Lupus

Hasta el 70% de las personas con lupus presentan síntomas cutáneos. Las tres categorías principales de lesiones son el lupus cutáneo crónico (discoide), el lupus cutáneo subagudo y el lupus cutáneo agudo. Las personas con lupus discoide pueden presentar placas gruesas, rojas y escamosas en la piel. De manera similar, el lupus cutáneo subagudo se manifiesta como placas rojas y escamosas en la piel, pero con bordes definidos. El lupus cutáneo agudo se manifiesta como una erupción. Algunas personas presentan la erupción malar clásica (comúnmente conocida como erupción en mariposa ) asociada a la enfermedad. ^{[ 17 ]} Esta erupción se presenta en el 30-60% de las personas con LES. ^{[ 18 ]}

La caída del cabello , las úlceras bucales y nasales, y las lesiones en la piel son otras posibles manifestaciones. ^{[ 19 ]}

La atención médica más frecuente es para el dolor articular , afectando generalmente las pequeñas articulaciones de la mano y la muñeca, aunque todas las articulaciones están en riesgo. Más del 90 por ciento de los afectados experimentarán dolor articular o muscular en algún momento durante el curso de su enfermedad. ^{[ 20 ]} A diferencia de la artritis reumatoide , la artritis lúpica es menos incapacitante y generalmente no causa destrucción grave de las articulaciones. Menos del diez por ciento de las personas con artritis lúpica desarrollarán deformidades en las manos y los pies. ^{[ 20 ]} Las personas con LES tienen un riesgo particular de desarrollar tuberculosis osteoarticular . ^{[ 21 ]}

Se ha sugerido una posible asociación entre la artritis reumatoide y el LES, ^{[ 22 ]} y el LES puede estar asociado con un mayor riesgo de fracturas óseas en mujeres relativamente jóvenes. ^{[ 23 ]}

La anemia es común en niños con LES ^{[ 24 ]} y se desarrolla en aproximadamente el 50% de los casos. ^{[ 25 ]} El recuento bajo de plaquetas ( trombocitopenia ) y el recuento bajo de glóbulos blancos ( leucopenia ) pueden deberse a la enfermedad o a un efecto secundario del tratamiento farmacológico. Las personas con LES pueden tener una asociación con el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos ^{[ 26 ]} (un trastorno trombótico), en el que se encuentran autoanticuerpos contra los fosfolípidos en su suero. Las anomalías asociadas con el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos incluyen un tiempo de tromboplastina parcial prolongado paradójico (que generalmente ocurre en trastornos hemorrágicos) y una prueba positiva para anticuerpos antifosfolípidos; la combinación de estos hallazgos ha dado lugar al término " anticoagulante lúpico positivo". Otro autoanticuerpo encontrado en el LES es el anticuerpo anticardiolipina , que puede causar un falso positivo en la prueba de sífilis . ^{[ 27 ]}

El LES puede causar pericarditis (inflamación de la membrana que recubre el corazón), miocarditis (inflamación del músculo cardíaco) o endocarditis (inflamación de la membrana interna del corazón). La endocarditis asociada al LES no es infecciosa y también se denomina endocarditis de Libman-Sacks . Afecta a la válvula mitral o a la válvula tricúspide . La aterosclerosis también se presenta con mayor frecuencia y progresa más rápidamente que en la población general. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

En ocasiones, se prescriben esteroides como tratamiento antiinflamatorio para el lupus; sin embargo, pueden aumentar el riesgo de padecer enfermedades cardíacas, colesterol alto y aterosclerosis. ^{[ 30 ]}

El LES puede causar dolor pleurítico, así como inflamación de las pleuras conocida como pleuritis , que raramente puede dar lugar al síndrome de pulmón retráctil, que implica una reducción del volumen pulmonar. ^{[ 31 ] [ 32 ]} Otras afecciones pulmonares asociadas incluyen neumonitis , enfermedad pulmonar intersticial difusa crónica , hipertensión pulmonar , embolia pulmonar y hemorragia pulmonar . ^{[ 33 ] [ 34 ]}

La presencia indolora de sangre o proteínas en la orina suele ser el único signo de afectación renal. La nefritis lúpica puede provocar insuficiencia renal aguda o crónica, que puede derivar en insuficiencia renal aguda o terminal . Gracias al diagnóstico precoz y al tratamiento del LES con fármacos inmunosupresores o corticosteroides, ^{[ 35 ]} la insuficiencia renal terminal se produce en menos del 5% ^{[ 36 ] [ 37 ]} de los casos, excepto en la población negra, donde el riesgo es mucho mayor.

La característica histológica distintiva del LES es la glomerulonefritis membranosa con anomalías en forma de "asa de alambre". ^{[ 38 ]} Este hallazgo se debe al depósito de complejos inmunes a lo largo de la membrana basal glomerular , lo que produce una apariencia granular típica en las pruebas de inmunofluorescencia .

Los síndromes neuropsiquiátricos pueden aparecer cuando el LES afecta el sistema nervioso central o periférico . El Colegio Americano de Reumatología define 19 síndromes neuropsiquiátricos en el lupus eritematoso sistémico. ^{[ 39 ]} El diagnóstico de síndromes neuropsiquiátricos concurrentes con el LES (ahora denominados NPSLE), ^{[ 40 ]} es uno de los desafíos más difíciles en medicina, porque puede involucrar muchos patrones diferentes de síntomas, algunos de los cuales pueden confundirse con signos de enfermedad infecciosa o accidente cerebrovascular. ^{[ 41 ]}

Un trastorno neurológico común en personas con LES es la cefalea , ^{[ 42 ]} aunque la existencia de una cefalea lúpica específica y el enfoque óptimo para la cefalea en casos de LES sigue siendo controvertido. ^{[ 43 ]} Otras manifestaciones neuropsiquiátricas comunes del LES incluyen trastorno cognitivo , trastorno del estado de ánimo , enfermedad cerebrovascular , ^{[ 42 ]} convulsiones , polineuropatía , ^{[ 42 ]} trastorno de ansiedad , psicosis , depresión y, en algunos casos extremos, trastornos de la personalidad. ^{[ 44 ]} La psicosis esteroidea también puede ocurrir como resultado del tratamiento de la enfermedad. ^{[ 40 ]} Raramente puede presentarse con síndrome de hipertensión intracraneal , caracterizado por una presión intracraneal elevada , papiledema y cefalea con paresia ocasional del nervio abducens , ausencia de una lesión que ocupe espacio o agrandamiento ventricular, y componentes químicos y hematológicos normales del líquido cefalorraquídeo . ^{[ 45 ]}

Las manifestaciones más raras son el estado confusional agudo , el síndrome de Guillain-Barré , la meningitis aséptica , el trastorno autonómico , el síndrome desmielinizante , la mononeuropatía (que podría manifestarse como mononeuritis múltiple ), el trastorno del movimiento (más específicamente, la corea ), la miastenia gravis , la mielopatía , la neuropatía craneal y la plexopatía . ^{[ 46 ]}

Los trastornos neurológicos contribuyen a un porcentaje significativo de morbilidad y mortalidad en personas con lupus. ^{[ 47 ]} Por consiguiente, se está estudiando el aspecto neurológico del lupus con la esperanza de reducir las tasas de morbilidad y mortalidad. ^{[ 39 ]} Un aspecto de esta enfermedad es el daño grave a las células epiteliales de la barrera hematoencefálica . En ciertas regiones, la depresión afecta hasta al 60 % de las mujeres con LES. ^{[ 48 ]}

Hasta un tercio de los pacientes refieren afectación ocular. Las enfermedades más comunes son el síndrome de ojo seco y el síndrome de Sjögren secundario , pero también pueden presentarse epiescleritis , escleritis , retinopatía (que afecta con mayor frecuencia a ambos ojos que a uno), neuropatía óptica isquémica , desprendimiento de retina y glaucoma de ángulo cerrado secundario . Además, los medicamentos utilizados para tratar el LES pueden causar enfermedades oculares: el uso prolongado de glucocorticoides puede provocar cataratas y glaucoma de ángulo abierto secundario, y el tratamiento prolongado con hidroxicloroquina puede causar queratopatía vorticial y maculopatía . ^{[ 49 ]}

Aunque la mayoría de los embarazos tienen resultados positivos, existe un mayor riesgo de que se produzcan eventos adversos durante el embarazo. ^{[ 50 ]} El LES causa una mayor tasa de muerte fetal intrauterina y aborto espontáneo . La tasa general de nacidos vivos en personas con LES se ha estimado en un 72 %. ^{[ 51 ]} El resultado del embarazo parece ser peor en personas con LES cuya enfermedad se agrava durante el embarazo. ^{[ 52 ]}

El lupus neonatal es la aparición de síntomas de LES en un lactante nacido de una madre con LES, que se presenta con mayor frecuencia con una erupción cutánea similar al lupus eritematoso discoide y, en ocasiones, con anomalías sistémicas como bloqueo cardíaco o agrandamiento del hígado y el bazo . ^{[ 53 ]} El lupus neonatal suele ser benigno y autolimitado. ^{[ 53 ]}

Los medicamentos para el tratamiento del LES pueden conllevar riesgos graves para la reproducción femenina y masculina. La ciclofosfamida puede provocar infertilidad al causar insuficiencia ovárica prematura (IOP), es decir, la pérdida de la función normal de los ovarios antes de los cuarenta años. ^{[ 54 ]} El metotrexato puede causar aborto o malformaciones en los fetos y es un abortivo común ; para los hombres que toman una dosis alta y planean tener hijos, se recomienda un período de interrupción de seis meses antes de la inseminación. ^{[ 55 ]}

La fatiga en el LES es probablemente multifactorial y se ha relacionado no solo con la actividad de la enfermedad o complicaciones como anemia o hipotiroidismo , sino también con dolor , depresión , mala calidad del sueño , mala condición física y falta de apoyo social . ^{[ 56 ] [ 57 ]}

Some studies have found that vitamin D deficiency (i.e., a low serum level of vitamin D) often occurs in patients with SLE and that its level is particularly low in patients with more active SLE.^[58][59] Furthermore, five studies reported that SLE patients treated with vitamin D had significant reductions in the activity of their disease.^[60] However, other studies have found that the levels of vitamin D in SLE are not low, that vitamin D does not reduce their SLE's activity, and/or that the vitamin D levels and responses to vitamin D treatment varied in different patient populations (i.e., varied based on whether the study was conducted on individuals living in Africa or Europe). Because of these conflicting findings, the following middle ground has been proposed for using vitamin D to treat SLE: a) patients with SLE that have 25-hydroxyvitamin D₂ plus 25-hydroxyvitamin D₃serum levels less than 30 ng/ml should be treated with vitamin D to keep these levels at or above 30 ng/ml or, in patients having major SLE-related organ involvement, at 36 to 40 ng/ml and b) patients with 25-hydroxyvitamin D₂ plus 25-hydroxyvitamin D₃ levels at or above 30 ng/ml should not be treated with vitamin D unless they have major SLE-related organ involvement in which case they should be treated with 25-hydroxyvitamin D₂ plus 25-hydroxyvitamin D₃ to maintain their serum vitamin D levels between 36 and 40 ng/ml.^[61]

Estudios de gemelos idénticos (es decir, gemelos que se desarrollan a partir del mismo óvulo fecundado ) y estudios de asociación de todo el genoma han identificado numerosos genes que por sí mismos promueven el desarrollo del LES, particularmente el LES de inicio en la infancia, es decir, LES infantil, en casos raros de LES/LES infantil. ^{[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]} Las causas monogénicas (también denominadas monogénicas) del LES infantil (o un trastorno similar al LES infantil) se desarrollan en individuos antes de que alcancen los 18 años de edad. El LES infantil suele ser más grave y potencialmente letal que el LES de inicio en la edad adulta porque a menudo implica enfermedad neurológica inducida por LES, insuficiencia renal y/o el síndrome de activación macrofágica . ^{[ 4 ]} Se ha informado que las mutaciones en unos 40 genes causan LES infantil y/o una enfermedad similar al LES infantil. ^{[ 63 ]} Estos genes incluyen cinco que a partir de febrero de 2024 fueron clasificados como genes de errores innatos de inmunidad , es decir, DNASE1L3 , TREX1 , IFIH1 , fosfatasa ácida resistente al tartrato y PRKCD ^{[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]} y otros 28 genes, es decir, NEIL3 , TMEM173 , ADAR1 , NRAS , SAMHD1 , SOS1 , FASLG , gen del receptor FAS , RAG1 , RAG2 , DNASE1 , SHOC2 , KRAS , PTPN11 , PTEN , BLK , RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C , componente 1q A del complemento, componente 1q B del complemento , componente 1r del complemento , componente 1s del complemento , componente 2 del complemento , componente 3 del complemento , UNC93B1 y los dos genes del componente 4 del complemento , C4A y C4B . ^{[ 64 ] [ 65 ] [ 68 ] [ 69 ]} (Los genes C4A y C4B codifican, respectivamente, para las proteínas del componente A del complemento y del componente B del complemento. Estas dos proteínas se combinan para formar la proteína del componente 4 del complemento , que desempeña diversas funciones en la regulación de la función inmunitaria. Los individuos normalmente tienen múltiples copias de los genes C4A y C4B , pero si tienen niveles reducidos de uno o ambos genes, producen bajos niveles de la proteína del componente 4 del complemento y, por lo tanto, tienen riesgo de desarrollar LES infantil o trastornos similares al LES infantil. ^{[ 70 ] [ 71 ]} ) (Cabe señalar que las mutaciones en el gen UNC93B1 pueden causar LES infantil o la forma de lupus eritematoso pernio del LES infantil. ^{[ 69 ]} )

Las mutaciones en una amplia gama de otros genes no causan por sí solas el LES, pero dos o más de ellos pueden actuar juntos, actuar en conjunto con factores ambientales, o actuar en algunas poblaciones pero no en otras (por ejemplo, causar LES en personas chinas pero no en europeas) para causar LES o un síndrome similar al LES, o hacerlo solo en un pequeño porcentaje de casos. ^{[ 63 ] [ 72 ]} El desarrollo de un rasgo o trastorno regulado genéticamente que depende de la herencia de dos o más genes se denomina herencia oligogénica o herencia poligénica . ^{[ 73 ] [ 74 ]}

El LES se considera una enfermedad prototipo debido a la importante superposición de sus síntomas con otras enfermedades autoinmunes. ^{[ 75 ]}

Los pacientes con LES tienen niveles más altos de daño en el ADN que los sujetos normales, y varias proteínas involucradas en la preservación de la estabilidad genómica muestran polimorfismos , algunos de los cuales aumentan el riesgo de desarrollar LES. ^{[ 76 ]} La reparación defectuosa del ADN es un mecanismo probable subyacente al desarrollo del lupus. ^{[ 77 ]}

El lupus eritematoso inducido por fármacos es una afección (generalmente) reversible que suele ocurrir en personas que reciben tratamiento para una enfermedad de larga duración. El lupus inducido por fármacos imita al LES. Sin embargo, los síntomas del lupus inducido por fármacos generalmente desaparecen una vez que se suspende el medicamento que desencadenó el episodio. ^{[ 13 ] [ 78 ]} Si bien no existen criterios establecidos para diagnosticar el LES inducido por fármacos, la mayoría de los autores han coincidido en la siguiente definición: el paciente afectado tuvo una exposición suficiente y continua al fármaco, al menos un síntoma compatible con LES, ningún antecedente sugestivo de LES antes de comenzar el fármaco y resolución de los síntomas dentro de las semanas o meses posteriores a la suspensión de la ingesta del fármaco. El repositorio de datos de seguridad de fármacos VigiBase diagnosticó 12.166 casos de LES inducido por fármacos registrados entre 1968 y 2017. Entre los 118 agentes que causan LES, cinco clases principales se asociaron con mayor frecuencia al LES inducido por fármacos. Estos fármacos fueron agentes antiarrítmicos como la procainamida o la quinidina ; agentes antihipertensivos como hidralazina , captopril o acebutolol ; agentes antimicrobianos como minociclina , isoniazida , carbamazepina o fenitoína ; y agentes que inhiben las acciones inductoras de inflamación del interferón o del factor de necrosis tumoral . ^{[ 79 ]}

Un estudio reciente de la Universidad de Stanford (publicado en noviembre de 2025) ^{[ 80 ]} sugiere un mecanismo por el cual el virus de Epstein-Barr conduce al desarrollo del LES: la infección por EBV reprograma las células B autorreactivas antinucleares para impulsar la autoinmunidad en el LES.

El lupus discoide (cutáneo) se limita a síntomas cutáneos y se diagnostica mediante biopsia de una erupción en la cara, el cuello, el cuero cabelludo o los brazos. Aproximadamente el 5 % de las personas con LED progresan a LES. ^{[ 81 ]}

• La apoptosis aumenta en monocitos y queratinocitos .
• La expresión de Fas por parte de las células B y las células T está aumentada.
• Existe una correlación entre las tasas de apoptosis de los linfocitos y la actividad de la enfermedad.
• La necrosis aumenta en los linfocitos T.

Los macrófagos del cuerpo tingible (MCT) , células fagocíticas  grandes en los centros germinales de los ganglios linfáticos secundarios , expresan la proteína CD68 . Estas células normalmente engullen a las células B que han sufrido apoptosis tras una hipermutación somática . En algunas personas con LES, se observa una cantidad significativamente menor de MCT, y estas células rara vez contienen material de células B apoptóticas. Además, se pueden encontrar núcleos apoptóticos no fagocitados fuera de los MCT. Este material puede representar una amenaza para la tolerancia de las células B y T. Las células dendríticas en el centro germinal pueden endocitar dicho material antigénico y presentarlo a las células T, activándolas. Asimismo, la cromatina y los núcleos apoptóticos pueden adherirse a la superficie de las células dendríticas foliculares y poner este material a disposición para activar otras células B que pueden haber adquirido especificidad de autoproteínas de forma aleatoria mediante hipermutación somática. ^{[ 89 ]} La necrosis, una forma proinflamatoria de muerte celular, aumenta en los linfocitos T debido a la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y el agotamiento de ATP. ^{[ 90 ]} 

La eliminación deficiente de células moribundas es una vía potencial para el desarrollo de esta enfermedad autoinmune sistémica . Esto incluye una actividad fagocítica deficiente, una degradación lisosomal alterada y escasos componentes séricos, además de un aumento de la apoptosis . ^{[ 91 ]}

El LES se asocia con defectos en la eliminación de la apoptosis y los efectos dañinos causados ​​por los restos apoptóticos. Las células apoptóticas tempranas expresan señales de "cómeme", mediante proteínas de la superficie celular como la fosfatidilserina, que inducen a las células inmunitarias a fagocitarlas. Las células apoptóticas también expresan señales de "encuéntrame" para atraer macrófagos y células dendríticas. Cuando el material apoptótico no es eliminado correctamente por los fagocitos, es capturado por las células presentadoras de antígenos, lo que conduce al desarrollo de anticuerpos antinucleares. ^{[ 6 ]}

Los monocitos aislados de sangre total de personas con LES muestran una expresión reducida de las moléculas de superficie CD44 implicadas en la captación de células apoptóticas. La mayoría de los monocitos y macrófagos de cuerpos tingibles (MCT), que se encuentran en los centros germinales de los ganglios linfáticos , incluso muestran una morfología claramente diferente; son más pequeños o escasos y mueren antes. Además, los componentes séricos como los factores del complemento , la PCR y algunas glicoproteínas son de vital importancia para una fagocitosis que funcione eficazmente. En el LES, estos componentes suelen estar ausentes, disminuidos o ser ineficientes. ^{[ 91 ]}

Durante el LES, los macrófagos no maduran sus lisosomas y, como consecuencia, presentan una degradación deficiente de los restos apoptóticos internalizados. Esto provoca la activación crónica de los receptores tipo Toll y la permeabilización de la membrana fagolisosomal, lo que permite la activación de sensores citosólicos. Además, los restos apoptóticos intactos se reciclan de nuevo a la membrana celular y se acumulan en la superficie de la célula. ^{[ 92 ] [ 93 ]}

Investigaciones recientes han encontrado una asociación entre ciertas personas con lupus (especialmente aquellas con nefritis lúpica ) y una alteración en la degradación de las trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Esto se debió a factores inhibidores de la ADNasa 1 , o factores protectores de las NET en el suero de las personas, en lugar de anomalías en la propia ADNasa 1. ^{[ 94 ]} Hasta el momento, las mutaciones de la ADNasa 1 en el lupus solo se han encontrado en algunas cohortes japonesas. ^{[ 95 ]}

La eliminación de células apoptóticas tempranas es una función importante en los organismos multicelulares. Si esta capacidad se ve alterada, conduce a la progresión del proceso de apoptosis y, finalmente, a la necrosis secundaria de las células. Las células necróticas liberan fragmentos nucleares como autoantígenos potenciales , así como señales internas de peligro, induciendo la maduración de las células dendríticas (CD) debido a la pérdida de la integridad de sus membranas. El aumento de la aparición de células apoptóticas también estimula una eliminación ineficiente. Esto conduce a la maduración de las CD y también a la presentación de antígenos intracelulares de células apoptóticas tardías o necróticas secundarias, a través de moléculas del MHC. ^{[ 96 ]}

La autoinmunidad posiblemente se deba a la exposición prolongada a autoantígenos nucleares e intracelulares derivados de células en fase apoptótica tardía y células necróticas secundarias. La tolerancia de las células B y T hacia las células apoptóticas se ve anulada, y los linfocitos se activan por estos autoantígenos; se inicia la inflamación y la producción de autoanticuerpos por las células plasmáticas . También se ha observado una deficiencia en la eliminación de células apoptóticas en la piel de personas con lupus eritematoso cutáneo (LEC). ^{[ 96 ]}

En condiciones normales, los linfocitos apoptóticos son eliminados en los centros germinales (CG) por fagocitos especializados, los macrófagos de cuerpos tingibles (MCT), por lo que no se observa material apoptótico libre ni material potencialmente autoantigénico. En algunas personas con LES, se puede observar una acumulación de restos apoptóticos en los CG debido a una eliminación ineficaz de las células apoptóticas. Cerca de los MCT, se localizan en los CG las células dendríticas foliculares (CDF), que adhieren material antigénico a su superficie y, a diferencia de las CD derivadas de la médula ósea , no lo captan ni lo presentan a través de moléculas del MHC . ^{[ 97 ]}

Las células B autorreactivas pueden surgir accidentalmente durante la hipermutación somática y migrar a la zona clara del centro germinal. Estas células, al madurar de forma coincidente, normalmente no reciben señales de supervivencia del antígeno presente en las células dendríticas foliculares y perecen por apoptosis. En caso de deficiencia en la eliminación, los restos nucleares apoptóticos se acumulan en la zona clara del centro germinal y se adhieren a las células dendríticas foliculares. ^{[ 97 ]}

Esto sirve como señal de supervivencia del centro germinal para las células B autorreactivas. Tras migrar a la zona del manto , las células B autorreactivas requieren señales de supervivencia adicionales de las células T auxiliares autorreactivas, que promueven la maduración de las células plasmáticas productoras de autoanticuerpos y las células B de memoria. En presencia de células T autorreactivas , puede producirse una enfermedad autoinmune crónica. ^{[ 97 ] [ 98 ]}

Los autoanticuerpos anti-nRNP dirigidos inicialmente a nRNP A y nRNP C se dirigieron a motivos restringidos ricos en prolina . Posteriormente, la unión de los anticuerpos se extendió a otros epítopos . La similitud y la reactividad cruzada entre los objetivos iniciales de los autoanticuerpos nRNP y Sm identifican una probable causa común y un punto focal para la propagación intermolecular de epítopos. ^{[ 99 ]}

Se encontró una expresión elevada de HMGB1 en los sueros de personas y ratones con lupus eritematoso sistémico. La proteína HMGB1 (High Mobility Group Box 1 ) es una proteína nuclear que participa en la arquitectura de la cromatina y la regulación transcripcional . Recientemente, existe evidencia creciente de que HMGB1 contribuye a la patogénesis de enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes debido a sus propiedades inflamatorias e inmunoestimulantes . ^{[ 100 ]}

Las pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA) y de antígenos nucleares extraíbles ( anti-ENA ) constituyen la base de las pruebas serológicas para el LES. La prueba de ANA para el lupus es altamente sensible, y la gran mayoría de las personas con lupus dan positivo; sin embargo, la prueba no es específica, ya que un resultado positivo puede o no ser indicativo de lupus. ^{[ 101 ]}

Se utilizan diversas técnicas para detectar los ANA. La más utilizada es la inmunofluorescencia indirecta (IF). El patrón de fluorescencia sugiere el tipo de anticuerpo presente en el suero de la persona. La inmunofluorescencia directa puede detectar depósitos de inmunoglobulinas y proteínas del complemento en la piel. Cuando se analiza piel no expuesta al sol, una IF directa positiva (la llamada prueba de bandas lúpicas ) es evidencia de lupus eritematoso sistémico. ^{[ 102 ]}

La prueba de detección de anticuerpos antinucleares (ANA) arroja resultados positivos en muchos trastornos del tejido conectivo y otras enfermedades autoinmunes, y puede presentarse en individuos sanos. Los subtipos de anticuerpos antinucleares incluyen anticuerpos anti-Smith y anti- ADN de doble cadena ( anti-dsDNA ) (que están relacionados con el LES) y anticuerpos antihistonas (que están relacionados con el lupus inducido por fármacos). Los anticuerpos anti-dsDNA son altamente específicos para el LES; están presentes en el 70 % de los casos, mientras que aparecen solo en el 0,5 % de las personas sin LES. ^{[ 13 ]}

Las pruebas de laboratorio también pueden ayudar a distinguir entre enfermedades del tejido conectivo estrechamente relacionadas. Un panel multianalítico (MAP) de autoanticuerpos, que incluye ANA, anti-dsDNA y anti-Smith, en combinación con la medición de productos de activación del complemento unidos a células (CB-CAP) con un algoritmo integrado, ha demostrado una sensibilidad diagnóstica del 80 % y una especificidad del 86 % para diferenciar el LES diagnosticado de otras enfermedades autoinmunes del tejido conectivo. ^{[ 103 ]} El enfoque MAP se ha estudiado más a fondo en más de 40 000 pacientes evaluados con la estrategia de prueba MAP o la tradicional de ANA (tANA), demostrando que los pacientes que dan positivo en la prueba MAP tienen hasta 6 veces más probabilidades de recibir un nuevo diagnóstico de LES y hasta 3 veces más probabilidades de comenzar un nuevo régimen de medicación para el LES en comparación con los pacientes que dan positivo con el enfoque tANA. ^{[ 104 ]}

Los títulos de anticuerpos anti-dsDNA también tienden a reflejar la actividad de la enfermedad, aunque no en todos los casos. ^{[ 13 ]} Otros ANA que pueden presentarse en personas con LES son anti-U1 RNP (que también aparece en la esclerosis sistémica y la enfermedad mixta del tejido conectivo ), SS-A (o anti-Ro ) y SS-B (o anti-La ; ambos más comunes en la enfermedad de Sjögren ). SS-A y SS-B confieren un riesgo específico de bloqueo de la conducción cardíaca en el lupus neonatal. ^{[ 105 ]}

Otras pruebas que se realizan de forma rutinaria en casos sospechosos de LES son los niveles del sistema del complemento (los niveles bajos sugieren consumo por parte del sistema inmunitario), los electrolitos y la función renal (alterada si el riñón está afectado), las enzimas hepáticas y el hemograma completo . ^{[ 106 ]}

La prueba de células de lupus eritematoso (LE) se utilizaba comúnmente para el diagnóstico, pero ya no se usa porque las células LE solo se encuentran en el 50-75% de los casos de LES y también en algunas personas con artritis reumatoide, esclerodermia y sensibilidad a medicamentos. Por esta razón, la prueba de células LE ahora se realiza solo raramente y tiene principalmente relevancia histórica. ^{[ 107 ]}

Algunos médicos realizan un diagnóstico basándose en los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR). Sin embargo, estos criterios se establecieron principalmente para su uso en investigación científica, incluyendo la selección para ensayos controlados aleatorizados , que requieren niveles de confianza más altos. Como resultado, muchas personas con LES pueden no cumplir con todos los criterios del ACR. ^{[ 108 ]}

Debido a la variedad de síntomas y la afectación de diversos sistemas orgánicos en el LES, es fundamental evaluar su gravedad en cada individuo para un tratamiento eficaz. En ocasiones, la enfermedad leve o remitente puede dejarse sin tratamiento de forma segura. Si es necesario, se pueden utilizar antiinflamatorios no esteroideos y antipalúdicos . En el pasado se han utilizado medicamentos como la prednisona , el ácido micofenólico y el tacrolimus . ^{[ 127 ]}

Evitar la luz solar en el LES es fundamental, ya que se sabe que la radiación ultravioleta exacerba las manifestaciones cutáneas de la enfermedad. ^{[ 136 ]} También es importante evitar las actividades que provocan fatiga, dado que las personas con LES se fatigan fácilmente y esto puede ser debilitante. Estos dos problemas pueden llevar a que las personas permanezcan confinadas en casa durante largos períodos de tiempo. Se ha demostrado que el ejercicio físico ayuda a mejorar la fatiga en adultos con LES. ^{[ 136 ]} Los medicamentos no relacionados con el LES solo deben prescribirse cuando se sabe que no exacerban la enfermedad. La exposición ocupacional a sílice , pesticidas y mercurio también puede empeorar la enfermedad. ^{[ 86 ]} Un grupo de trabajo internacional de médicos y pacientes con LES ha desarrollado recomendaciones para intervenciones no farmacológicas basadas en la evidencia en el manejo del LES. ^{[ 136 ]}

Los trasplantes de riñón son el tratamiento de elección para la enfermedad renal terminal , que es una de las complicaciones de la nefritis lúpica , pero la recurrencia de la enfermedad completa es común en hasta el 30% de las personas. ^{[ 137 ]}

Aproximadamente el 20% de las personas con LES tienen niveles clínicamente significativos de anticuerpos antifosfolípidos, que se asocian con el síndrome antifosfolípido . ^{[ 138 ]} El síndrome antifosfolípido también está relacionado con la aparición de síntomas de lupus neural en el cerebro. En esta forma de la enfermedad, la causa es muy diferente a la del lupus: se forman trombosis (coágulos de sangre o "sangre espesa") en los vasos sanguíneos, que resultan fatales si se desplazan por el torrente sanguíneo. ^{[ 115 ]} Si las trombosis migran al cerebro, pueden potencialmente causar un accidente cerebrovascular al bloquear el suministro de sangre al cerebro.

Si se sospecha de este trastorno en una persona, generalmente se requieren escáneres cerebrales para su detección temprana. Estos escáneres pueden mostrar áreas localizadas del cerebro donde el suministro de sangre no ha sido adecuado. El plan de tratamiento para estas personas requiere anticoagulación. A menudo, se prescribe aspirina en dosis bajas para este fin, aunque en casos de trombosis se utilizan anticoagulantes como la warfarina . ^{[ 139 ]}

Aunque la mayoría de los bebés nacidos de madres con LES son sanos, las mujeres embarazadas con LES deben permanecer bajo atención médica hasta el parto. Sin embargo, el LES en la madre embarazada conlleva un mayor riesgo de lupus neonatal , restricción del crecimiento intrauterino , rotura prematura de membranas , parto prematuro y aborto espontáneo . ^{[ 140 ]} El lupus neonatal es poco frecuente, pero la identificación de las madres con mayor riesgo de complicaciones permite un tratamiento oportuno antes o después del parto. Además, el LES puede exacerbarse durante el embarazo, y un tratamiento adecuado puede mantener la salud de la madre durante más tiempo. Las mujeres embarazadas con anticuerpos anti-Ro (SSA) o anti-La (SSB) suelen someterse a ecocardiogramas entre las semanas 16 y 30 de gestación para controlar la salud del corazón y la vasculatura circundante. ^{[ 141 ]}

Se recomienda de forma rutinaria el uso de anticonceptivos y otros métodos anticonceptivos eficaces a las mujeres con LES, ya que se ha demostrado que el embarazo durante la fase activa de la enfermedad es perjudicial. ^{[ 142 ]} La nefritis lúpica , la diabetes gestacional y la preeclampsia son manifestaciones frecuentes. ^{[ 140 ]}

Hay afirmaciones de que la raza afecta la tasa de LES. Sin embargo, una revisión de estudios de 2010 que correlacionan raza y LES identificó varias fuentes de error sistemático y metodológico, lo que indica que la conexión entre raza y LES podría ser espuria. ^{[ 148 ]} Por ejemplo, los estudios muestran que el apoyo social es un factor modulador que amortigua el daño relacionado con el LES y mantiene la funcionalidad fisiológica. ^{[ 148 ]} No se han realizado estudios para determinar si las personas de diferentes orígenes raciales reciben diferentes niveles de apoyo social. ^{[ 148 ]} Si existe una diferencia, esto podría actuar como una variable de confusión en los estudios que correlacionan raza y LES.

Otra advertencia a tener en cuenta al examinar estudios sobre el LES es que los síntomas suelen ser autoinformados. Este proceso introduce fuentes adicionales de error metodológico. Los estudios han demostrado que los datos autoinformados se ven afectados por algo más que la experiencia del paciente con la enfermedad: el apoyo social, el nivel de impotencia y las conductas anormales relacionadas con la enfermedad también influyen en la autoevaluación. Además, otros factores como el grado de apoyo social que recibe una persona, su estatus socioeconómico, el seguro médico y el acceso a la atención médica pueden contribuir a la progresión de la enfermedad. ^{[ 148 ] [ 149 ]}

No se han encontrado diferencias raciales en la progresión del lupus en estudios que controlan el estatus socioeconómico (ESE) de los participantes. ^{[ 148 ] [ 150 ]} Los estudios que controlan el ESE de sus participantes han encontrado que las personas no blancas tienen un inicio de la enfermedad más abrupto en comparación con las personas blancas y que su lupus progresa más rápidamente. Los pacientes no blancos a menudo informan más síntomas hematológicos, serosos, neurológicos y renales. Sin embargo, la gravedad de los síntomas y la mortalidad son similares en pacientes blancos y no blancos. Los estudios que informan diferentes tasas de progresión de la enfermedad en el LES en etapa tardía probablemente reflejan diferencias en el estatus socioeconómico y las correspondientes diferencias en el acceso a la atención. ^{[ 148 ]} Las personas que reciben atención médica a menudo han acumulado menos daño relacionado con la enfermedad y tienen menos probabilidades de estar por debajo del umbral de pobreza. ^{[ 150 ]} Estudios adicionales han encontrado que la educación, el estado civil, la ocupación y los ingresos crean un contexto social que afecta la progresión de la enfermedad. ^{[ 148 ]}

El LES, al igual que muchas enfermedades autoinmunes, afecta a las mujeres con mayor frecuencia que a los hombres, en una proporción de aproximadamente 9 a 1. ^{[ 9 ] [ 139 ]}

Los mecanismos hormonales podrían explicar la mayor incidencia de LES en mujeres. El inicio del LES podría atribuirse a la elevada hidroxilación de estrógenos y a los niveles anormalmente bajos de andrógenos en mujeres. Además, se ha demostrado que las diferencias en la señalización de GnRH también contribuyen al inicio del LES. Si bien las mujeres tienen mayor probabilidad de sufrir recaídas que los hombres, la intensidad de estas recaídas es la misma para ambos sexos. ^{[ 16 ]}

Además de los mecanismos hormonales, las influencias genéticas específicas que se encuentran en el cromosoma X también pueden contribuir al desarrollo del LES. El cromosoma X porta genes inmunológicos como CD40L , que pueden mutar o simplemente escapar del silenciamiento por inactivación del cromosoma X y contribuir al inicio del LES. ^{[ 151 ] [ 152 ]} Un estudio ha demostrado una asociación entre el síndrome de Klinefelter y el LES. Los varones XXY con LES tienen una translocación X-Y anormal que resulta en la triplicación parcial de la región del gen PAR1 . ^{[ 153 ]} La investigación también ha implicado a XIST , que codifica un ARN largo no codificante que recubre el miembro inactivo del par de cromosomas X en las mujeres como parte de un complejo de ribonucleoproteína , como una fuente de autoinmunidad. ^{[ 154 ]}

La tasa de LES en Estados Unidos aumentó de 1,0 en 1955 a 7,6 en 1974. Se desconoce si este aumento se debe a un mejor diagnóstico o a una mayor frecuencia de la enfermedad. ^{[ 139 ]}

Se han propuesto varias explicaciones para el término lupus eritematoso. Lupus es la palabra latina para "lobo" ^{[ 5 ] [ 157 ]} y en latín medieval también se usaba para referirse a una enfermedad de la piel ^{[ 158 ]} . Eritematoso deriva de la palabra ἐρύθημα (eritema), que en griego antiguo significa "enrojecimiento de la piel". Todas las explicaciones se originan en la erupción malar rojiza en forma de mariposa que la enfermedad presenta clásicamente en la nariz y las mejillas. Muchas enfermedades que causaban ulceración o necrosis recibieron el término "lupus" debido a que la herida recordaba la mordedura de un lobo. Por ejemplo, el lupus vulgar , o tuberculosis facial crónica, aunque no está relacionado con el lupus eritematoso, también se caracteriza por lesiones irregulares y perforadas que se dice que se asemejan a la mordedura de un lobo ^{[ 159 ] .}

El lupus se reconoció por primera vez en la Edad Media. El uso del término lupus en un contexto similar a su uso moderno se atribuye al médico italiano del siglo XII Rogerius Frugard , quien lo empleó para describir úlceras en las piernas. ^{[ 160 ]} No existía un tratamiento formal para la enfermedad y los recursos disponibles para los médicos para ayudar a las personas eran limitados. ^{[ 161 ]}

En 1851, el médico francés Pierre Cazenave documentó la enfermedad cutánea que hoy se conoce como lupus discoide . Cazenave la denominó lupus y añadió el adjetivo eritematoso para distinguirla de otras enfermedades que afectaban la piel, pero que, a diferencia del lupus eritematoso, eran infecciosas. ^{[ 162 ]} Cazenave observó la enfermedad en varias personas y tomó notas muy detalladas para ayudar a otros en su diagnóstico. Fue uno de los primeros en documentar que el lupus afectaba a adultos desde la adolescencia hasta principios de los treinta y que una erupción facial era su rasgo más distintivo. ^{[ 163 ]}

La investigación y documentación de la enfermedad continuaron en el período neoclásico con la obra de Ferdinand von Hebra y su yerno, Moritz Kaposi . Documentaron los efectos físicos del lupus y aportaron algunas ideas sobre la posibilidad de que la enfermedad causara traumatismos internos. Von Hebra observó que los síntomas del lupus podían durar muchos años y que la enfermedad podía entrar en un estado de latencia tras años de actividad agresiva, para luego reaparecer con síntomas que seguían el mismo patrón general. Estas observaciones llevaron a Hebra a denominar al lupus una enfermedad crónica en 1872. ^{[ 164 ]}

Kaposi observó que el lupus adoptaba dos formas: las lesiones cutáneas clásicas (ahora conocidas como lupus discoide) y una forma más grave que afectaba no solo la piel, sino que también causaba fiebre, artritis y otros trastornos sistémicos. ^{[ 165 ]} Esta última también presentaba una erupción confinada al rostro, que aparecía en las mejillas y en el puente de la nariz; él la denominó « erupción en mariposa ». Kaposi también observó que los pacientes que desarrollaban la erupción en mariposa a menudo padecían otra enfermedad, como tuberculosis, anemia o cloritis, que con frecuencia causaba la muerte. ^{[ 163 ]} Kaposi fue uno de los primeros en reconocer lo que ahora se denomina lupus eritematoso sistémico, al documentar la naturaleza remitente y recurrente de la enfermedad y la relación entre las manifestaciones cutáneas y sistémicas durante la actividad de la enfermedad. ^{[ 166 ]}

La investigación del siglo XIX sobre el lupus continuó con el trabajo de Sir William Osler, quien, en 1895, publicó el primero de sus tres artículos sobre las complicaciones internas del eritema exudativo multiforme . No todos los casos de pacientes en su artículo tenían LES, pero el trabajo de Osler amplió el conocimiento de las enfermedades sistémicas y documentó complicaciones viscerales extensas y críticas para varias enfermedades, incluido el lupus. ^{[ 163 ]} Al observar que muchas personas con lupus tenían una enfermedad que no solo afectaba la piel sino también muchos otros órganos del cuerpo, Osler agregó la palabra "sistémico" al término lupus eritematoso para distinguir este tipo de enfermedad del lupus eritematoso discoide. ^{[ 167 ]}

El segundo artículo de Osler señaló que la recurrencia es una característica especial de la enfermedad y que los ataques pueden prolongarse durante meses o incluso años. Un estudio posterior de la enfermedad condujo a un tercer artículo, publicado en 1903, que documentaba afecciones como artritis, neumonía, incapacidad para formar ideas coherentes, delirio y daño al sistema nervioso central, todas ellas presentes en pacientes diagnosticados con LES. ^{[ 163 ]}

A partir de 1920, se produjeron importantes avances en la investigación sobre la causa y el tratamiento del lupus discoide y sistémico. Las investigaciones realizadas en las décadas de 1920 y 1930 condujeron a las primeras descripciones patológicas detalladas del lupus y demostraron cómo la enfermedad afectaba al tejido renal, cardíaco y pulmonar. ^{[ 168 ]} En 1948 se logró un gran avance con el descubrimiento de la célula LE (célula del lupus eritematoso, un término inapropiado, ya que también se presenta en otras enfermedades). Descubierta por un equipo de investigadores de la Clínica Mayo , descubrieron que los glóbulos blancos contenían el núcleo de otra célula que presionaba contra el núcleo propio del glóbulo blanco. ^{[ 169 ]}

Al observar que el núcleo invasor estaba recubierto de anticuerpos que permitían su ingestión por una célula fagocítica o depuradora, denominaron factor LE al anticuerpo que provoca la ingestión de una célula por otra, y a la célula resultante de dos núcleos como célula LE. ^{[ 170 ]} Se determinó que la célula LE formaba parte de una reacción de anticuerpos antinucleares (ANA); el cuerpo produce anticuerpos contra sus propios tejidos. Este descubrimiento condujo a una de las primeras pruebas definitivas para el lupus, ya que las células LE se encuentran en aproximadamente el 60 % de todas las personas diagnosticadas con lupus. ^{[ 171 ]} La prueba de células LE rara vez se realiza como prueba definitiva de lupus hoy en día, ya que las células LE no siempre se presentan en personas con LES y pueden aparecer en individuos con otras enfermedades autoinmunes. Su presencia puede ayudar a establecer un diagnóstico, pero ya no indica un diagnóstico definitivo de LES.

El descubrimiento de la célula LE impulsó nuevas investigaciones que dieron como resultado pruebas más definitivas para el lupus. Partiendo del conocimiento de que las personas con LES presentaban autoanticuerpos que se unían a los núcleos de las células normales, provocando que el sistema inmunitario enviara glóbulos blancos para combatir a estos "invasores", se desarrolló una prueba para detectar el anticuerpo antinuclear (ANA) en lugar de la célula LE específicamente. Esta prueba de ANA era más fácil de realizar y condujo no solo a un diagnóstico definitivo de lupus, sino también de muchas otras enfermedades relacionadas. Este descubrimiento permitió comprender lo que hoy se conoce como enfermedades autoinmunes. ^{[ 172 ]}

Para asegurar que la persona tenga lupus y no otra enfermedad autoinmune, el Colegio Americano de Reumatología (ACR) estableció una lista de criterios clínicos e inmunológicos que, en cualquier combinación, apuntan al LES. Los criterios incluyen síntomas que la persona puede identificar (por ejemplo, dolor) y hallazgos que un médico puede detectar en un examen físico y mediante pruebas de laboratorio. La lista se compiló originalmente en 1971, se revisó inicialmente en 1982 y se revisó y mejoró nuevamente en 2009. ^{[ 173 ]}

Los historiadores de la medicina han teorizado que las personas con porfiria (una enfermedad que comparte muchos síntomas con el LES) generaron historias folclóricas de vampiros y hombres lobo, debido a la fotosensibilidad, las cicatrices, el crecimiento de vello y las manchas de color marrón rojizo en los dientes causadas por la porfirina en las formas recesivas graves de porfiria (o combinaciones del trastorno, conocidas como porfirias duales, homocigotas o heterocigotas compuestas). ^{[ 174 ]}

El primer medicamento útil para la enfermedad se descubrió en 1894, cuando se informó por primera vez de la quinina como una terapia eficaz. Cuatro años después, se observó que el uso de salicilatos junto con quinina era aún más beneficioso. Este fue el mejor tratamiento disponible hasta mediados del siglo XX, cuando Hench descubrió la eficacia de los corticosteroides en el tratamiento del LES. ^{[ 174 ]}