Hispanopedia WikiLa psilocibina , también conocida como 4-fosforiloxi- N , N -dimetiltriptamina ( 4-PO-DMT ), [ a ] es un alcaloide triptamínico natural y fármaco en investigación que se encuentra en más de 200 especies de hongos , con efectos alucinógenos y serotoninérgicos . [ 21 ] [ 25 ] Los efectos incluyen euforia , cambios en la percepción , una sensación distorsionada del tiempo , [ 26 ] y experiencias espirituales percibidas .
La psilocina es el metabolito de la psilocibina. El compuesto psilocibina en sí es biológicamente inactivo, pero el cuerpo lo convierte rápidamente en psilocina. [ 21 ] La psilocibina se transforma en psilocina por desfosforilación mediada por enzimas fosfatasas . [ 27 ] [ 21 ] La psilocina está químicamente relacionada con el neurotransmisor serotonina y actúa como un agonista no selectivo de los receptores de serotonina . [ 21 ] La activación de un receptor de serotonina, el receptor de serotonina 5-HT 2A , es específicamente responsable de los efectos alucinógenos de la psilocina y otros psicodélicos serotoninérgicos . [ 21 ] La psilocibina generalmente se toma por vía oral . [ 21 ] Por esta vía , su inicio es de aproximadamente 20 a 50 minutos, los efectos máximos ocurren en aproximadamente 1 a 2 horas, y su duración es de aproximadamente 4 a 6 horas. [ 11 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 15 ]
Los hongos de psilocibina se usaban ritualmente en el México precolombino , pero las afirmaciones de su uso antiguo generalizado son en gran medida exageradas y moldeadas por la idealización y la ideología modernas. [ 28 ] En 1958, el químico suizo Albert Hofmann aisló la psilocibina y la psilocina del hongo Psilocybe mexicana . Su empleador, Sandoz , comercializó y vendió psilocibina pura a médicos y clínicos de todo el mundo para su uso en terapia psicodélica . Las leyes de drogas cada vez más restrictivas de las décadas de 1960 y 1970 limitaron la investigación científica sobre los efectos de la psilocibina y otros alucinógenos, pero su popularidad como enteógeno creció en la década siguiente, debido en gran parte a la mayor disponibilidad de información sobre cómo cultivar hongos de psilocibina. La posesión de hongos que contienen psilocibina está prohibida en la mayoría de los países, y la psilocibina está clasificada como una sustancia controlada de la Lista I en la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971 .
La psilocibina se está estudiando como posible medicamento para el tratamiento de trastornos psiquiátricos como el trastorno depresivo mayor , los trastornos por consumo de sustancias , el trastorno obsesivo-compulsivo y otras afecciones como las cefaleas en racimos . [ 29 ] La psilocibina fue aprobada para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento en Australia en 2023. [ 30 ] [ 31 ] Se encuentra en ensayos clínicos de fase avanzada en los Estados Unidos para el trastorno depresivo mayor y la depresión resistente al tratamiento. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Se espera una decisión sobre la aprobación de la psilocibina para la depresión resistente al tratamiento para finales de 2026, [ 35 ] posiblemente tan pronto como en el verano de 2026. [ 36 ] [ 37 ] Especialmente en dosis más altas y combinadas con apoyo psicológico , las dosis únicas de psilocibina pueden producir efectos antidepresivos rápidos y duraderos que superan al placebo, aunque pueden producir una ventaja modesta o ninguna [ 38 ] sobre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como el escitalopram ; los tamaños de muestra pequeños y el sesgo de los ensayos son comunes. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Puede causar reacciones adversas como náuseas y ataques de pánico . [ 43 ]
Usos
La psilocibina se utiliza con fines recreativos , espirituales (como enteógeno ) y médicos . [ 44 ] Se administra principalmente por vía oral , pero en ocasiones investigadores médicos autorizados emplean otras vías de administración , como la inyección intravenosa , utilizando polvo de psilocibina de grado farmacéutico diseñado para inyección. Las personas no autorizadas nunca deben intentar inyectarse. [ 7 ]
Médico
En 2023, la Administración de Productos Terapéuticos (TGA) aprobó la psilocibina para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento en Australia . [ 30 ] [ 31 ] [ 45 ] También se está desarrollando para el tratamiento de la depresión y para otras indicaciones en otros lugares, como Estados Unidos y Europa , pero aún no ha sido aprobada en otros países (véase más abajo ). [ 10 ] [ 29 ] [ 34 ]
En abril de 2026, la FDA emitió un Vale de Prioridad Nacional para el desarrollo de psilocibina para el trastorno depresivo mayor y la depresión resistente al tratamiento. [ 36 ] Esto podría permitir su aprobación para el verano de 2026. [ 37 ]
Dosificación
La psilocibina se usa como psicodélico en dosis de 5 a 40 mg por vía oral . [ 15 ] [ 46 ] Las dosis bajas son de 5 a 10 mg, una dosis intermedia o de "buen efecto" es de 20 mg, y las dosis altas o de disolución del ego son de 30 a 40 mg. [ 15 ] [ 46 ] Los efectos de la psilocibina pueden percibirse subjetivamente a una dosis tan baja como 3 mg por cada 70 kg de peso corporal. [ 46 ] [ 47 ] La microdosificación implica el uso de dosis subumbrales de psilocibina de menos de 2,5 mg. [ 15 ] [ 46 ]
Cuando la psilocibina se usa en forma de hongos que contienen psilocibina , las microdosis son de 0,1 g a 0,3 g y las dosis psicodélicas son de 1,0 g a 3,5–5,0 g en el caso de hongos secos. [ 48 ] [ 49 ] [ 7 ] El rango anterior de 1,0 a 5,0 g corresponde a dosis de psilocibina de aproximadamente 10 a 50 mg. [ 7 ] Los hongos que contienen psilocibina varían en su contenido de psilocibina y psilocina , pero generalmente son alrededor del 1 % del peso seco de los hongos (en términos de contenido total o combinado de psilocibina y psilocina). [ 49 ] [ 50 ] [ 22 ] [ 7 ] [ 27 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] La psilocina es aproximadamente 1,4 veces más potente que la psilocibina debido a la diferencia en el peso molecular de ambos compuestos . [ 22 ] [ 54 ] [ 55 ]
La "técnica del limón" o "técnica del limón" es un método que a veces utilizan los consumidores recreativos de psilocibina. [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] Consiste en remojar hongos que contienen psilocibina en jugo de limón con ácido cítrico para supuestamente convertir su contenido de psilocibina en psilocina antes de su administración. [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] Se afirma que esto acelera su inicio , provoca un pico más agudo e intenso y acorta su duración . [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]
Formularios disponibles
La psilocibina se consume más comúnmente en forma de hongos que la contienen , como especies de Psilocybe como Psilocybe cubensis . También puede prepararse sintéticamente , pero fuera de entornos de investigación no se suele utilizar de esta forma. Independientemente de la forma, la psilocibina generalmente se toma por vía oral . La psilocibina presente en ciertas especies de hongos puede ingerirse de varias maneras: consumiendo cuerpos fructíferos frescos o secos, preparando una infusión de hierbas o combinándola con otros alimentos para enmascarar el sabor amargo. [ 59 ] En casos raros, las personas se han inyectado extractos de hongos por vía intravenosa , con complicaciones médicas graves como infección micológica sistémica y hospitalización . [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] Otra forma de psilocibina (así como de psicodélicos relacionados como 4-AcO-DMT ) son los comestibles de hongos, como barras de chocolate y gomitas , que se pueden comprar en tiendas de hongos psicodélicos .
Efectos
La psilocibina produce una variedad de efectos psicológicos , perceptivos , interpersonales y físicos . [ 15 ]
Efectos psicológicos y perceptivos
Después de ingerir psilocibina, el usuario puede experimentar una amplia gama de efectos emocionales, que pueden incluir desorientación, letargo, mareo, euforia , alegría y depresión . En un estudio, el 31% de los voluntarios que recibieron una dosis alta informaron sentimientos de miedo significativo y el 17% experimentó paranoia transitoria . [ 60 ] En estudios en la Universidad Johns Hopkins , entre aquellos que recibieron una dosis moderada (pero suficiente para "dar una alta probabilidad de una experiencia profunda y beneficiosa"), las experiencias negativas fueron raras, mientras que un tercio de aquellos que recibieron una dosis alta experimentaron ansiedad o paranoia. [ 64 ] [ 65 ] : 649–665 Las dosis bajas pueden inducir efectos alucinatorios. Pueden ocurrir alucinaciones con los ojos cerrados , donde la persona afectada ve formas geométricas multicolores y secuencias imaginativas vívidas. [ 47 ] Algunas personas informan sinestesia , como sensaciones táctiles al ver colores. [ 66 ] : 175 En dosis más altas, la psilocibina puede provocar "intensificación de las respuestas afectivas, mayor capacidad de introspección, regresión a un pensamiento primitivo e infantil y activación de huellas de memoria vívidas con marcados matices emocionales". [ 67 ] Las alucinaciones visuales con los ojos abiertos son comunes y pueden ser muy detalladas, aunque rara vez se confunden con la realidad. [ 47 ]
Se sabe que la psilocibina afecta fuertemente la experiencia subjetiva del paso del tiempo . [ 68 ] [ 26 ] Los usuarios a menudo sienten como si el tiempo se ralentizara, lo que resulta en la percepción de que "los minutos parecen horas" o "el tiempo se detiene". [ 69 ] Los estudios han demostrado que la psilocibina afecta significativamente la capacidad de los sujetos para calcular intervalos de tiempo mayores a 2,5 segundos, afecta su capacidad para sincronizarse con intervalos entre latidos mayores a 2 segundos y reduce su frecuencia de golpeteo preferida . [ 69 ] [ 70 ] Estos resultados son consistentes con el papel de la droga en la afectación de la actividad de la corteza prefrontal [ 71 ] y el papel que la corteza prefrontal desempeña en la percepción del tiempo, [ 72 ] pero la base neuroquímica de los efectos de la psilocibina en la percepción del tiempo no se conoce con certeza. [ 73 ]
Los usuarios que tienen una experiencia placentera pueden sentir una sensación de conexión con los demás, la naturaleza y el universo; otras percepciones y emociones también suelen intensificarse. Los usuarios que tienen una experiencia desagradable (un " mal viaje ") describen una reacción acompañada de miedo, otras sensaciones desagradables y, ocasionalmente, de comportamiento peligroso. El término "mal viaje" se usa generalmente para describir una reacción caracterizada principalmente por miedo u otras emociones desagradables, no solo una experiencia transitoria de tales sentimientos. Una variedad de factores pueden contribuir a un mal viaje, incluyendo "viajar" durante un bajón emocional o físico o en un entorno no favorable (ver: set y setting ). Ingerir psilocibina en combinación con otras drogas, incluido el alcohol , también puede aumentar la probabilidad de un mal viaje. [ 60 ] [ 74 ] Aparte de la duración de la experiencia, los efectos de la psilocibina son similares a dosis comparables de dietilamida del ácido lisérgico (LSD) o mescalina . Pero en la Enciclopedia de Psicodélicos , el autor Peter Stafford escribe: «La experiencia con psilocibina parece ser más cálida, menos intensa y menos aislante. Tiende a crear conexiones entre las personas, que generalmente se comunican mucho más que cuando consumen LSD». [ 75 ] : 273
Contexto, entorno y factores moderadores
Los efectos de la psilocibina son muy variables y dependen del estado mental y el entorno en el que el usuario experimenta la sustancia, factores comúnmente denominados "predisposición" y "entorno" . A principios de la década de 1960, Timothy Leary y sus colegas de Harvard investigaron el papel de la predisposición y el entorno en los efectos de la psilocibina. Administraron la sustancia a 175 voluntarios (de diversos orígenes) en un entorno diseñado para ser similar a una sala de estar cómoda. A 98 de los sujetos se les administraron cuestionarios para evaluar sus experiencias y la contribución de los factores contextuales y situacionales. Quienes tenían experiencia con la psilocibina reportaron experiencias más placenteras que aquellos para quienes la sustancia era nueva. El tamaño del grupo, la dosis, la preparación y las expectativas fueron determinantes importantes de la respuesta a la sustancia. En general, quienes estaban en grupos de más de ocho personas sintieron que los grupos eran menos solidarios y sus experiencias menos placenteras. Por el contrario, los grupos más pequeños (de menos de seis personas) fueron percibidos como más solidarios y reportaron reacciones más positivas a la sustancia en esos grupos. Leary y sus colegas propusieron que la psilocibina aumenta la sugestionabilidad, haciendo que el usuario sea más receptivo a las interacciones interpersonales y a los estímulos ambientales. [ 76 ] Estos hallazgos fueron confirmados en una revisión posterior de Jos ten Berge (1999), quien concluyó que la dosis, el estado mental y el entorno son factores fundamentales para determinar el resultado de los experimentos que evaluaron los efectos de las drogas psicodélicas en la creatividad de los artistas. [ 77 ]
Estudios posteriores demuestran que los entornos de apoyo reducen significativamente la probabilidad de reacciones adversas, como pánico, paranoia o malestar psicológico. Los resultados terapéuticos positivos están fuertemente correlacionados con la confianza del participante en el entorno y en los facilitadores. [ 78 ] [ 79 ]
Red neuronal de teoría de la mente y red neuronal por defecto
Se ha demostrado que los psicodélicos, incluida la psilocibina, afectan a diferentes grupos de regiones cerebrales conocidas como la "red de la teoría de la mente" (ToMN) y la red neuronal por defecto (DMN). [ 80 ] La ToMN implica hacer inferencias y comprender situaciones sociales basadas en patrones, [ 81 ] mientras que la DMN se relaciona más con la introspección y el sentido de uno mismo. [ 80 ] La DMN, en particular, está relacionada con un aumento de la rumiación y un empeoramiento de la autoimagen en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM). [ 82 ] En estudios realizados con una sola dosis de psilocibina, las áreas de la DMN mostraron una conectividad funcional reducida (comunicación entre áreas del cerebro). Este hallazgo proporciona información funcional sobre el trabajo de la psilocibina en el aumento del sentido de conexión con el entorno, ya que las áreas del cerebro involucradas en la introspección disminuyen su funcionalidad bajo los efectos de la droga. [ 83 ] Por el contrario, las áreas del cerebro involucradas en la ToMN mostraron mayor actividad y activación funcional en respuesta a los psicodélicos. Estos resultados no fueron exclusivos de la psilocibina y no se encontró ninguna diferencia significativa en la activación cerebral en ensayos similares con mescalina y LSD. La información y los estudios sobre la DMN y la ToMN son relativamente escasos y sus conexiones con otras enfermedades psiquiátricas y el uso de psicodélicos aún se desconocen en gran medida. [ 80 ]
Percepciones grupales
A través de estudios antropológicos adicionales sobre las "percepciones personales" [ 84 ] y los efectos psicosociales de la psilocibina, se puede observar en muchas sociedades tradicionales que sustancias con potentes efectos mentales, como la psilocibina, se consumen regularmente de forma ritual con fines terapéuticos o para trascender la realidad cotidiana. [ 85 ] Los efectos positivos que la psilocibina tiene en los individuos pueden observarse adoptando un enfoque antropológico y alejándose de la visión biomédica occidental; esto se ve facilitado por los estudios realizados por Leary. [ 86 ] Dentro de ciertas sociedades tradicionales, donde el uso de la psilocibina es frecuente en rituales de sanación chamánica, los colectivos alaban a su guía, sanador y chamán por ayudar a aliviar sus dolores y molestias. Lo hacen a través de una práctica ritual grupal en la que el grupo, o solo el guía, ingiere psilocibina para ayudar a extraer cualquier "residuo psíquico tóxico o implante de brujería" [ 85 ] que se encuentre en el cuerpo.
Las terapias grupales que utilizan psicodélicos "clásicos" se están volviendo más comunes en la práctica clínica en el mundo occidental. [ 87 ] Se especula que esta tendencia continuará, siempre que la evidencia siga indicando su seguridad y eficacia. [ 88 ] En el sentido social, el grupo se moldea por sus experiencias con la psilocibina y su percepción colectiva del hongo. Como se menciona en el artículo de antropología, [ 85 ] el grupo participa en un "viaje" conjunto, contribuyendo así al cuerpo espiritual y social donde los roles, las jerarquías y el género se comprenden subjetivamente. [ 85 ]
Importancia cultural y experiencias "místicas"
Los hongos de psilocibina se han utilizado y se siguen utilizando en las culturas indígenas americanas en contextos religiosos, adivinatorios o espirituales . Reflejando el significado de la palabra enteógeno ("el dios interior"), los hongos son venerados como poderosos sacramentos espirituales que brindan acceso a mundos sagrados. Generalmente utilizados en entornos comunitarios de grupos pequeños, mejoran la cohesión grupal y reafirman los valores tradicionales. [ 89 ] Terence McKenna documentó las prácticas mundiales de uso de hongos de psilocibina como parte de una ética cultural relacionada con la Tierra y los misterios de la naturaleza, y sugirió que los hongos mejoraban la autoconciencia y la sensación de contacto con un "Otro Trascendente", lo que refleja una comprensión más profunda de nuestra conexión con la naturaleza. [ 90 ]
Las drogas psicodélicas pueden inducir estados de conciencia que tienen un significado personal duradero y una importancia espiritual en personas religiosas o con inclinaciones espirituales; estos estados se denominan experiencias místicas . Algunos estudiosos han propuesto que muchas de las cualidades de una experiencia mística inducida por drogas son indistinguibles de las experiencias místicas logradas mediante técnicas no farmacológicas como la meditación o la respiración holotrópica . [ 91 ] [ 92 ] En la década de 1960, Walter Pahnke y sus colegas evaluaron sistemáticamente las experiencias místicas (a las que llamaron "conciencia mística") categorizando sus características comunes. Según Pahnke, estas categorías "describen el núcleo de una experiencia psicológica universal, libre de interpretaciones filosóficas o teológicas determinadas culturalmente", y permiten a los investigadores evaluar las experiencias místicas en una escala cualitativa y numérica. [ 93 ]
En el experimento de Marsh Chapel de 1962 , dirigido por Pahnke en la Escuela de Divinidad de Harvard bajo la supervisión de Leary, [ 94 ] casi todos los estudiantes voluntarios de posgrado en teología que recibieron psilocibina informaron experiencias religiosas profundas. [ 95 ] Uno de los participantes fue el erudito religioso Huston Smith , autor de varios libros de texto sobre religión comparada ; llamó a su experiencia "el regreso cósmico más poderoso que jamás haya experimentado". [ 96 ] En un seguimiento de 25 años del experimento, todos los sujetos que recibieron psilocibina dijeron que su experiencia tenía elementos de "una naturaleza mística genuina y la caracterizaron como uno de los puntos culminantes de su vida espiritual". [ 97 ] : 13 El investigador de psicodélicos Rick Doblin consideró que el estudio tenía fallas parciales debido a la implementación incorrecta del procedimiento doble ciego y varias preguntas imprecisas en el cuestionario de experiencia mística. Sin embargo, afirmó que el estudio generaba "considerables dudas sobre la afirmación de que las experiencias místicas catalizadas por drogas son de alguna manera inferiores a las experiencias místicas no inducidas por drogas, tanto en su contenido inmediato como en sus efectos a largo plazo". [ 97 ] : 24 El psiquiatra William A. Richards se hizo eco de este sentimiento, escribiendo en una revisión de 2007: "[El uso de hongos psicodélicos] puede constituir una tecnología para evocar experiencias reveladoras que son similares, si no idénticas, a las que ocurren a través de las llamadas alteraciones espontáneas de la química cerebral". [ 98 ]
Un grupo de investigadores de la Facultad de Medicina Johns Hopkins, liderado por Roland Griffiths, realizó un estudio para evaluar los efectos psicológicos inmediatos y a largo plazo de la experiencia con psilocibina, utilizando una versión modificada del cuestionario de experiencia mística y un riguroso procedimiento doble ciego. [ 99 ] Cuando se le preguntó en una entrevista sobre la similitud de su trabajo con el de Leary, Griffiths explicó la diferencia: "Estamos realizando una investigación rigurosa y sistemática con psilocibina en condiciones cuidadosamente supervisadas, una ruta que el Dr. Leary abandonó a principios de la década de 1960". [ 100 ] Los expertos han elogiado el estudio financiado por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas , publicado en 2006, por la solidez de su diseño experimental. [ b ] En el experimento, 36 voluntarios sin experiencia con alucinógenos recibieron psilocibina y metilfenidato (Ritalin) en sesiones separadas; las sesiones de metilfenidato sirvieron como control y placebo psicoactivo . El grado de experiencia mística se midió mediante un cuestionario desarrollado por Ralph W. Hood; [ 101 ] el 61% de los sujetos reportaron una "experiencia mística completa" después de su sesión con psilocibina, mientras que solo el 13% reportó tal resultado después de su experiencia con metilfenidato. Dos meses después de tomar psilocibina, el 79% de los participantes reportaron un aumento moderado a considerable en la satisfacción con la vida y la sensación de bienestar. Alrededor del 36% de los participantes también tuvieron una "experiencia de miedo" o disforia fuerte a extrema (es decir, un "mal viaje") en algún momento durante la sesión con psilocibina (lo cual no fue reportado por ningún sujeto durante la sesión con metilfenidato); alrededor de un tercio de estos (13% del total) reportaron que esta disforia dominó toda la sesión. Los investigadores informaron que estos efectos negativos fueron fácilmente manejados y no tuvieron un efecto negativo duradero en la sensación de bienestar del sujeto. [ 102 ]
Un estudio de seguimiento 14 meses después confirmó que los participantes continuaron atribuyendo un profundo significado personal a la experiencia. Casi un tercio de los sujetos informaron que la experiencia fue el evento más significativo o espiritualmente significativo de sus vidas, y más de dos tercios informaron que estaba entre sus cinco eventos espiritualmente más significativos. Alrededor de dos tercios dijeron que la experiencia aumentó su sentido de bienestar o satisfacción con la vida. [ 95 ] Incluso después de 14 meses, aquellos que informaron experiencias místicas obtuvieron en promedio 4 puntos porcentuales más en el rasgo de personalidad de Apertura/Intelecto ; los rasgos de personalidad normalmente son estables a lo largo de la vida en los adultos. Asimismo, en un estudio de cuestionario en línea de 2010 diseñado para investigar las percepciones de los usuarios sobre los beneficios y los daños del uso de drogas alucinógenas, el 60% de los 503 usuarios de psilocibina informaron que su uso de psilocibina tuvo un impacto positivo a largo plazo en su sentido de bienestar. [ 60 ] [ 103 ]
Efectos físicos
Las respuestas comunes incluyen dilatación pupilar (93%); cambios en la frecuencia cardíaca (100%), incluyendo aumentos (56%), disminuciones (13%) y respuestas variables (31%); cambios en la presión arterial (84%), incluyendo hipotensión (34%), hipertensión (28%) e inestabilidad general (22%); cambios en el reflejo de estiramiento (86%), incluyendo aumentos (80%) y disminuciones (6%); náuseas (44%); temblor (25%); y dismetría (16%) (incapacidad para dirigir o limitar adecuadamente los movimientos). [ 2 ] [ c ] Los efectos simpaticomiméticos o cardiovasculares de la psilocibina , incluyendo aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial , suelen ser leves. [ 44 ] [ 2 ] En promedio, la frecuencia cardíaca máxima aumenta en 5 lpm, la presión arterial sistólica máxima en 10 a 15 mm Hg y la presión arterial diastólica máxima en 5 a 10 mm Hg. [ 44 ] [ 2 ] Pero los aumentos temporales de la presión arterial pueden ser un factor de riesgo para los usuarios con hipertensión preexistente. [ 47 ] Los efectos somáticos de la psilocibina han sido corroborados por varios estudios clínicos tempranos. [ 105 ] Una encuesta de revista de 2005 a asistentes a clubes en el Reino Unido encontró que más de una cuarta parte de los que habían usado hongos de psilocibina en el año anterior experimentaron náuseas o vómitos, aunque esto fue causado por el hongo más que por la psilocibina en sí. [ 60 ] En un estudio, la administración de dosis gradualmente crecientes de psilocibina diariamente durante 21 días no tuvo ningún efecto medible en los niveles de electrolitos , los niveles de azúcar en sangre o las pruebas de toxicidad hepática . [ 2 ]
Inicio y duración
El inicio de acción de la psilocibina tomada por vía oral es de 0,5 a 0,8 horas (30 a 50 minutos) en promedio, con un rango de 0,1 a 1,5 horas (5 a 90 minutos). [ 15 ] [ 11 ] Los efectos psicoactivos máximos ocurren aproximadamente de 1,0 a 2,2 horas (60 a 130 minutos). [ 11 ] [ 15 ] El tiempo para la eliminación de la psilocibina por vía oral es de aproximadamente 6 a 7 horas en promedio. [ 106 ] La duración de la acción de la psilocibina es de aproximadamente 4 a 6 horas (rango de 3 a 12 horas) por vía oral. [ 11 ] [ 15 ] [ 20 ] Una pequeña dosis de 1 mg por inyección intravenosa tuvo una duración de 15 a 30 minutos. [ 2 ] [ 12 ] En otro estudio, la administración intravenosa de 2 mg de psilocibina durante 60 segundos tuvo un inicio inmediato, alcanzó un pico sostenido después de 4 minutos y desapareció por completo después de 45 a 60 minutos. [ 16 ] [ 17 ]
Contraindicaciones
Las contraindicaciones de la psilocibina son principalmente afecciones psiquiátricas que aumentan el riesgo de malestar psicológico , incluido el raro efecto adverso de psicosis durante o después de la experiencia psicodélica. [ 11 ] [ 107 ] Estas afecciones pueden incluir antecedentes de psicosis, esquizofrenia , trastorno bipolar o trastorno límite de la personalidad . [ 11 ] [ 108 ] Investigaciones adicionales pueden proporcionar más información de seguridad sobre el uso de psilocibina en personas con tales afecciones. [ 11 ] Es notable en este sentido que la psilocibina y otros psicodélicos se están estudiando para el posible tratamiento de todas las afecciones anteriores. [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] En el caso del trastorno bipolar, existe la preocupación de que los psicodélicos puedan desencadenar un cambio a manía . [ 115 ]
La psilocibina se considera contraindicada en mujeres embarazadas o en período de lactancia debido a la falta de investigación en esta población. [ 11 ] La psilocibina provoca aumentos transitorios de la frecuencia cardíaca y la presión arterial , por lo que las afecciones cardiovasculares no controladas constituyen una contraindicación relativa para su uso. [ 11 ]
Los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT2A , como los antipsicóticos atípicos y ciertos antidepresivos, pueden bloquear los efectos alucinógenos de la psilocibina y, por lo tanto, pueden considerarse contraindicados en este sentido. [ 116 ] [ 117 ] Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) pueden potenciar los efectos de la psilocibina y aumentar sus riesgos. [ 116 ]
Efectos adversos
La mayoría de los relativamente pocos incidentes fatales asociados con el uso de hongos psicodélicos implican el uso simultáneo de otras drogas, especialmente alcohol . Un efecto adverso común resultante del uso de hongos de psilocibina son los "malos viajes" o reacciones de pánico , en los que las personas se sienten ansiosas, confundidas, agitadas o desorientadas. [ 118 ] Los accidentes, las autolesiones o los intentos de suicidio pueden ser resultado de casos graves de episodios psicóticos agudos . [ 60 ] No hay estudios que hayan vinculado la psilocibina con defectos de nacimiento , [ 119 ] pero se recomienda que las mujeres embarazadas eviten su uso. [ 120 ]
Efectos adversos psiquiátricos
Pueden producirse reacciones de pánico tras el consumo de hongos que contienen psilocibina, especialmente si la ingestión es accidental o inesperada. En la literatura se han descrito reacciones caracterizadas por comportamiento violento, pensamientos suicidas, [ 121 ] psicosis similar a la esquizofrenia , [ 122 ] [ 123 ] y convulsiones . [ 124 ] Una encuesta realizada en el Reino Unido en 2005 reveló que casi una cuarta parte de quienes habían consumido hongos de psilocibina en el último año habían sufrido un ataque de pánico. [ 59 ] : 22 Los efectos adversos menos frecuentes incluyen paranoia, confusión , desrealización prolongada (desconexión de la realidad) y manía . [ 103 ] El consumo de psilocibina puede inducir temporalmente un estado de trastorno de despersonalización . [ 125 ] El consumo por parte de personas con esquizofrenia puede inducir estados psicóticos agudos que requieren hospitalización. [ 126 ]
La similitud de los síntomas inducidos por la psilocibina con los de la esquizofrenia ha convertido a esta droga en una herramienta de investigación útil en estudios conductuales y de neuroimagen de la esquizofrenia. [ 127 ] [ 128 ] [ 129 ] En ambos casos, se cree que los síntomas psicóticos surgen de una "filtración deficiente de la información sensorial y cognitiva" en el cerebro que conduce a "fragmentación cognitiva y psicosis". [ 128 ] Los flashbacks (recurrencias espontáneas de una experiencia previa con psilocibina) pueden ocurrir mucho después del consumo de psilocibina. El trastorno de percepción persistente por alucinógenos (HPPD) se caracteriza por la presencia continua de alteraciones visuales similares a las generadas por sustancias psicodélicas. Ni los flashbacks ni el HPPD se asocian comúnmente con el consumo de psilocibina, [ 60 ] y las correlaciones entre el HPPD y los psicodélicos se ven aún más oscurecidas por el consumo de múltiples drogas y otras variables. [ 130 ]
Tolerancia y dependencia
La tolerancia a la psilocibina se desarrolla y se disipa rápidamente; ingerirla más de una vez por semana puede disminuir sus efectos. La tolerancia desaparece después de unos días, por lo que las dosis pueden espaciarse varios días para evitar el efecto. [ 6 ] Puede desarrollarse una tolerancia cruzada entre la psilocibina y el LSD, [ 132 ] y entre la psilocibina y las fenetilaminas como la mescalina y el DOM . [ 133 ]
El uso repetido de psilocibina no produce dependencia física . [ 2 ] Un estudio de 2008 concluyó que, según datos de EE. UU. de 2000 a 2002, el uso de drogas alucinógenas (incluida la psilocibina) de inicio en la adolescencia (definido aquí como edades de 11 a 17 años) no aumentó el riesgo de dependencia de drogas en la edad adulta; esto contrastaba con el uso en la adolescencia de cannabis , cocaína , inhalantes , medicamentos ansiolíticos y estimulantes , todos los cuales se asociaron con "un riesgo excesivo de desarrollar características clínicas asociadas con la dependencia de drogas". [ 3 ] Asimismo, un estudio holandés de 2010 clasificó el daño relativo de los hongos de psilocibina en comparación con una selección de 19 drogas recreativas , incluyendo alcohol, cannabis, cocaína, éxtasis , heroína y tabaco . Los hongos de psilocibina se clasificaron como la droga ilícita con el menor daño, [ 4 ] corroborando las conclusiones alcanzadas anteriormente por grupos de expertos en el Reino Unido. [ 5 ]
Efectos a largo plazo
Un riesgo potencial del uso frecuente y repetido de psilocibina y otros psicodélicos es la fibrosis cardíaca y la valvulopatía causadas por la activación del receptor de serotonina 5-HT2B . [ 134 ] [ 135 ] Sin embargo, se considera que las dosis únicas altas o las dosis ampliamente espaciadas (por ejemplo, con meses de diferencia) son seguras, y las preocupaciones sobre la toxicidad cardíaca se aplican más a la microdosificación crónica de psicodélicos o al uso intermitente muy frecuente (por ejemplo, semanal). [ 134 ] [ 135 ]
Sobredosis
La psilocibina tiene baja toxicidad , lo que significa que tiene un bajo riesgo de inducir eventos potencialmente mortales como problemas respiratorios o cardíacos. [ 136 ] [ 118 ] Las investigaciones muestran que pueden desarrollarse riesgos para la salud con el uso de psilocibina. Sin embargo, las hospitalizaciones por su consumo son raras y las sobredosis generalmente son leves y autolimitadas. [ 136 ] [ 118 ] Se desconoce la dosis letal de psilocibina en humanos, pero se ha estimado que es aproximadamente 200 veces una dosis recreativa típica. [ 136 ]
Una revisión del manejo de sobredosis de psicodélicos sugirió que el manejo de sobredosis relacionadas con psilocibina debería priorizar el manejo de los efectos adversos inmediatos, como la ansiedad y la paranoia , en lugar de intervenciones farmacológicas específicas, ya que la toxicidad fisiológica de la psilocibina tiende a ser bastante limitada. [ 137 ] Un análisis de personas hospitalizadas por intoxicación con psilocibina encontró altas concentraciones de fenetilamina (PEA) en la orina , lo que sugiere que la PEA podría contribuir a los efectos de la intoxicación con psilocibina. [ 137 ]
A pesar de actuar como agonistas no selectivos de los receptores de serotonina , la psilocibina y otros psicodélicos serotoninérgicos importantes, como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), no causan síndrome serotoninérgico ni siquiera en casos de sobredosis extrema. [ 138 ] [ 136 ] [ 139 ] Se cree que esto se debe a que actúan como agonistas parciales de los receptores de serotonina, como el receptor de serotonina 5-HT 2A , a diferencia de la serotonina misma, que es un agonista completo. [ 138 ] [ 139 ]
En ratas, la dosis letal media (DL50 ) de psilocibina administrada por vía oral es de 280 mg/kg, aproximadamente 1,5 veces la de la cafeína . La dosis letal de psilocibina administrada por vía intravenosa en ratones es de 285 mg/kg, en ratas es de 280 mg/kg y en conejos es de 12,5 mg/kg. [ 23 ] [ 140 ] La psilocibina constituye aproximadamente el 1% del peso de los hongos Psilocybe cubensis , por lo que se requerirían casi 1,7 kilogramos (3,7 lb) de hongos secos, o 17 kilogramos (37 lb) de hongos frescos, para que una persona de 60 kilogramos (130 lb) alcanzara el valor de DL50 de 280 mg/kg de las ratas. [ 60 ] Con base en los resultados de estudios en animales e informes limitados de casos en humanos , la dosis letal humana de psilocibina se ha extrapolado a 2000 a 6000 mg, lo que es aproximadamente 1000 veces mayor que su dosis efectiva de 6 mg y 200 veces la dosis recreativa típica de 10 a 30 mg. [ 141 ] [ 136 ] El Registro de Efectos Tóxicos de Sustancias Químicas asigna a la psilocibina un índice terapéutico relativamente alto de 641 (valores más altos corresponden a un mejor perfil de seguridad); en comparación, los índices terapéuticos de la aspirina y la nicotina son 199 y 21, respectivamente. [ 142 ] La dosis letal por toxicidad de psilocibina sola es desconocida y rara vez se ha documentado, a partir de 2011 , solo se han reportado dos casos atribuidos a sobredosis de hongos alucinógenos (sin uso simultáneo de otras drogas) en la literatura científica, y estos pueden involucrar factores distintos a la psilocibina. [ 60 ] [ d ]
Interacciones
Los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A pueden bloquear los efectos alucinógenos de los psicodélicos serotoninérgicos como la psilocibina en humanos. [ 122 ] [ 145 ] [ 116 ] [ 146 ] Numerosos fármacos actúan como antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A , incluidos antidepresivos como la trazodona y la mirtazapina , antipsicóticos como la quetiapina , la olanzapina y la risperidona , y otros agentes como la ketanserina , la pimavanserina , la ciproheptadina y el pizotifeno . [ 116 ] [ 117 ] Estos fármacos a veces se denominan " asesinos de viajes " porque pueden prevenir o abortar los efectos alucinógenos de los psicodélicos. [ 147 ] [ 117 ] [ 148 ] Los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A que han demostrado específicamente en estudios clínicos disminuir o eliminar los efectos de la psilocibina incluyen ketanserina, risperidona y clorpromazina . [ 116 ] [ 146 ] Los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A, como los antipsicóticos, deben suspenderse cinco vidas medias o al menos siete días antes de una sesión psicodélica. [ 149 ]
Se ha descubierto que el agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 1A, la buspirona, reduce notablemente los efectos alucinógenos de la psilocibina en humanos. [ 116 ] [ 146 ] [ 150 ] [ 151 ] Por el contrario, se ha descubierto que el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 1A, el pindolol, potencia de forma robusta los efectos alucinógenos de la dimetiltriptamina (DMT), un psicodélico relacionado, en humanos. [ 116 ] [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ] Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden modificar los efectos de la psilocibina, por ejemplo, disminuyéndolos moderadamente. [ 116 ] [ 146 ] [ 149 ] [ 154 ] Un ensayo clínico encontró que los efectos alucinógenos y de "buena droga" de la psilocibina no fueron modificados por el ISRS escitalopram , pero que sus "malos efectos de droga", como la ansiedad , así como la disolución del ego , se redujeron, entre otros cambios. [ 146 ] [ 116 ] [ 154 ]
Las benzodiazepinas como el diazepam , el alprazolam , el clonazepam y el lorazepam , así como el alcohol , que actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A , se han estudiado de forma limitada en combinación con la psilocibina y otros psicodélicos y no se sabe que interactúen directamente con ellos. [ 146 ] [ 116 ] Pero estos fármacos GABAérgicos producen efectos como ansiólisis , sedación y amnesia , y por lo tanto pueden disminuir u oponerse de otro modo a los efectos de los psicodélicos. [ 116 ] [ 147 ] [ 117 ] [ 148 ] [ 155 ] Debido a esto, los usuarios recreativos a menudo usan benzodiazepinas y alcohol como "asesinos de viajes" para manejar experiencias alucinógenas difíciles con psicodélicos, como experiencias con ansiedad prominente. [ 147 ] [ 117 ] [ 148 ] La seguridad de esta estrategia no está del todo clara y podría tener riesgos, [ 147 ] [ 146 ] [ 117 ] [ 148 ] pero las benzodiazepinas se han utilizado para controlar los efectos psicológicos adversos de los psicodélicos en estudios clínicos y en salas de emergencia . [ 146 ] [ 156 ] [ 157 ] [ 158 ] [ 159 ] Un ensayo clínico de coadministración de psilocibina y midazolam encontró que el midazolam nubló los efectos de la psilocibina y afectó la memoria de la experiencia. [ 160 ] [ 161 ] Las benzodiazepinas podrían interferir con los efectos terapéuticos de los psicodélicos como la psilocibina, como los efectos antidepresivos sostenidos . [ 162 ] [ 163 ]
La psilocina , la forma activa de la psilocibina, es un sustrato de la enzima monoaminooxidasa (MAO) MAO-A . [ 164 ] [ 106 ] [ 22 ] El grado exacto en que la psilocina (y por extensión la psilocibina) es metabolizada por la MAO-A no está completamente claro, pero ha variado del 4% al 33% en diferentes estudios basados en la excreción de metabolitos . [ 164 ] [ 106 ] [ 22 ] Los niveles circulantes del metabolito desaminado de la psilocina son mucho más altos que los de la psilocina libre no metabolizada con la administración de psilocibina. [ 10 ] [ 12 ] La combinación de psicodélicos sustrato de la MAO con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) puede resultar en sobredosis y toxicidad . [ 116 ] Ejemplos de IMAO que pueden potenciar los psicodélicos que se comportan como sustratos de la MAO-A, como la psilocina, incluyen fenelzina , tranilcipromina , isocarboxazida y moclobemida , así como alcaloides harmala como harmina y harmalina y el tabaquismo crónico . [ 116 ] [ 165 ] Un estudio clínico temprano de psilocibina en combinación con un pretratamiento a corto plazo con tranilcipromina encontró que la tranilcipromina potenciaba marginalmente los efectos periféricos de la psilocibina , incluidos los efectos presores y midriasis , pero en general no modificó significativamente sus efectos psicoactivos y alucinógenos, aunque se dijo que algunos de sus efectos emocionales se redujeron y algunos de sus efectos perceptivos se amplificaron. [ 44 ] [ 166 ] [ 167 ]
La psilocina puede ser metabolizada en menor medida por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) CYP2D6 y/o CYP3A4 y parece improbable que sea metabolizada por otras enzimas CYP450. [ 164 ] [ 44 ] El papel de las enzimas CYP450 en el metabolismo de la psilocina parece ser pequeño, por lo que no se pueden esperar interacciones farmacológicas considerables con inhibidores y/o inductores de CYP450. [ 164 ] [ 44 ] La principal vía metabólica de la psilocina es la glucuronidación por enzimas UDP-glucuronosiltransferasas incluidas UGT1A10 y UGT1A9 . [ 146 ] El diclofenaco y el probenecid son inhibidores de estas enzimas que teóricamente podrían inhibir el metabolismo de y por lo tanto potenciar los efectos de la psilocibina, [ 146 ] pero no existe investigación clínica ni evidencia sobre esta posible interacción. [ 146 ] Se conocen pocos otros fármacos que influyan en la función de UGT1A10 o UGT1A9. [ 146 ]
Farmacología
Farmacodinámica
La psilocibina es un psicodélico serotoninérgico que actúa como profármaco de la psilocina , la forma activa del fármaco. [ 15 ] [ 10 ] La psilocina es un análogo cercano del neurotransmisor monoaminérgico serotonina y, al igual que la serotonina, actúa como un agonista no selectivo de los receptores de serotonina , incluyendo el comportamiento de un agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 15 ] [ 10 ] [ 22 ] Muestra una alta afinidad por la mayoría de los receptores de serotonina, con la notable excepción del receptor de serotonina 5-HT 3. [ 15 ] [ 10 ] [ 22 ] La afinidad de la psilocina por el receptor de serotonina 5-HT 2A es 15 veces mayor en humanos que en ratas debido a diferencias de especies . [ 22 ] [ 184 ] Además de interactuar con los receptores de serotonina, la psilocina es un agente liberador parcial de serotonina con menor potencia . [ 177 ] [ 178 ] A pesar de los hallazgos in vitro , la psilocibina no mostró liberación de serotonina en el cerebro de roedores in vivo . [ 185 ] A diferencia de otros psicodélicos como el LSD , parece mostrar poca afinidad por muchos otros objetivos , como los receptores de dopamina . [ 21 ] [ 15 ] [ 44 ] [ 173 ] [ 168 ] [ 170 ] La psilocina es un agonista del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) de ratón y rata, pero no del humano. [ 183 ] [ 173 ] [ 186 ]
Los efectos psicodélicos de la psilocibina y la psilocina están mediados específicamente por el agonismo del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 15 ] [ 10 ] Los antagonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT 2A como la volinanserina bloquean la respuesta de sacudida de cabeza (HTR), un indicador conductual de los efectos psicodélicos, inducidos por la psilocibina en roedores, y la HTR está igualmente ausente en ratones knockout del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 10 ] [ 22 ] [ 187 ] [ 186 ] Existe una relación significativa entre los efectos alucinógenos de la psilocibina y la ocupación del receptor de serotonina 5-HT 2A en humanos. [ 15 ] [ 133 ] [ 188 ] Los efectos psicodélicos de la psilocibina pueden ser bloqueados por antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A como la ketanserina y la risperidona en humanos. [ 189 ] [ 15 ] [ 10 ] [ 133 ] [ 122 ] La activación de los receptores de serotonina 5-HT 2A en la capa V de la corteza prefrontal medial (mPFC) y la consiguiente liberación de glutamato en esta área se ha implicado especialmente en los efectos alucinógenos de la psilocibina y otros psicodélicos serotoninérgicos. [ 190 ] [ 191 ] [ 192 ] [ 193 ] [ 194 ] Además, las alteraciones dependientes de la región en los niveles de glutamato cerebral pueden estar relacionadas con la experiencia de disolución del ego . [ 195 ] Las estructuras crio-EM del receptor de serotonina 5-HT 2A con psilocina, así como con varios otros psicodélicos y agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A , han sido resueltas y publicadas por Bryan L. Roth y colegas. [ 196 ] [ 197 ]
Aunque el agonismo del receptor de serotonina 5-HT 2A media los efectos alucinógenos de la psilocibina y la psilocina, la activación de otros receptores de serotonina también parece contribuir a los efectos psicoactivos y conductuales de estos compuestos. [ 133 ] [ 10 ] [ 22 ] [ 198 ] [ 199 ] [ 200 ] [ 201 ] La activación del receptor de serotonina 5-HT 1A parece inhibir los efectos alucinógenos de la psilocibina y otros psicodélicos. [ 116 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 153 ] Algunos de los efectos conductuales no alucinógenos de la psilocibina en animales pueden ser revertidos por antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT 1A , 5-HT 2B y 5-HT 2C . [ 10 ] [ 22 ] [ 201 ] La psilocibina produce una disminución profunda del comportamiento locomotor e investigativo en roedores, y esto parece depender de la activación del receptor de serotonina 5-HT 1A pero no de la activación de los receptores de serotonina 5-HT 2A o 5-HT 2C . [ 192 ] [ 193 ] [ 202 ] Además, se ha encontrado que el receptor de serotonina 5-HT 1B es necesario para los efectos persistentes de la psilocibina similares a los antidepresivos y ansiolíticos , así como para la hipolocomoción aguda en animales. [ 203 ] [ 204 ] En humanos, la ketanserina bloqueó los efectos alucinógenos de la psilocibina pero no todos sus efectos cognitivos y conductuales. [ 133 ] La activación del receptor de serotonina 5-HT 2C y la inhibición posterior de la vía dopaminérgica mesolímbica pueden estar implicadas en el potencial adictivo limitado de los psicodélicos serotoninérgicos como la psilocibina. [ 205 ] El fármaco muestra un marcado agonismo sesgado en el receptor de serotonina 5-HT 2C . [ 206 ]
Además de sus efectos psicodélicos, se ha descubierto que la psilocina produce efectos psicoplastogénicos en animales, incluyendo dendritogénesis , espinogénesis y sinaptogénesis . [ 207 ] [ 10 ] [ 208 ] Se ha descubierto que promueve la neuroplasticidad en el cerebro de manera rápida, robusta y sostenida con una sola dosis. [ 207 ] [ 10 ] Estos efectos parecen estar mediados por la activación del receptor intracelular de serotonina 5-HT 2A . [ 207 ] [ 10 ] [ 209 ] [ 208 ] Los efectos psicoplastogénicos de la psilocibina y otros psicodélicos serotoninérgicos pueden estar involucrados en sus potenciales beneficios terapéuticos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos como la depresión . [ 210 ] [ 211 ] [ 212 ] También pueden estar involucrados en los efectos de la microdosificación . [ 213 ] También se informó que la psilocina actúa como un modulador alostérico positivo altamente potente de la tirosina quinasa del receptor de tropomiosina B (TrkB), uno de los receptores del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), [ 207 ] [ 44 ] [ 214 ] pero estudios posteriores no lograron reproducir estos hallazgos y, en cambio, no encontraron interacción de la psilocina con TrkB. [ 215 ] Relativamente, se ha descubierto que la psilocibina no mejora sino que inhibe la neurogénesis hipocampal en roedores. [ 207 ] La psilocibina aumenta agudamente los niveles de cortisol y se ha descubierto que activa muchos genes sensibles a los glucocorticoides en animales, lo que puede deberse a una respuesta de estrés agudo y podría estar involucrado en sus efectos más duraderos. [ 216 ] [ 217 ] [ 218 ] [ 219 ] [ 220 ]
La psilocibina produce profundos efectos antiinflamatorios mediados por la activación del receptor de serotonina 5-HT 2A en estudios preclínicos . [ 221 ] [ 222 ] [ 223 ] Estos efectos tienen una potencia similar a la del ( R )-DOI , y sus efectos antiinflamatorios ocurren a dosis mucho más bajas que las que producen efectos similares a los de los alucinógenos en animales. [ 224 ] [ 221 ] [ 222 ] [ 225 ] Los efectos antiinflamatorios de la psilocibina podrían estar involucrados en sus potenciales beneficios antidepresivos y también podrían tener otras aplicaciones terapéuticas, como el tratamiento del asma y la neuroinflamación . [ 221 ] [ 222 ] [ 226 ] También pueden estar involucrados en los efectos de la microdosificación. [ 227 ] [ 223 ] Pero se ha descubierto que los psicodélicos tienen efectos antiinflamatorios solo en el contexto de inflamación preexistente y pueden ser proinflamatorios fuera de ese contexto. [ 228 ] Se ha descubierto que la psilocibina tiene un efecto grande y duradero en el microbioma intestinal y que influye en el eje intestino-cerebro en animales. [ 229 ] [ 230 ] [ 231 ] [ 199 ] [ 232 ] [ 233 ] Estos efectos dependen parcial pero no totalmente de su activación de los receptores de serotonina 5-HT 2A y/o 5-HT 2C . [ 199 ] Algunos de los efectos conductuales y terapéuticos potenciales de la psilocibina pueden estar mediados por cambios en el microbioma intestinal. [ 199 ] [ 231 ] [ 233 ] El trasplante de contenido intestinal de roedores tratados con psilocibina a roedores no tratados produjo cambios de comportamiento consistentes con los de la administración de psilocibina. [ 199 ]
La psilocibina y otros psicodélicos producen efectos simpaticomiméticos , como aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial , al activar el receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 180 ] [ 234 ] [ 235 ] El uso repetido a largo plazo de psilocibina puede resultar en riesgo de valvulopatía cardíaca y otras complicaciones al activar los receptores de serotonina 5-HT 2B . [ 21 ] [ 134 ] [ 135 ] [ 180 ] [ 234 ]
Hay poca o ninguna tolerancia aguda con la psilocibina, y por lo tanto su duración está dictada por la farmacocinética más que por la farmacodinámica . [ 15 ] [ 106 ] Por el contrario, la tolerancia y la taquifilaxia se desarrollan rápidamente a los efectos psicodélicos de la psilocibina con la administración repetida en humanos. [ 21 ] [ 236 ] [ 192 ] [ 133 ] Además, hay tolerancia cruzada con los efectos alucinógenos de otros psicodélicos como el LSD. [ 21 ] [ 236 ] [ 192 ] [ 133 ] La psilocibina produce una regulación negativa del receptor de serotonina 5-HT 2A en el cerebro en animales, un efecto que se cree que es responsable del desarrollo de tolerancia a sus efectos psicodélicos. [ 21 ] [ 236 ] [ 192 ] [ 133 ] Los receptores de serotonina 5-HT 2A parecen regresar lentamente en el transcurso de días a semanas después de la administración de psilocibina. [ 21 ]
Farmacocinética
Absorción
Se ha investigado poco sobre la biodisponibilidad de la psilocibina . [ 18 ] Su biodisponibilidad oral , como su forma activa psilocina , fue de aproximadamente 55,0% (± ~20%) en relación con la administración intravenosa en un pequeño estudio antiguo (n=3). [ 18 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Después de la administración oral, la psilocibina es detectable en la circulación sanguínea dentro de 20 a 40 minutos, y la psilocina es detectable después de 30 minutos. [ 11 ] [ 22 ] El tiempo medio para alcanzar los niveles máximos de psilocina es de 1,05 a 3,71 horas en diferentes estudios, con la mayoría alrededor de 2 horas y el límite superior de 3,71 horas siendo un valor atípico. [ 18 ] [ 19 ] [ 22 ]
La psilocibina, en términos de psilocina, muestra una farmacocinética lineal o dependiente de la dosis clara . [ 18 ] [ 15 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 106 ] [ 237 ] Las concentraciones máximas de psilocina fueron 11 ng/mL, 17 ng/mL y 21 ng/mL con dosis orales de psilocibina de 15, 25 y 30 mg de psilocibina, respectivamente. [ 106 ] Se ha encontrado que los niveles máximos de psilocina varían de 8,2 ng/mL a 37,6 ng/mL en un rango de dosis de 14 a 42 mg. [ 19 ] La concentración máxima normalizada por dosis de psilocina es de aproximadamente 0,8 ng/mL/mg. [ 18 ] La variabilidad interindividual en la farmacocinética de la psilocibina es relativamente pequeña. [ 106 ] Existe una correlación positiva muy fuerte entre la dosis y los niveles máximos de psilocina (R 2 = 0,95). [ 19 ] No se han informado los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de la psilocibina y son desconocidos, pero no se ha observado ningún signo claro de efectos de los alimentos en los análisis preliminares. [ 18 ] También se ha dicho que los alimentos podrían retrasar la absorción , reducir los niveles máximos y reducir la biodisponibilidad. [ 44 ]
Distribución
La psilocina, la forma activa de la psilocibina, se distribuye ampliamente a todos los tejidos a través del torrente sanguíneo . [ 11 ] Su volumen de distribución es de 505 a 1267 L. [ 18 ] La psilocibina en sí es hidrofílica debido a su grupo fosfato y no puede cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica . [ 44 ] [ 11 ] Por el contrario, la psilocina es lipofílica y cruza fácilmente la barrera hematoencefálica para ejercer efectos en el sistema nervioso central . [ 11 ] La unión a proteínas plasmáticas de la psilocibina es del 66% y, por lo tanto, está moderadamente unida a proteínas plasmáticas. [ 13 ]
La psilocina (4-HO-DMT) es un isómero posicional cercano de la bufotenina (5-HO-DMT), que muestra selectividad periférica , y podría esperarse que tuviera una lipofilicidad y permeabilidad de la barrera hematoencefálica igualmente restringidas. [ 238 ] [ 239 ] Pero la psilocina parece formar un sistema de pseudo-anillo tricíclico en el que su grupo hidroxilo y amina interactúan a través de enlaces de hidrógeno . [ 238 ] [ 239 ] [ 175 ] [ 240 ] Esto a su vez hace que la psilocina sea mucho menos polar , más lipofílica y más capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y ejercer acciones centrales de lo que sería de otro modo. [ 238 ] [ 239 ] [ 175 ] [ 240 ] También puede proteger a la psilocina del metabolismo por la monoaminooxidasa (MAO). [ 238 ] Por el contrario, la bufotenina no puede lograr este sistema de pseudo-anillo. [ 238 ] [ 239 ] [ 175 ] [ 240 ] En consecuencia, la bufotenina es menos lipofílica que la psilocina en términos de coeficiente de partición . [ 238 ] [ 239 ] Pero la bufotenina aún muestra una permeabilidad central significativa y, al igual que la psilocibina, puede producir efectos alucinógenos robustos en humanos. [ 239 ] [ 175 ] [ 241 ] [ 242 ]
Metabolismo
La psilocibina se desfosforila en su forma activa , la psilocina, en el cuerpo y, por lo tanto, es un profármaco . [ 11 ] [ 10 ] [ 7 ] La psilocibina se metaboliza en los intestinos , el hígado , los riñones , la sangre y otros tejidos y fluidos corporales . [ 18 ] [ 243 ] [ 164 ] Hay un metabolismo de primer paso significativo de la psilocibina y la psilocina con la administración oral . [ 18 ] [ 164 ] No se ha detectado psilocibina en la sangre en humanos después de la administración oral, lo que sugiere una desfosforilación prácticamente completa en psilocina con el primer paso. [ 18 ] [ 10 ] [ 7 ] [ 164 ] También se dice que se convierte del 90% al 97% en psilocina. [ 244 ] El inhibidor competitivo de la fosfatasa β-glicerofosfato, que inhibe la desfosforilación de la psilocibina, atenúa en gran medida los efectos conductuales de la psilocibina en roedores. [ 22 ] [ 164 ] [ 245 ] La psilocibina sufre desfosforilación en psilocina a través del ambiente ácido del estómago o las acciones de la fosfatasa alcalina (ALP) y las esterasas no específicas en tejidos y fluidos. [ 50 ] [ 243 ] [ 22 ]
La psilocina es desmetilada y desaminada oxidativamente por la monoaminooxidasa (MAO), específicamente la monoaminooxidasa A (MAO-A), en 4-hidroxiindol-3-acetaldehído (4-HIAL o 4-HIA). [ 10 ] [ 7 ] [ 246 ] El 4-HIAL es luego oxidado aún más en ácido 4-hidroxiindol-3-acético (4-HIAA) por la aldehído deshidrogenasa (ALDH) o en 4-hidroxitriptofol (4-HTOL o 4-HTP) por la alcohol deshidrogenasa (ALD). [ 247 ] [ 10 ] [ 7 ] La desaminación de la psilocina por la MAO-A parece ser responsable de aproximadamente el 4% o el 33% de su metabolismo en diferentes estudios. [ 164 ] [ 106 ] [ 22 ] A diferencia de la psilocina, sus metabolitos 4-HIAA y 4-HTP no mostraron afinidad ni activación de múltiples receptores de serotonina y se consideran inactivos. [ 10 ] [ 44 ] [ 164 ] Con base en estudios in vitro , se ha estimado que la MAO-A es responsable de aproximadamente el 81% del metabolismo hepático de fase I de la psilocina . [ 246 ] La psilocina y sus metabolitos también son glucuronidados por UDP-glucuroniltransferasas (UGT). [ 18 ] [ 10 ] [ 7 ] [ 164 ] UGT1A10 y UGT1A9 parecen ser las más involucradas. [ 18 ] [ 10 ] [ 22 ] Los metabolitos glucuronidados de la psilocibina incluyen psilocina- O- glucurónido y 4-HIAA- O -glucurónido. [ 10 ] [ 7 ] [ 164 ] Aproximadamente el 80% de la psilocina en el plasma sanguíneo está en forma conjugada , y los niveles de psilocina conjugada son aproximadamente cuatro veces más altos que los niveles de psilocina libre. [ 164 ] [ 22 ] Los niveles plasmáticos de 4-HIAA también son mucho más altos que los de psilocina libre. [ 10 ]
La norpsilocina (4-HO-NMT), formada a partir de la psilocina mediante desmetilación mediada por la enzima citocromo P450 CYP2D6 , se sabe que ocurre en ratones in vivo y con CYP2D6 recombinante humano in vitro , pero no se detectó en humanos in vivo . [ 164 ] Un metabolito oxidado de psilocina de estructura química desconocida también se forma por la actividad de la hidroxiindol oxidasa de CYP2D6. [ 164 ] [ 22 ] La psilocina oxidada es posiblemente una estructura de tipo quinona como la psilocina iminoquinona (4-hidroxi-5-oxo- N , N -DMT) o la psilocina hidroquinona (4,5-dihidroxi- N , N -DMT). [ 164 ] [ 22 ] También pueden estar presentes metabolitos adicionales formados por CYP2D6. [ 164 ] Además de CYP2D6, CYP3A4 mostró una actividad menor en la metabolización de la psilocina, aunque se desconoce el metabolito producido. [ 164 ] Es poco probable que otras enzimas del citocromo P450, además de CYP2D6 y CYP3A4, estén involucradas en el metabolismo de la psilocina. [ 164 ] Los fenotipos metabolizadores de CYP2D6 no modifican la exposición a la psilocina en humanos, lo que sugiere que CYP2D6 no está involucrado de manera crítica en el metabolismo de la psilocina y es poco probable que dé lugar a diferencias interindividuales en la cinética o los efectos de la psilocina. [ 44 ] [ 164 ] La psilocibina y la psilocina podrían inhibir CYP3A4 y CYP2A6 en cierta medida, respectivamente. [ 19 ]
Eliminación
La psilocibina se elimina entre el 80% y el 85% en la orina y entre el 15% y el 20% en la bilis . [ 44 ] Se excreta principalmente en la orina como psilocina- O -glucurónido. [ 44 ] [ 243 ] El fármaco se eliminó aproximadamente entre el 20% y el 80% como psilocina O -glucurónido en diferentes estudios. [ 18 ] [ 243 ] [ 22 ] [ 106 ] La cantidad excretada como psilocina sin cambios en la orina es del 1,5% al 3,4%. [ 18 ] [ 243 ] [ 10 ] [ 106 ] Los estudios discrepan sobre los metabolitos desaminados de la psilocina, con un estudio que encontró que solo el 4% de la psilocina se metaboliza en 4-HIAA, 4-HIAL y 4-HTOL [ 22 ] y otro que la psilocibina se excreta en un 33% en la orina como 4-HIAA. [ 164 ] [ 106 ] Los hallazgos también discrepan sobre si la psilocibina se puede detectar en la orina, con no excretarse psilocibina o excretarse entre un 3% y un 10% como psilocibina sin cambios. [ 244 ] [ 2 ] [ 18 ] [ 7 ] [ 22 ] La mayor parte de la psilocibina y sus metabolitos se excretan dentro de las tres horas con la administración oral y la eliminación es casi completa dentro de las 24 horas. [ 22 ] [ 7 ] [ 106 ]
La semivida de eliminación de la psilocibina, como psilocina, es de 2,1 a 4,7 horas en promedio (rango de 1,2 a 18,6 horas) por vía oral y de 1,2 horas (rango de 1,8 a 4,5 horas) por vía intravenosa . [ 18 ] [ 19 ] [ 10 ] [ 22 ] La semivida de eliminación de la psilocina en ratones es de 0,9 horas, mucho más rápida que en humanos. [ 164 ] La semivida del O -glucurónido de psilocina es de aproximadamente 4 horas en humanos y de una hora en ratones. [ 164 ]
No se considera necesario ajustar la dosis de psilocina, ya que esta se inactiva principalmente por metabolismo, en lugar de por eliminación renal. [ 18 ] [ 44 ] [ 106 ] En consecuencia, la tasa de filtración glomerular (TFG) no afectó la farmacocinética de la psilocibina. [ 18 ] [ 44 ] [ 106 ]
Misceláneas
La farmacocinética de la psilocibina y la psilocina administradas en roedores, por ejemplo en términos de la cinética de distribución tisular de la psilocina, se describe como muy similar o idéntica, lo que sugiere una escisión muy rápida o casi inmediata de la psilocibina en psilocina. [ 248 ]
Los efectos psicoactivos y la duración de la psilocibina están fuertemente correlacionados con los niveles de psilocina. [ 15 ] [ 106 ] [ 10 ]
Se ha observado que dosis únicas de psilocibina de 3 a 30 mg ocupan el receptor de serotonina 5- HT2A en humanos de forma dosis-dependiente, según lo evaluado mediante estudios de imagen . [ 10 ] La concentración efectiva media ( EC50 ) para la ocupación del receptor de serotonina 5-HT2A por la psilocina, en términos de niveles circulantes, se ha determinado en 1,97 ng/mL. [ 10 ]
El peso corporal y el índice de masa corporal no parecen afectar la farmacocinética de la psilocibina. [ 15 ] [ 44 ] [ 106 ] Esto sugiere que la dosificación de psilocibina ajustada al peso corporal es innecesaria y puede ser contraproducente, y que se debería preferir la dosificación fija. [ 44 ] [ 106 ] De manera similar, la edad no afecta la farmacocinética de la psilocibina. [ 18 ] No se ha probado la influencia del sexo biológico en la farmacocinética de la psilocibina. [ 18 ]
Química
Propiedades físicas
La psilocibina es una triptamina sustituida de origen natural que presenta un anillo de indol unido a un sustituyente aminoetilo . Está estructuralmente relacionada con la serotonina , un neurotransmisor monoamínico derivado del aminoácido triptófano . La psilocibina pertenece a la clase general de compuestos basados en triptófano que originalmente funcionaban como antioxidantes en formas de vida primitivas antes de asumir funciones más complejas en organismos multicelulares, incluidos los humanos. [ 249 ] Otros compuestos psicodélicos relacionados que contienen indol incluyen la dimetiltriptamina , presente en muchas especies de plantas y en cantidades traza en algunos mamíferos, y la bufotenina , presente en la piel de ciertos anfibios, especialmente el sapo del río Colorado . [ 250 ] : 10–13
La psilocibina es un sólido blanco cristalino soluble en agua, metanol y etanol , pero insoluble en disolventes orgánicos no polares como el cloroformo y el éter de petróleo . [ 250 ] : 15 Tiene un punto de fusión entre 220 y 228 °C (428 y 442 °F) , [ 140 ] y un sabor similar al amoníaco . [ 251 ] Sus valores de pKa se estiman en 1,3 y 6,5 para los dos grupos hidroxilo fosfato sucesivos y 10,4 para el nitrógeno de la dimetilamina , por lo que típicamente existe como una estructura zwitteriónica . [ 251 ] Hay dos polimorfos cristalinos conocidos de psilocibina, así como fases hidratadas reportadas . [ 252 ] La psilocibina se oxida rápidamente al exponerse a la luz, una consideración importante cuando se usa como estándar analítico . [ 253 ]
Síntesis de laboratorio
Se ha descrito la síntesis química de la psilocibina. [ 254 ] [ 255 ] [ 21 ] [ 256 ] [ 257 ] Albert Hofmann y sus colegas sintetizaron la psilocibina por primera vez en 1958. [ 254 ] [ 255 ] [ 258 ] Desde entonces, varios químicos han mejorado los métodos para la síntesis y purificación de la psilocibina en laboratorio. [ 254 ] En particular, Shirota y sus colegas informaron en 2003 sobre un método novedoso para la síntesis de psilocibina a escala de gramos a partir de 4-hidroxiindol que no requiere purificación cromatográfica . [ 254 ] [ 259 ] Fricke y sus colegas describieron una vía enzimática para la síntesis de psilocibina y psilocina, publicando sus resultados en 2017. [ 254 ] [ 255 ] [ 260 ] [ 261 ] Sherwood y sus colegas mejoraron significativamente el método de Shirota (produciendo a escala de kilogramos y empleando reactivos menos costosos), publicando sus resultados en 2020. [ 254 ] [ 262 ]
Métodos analíticos
Se pueden utilizar varias pruebas químicas relativamente sencillas —disponibles comercialmente como kits de reactivos— para evaluar la presencia de psilocibina en extractos preparados a partir de hongos. La droga produce un color amarillo en la prueba de Marquis y un color verde en el reactivo de Mandelin . [ 263 ] Ninguna de estas pruebas es específica para la psilocibina; por ejemplo, la prueba de Marquis reacciona con muchas clases de drogas controladas, como las que contienen grupos amino primarios y anillos de benceno no sustituidos , incluyendo anfetamina y metanfetamina . [ 264 ] El reactivo de Ehrlich y el reactivo DMACA se utilizan como aerosoles químicos para detectar la droga después de la cromatografía de capa fina . [ 265 ] Se han utilizado muchas técnicas modernas de química analítica para cuantificar los niveles de psilocibina en muestras de hongos. Aunque los primeros métodos comúnmente utilizaban cromatografía de gases , la alta temperatura requerida para vaporizar la muestra de psilocibina antes del análisis provoca que pierda espontáneamente su grupo fosforilo y se convierta en psilocina, lo que dificulta la discriminación química entre ambas drogas. En toxicología forense , las técnicas que involucran cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC-MS) son las más utilizadas debido a su alta sensibilidad y capacidad para separar compuestos en mezclas biológicas complejas. [ 266 ] Estas técnicas incluyen espectrometría de movilidad iónica , [ 267 ] electroforesis capilar de zona , [ 268 ] espectroscopia ultravioleta , [ 269 ] y espectroscopia infrarroja . [ 270 ] La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se utiliza con métodos de detección ultravioleta, [ 253 ] fluorescencia , [ 271 ] electroquímica , [ 272 ] y espectrometría de masas por electrospray . [ 273 ]
Se han desarrollado varios métodos cromatográficos para detectar psilocina en fluidos corporales : el sistema rápido de identificación de drogas de emergencia (REMEDi HS), un método de detección de drogas basado en HPLC; [ 274 ] HPLC con detección electroquímica; [ 272 ] [ 275 ] GC-MS; [ 276 ] [ 274 ] y cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas . [ 277 ] Aunque la determinación de los niveles de psilocina en orina se puede realizar sin limpieza de la muestra (es decir, eliminar los contaminantes potenciales que dificultan la evaluación precisa de la concentración), el análisis en plasma o suero requiere una extracción preliminar seguida de la derivatización de los extractos en el caso de GC-MS. También se ha desarrollado un inmunoensayo específico para detectar psilocina en muestras de sangre completa. [ 278 ] Una publicación de 2009 informó sobre el uso de HPLC para separar rápidamente drogas ilícitas de importancia forense, incluyendo psilocibina y psilocina, que fueron identificables en aproximadamente 30 segundos de tiempo de análisis. [ 279 ] Pero estas técnicas analíticas para determinar las concentraciones de psilocibina en fluidos corporales no están disponibles de forma rutinaria y no se utilizan habitualmente en entornos clínicos . [ 74 ]
Análogos estructurales
Los análogos estructurales de la psilocibina (4-PO-DMT; O -fosforilpsilocina) y la psilocina (4-HO-DMT) incluyen la 4-hidroxitriptamina (4-HT), la dimetiltriptamina (DMT), la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), la bufotenina (5-HO-DMT), la 6-hidroxi-DMT , la 7-hidroxi-DMT , la 4-AcO-DMT (psilacetina; O- acetilpsilocina), la 4-PrO-DMT ( O - propionilpsilocina), la psilometoxina (4-HO-5-MeO-DMT; 5-metoxipsilocina), la 4-MeO-DMT ( O- metilpsilocina; PSOM), la 4-metil-DMT , la etocibina (4-PO-DET), la baeocistina (4-PO-NMT), la aeruginascina (4-PO-TMT) y la norbaeocistina . (4-PO-T), entre otros. [ 257 ] [ 280 ] [ 281 ]
fenómeno natural
La psilocibina está presente en concentraciones variables en más de 200 especies de hongos Basidiomycota . En una revisión de 2000 sobre la distribución mundial de hongos alucinógenos, Gastón Guzmán y colegas consideraron que estos se distribuían entre los siguientes géneros : Psilocybe (116 especies), Gymnopilus (14), Panaeolus (13), Copelandia (12), Hypholoma (6), Pluteus (6), Inocybe (6), Conocybe (4), Panaeolina (4), Gerronema (2) y Galerina (una especie). [ 283 ] Guzmán aumentó su estimación del número de Psilocybe que contienen psilocibina a 144 especies en una revisión de 2005. La mayoría de estas se encuentran en México (53 especies), y el resto se distribuye en Estados Unidos y Canadá (22), Europa (16), Asia (15), África (4) y Australia e islas asociadas (19). [ 284 ] Se informa que la diversidad de hongos psilocibina ha aumentado por transferencia horizontal del grupo de genes de psilocibina entre especies de hongos no relacionadas. [ 285 ] [ 286 ] En general, las especies que contienen psilocibina son hongos con esporas oscuras y láminas que crecen en prados y bosques de los subtrópicos y trópicos , generalmente en suelos ricos en humus y restos de plantas. [ 250 ] : 5 Los hongos psilocibina se encuentran en todos los continentes, pero la mayoría de las especies se encuentran en bosques húmedos subtropicales . [ 283 ] Las especies de Psilocybe que se encuentran comúnmente en los trópicos incluyen P. cubensis y P. subcubensis . P. semilanceata —considerada por Guzmán como el hongo psilocibina de distribución más amplia del mundo [ 287 ] —se encuentra en Europa, América del Norte, Asia, América del Sur, Australia y Nueva Zelanda, pero está completamente ausente de México. [ 284 ] Aunque la presencia o ausencia de psilocibina no es de mucha utilidad como marcador quimiotaxonómico a nivel familiar o superior, se utiliza para clasificar taxones de grupos taxonómicos inferiores. [ 288 ]
Tanto los sombreros como los tallos contienen compuestos psicoactivos, aunque los sombreros contienen consistentemente más. Las esporas de estos hongos no contienen psilocibina ni psilocina. [ 267 ] [ 290 ] [ 291 ] La potencia total varía mucho entre especies e incluso entre especímenes de una especie recolectados o cultivados de la misma cepa. [ 292 ] Debido a que la mayor parte de la biosíntesis de psilocibina ocurre temprano en la formación de cuerpos fructíferos o esclerocios , los hongos más jóvenes y pequeños tienden a tener una mayor concentración de la droga que los hongos más grandes y maduros. [ 293 ] En general, el contenido de psilocibina de los hongos es bastante variable (que va desde casi nada hasta el 2,5 % del peso seco ) [ 294 ] [ 75 ] : 248 y depende de la especie, la cepa, las condiciones de crecimiento y secado, y el tamaño del hongo. [ 282 ] : 36–41, 52 Los hongos cultivados tienen menor variabilidad en el contenido de psilocibina que los hongos silvestres. [ 295 ] El fármaco es más estable en hongos secos que en frescos; los hongos secos conservan su potencia durante meses o incluso años, [ 282 ] : 51–5 mientras que los hongos almacenados frescos durante cuatro semanas contienen solo trazas de la psilocibina original. [ 60 ]
En un estudio se demostró que el contenido de psilocibina de especímenes de herbario secos de Psilocybe semilanceata disminuía con el aumento de la edad de la muestra: las colecciones fechadas a 11, 33 o 118 años contenían 0,84%, 0,67% y 0,014% (todos en peso seco), respectivamente. [ 296 ] Los micelios maduros contienen algo de psilocibina, mientras que los micelios jóvenes (recién germinados a partir de esporas) carecen de cantidades apreciables. [ 297 ] Muchas especies de hongos que contienen psilocibina también contienen cantidades menores de los compuestos análogos baeocistina y norbaeocistina , [ 282 ] : 38 sustancias químicas que se consideran precursores biogénicos . [ 66 ] : 170 Aunque la mayoría de las especies de hongos que contienen psilocibina se vuelven azules al manipularlas o dañarlas debido a la oxidación de los compuestos fenólicos, esta reacción no es un método definitivo de identificación ni de determinación de la potencia de un hongo. [ 292 ] [ 282 ] : 56–58
Biosíntesis
Los experimentos de marcaje isotópico de la década de 1960 sugirieron que la biosíntesis de psilocibina era un proceso de cuatro pasos: [ 298 ]
- Descarboxilación del triptófano a triptamina
- N , N -dimetilación de la triptamina en la posición N9 para formar dimetiltriptamina.
- 4- Hidroxilación de dimetiltriptamina a psilocina
- O - Fosforilación de la psilocina a psilocibina
Este proceso se puede observar en el siguiente diagrama: [ 299 ]
Investigaciones más recientes han demostrado que —al menos en P. cubensis— la O- fosforilación es de hecho el tercer paso, y que ni la dimetiltriptamina ni la psilocina son intermediarios. [ 299 ] Se ha demostrado que la secuencia de los pasos intermedios involucra cuatro enzimas (PsiD, PsiH, PsiK y PsiM) en P. cubensis y P. cyanescens , aunque es posible que la vía biosintética difiera entre especies. [ 250 ] : 12–13 [ 299 ] Estas enzimas están codificadas en grupos de genes en Psilocybe, Panaeolus y Gymnopilus . [ 286 ]
Escherichia coli ha sido modificada genéticamente para producir grandes cantidades de psilocibina. [ 300 ] La psilocibina puede producirse de novo en levadura transgénica. [ 301 ] [ 302 ]
Historia
Temprano
El uso de hongos de psilocibina en ceremonias religiosas que se remontan a miles de años es objeto de controversia. [ 28 ] A pesar de las narrativas populares que presentan los psicodélicos como antiguos, generalizados y utilizados principalmente por chamanes con fines terapéuticos, la investigación antropológica e histórica muestra que su uso tradicional fue limitado, reciente y culturalmente específico, y que las interpretaciones occidentales modernas están en gran medida influenciadas por la idealización, el turismo y las agendas ideológicas. [ 28 ] Existen pruebas fiables de que los hongos de psilocibina se utilizaban ritualmente en el México precolombino, pero que, por lo demás, eran poco comunes, y la mayoría de las afirmaciones sobre su uso generalizado en la antigüedad han sido exageradas o malinterpretadas. [ 28 ]
Se ha argumentado que la Figura del Hongo de Tassili , descubierta en Tassili , Argelia , es evidencia de un antiguo culto a los hongos que contenían psilocibina. [ 303 ] Pictografías de 6000 años de antigüedad descubiertas cerca de Villar del Humo , España, ilustran varios hongos que se han identificado como Psilocybe hispanica , una especie alucinógena nativa de la zona. [ 304 ] Algunos estudiosos también han interpretado artefactos arqueológicos de México y las llamadas "piedras de hongos" mayas de Guatemala como evidencia del uso ritual y ceremonial de hongos psicoactivos en las culturas maya y azteca . [ 282 ] : 11
Después de que los conquistadores españoles llegaron al Nuevo Mundo en el siglo XVI, los cronistas informaron sobre el uso de hongos por parte de los nativos con fines ceremoniales y religiosos. Según el fraile dominico Diego Durán en La historia de las Indias de Nueva España (publicada hacia 1581), se comían hongos en festividades realizadas con motivo de la ascensión al trono del emperador azteca Moctezuma II en 1502. El fraile franciscano Bernardino de Sahagún escribió sobre haber presenciado el uso de hongos en el Códice Florentino (publicado entre 1545 y 1590), [ 305 ] : 164 diciendo que algunos comerciantes celebraban al regresar de un viaje de negocios exitoso consumiendo hongos para evocar visiones reveladoras. [ 306 ] : 118 Después de la derrota de los aztecas , los españoles prohibieron las prácticas y rituales religiosos tradicionales que consideraban "idolatría pagana", incluido el uso ceremonial de hongos. Durante los siguientes cuatro siglos, los indígenas de Mesoamérica ocultaron a las autoridades españolas el uso de enteógenos . [ 305 ] : 165
En Europa se encuentran docenas de especies de hongos psicodélicos, pero hay poca documentación sobre su uso en la historia del Viejo Mundo, aparte del uso de Amanita muscaria entre los pueblos siberianos. [ 307 ] [ 308 ] Los pocos relatos existentes que mencionan hongos de psilocibina generalmente carecen de información suficiente para permitir la identificación de especies, centrándose en sus efectos. Por ejemplo, el botánico flamenco Carolus Clusius (1526–1609) describió el bolond gomba ("hongo loco"), utilizado en la Hungría rural para preparar pociones de amor. El botánico inglés John Parkinson incluyó detalles sobre un "hongo tonto" en su herbario Theatricum Botanicum de 1640 . [ 309 ] : 10–12 El primer informe documentado de manera confiable de intoxicación con Psilocybe semilanceata —el hongo psicodélico más común y extendido de Europa— involucró a una familia británica en 1799, que preparó una comida con hongos que habían recogido en Green Park de Londres . [ 310 ] [ 309 ] : 16 [ 311 ]
Moderno
El banquero estadounidense y etnomicólogo aficionado R. Gordon Wasson y su esposa, Valentina P. Wasson , médica, estudiaron el uso ritual de hongos psicoactivos por la población nativa en la aldea mazateca de Huautla de Jiménez , México. En 1957, Wasson describió las visiones psicodélicas que experimentó durante estos rituales en " Buscando el hongo mágico ", un artículo publicado en la revista semanal estadounidense Life . [ 312 ] Más tarde ese mismo año, fueron acompañados en una expedición de seguimiento por el micólogo francés Roger Heim , quien identificó varios de los hongos como especies de Psilocybe . [ 313 ]
Heim cultivó los hongos en Francia y envió muestras para su análisis a Albert Hofmann , un químico empleado por la farmacéutica suiza Sandoz . Hofmann, quien había sintetizado la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) en 1938, dirigió un grupo de investigación que aisló e identificó los alcaloides psicoactivos psilocibina y psilocina de Psilocybe mexicana , publicando sus resultados en 1958. [ 306 ] : 128 El equipo contó con la ayuda de Hofmann, quien se ofreció a ingerir extractos de hongos para verificar la presencia de los compuestos activos. [ 306 ] : 126–127
A continuación, el equipo de Hofmann sintetizó varios análogos estructurales de estos compuestos para examinar cómo estos cambios estructurales afectan la psicoactividad. Esta investigación condujo al desarrollo de la etocibina y el CZ-74 . Debido a que los efectos fisiológicos de estos compuestos duran solo unas tres horas y media (aproximadamente la mitad que los de la psilocibina), resultaron más manejables para su uso en la terapia psicolítica . [ 75 ] : 237 Sandoz también comercializó y vendió psilocibina pura bajo el nombre de Indocybin a médicos e investigadores de todo el mundo. [ 305 ] : 166 No hubo informes de complicaciones graves cuando se usó psilocibina de esta manera. [ 2 ]
A principios de la década de 1960, la Universidad de Harvard se convirtió en un campo de pruebas para la psilocibina gracias a los esfuerzos de Timothy Leary y sus asociados Ralph Metzner y Richard Alpert (quien más tarde cambió su nombre a Ram Dass ). Leary obtuvo psilocibina sintetizada de Hofmann a través de Sandoz Pharmaceuticals. Algunos estudios, como el Experimento de la Prisión de Concord , sugirieron resultados prometedores con el uso de psilocibina en psiquiatría clínica . [ 76 ] [ 314 ] Pero según una revisión de 2008 de las directrices de seguridad en la investigación de alucinógenos en humanos, la muy publicitada expulsión de Leary y Alpert de Harvard y su posterior defensa del uso de alucinógenos "socavaron aún más un enfoque científico objetivo para estudiar estos compuestos". [ 315 ] En respuesta a las preocupaciones sobre el aumento del uso no autorizado de drogas psicodélicas por parte del público en general, la psilocibina y otras drogas alucinógenas recibieron una cobertura desfavorable en la prensa y se enfrentaron a leyes cada vez más restrictivas. En Estados Unidos, en 1966 se aprobaron leyes que prohibían la producción, el comercio o la ingestión de drogas alucinógenas; Sandoz dejó de producir LSD y psilocibina ese mismo año. [ 316 ] En 1970, el Congreso aprobó la "Ley Federal Integral de Prevención y Control del Abuso de Drogas" que ilegalizó el uso de LSD, peyote, psilocibina y otros alucinógenos para cualquier propósito, incluida la investigación científica. [ 317 ] La agenda de los políticos estadounidenses contra el uso de LSD había arrastrado a la psilocibina junto con ella a la categoría de drogas ilícitas de la Lista I. Tales restricciones sobre el uso de estas drogas en la investigación humana dificultaron la obtención de financiación para tales proyectos, y los científicos que trabajaban con drogas psicodélicas se enfrentaron a una "marginación profesional". [ 318 ] Aunque Hofmann probó estos compuestos en sí mismo , nunca abogó por su legalización o uso médico. En su libro de 1979, LSD—mein Sorgenkind ( LSD—Mi hijo problemático ), describió el uso problemático de estos alucinógenos como embriagadores. [ 306 ] : 79–116
A pesar de las restricciones legales sobre el uso de psilocibina, en la década de 1970 se produjo el surgimiento de la psilocibina como el "enteógeno de elección". [ 319 ] : 276 Esto se debió en gran parte a la amplia difusión de información sobre el tema, que incluyó obras como las de Carlos Castaneda y varios libros que enseñaban la técnica de cultivo de hongos de psilocibina. Uno de los más populares de este último grupo, Psilocybin: Magic Mushroom Grower's Guide , fue publicado en 1976 bajo los seudónimos OT Oss y ON Oeric por Jeremy Bigwood, Dennis J. McKenna , K. Harrison McKenna y Terence McKenna. Se vendieron más de 100.000 copias en 1981. [ 320 ] Como explica el etnobiólogo Jonathan Ott , "Estos autores adaptaron la técnica de San Antonio (para producir hongos comestibles cubriendo cultivos miceliales en un sustrato de grano de centeno; San Antonio 1971) a la producción de Psilocybe [Stropharia] cubensis . La nueva técnica implicaba el uso de utensilios de cocina comunes, y por primera vez el profano pudo producir un potente enteógeno en su propia casa, sin acceso a tecnología sofisticada, equipos o suministros químicos." [ 319 ] : 290 La técnica de San Antonio describe un método para cultivar el hongo comestible común Agaricus bisporus . [ 321 ]
Debido a la falta de claridad en las leyes relativas a los hongos de psilocibina, específicamente en forma de esclerocios (también conocidos como "trufas"), a finales de la década de 1990 y principios de la de 2000, los minoristas europeos los comercializaron en tiendas especializadas en los Países Bajos, el Reino Unido y en línea. Surgieron varios sitios web [ e ] que contribuyeron a la accesibilidad de información sobre la descripción, el uso y los efectos de los hongos, y los usuarios intercambiaron experiencias con ellos. Desde 2001, seis países de la UE han endurecido su legislación sobre los hongos de psilocibina en respuesta a la preocupación por su prevalencia y el creciente uso. [ 59 ] En la década de 1990, los alucinógenos y sus efectos en la conciencia humana volvieron a ser objeto de estudio científico, particularmente en Europa. Los avances en neurofarmacología y neuropsicología , así como la disponibilidad de técnicas de neuroimagen, impulsaron el uso de drogas como la psilocibina para investigar las bases neuronales de la formación de síntomas psicóticos, incluidos los trastornos del ego y las alucinaciones. [ 67 ] Estudios recientes en los EE. UU. han sido reportados en la prensa popular y han vuelto a poner la psilocibina en el centro de atención. [ 322 ] [ 323 ]
Sociedad y cultura
Uso
Una encuesta nacional sobre el consumo de drogas realizada en 2009 por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos concluyó que el número de personas que consumían hongos de psilocibina por primera vez en los Estados Unidos era aproximadamente equivalente al número de personas que consumían cannabis por primera vez. [ 324 ] Un informe de junio de 2024 de la Corporación RAND sugiere que el número total de días de consumo de psicodélicos es dos órdenes de magnitud menor que el de cannabis, y a diferencia de las personas que consumen cannabis y muchas otras drogas, los consumidores ocasionales de psicodélicos representan la mayor parte del total de días de consumo. [ 325 ] El informe de la Corporación RAND sugiere que los hongos de psilocibina podrían ser la droga psicodélica más prevalente entre los adultos estadounidenses. [ 325 ]
En los países europeos, las estimaciones de prevalencia de por vida del uso de hongos psicodélicos entre adultos jóvenes (15-34 años) varían del 0,3% al 14,1%. [ 326 ]
En el México moderno, el uso ceremonial tradicional sobrevive entre varios grupos indígenas, incluidos los nahuas , los matlatzincas , los totonacas , los mazatecos , los mixes , los zapotecas y los chatinos . Aunque las especies alucinógenas de Psilocybe son abundantes en las zonas bajas de México, la mayor parte del uso ceremonial se realiza en zonas montañosas con elevaciones superiores a los 1500 metros (4900 pies) . Guzmán sugiere que esto es un vestigio de la influencia colonial española de hace varios siglos, cuando el uso de hongos era perseguido por la Iglesia Católica . [ 327 ]
estatus legal
El estatus legal de las acciones no autorizadas con hongos de psilocibina varía en todo el mundo. La psilocibina y la psilocina están incluidas en la Lista I de la Convención de las Naciones Unidas de 1971 sobre Sustancias Psicotrópicas . [ 328 ] Las sustancias de la Lista I se definen como drogas con un alto potencial de abuso o drogas que no tienen usos médicos reconocidos. Sin embargo, los hongos de psilocibina han tenido numerosos usos medicinales [ 329 ] [ 330 ] [ 331 ] y religiosos en docenas de culturas a lo largo de la historia y tienen un potencial de abuso significativamente menor que otras sustancias de la Lista I. [ 332 ]
Los hongos de psilocibina no están regulados por tratados de la ONU. [ 333 ] Sin embargo, muchos países tienen algún nivel de regulación o prohibición de los hongos de psilocibina (por ejemplo, la Ley de Sustancias Psicotrópicas de EE. UU., la Ley de Uso Indebido de Drogas de 1971 del Reino Unido y la Ley de Sustancias y Drogas Controladas de Canadá ).
En algunas jurisdicciones, las esporas de Psilocybe son legales para vender y poseer, ya que no contienen ni psilocibina ni psilocina. [ 334 ] En otras jurisdicciones, están prohibidas porque se utilizan en la fabricación de drogas. Algunas jurisdicciones (como los estados estadounidenses de California, [ 335 ] Georgia, [ 336 ] e Idaho [ 337 ] ) han prohibido específicamente la venta y posesión de esporas de hongos psilocibina. El cultivo de hongos psilocibina se considera fabricación de drogas en la mayoría de las jurisdicciones y suele ser severamente penalizado, aunque algunos países y un estado estadounidense (Nuevo México) han dictaminado que el cultivo de hongos psilocibina no califica como "fabricación" de una sustancia controlada. [ 338 ]
Defensa de la tolerancia
A pesar de que su posesión sin autorización es ilegal en muchos países occidentales, como el Reino Unido, Australia y algunos estados de EE. UU., gobiernos menos conservadores fomentan la posesión y el suministro legal de psilocibina y otras drogas psicodélicas. En Ámsterdam , las autoridades brindan educación y promueven el uso seguro de drogas psicodélicas, como la psilocibina, para reducir los daños a la población. [ 339 ] De manera similar, grupos religiosos como la União do Vegetal (UDV) de Estados Unidos [ 340 ] utilizan psicodélicos en ceremonias tradicionales. [ 341 ] Un informe de la Oficina de Responsabilidad Gubernamental de EE. UU. (GAO) señala que las personas pueden solicitar a la DEA exenciones para usar psilocibina con fines religiosos. [ 342 ]
Desde el 1 de julio de 2023, el regulador de medicamentos australiano ha permitido a los psiquiatras prescribir psilocibina para el tratamiento terapéutico de la depresión resistente al tratamiento. [ 343 ]
Los defensores de la legalización argumentan que hay una falta de evidencia de daño, [ 344 ] [ 345 ] y de uso potencial en el tratamiento de ciertas afecciones de salud mental. La investigación es difícil de realizar debido al estatus legal de las sustancias psicoactivas. [ 1 ] Los defensores de la legalización también promueven la utilidad de la " disolución del ego " [ 340 ] y argumentan que las prohibiciones son discriminación cultural contra los usuarios tradicionales. [ 346 ]
En 2024, tras los llamamientos a favor de cambios regulatorios y legales para ampliar el acceso de las personas con enfermedades terminales a sustancias controladas, dos casos legales relacionados con la ampliación del acceso comenzaron a tramitarse en los tribunales federales en virtud de la ley del derecho a probar . El Instituto de Ciencias de Medicina Integrativa Avanzada (AIMS), en colaboración con la NPA, presentó una serie de demandas solicitando tanto la reclasificación como la ampliación del acceso a la psilocibina en virtud del derecho a probarla. [ 347 ]
Investigación
Trastornos psiquiátricos y otros trastornos
La psilocibina ha sido objeto de investigación clínica desde principios de la década de 1960, cuando el Proyecto de Psilocibina de Harvard evaluó el valor potencial de la psilocibina como tratamiento para ciertos trastornos de la personalidad . [ 348 ] A partir de la década de 2000, se ha investigado la psilocibina por su posible papel en el tratamiento de la dependencia de la nicotina , la dependencia del alcohol , el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), la cefalea en racimos , la angustia existencial relacionada con el cáncer , [ 254 ] [ 349 ] los trastornos de ansiedad y ciertos trastornos del estado de ánimo . [ 305 ] : 179–81 [ 350 ] [ 351 ] También se está estudiando en personas con enfermedad de Parkinson . [ 352 ] [ 353 ] En 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la designación de terapia innovadora para la terapia asistida con psilocibina para la depresión resistente al tratamiento . [ 354 ] [ 355 ] También se está examinando el papel de la psilocibina como posible psicoplastógeno . [ 210 ] [ 211 ] [ 212 ] Está en desarrollo por Compass Pathways , Cybin y varias otras compañías. [ 356 ] [ 357 ]
Depresión
Los ensayos clínicos , incluidos los ensayos abiertos y los ensayos controlados aleatorizados doble ciego (ECA), han demostrado que dosis únicas de psilocibina producen efectos antidepresivos rápidos y duraderos, superiores a los del placebo, en personas con trastorno depresivo mayor y depresión resistente al tratamiento . [ 39 ] Se ha observado que los efectos antidepresivos de la psilocibina, con apoyo psicológico, duran al menos seis semanas después de una dosis única. [ 39 ] [ 358 ] [ 359 ] [ 360 ]
El tamaño del efecto antidepresivo de la psilocibina sobre el escitalopram puede ser pequeño. [ 40 ] Solo la psilocibina en dosis "altas" (≥20 mg) supera al escitalopram en la mejora de los síntomas depresivos. [ 40 ] La psilocibina tiene una ventaja de tamaño del efecto de moderada a grande en relación con el placebo. [ 41 ] [ 42 ] La terapia asistida con psicodélicos en general (con la gran mayoría de los ECA estudiando la psilocibina) puede no ser más eficaz que los antidepresivos tradicionales de etiqueta abierta para la depresión mayor; el enmascaramiento afecta los resultados de los antidepresivos pero no los de los psicodélicos. [ 38 ]
El desenmascaramiento funcional por sus efectos psicoactivos y los efectos de expectativa psicológica positiva (es decir, el efecto placebo ) son limitaciones importantes y fuentes de sesgo de los ensayos clínicos de psilocibina y otros psicodélicos para el tratamiento de la depresión. [ 361 ] [ 362 ] [ 363 ] [ 364 ] Relativamente, la mayor parte del beneficio terapéutico de los antidepresivos convencionales , como los ISRS, parece ser atribuible a la respuesta placebo . [ 365 ] [ 366 ] Se ha propuesto que los psicodélicos como la psilocibina pueden actuar de hecho como " superplacebos " activos cuando se usan con fines terapéuticos. [ 367 ] [ 368 ] Por otro lado, el efecto placebo inverso (o efecto "knowcebo") causado por el fallo del enmascaramiento puede crear una ilusión de grandes tamaños de efecto con los psicodélicos. [ 369 ] [ 370 ] La psilocibina no ha recibido aprobación regulatoria para uso médico en los Estados Unidos. [ 34 ] [ 39 ] [ 109 ]
Un metaanálisis en red de 2024 de ECA de terapias para la depresión resistente al tratamiento , con medidas de efectividad como tasas de respuesta y remisión , también encontró que la psilocibina era más efectiva que el placebo y, considerando tanto la efectividad como la tolerabilidad o seguridad , la recomendó como terapia de primera línea , junto con la ketamina , la esketamina y la terapia electroconvulsiva (TEC). [ 371 ] Sin embargo, la calidad de la evidencia se calificó generalmente como baja o muy baja. [ 371 ] Los metaanálisis de psicodélicos para la depresión y otras afecciones psiquiátricas han encontrado que la psilocibina tiene el mayor número de estudios y la mayor evidencia de beneficio, en relación con otros psicodélicos como la ayahuasca y el LSD . [ 40 ] [ 372 ] [ 109 ] [ 373 ]
Los metaanálisis preliminares sugieren que las mejoras en los síntomas depresivos con psilocibina son dosis-dependientes y que las dosis más altas pueden resultar en mayores mejoras que las dosis más bajas. [ 374 ] [ 375 ] [ 376 ] Un metaanálisis encontró que la dosis más alta evaluada en ensayos clínicos, 30 a 35 mg por 70 kg de peso corporal, fue la más efectiva, con un tamaño del efecto (g de Hedges) de 3,1 (en relación con 1,3 en general), pero basado en solo un estudio para ese subgrupo de dosificación. [ 374 ] Este metaanálisis incluyó tanto ECA como estudios prospectivos de etiqueta abierta, y calculó los tamaños del efecto comparando con el grupo placebo o utilizando valores previos al tratamiento (basales). [ 374 ] Otro metaanálisis, que incluyó solo ECA, encontró que 25 mg era la dosis más efectiva, en relación con dosis más bajas como 10 mg y 0,215 mg/kg de peso corporal (~15 mg para una persona de 70 kg). [ 376 ] Un tercer metaanálisis encontró que la mitad del efecto antidepresivo máximo de la psilocibina se produjo con una dosis de aproximadamente 10 mg por 70 kg de peso corporal, mientras que el 95 % del efecto máximo se produjo con una dosis de aproximadamente 41 mg por 70 kg de peso corporal, y que las dosis más altas podrían ser especialmente mejores para la depresión resistente al tratamiento. [ 375 ] El riesgo de efectos adversos también fue mayor con dosis más altas. [ 375 ]
Un metaanálisis en red de 2025 de ECA de psilocibina para la depresión encontró que no mejoró significativamente las puntuaciones de depresión en relación con el placebo en el día 2 después de la dosis, pero sí las mejoró en el día 8 y el día 15 después de la dosis. [ 376 ] Los síntomas depresivos mejoraron solo ligeramente más con psilocibina que con placebo. [ 376 ] Otro metaanálisis de 2024 encontró que los síntomas depresivos mejoraron en los días 2, 14 y 42, con tamaños de efecto similares. [ 377 ] En el ensayo de fase II de rango de dosis de psilocibina para la depresión descrito anteriormente, el tiempo hasta el evento depresivo medio después de la administración de psilocibina fue de 92 a 189 días para 25 mg, de 43 a 83 días para 10 mg y de 21 a 62 días para 1 mg, dependiendo del análisis. [ 360 ] Se está explorando la administración repetida de psilocibina para maximizar y mantener la mejoría de los síntomas depresivos, observándose una eficacia preliminar. [ 33 ] [ 378 ]
En junio de 2025, Compass Pathways , que está desarrollando psilocibina para la depresión resistente al tratamiento, anunció los resultados de un ensayo clínico de fase III de una dosis única de 25 mg de psilocibina (COMP360) frente a placebo. [ 379 ] [ 380 ] [ 381 ] [ 382 ] La psilocibina cumplió el criterio de valoración principal de una reducción significativa en las puntuaciones depresivas en la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) en relación con el placebo. [ 379 ] [ 380 ] En el punto de 6 semanas, hubo una reducción de 3,6 puntos en los síntomas depresivos en la escala en comparación con el placebo. [ 380 ] El grado de mejora sobre el placebo fue pequeño y por debajo de las expectativas: se había esperado una ventaja mínima de al menos 5 puntos sobre el placebo y se consideró aceptable, por ejemplo, por los inversores de la empresa. [ 379 ] [ 380 ] [ 381 ] [ 382 ] El segundo ensayo de fase 3 de COMP360 de Compass Pathways alcanzó su objetivo principal, pero el tamaño del efecto fue modesto y el beneficio adicional de una segunda dosis no quedó claro. [ 383 ] Persisten las dudas sobre la durabilidad de los efectos antidepresivos de la psilocibina, la escalabilidad de su administración y la incertidumbre regulatoria. [ 379 ]
La mayoría de los ensayos clínicos de psilocibina para la depresión han tenido conflictos de interés financiero y un riesgo significativo de sesgo. [ 41 ] El tamaño reducido de las muestras fue común en los ensayos. [ 42 ] La psiquiatra crítica británica Joanna Moncrieff ha criticado el uso y el estudio de psicodélicos como la psilocibina para el tratamiento de trastornos psiquiátricos. [ 384 ] Ha destacado preocupaciones que incluyen la excesiva publicidad en torno a estos fármacos, teorías de beneficio cuestionables basadas en la biología, límites difusos entre el uso médico y recreativo, hallazgos defectuosos en los ensayos clínicos, conflictos de interés financiero, fuertes efectos de expectativa y grandes respuestas al placebo, beneficios pequeños y a corto plazo en comparación con el placebo, y su potencial para experiencias difíciles y potencialmente desestabilizadoras y efectos adversos, entre otros. [ 384 ]
Trastorno obsesivo compulsivo
La psilocibina se ha estudiado para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo . [ 385 ] [ 386 ] Varias compañías farmacéuticas la están desarrollando formalmente para el tratamiento del TOC . [ 387 ] [ 388 ] [ 389 ] Entre ellas se incluyen candidatos con los nombres en clave de desarrollo SYNP-101 (Ceruvia Lifesciences) [ 387 ] y MLS-101 (MycoMedica Life Sciences). [ 388 ] [ 389 ]
Véase también
Notas
- ↑ Los sinónimos y grafías alternativas de psilocibina incluyen 4-PO-DMT (PO: fosfato ; DMT: dimetiltriptamina ), psilocibina, psilocibina, psilocibinum, psilotsibina y éster de fosfato de psilocina, entre otros. [ 24 ]
- ↑ La aprobación de la comunidad académica a la metodología empleada se ejemplifica con el cuarteto de comentarios publicados en la revista Psychopharmacology titulado " Comentario sobre: La psilocibina puede ocasionar experiencias de tipo místico con un significado personal sustancial y sostenido y una experiencia espiritual por Griffiths et al . ", por HD Kleber (págs. 291-292), DE Nichols (págs. 284-286), CR Schuster (págs. 289-290) y SH Snyder (págs. 287-288).
- ↑ Los porcentajes se derivan de un estudio clínico no ciego de 30 individuos a quienes se les administró una dosis de 8 a 12 mg de psilocibina; de Passie (2002), [ 2 ] citando a Quentin (1960). [ 104 ]
- ↑ Una de las muertes reportadas, la de un hombre francés de 22 años que murió en 1993, [ 143 ] fue posteriormente cuestionada en la literatura por Jochen Gartz y sus colegas, quienes concluyeron que "los pocos datos reportados sobre la víctima son insuficientes para excluir otras posibles causas de la muerte". [ 144 ]
- ↑ El EMCDDA enumera los sitios web de propósito general Erowid , Lycaeum , Mycotopia , The Shroomery , MushroomJohn y The Entheogen Review . Los sitios regionales centrados en hongos alucinógenos enumerados fueron Copenhagen Mushroom Link (Dinamarca), Champis (Francia), Daath (Hungría), Delysid (España), Enteogeneos (Portugal), Kouzelné houbičky (República Checa), Norshroom (Noruega), Planetahongo (España), Svampinfo (Suecia) y Taikasieniforum (Finlandia). También incluyó Magic-Mushrooms.net . El informe detalló varios sitios adicionales que vendían impresiones de esporas en 2006, pero señaló que muchos de ellos habían cesado su funcionamiento.
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efectos subjetivos que duran solo de 15 a 30 minutos) cuando la psilocibina se administra por vía intravenosa, como se realizó en un reciente ensayo doble ciego controlado con placebo.29
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Al seleccionar las tasas del perfil de eventos adversos, se seleccionó y analizó el período de tiempo más corto disponible (por ejemplo, el día 1 en lugar del día 30) ya que la vida media de la psilocina es de 3 ± 1,1 horas cuando se toma por vía oral y la duración de la acción puede oscilar entre 3 y 12
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Tras su activación por la psilocina, los receptores 5-HT2A inician cascadas complejas de señalización descendente. La activación tanto de Gq/11 canónico como de β-arrestina-2 parece necesaria para producir efectos psicodélicos,133 y también lo es la coactivación de Gi/o y la tirosina quinasa Src.134 Se cree que estas vías específicas diferencian a los agonistas del receptor 5-HT2A con propiedades psicodélicas de otros agonistas del mismo receptor, como la ergolina y la lisurida, que no tienen efectos alucinógenos. [...] Aunque existe una fuerte evidencia que respalda que la actividad del 5-HT2A media la mayoría de las propiedades psicodélicas de la psilocina, esta triptamina sustituida también se une a muchos otros receptores135–137. De hecho, la afinidad de unión de la psilocina es incluso mayor para algunos otros receptores de serotonina, como el 5-HT2C, el 5-HT1A y el 5-HT2B137. Actualmente es difícil determinar la importancia clínica de la interacción de la psilocina con estos receptores. Aunque no parecen contribuir a las propiedades alucinógenas de la psilocina, estos otros receptores de serotonina podrían desempeñar un papel en la mediación de su efecto terapéutico.<sup>136, 138–140</sup> [...] La psilocina tiene una afinidad muy baja por el transportador de serotonina (SERT) y no interactúa directamente con el transportador de norepinefrina (NET) ni con el transportador de dopamina (DAT).<sup>137</sup> Si bien tiene el potencial de unirse a los receptores D1 y D3, no tiene actividad directa sobre los receptores D2, que son muy comunes.<sup>137</sup> No interactúa con los receptores adrenérgicos, opioides, muscarínicos, histamínicos ni cannabinoides.<sup>137</sup>
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La psilocibina indujo una respuesta robusta de sacudida de cabeza, aumentó el comportamiento exploratorio en el laberinto elevado en cruz, incrementó el comportamiento social en la prueba de interacción social y disminuyó la inmovilidad en la prueba de natación forzada. La coadministración de ketanserina bloqueó completamente la respuesta de sacudida de cabeza sin alterar significativamente los efectos de la psilocibina en otros resultados conductuales. En una cohorte separada, el tratamiento con psilocibina produjo una amplia alteración del microbioma intestinal, con cambios particularmente marcados en el intestino grueso que solo fueron parcialmente bloqueados por el pretratamiento con ketanserina. Finalmente, el trasplante de contenido intestinal de ratones tratados con psilocibina a ratones ingenuos no tratados resultó en cambios conductuales consistentes con los efectos del tratamiento con psilocibina. [...] Nuestros hallazgos demuestran que una sola dosis de psilocibina produce cambios conductuales en ratones que son relevantes para estudios de resiliencia y trastornos afectivos. Nuestros resultados indican además que los cambios conductuales pueden no depender completamente del agonismo de la psilocibina sobre los receptores 5HT2A y 5HT2C. Además, la psilocibina parece alterar ampliamente el microbioma intestinal, y el trasplante de contenido intestinal reproduce los cambios de comportamiento asociados al tratamiento con psilocibina, lo que sugiere un mecanismo de acción microbioma-intestino-cerebro previamente desconocido.
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Estudios recientes han sugerido que los psicodélicos como el LSD interactúan directamente con TrkB con alta afinidad, promoviendo la neuroplasticidad mediada por BDNF y efectos antidepresivos a través de la potenciación alostérica de la señalización de BDNF en sinapsis activas.⁸ Para investigar esto, analizamos el LSD en 450 quinasas humanas, incluyendo TrkB, pero no encontramos interacciones significativas entre el LSD y ninguna de las quinasas humanas analizadas. Experimentos adicionales en células transfectadas no revelaron ningún efecto del LSD o la psilocina sobre la activación mediada por BDNF de un reportero de TrkB. Cabe destacar que Boltaev et al.⁶³ informaron recientemente resultados preliminares negativos similares, que aún no se han publicado en una revista revisada por pares.
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Además, como el 5-HT2AR se expresa en el núcleo paraventricular hipotalámico, los psicodélicos pueden desencadenar directamente la liberación de ACTH, que a su vez impulsa la liberación de cortisol de las glándulas suprarrenales (Zhang et al., 2002). Este efecto se ha reportado en estudios preliminares en humanos con niveles elevados de ACTH y cortisol después del tratamiento con psicodélicos, indicativo de activación del eje HPA (Hasler et al., 2004; Galvao et al., 2018; Galvao-Coelho et al., 2020; Uthaug et al., 2020). La modulación del eje HPA puede contribuir a las respuestas del sistema nervioso central e inmunitario a los psicodélicos (Schindler et al., 2018; Johnston et al., 2023). Resultados recientes en ratones sanos sugieren que los efectos ansiolíticos a corto y largo plazo inducidos por la psilocibina resultan de la liberación de glucocorticoides inducida por la psilocibina (Jones et al., 2023). De hecho, el efecto ansiolítico de la psilocibina se atenuó mediante el pretratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides. En ratones, se observó que la psilocibina aumentaba la producción de corticosterona tanto en machos como en hembras (Farinha-Ferreira et al., 2025), produciendo efectos ansiolíticos. Estos resultados respaldan la idea de que el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) podría estar directamente implicado en los efectos ansiolíticos observados con los psicodélicos.
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como la N,N-dimetiltriptamina (DMT) y la 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT), no muestran eficacia para reducir la AHR inducida por OVA.
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efectoras de las que subyacen a los comportamientos para los efectos biológicos. [...] La psilocibina y otros psicodélicos tienen potentes efectos antiinflamatorios en modelos preclínicos de enfermedades humanas que podrían contribuir a su eficacia. Por ejemplo, la administración de psilocina directamente a los pulmones de ratas mediante nebulización suprimió eficazmente la inflamación y restauró la respiración normal en un modelo de asma alérgica (Flanagan et al., 2020). La cantidad de psilocibina necesaria para lograr el efecto completo fue muy inferior al umbral para producir efectos conductuales, lo que sugiere que niveles subconductuales de psilocibina u otros psicodélicos podrían representar una nueva estrategia terapéutica para tratar trastornos inflamatorios. Curiosamente, como se mencionó anteriormente, ni las vías de señalización Gαq ni β-arrestina parecen estar implicadas en estos efectos (Flanagan et al., 2020).
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Sorprendentemente, la dosis IC50 para (R)-DOI en este paradigma profiláctico es de ∼0,005 mg/kg, administrada mediante nebulización o inyección intraperitoneal (Flanagan et al., 2021). Esto es > 50 veces menor que la dosis umbral conductual. También hemos demostrado que el fármaco psilocina, la forma activa del profármaco psilocibina, tiene prácticamente la misma potencia que el (R)-DOI (Flanagan et al., 2021), lo que indica que los efectos no se limitan al (R)-DOI ni dependen del quimiotipo.
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Anteriormente hemos especulado que los efectos antiinflamatorios de los psicodélicos mediados a través de la activación del receptor de serotonina 5-HT2A son un componente clave no solo de los efectos antidepresivos de la psilocibina, sino que también contribuyen a sus efectos duraderos después de un solo tratamiento (Kyzar, Nichols, Gainetdinov, Nichols y Kalueff, 2017).
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Curiosamente, tanto los trastornos alimentarios como los trastornos del estado de ánimo suelen ser comórbidos con síntomas gastrointestinales y una diversidad reducida del microbioma intestinal. (Lam et al., 2017) Un microbioma desregulado puede constituir un factor de desarrollo o mantenimiento para la anorexia nerviosa en particular. (Butler et al., 2021) Se ha sugerido que los psicodélicos ejercen algunos de sus efectos a largo plazo a través del microbioma. (Kuypers, 2019) Se ha demostrado que la psilocibina diversifica el microbioma intestinal en ratones, y esta diversificación parece ser responsable de efectos conductuales duraderos similares a los de los antidepresivos. (Cordner et al., 2022) La normalización del microbioma intestinal podría, por lo tanto, contribuir a la recuperación tanto de los trastornos de la conducta alimentaria como de los trastornos del estado de ánimo comórbidos, y representa una vía interesante para futuras investigaciones. (Kleiman et al., 2015)
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] Una molécula estructuralmente relacionada, [5-HO-DMT], conocida como bufotenina, es inactiva después de la administración oral. ¿Cómo altera la simple transposición del hidroxilo de la posición 4 a la 5 las propiedades fisicoquímicas del núcleo del DMT? Hicimos esa pregunta hace más de cuatro décadas. En un estudio de Migliaccio et al. (1981), la RMN de protón de 360 MHz, los valores de pKa de amina y los valores de Log P de octanol-agua se determinaron experimentalmente y se compararon para psilocina y bufotenina (Figura 3a). Se demostró que los protones de la cadena lateral en la RMN para bufotenina giraban rápidamente sin preferencia por conformaciones gauche o trans, mientras que la cadena lateral para psilocina era menos móvil y se determinó que favorecía una conformación gauche (80%) frente a trans (20%). Debido a que la psilocina es una base más débil pero también es más liposoluble, se propuso que la psilocina formaba un enlace de hidrógeno intramolecular, como se ilustra en la Figura 3a. En la estructura minimizada energéticamente de esta conformación, la longitud del enlace de hidrógeno es 1,88 Å. El pKa más débil de la psilocina en relación con la bufotenina significa que la psilocina está menos ionizada a pH 7,4, es decir, 8,5 % de base libre frente a 0,53 % para la bufotenina a pH 7,4. Las aminas ionizadas deben estar no ionizadas y desolvatadas para cruzar la barrera hematoencefálica; el enlace H intramolecular en la psilocina compensa eso como se refleja en la mayor lipofilicidad de la psilocina en relación con la bufotenina. Finalmente, el mecanismo de desaminación por MAO implica una transferencia de un solo electrón o un mecanismo nucleofílico (Gaweska y Fitzpatrick, 2011; Zapata-Torres et al., 2015), cualquiera de los cuales es más difícil enzimáticamente cuando los electrones de la amina están unidos por enlaces de hidrógeno al grupo 4-hidroxi (Figura 3a). Muy recientemente, Lenz et al. (2022) han confirmado y ampliado el hallazgo de que el posible enlace de hidrógeno intramolecular es parcialmente responsable de la lenta desaminación de la MAO, así como de la mayor capacidad de la psilocina para atravesar la barrera hematoencefálica. [...] Esto explicaría por qué la bufotenina sigue siendo un agonista del receptor 5-HT2A, pero debido a sus deficientes propiedades fisicoquímicas no es psicoactiva en humanos.
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usted sabe, los hongos que contienen las sustancias mencionadas se recolectan y utilizan por sus efectos alucinógenos. En virtud del derecho internacional, ninguna planta (material natural) que contenga psilocina y psilocibina está actualmente controlada por el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971. Por consiguiente,
las preparaciones hechas con estas plantas no están bajo control internacional y, por lo tanto, no están sujetas a los artículos del Convenio de 1971
[énfasis añadido]. Los casos penales se resuelven con referencia al derecho interno, que puede prever controles sobre los hongos que contienen psilocina y psilocibina. Dado que la Junta solo puede pronunciarse sobre los contornos de los convenios internacionales sobre drogas, no puedo emitir una opinión sobre el litigio en cuestión.
(Carta del Secretario de la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes de las Naciones Unidas al Ministerio de Salud de los Países Bajos)
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se ha sugerido que los psicodélicos pueden actuar como un "superplacebo" (Hartogsohn, 2016). En concreto, las fuertes expectativas previas (por ejemplo, que una intervención específica probablemente desencadene una experiencia mística) aumentarán la probabilidad de tener, por ejemplo, una experiencia de tipo místico (Maij et al., 2019), y este efecto placebo se ve reforzado aún más por la sugestionabilidad inducida por los psicodélicos.
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Pero con los psicodélicos, la diferencia entre el fármaco activo y el placebo es mucho mayor. Esto se debe en parte a que las personas que reciben el fármaco psicodélico saben que lo están recibiendo y esperan que el fármaco mejore sus síntomas [...] Pero también se debe en parte al efecto en aquellos que saben que no lo están recibiendo. Es bastante obvio cuando se recibe un placebo, dice Szigeti, y puede ser decepcionante. Los científicos han reconocido desde hace tiempo el efecto "nocebo" como el "gemelo malvado" del placebo; esencialmente, cuando esperas sentirte peor, te sentirás peor. La decepción de recibir un placebo es ligeramente diferente, y Szigeti lo llama el "efecto knowcebo". «Es como un efecto psicodélico negativo, porque te das cuenta de que estás tomando un placebo», explica. Este fenómeno puede distorsionar los resultados de los ensayos con fármacos psicodélicos. Mientras que en un ensayo con un antidepresivo tradicional un placebo mejora los síntomas en ocho puntos, en los ensayos con psicodélicos la mejora es de apenas cuatro puntos, afirma Szigeti. Si el fármaco activo mejora los síntomas de forma similar en unos diez puntos, da la impresión de que el psicodélico mejora los síntomas en unos seis puntos en comparación con un placebo. «Crea la ilusión» de un efecto enorme, concluye Szigeti.
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Enlaces externos
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- Psilocina - PsychonautWiki
- Hongos de psilocibina - PsychonautWiki
- Psilocibina y psilocina - Erowid
- 4-HO-DMT (Psilocibina) - TiHKAL - Erowid
- 4-HO-DMT (psilocibina) - TiHKAL - Diseño de isómeros
- El gran y elegante hilo sobre el 4-HO-DMT - Bluelight
- Folleto para investigadores sobre psilocibina, versión 4.1 (2021) - Instituto Usona
- Medicamentos sin código ATC asignado
- agonistas 5-HT1A
- agonistas 5-HT1B
- agonistas 5-HT2A
- agonistas 5-HT2B
- agonistas 5-HT2C
- Ligandos sesgados
- N,N-Dialquiltriptaminas
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- Enteógenos
- Antidepresivos experimentales
- Ansiolíticos experimentales
- Alucinógenos experimentales
- Agentes liberadores parciales de monoaminas
- 4-Fosforiloxitriptaminas
- psilocibina
- profármacos
- Terapia asistida con psicodélicos
- Triptaminas psicodélicas
- Psicoplastógenos
- Agonistas de los receptores de serotonina
- Agentes liberadores de serotonina
- Agonistas de TAAR1
- TiHKAL
- alcaloides de triptamina