37] [40] [29] Además, este efecto parece ser dependiente de la serotonina, ya que puede ser bloqueado por el pretratamiento con ISRS como la fluoxetina (que previenen los efectos liberadores de serotonina de los SRA). [33] [39] [37] La ​​supresión de la actividad locomotora por fenfluramina y su metabolito dexnorfenfluramina no es bloqueada por fluoxetina, lo que indica que no se debe a la liberación de serotonina. [33] [40] El MMAI suprime la actividad locomotora de forma dependiente de la dosis de forma similar a la fenfluramina y esto tampoco es bloqueado por la fluoxetina, ni por el antagonista no selectivo del receptor de serotonina metitepina . [39] [40] [1] Sin embargo, fue antagonizado por el inhibidor de la síntesis de serotonina para -clorofenilalanina (PCPA). [1] El MDAI suprime la actividad locomotora inicialmente, pero hay una estimulación locomotora de rebote a una dosis alta, y esto fue similar al perfil del MDMA. [41] [42] El aumento de la locomoción inducido por los SRA que causan este efecto parece depender críticamente de la señalización del receptor de serotonina 5-HT 1B . [31] [13] [33] [39] [32] Por el contrario, los antagonistas del receptor 5-HT 2C mejoran notablemente la hiperlocomoción del MDMA. [13] [29] [32]

En términos de propiedades de refuerzo , el MDMA produce CPP dependiente de la dosis, el MDAI produce CPP, el MBDB produce CPP débil, la fenfluramina produce aversión condicionada al lugar (CPA) y el MMAI no tiene efecto sobre el condicionamiento del lugar en dosis más bajas, pero produce CPA de manera similar a la fenfluramina en dosis altas. [43] [44] [45] [42] El mCPP no tuvo efecto sobre el condicionamiento del lugar, al menos en un estudio. [43] [46] Los ISRS han mostrado efectos altamente mixtos sobre el condicionamiento del lugar, con fluoxetina produciendo CPP, zimelidina produciendo CPP o sin efecto, y citalopram produciendo CPA. [43] [44] Aunque se informó que la zimelidina produce CPP en un estudio, también podría bloquear el CPP inducido por la anfetamina. [44] [47]

Efectos similares a los psicodélicos

La fenfluramina induce, de forma dosis-dependiente, la respuesta de espasmo de cabeza , un indicador conductual de efectos similares a los psicodélicos , y se supone que esto se debe a la activación de los receptores de serotonina 5-HT 2A . [48] [24] [49] Por el contrario, la fluoxetina no produce espasmos de cabeza en ninguna dosis. [24] De acuerdo con los hallazgos en animales, se ha informado que dosis muy altas de fenfluramina producen efectos psicodélicos similares al LSD en humanos. [50] [51] [52] [53] Los efectos psicodélicos de la fenfluramina pueden estar mediados por el agonismo directo del receptor de serotonina 5-HT 2A , ya que se ha informado que otros SRA como MDMA , PCA y clorfentermina no producen la respuesta de espasmo de cabeza en animales [49] [54] [55] y no se ha informado que PCA produzca efectos alucinógenos en humanos. [48] ​​[56] [57] A diferencia de la fenfluramina, el PCA no es un agonista del receptor de serotonina 5-HT 2A [54] o solo puede actuar como uno en dosis altas, [55] la clorfentermina muestra una actividad muy débil o insignificante en los receptores de serotonina 5-HT 2 , [3] y el MDMA es un agonista parcial de potencia relativamente baja y baja eficacia del receptor de serotonina 5-HT 2A . [58] [59] Sin embargo, en conflicto con los hallazgos anteriores, se ha informado que el PCA induce de manera robusta la respuesta de espasmo de cabeza en animales en otros estudios, y esto pareció depender de la inducción de la liberación de serotonina en oposición al agonismo directo del receptor de serotonina 5-HT 2A , ya que podría ser bloqueado en gran medida por un IRS o por un inhibidor de la síntesis de serotonina. [48] ​​[56] [60] [61] [55] En cualquier caso, los SRA se describen como no inherentemente alucinógenos en humanos, y por lo tanto la inducción de la respuesta de contracción de la cabeza con ellos se ha considerado un falso positivo para los efectos psicodélicos. [48] [57]

Efectos similares a los antidepresivos

Los ISRS como la fluoxetina, así como los ISRS no selectivos, se utilizan y se afirma que son clínicamente eficaces en el tratamiento de la depresión . [62] Los SRA producen aumentos mucho más robustos en los niveles de serotonina que los SRI. [24] [26] [8] [2] [3] [6] Sobre la base de estos hallazgos, se ha propuesto que los ISRS pueden ser antidepresivos más eficaces que los ISRS y pueden tener un inicio de acción más rápido . [6] [25] En consecuencia, los ISRS como MMAI y 4-MTA, así como los SRA no selectivos como la fenfluramina, muestran efectos similares a los antidepresivos en pruebas con animales , por ejemplo, en la prueba de estrés leve crónico (CMS) y la prueba de natación forzada (FST), y muestran mayores magnitudes de efectos que los ISRS como la sertralina . [6] [25] [63]

Además de sus efectos similares a los antidepresivos, el MMAI ha mostrado efectos similares a los ansiolíticos en animales. [25] En relación con esto, se han sugerido los SRA para el posible tratamiento del trastorno de ansiedad , el trastorno de pánico , el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y otras afecciones también. [7]

Aunque los SRA pueden ser más eficaces que los SRI para usos como el tratamiento de la depresión, los SRA también pueden tener mayores riesgos que los SRI, por ejemplo, un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico . [6] También puede producirse taquifilaxia a sus efectos terapéuticos beneficiosos. [6]

De hecho, algunos SRA ya se han estudiado clínicamente y/o comercializado como antidepresivos en el pasado. Entre ellos se encuentran la αET, que anteriormente se comercializaba en los Estados Unidos con la marca Monase; [64] la α-metiltriptamina (αMT), que anteriormente se comercializaba en la Unión Soviética con la marca Indopan; [65] la fenfluramina, que se ha estudiado clínicamente para la depresión pero nunca se aprobó para este uso; [8] y el PCA, que se ha estudiado clínicamente para la depresión pero se suspendió debido a los hallazgos en animales de neurotoxicidad serotoninérgica . [66] [67] [68]

Ejemplos y uso de las SRA

La fenfluramina , la clorfentermina y el aminorex , que también son anfetaminas y parientes, se usaban anteriormente como supresores del apetito , pero se suspendieron debido a preocupaciones por valvulopatía cardíaca . Este efecto secundario se ha atribuido a su liberación de serotonina y/o la acción adicional del potente agonismo del receptor 5-HT 2B en el caso de la fenfluramina. Se dice que la indeloxazina es un SRA y un inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NRI) que anteriormente se usaba como antidepresivo, nootrópico y neuroprotector . [69]

Las anfetaminas como MDMA , MDEA , MDA y MBDB , entre otras drogas relacionadas (ver MDxx ), son drogas recreativas denominadas entactógenos . Actúan como agentes liberadores de serotonina-noradrenalina-dopamina (SNDRA) y también agonizan los receptores de serotonina , como los de la subfamilia 5-HT 2 .

Algunas triptaminas , como la DMT , la bufotenina y la psilocina , son SRA y agonistas no selectivos del receptor de serotonina . [70] [71] La psilocina es un liberador parcial de serotonina, con una EmaxInformación sobre herramientas de máxima eficaciadel 54%. [71] [70] Estas drogas son psicodélicos serotoninérgicos , lo cual es una consecuencia de su capacidad para activar el receptor 5-HT 2A . Otras triptaminas, incluida la propia triptamina , αET y αMT , son SNDRA y agonistas no selectivos del receptor de serotonina. [70] Originalmente se pensaba que αET y αMT actuaban como inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y antes se usaban como antidepresivos , pero ahora se encuentran únicamente como drogas recreativas . αET y αMT se describen como similares a los entactógenos.

Lista de SRA

Medicamentos farmacéuticos

Anfetaminas

Triptaminas

Otros

Drogas recreativas y productos químicos de investigación

Anfetaminas

Anfetaminas de anillo extendido
Catinonas

Feniloxazolaminas

Aminoindanos

Aminotetralinas

Fenilpiperazinas

Triptaminas

Otros

Véase también

Referencias

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