Antidepresivo

Las directrices de 2022 del Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención del Reino Unido (NICE) indican que los antidepresivos no deben usarse de forma rutinaria para el tratamiento inicial de la depresión leve, "a menos que esa sea la preferencia de la persona". ^{[ 29 ]} Las directrices recomendaron que se considerara el tratamiento con antidepresivos:

• Para personas con antecedentes de depresión moderada o grave.
• Para personas con depresión leve que ha estado presente durante un período prolongado.
• Como tratamiento de primera línea para la depresión moderada a grave.
• Como tratamiento de segunda línea para la depresión leve que persiste después de otras intervenciones.

Las directrices señalan además que, en la mayoría de los casos, los antidepresivos deben utilizarse en combinación con intervenciones psicosociales y deben continuarse durante al menos seis meses para reducir el riesgo de recaída, y que los ISRS suelen ser mejor tolerados que otros antidepresivos. ^{[ 29 ]}

Las guías de tratamiento de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) recomiendan que el tratamiento inicial se adapte individualmente según factores como la gravedad de los síntomas, los trastornos coexistentes, la experiencia previa con tratamientos y las preferencias de la persona. Las opciones pueden incluir antidepresivos, psicoterapia , terapia electroconvulsiva (TEC), estimulación magnética transcraneal (EMT) o fototerapia . La APA recomienda la medicación antidepresiva como opción de tratamiento inicial en personas con depresión mayor leve, moderada o grave, y que se administre a todas las personas con depresión grave, a menos que se planifique la TEC. ^{[ 30 ]}

Las revisiones de antidepresivos generalmente encuentran que benefician a los adultos con depresión. ^{[ 21 ] [ 15 ]} Por otro lado, algunos sostienen que la mayoría de los estudios sobre medicamentos antidepresivos están sesgados por varios factores: la falta de un placebo activo , lo que significa que muchas personas en el grupo placebo de un estudio doble ciego pueden deducir que no están recibiendo ningún tratamiento real, destruyendo así el doble ciego; un seguimiento corto después de la finalización del tratamiento; registro no sistemático de efectos adversos; criterios de exclusión muy estrictos en las muestras de pacientes; estudios financiados por la industria; publicación selectiva de resultados. Esto significa que los pequeños efectos beneficiosos que se encuentran pueden no ser estadísticamente significativos. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 16 ]}

Entre los 21 antidepresivos más comúnmente recetados, los más efectivos y mejor tolerados son escitalopram , paroxetina , sertralina , agomelatina y mirtazapina . ^{[ 20 ] [ 21 ]} Para niños y adolescentes con trastorno depresivo moderado a grave, algunas evidencias sugieren que la fluoxetina (con o sin terapia cognitivo-conductual ) es el mejor tratamiento, pero se necesita más investigación para estar seguros. ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} La sertralina, el escitalopram y la duloxetina también pueden ayudar a reducir los síntomas. ^{[ 38 ]}

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2023 de ensayos controlados aleatorizados de antidepresivos para el trastorno depresivo mayor encontró que los medicamentos proporcionaron beneficios pequeños o dudosos en términos de calidad de vida . ^{[ 39 ]} De igual manera, una revisión sistemática y metaanálisis de 2022 de ensayos controlados aleatorizados de antidepresivos para el trastorno depresivo mayor en niños y adolescentes encontró pequeñas mejoras en la calidad de vida. ^{[ 40 ]} La calidad de vida como medida de resultado a menudo se informa selectivamente en los ensayos de antidepresivos. ^{[ 41 ]}

En niños y adolescentes, la fluvoxamina y el escitalopram son eficaces para tratar diversos trastornos de ansiedad. ^{[ 42 ] [ 37 ] [ 43 ]} La fluoxetina, la sertralina y la paroxetina también pueden ayudar a controlar diversas formas de ansiedad en niños y adolescentes. ^{[ 42 ] [ 37 ] [ 43 ]}

Los metaanálisis de ensayos publicados y no publicados han encontrado que los antidepresivos tienen un tamaño del efecto ( diferencia de medias estandarizada o DME) ajustado por placebo en el tratamiento de los trastornos de ansiedad de alrededor de 0,3, lo que equivale a una pequeña mejoría y es aproximadamente de la misma magnitud de beneficio que su eficacia en el tratamiento de la depresión. ^{[ 44 ]} El tamaño del efecto (DME) para la mejoría con placebo en ensayos de antidepresivos para trastornos de ansiedad es aproximadamente 1,0, lo que es una gran mejoría en términos de definiciones de tamaño del efecto. ^{[ 45 ]} En relación con esto, la mayor parte del beneficio de los antidepresivos para los trastornos de ansiedad es atribuible a las respuestas placebo más que a los efectos de los antidepresivos en sí. ^{[ 44 ] [ 45 ]}

Los antidepresivos se recomiendan como una alternativa o un primer paso adicional a los programas de autoayuda en el tratamiento de la bulimia nerviosa . ^{[ 61 ]} Los ISRS (en particular la fluoxetina) se prefieren a otros antidepresivos debido a su aceptabilidad, tolerabilidad y mayor reducción de los síntomas en ensayos a corto plazo. La eficacia a largo plazo aún no está bien caracterizada. El bupropión no se recomienda para el tratamiento de los trastornos de la alimentación, debido a un mayor riesgo de convulsiones. ^{[ 62 ]}

Se aplican recomendaciones similares al trastorno por atracones . ^{[ 61 ]} Los ISRS proporcionan reducciones a corto plazo en el comportamiento de atracones, pero no se han asociado con una pérdida de peso significativa. ^{[ 63 ]}

Los ensayos clínicos han generado resultados mayoritariamente negativos para el uso de ISRS en el tratamiento de la anorexia nerviosa . ^{[ 64 ]} Las guías de tratamiento del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) ^{[ 61 ]} desaconsejan el uso de ISRS en este trastorno. Las de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) señalan que los ISRS no ofrecen ninguna ventaja en cuanto al aumento de peso, pero pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos depresivos, de ansiedad o obsesivo-compulsivos coexistentes. ^{[ 63 ]}

Los antidepresivos pueden ser modestamente útiles para tratar a personas que tienen tanto depresión como dependencia del alcohol , sin embargo, la evidencia que respalda esta asociación es de baja calidad. ^{[ 69 ]} El bupropión se usa para ayudar a las personas a dejar de fumar . Los antidepresivos también se usan para controlar algunos síntomas de la narcolepsia . ^{[ 70 ]} Los antidepresivos pueden usarse para aliviar el dolor en personas con artritis reumatoide activa . Sin embargo, se requiere más investigación. ^{[ 71 ]} Se ha demostrado que los antidepresivos son superiores al placebo en el tratamiento de la depresión en individuos con enfermedades físicas, aunque el sesgo de notificación puede haber exagerado este hallazgo. ^{[ 72 ]} Se ha demostrado que los antidepresivos mejoran algunas partes del funcionamiento cognitivo para los usuarios deprimidos, como la memoria, la atención y la velocidad de procesamiento. ^{[ 73 ]}

Ciertos antidepresivos que actúan como antagonistas del receptor de serotonina 5-HT _2A , como la trazodona y la mirtazapina , se han utilizado como antídotos para alucinógenos o "bloqueadores de viajes" para impedir los efectos de psicodélicos serotoninérgicos como la psilocibina y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). ^{[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]}

Entre las personas tratadas con un antidepresivo determinado, entre el 30 % y el 50 % no muestran respuesta. ^{[ 77 ] [ 78 ]} Aproximadamente un tercio de las personas alcanzan una remisión completa , un tercio experimenta una respuesta y un tercio no responde. La remisión parcial se caracteriza por la presencia de síntomas residuales mal definidos. Estos síntomas suelen incluir estado de ánimo deprimido, ansiedad, trastornos del sueño, fatiga y disminución del interés o placer. Actualmente no está claro qué factores predicen la remisión parcial. Sin embargo, está claro que los síntomas residuales son predictores importantes de recaída, con tasas de recaída de tres a seis  veces mayores en personas con síntomas residuales que en aquellas que experimentan una remisión completa. ^{[ 79 ]} Además, los fármacos antidepresivos tienden a perder eficacia durante la terapia de mantenimiento a largo plazo . ^{[ 80 ]} Según datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades , menos de un tercio de los estadounidenses que toman un medicamento antidepresivo han consultado a un profesional de la salud mental en el año anterior. ^{[ 81 ]} En la práctica clínica se utilizan varias estrategias para tratar de superar estos límites y variaciones. ^{[ 82 ]} Estas incluyen el cambio de medicación, la potenciación y la combinación.

Existe controversia entre los investigadores respecto a la eficacia y la relación riesgo-beneficio de los antidepresivos. ^{[ 83 ] [ 84 ]} Aunque los antidepresivos superan consistentemente a un placebo en los metaanálisis, la diferencia es modesta y no está claro que su superioridad estadística resulte en eficacia clínica. ^{[ 21 ] [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]} El efecto agregado de los antidepresivos generalmente resulta en cambios por debajo del umbral de significación clínica en las escalas de calificación de la depresión. ^{[ 88 ] [ 89 ]} Los defensores de los antidepresivos argumentan que la escala más común, la HDRS , no es adecuada para evaluar la acción del fármaco, que el umbral de significación clínica es arbitrario y que los antidepresivos consistentemente resultan en puntuaciones significativamente elevadas en el ítem de estado de ánimo de la escala. ^{[ 90 ]} Las evaluaciones de los antidepresivos utilizando escalas alternativas, más sensibles, como la MADRS , no resultan en una diferencia marcada con respecto a la HDRS y de igual manera solo encuentran un beneficio clínico marginal. ^{[ 91 ]} Otra hipótesis propuesta para explicar el bajo rendimiento de los antidepresivos en los ensayos clínicos es una alta heterogeneidad en la respuesta al tratamiento. Algunos pacientes, que difieren mucho en su respuesta a los antidepresivos, podrían influir en la respuesta promedio, mientras que la heterogeneidad misma podría quedar oculta por el promedio. Los estudios no han respaldado esta hipótesis, pero es muy difícil medir la heterogeneidad del efecto del tratamiento. ^{[ 92 ]} El diseño deficiente y complejo de los ensayos clínicos también podría explicar los pequeños efectos observados para los antidepresivos. ^{[ 93 ] [ 94 ]} Los ensayos controlados aleatorios utilizados para aprobar los fármacos son cortos y pueden no capturar el efecto completo de los antidepresivos. ^{[ 94 ]} Además, el efecto placebo podría estar inflado en estos ensayos por la consulta clínica frecuente, lo que reduce el rendimiento comparativo de los antidepresivos. ^{[ 94 ]} Los críticos coinciden en que los ensayos clínicos actuales están mal diseñados, lo que limita el conocimiento sobre los antidepresivos. ^{[ 95 ]} Estudios más naturalistas, como STAR*D , han producido resultados que sugieren que los antidepresivos pueden ser menos efectivos en la práctica clínica que en los ensayos controlados aleatorios. ^{[ 96 ] [97 ]}

Los críticos de los antidepresivos sostienen que la superioridad de los antidepresivos sobre el placebo es el resultado de fallas sistémicas en los ensayos clínicos y la literatura de investigación. ^{[ 96 ] [ 88 ]} Los ensayos realizados con participación de la industria tienden a producir resultados más favorables y, en consecuencia, muchos de los ensayos incluidos en los metaanálisis tienen un alto riesgo de sesgo. ^{[ 98 ] [ 88 ]} Además, los metaanálisis coescritos por empleados de la industria encuentran resultados más favorables para los antidepresivos. ^{[ 88 ]} Los resultados de los ensayos de antidepresivos tienen significativamente más probabilidades de ser publicados si son favorables, y los resultados desfavorables a menudo no se publican o se informan erróneamente, un fenómeno llamado sesgo de publicación o publicación selectiva. ^{[ 99 ]} Aunque este problema ha disminuido con el tiempo, sigue siendo un obstáculo para evaluar con precisión la eficacia de los antidepresivos. ^{[ 100 ]} La notificación errónea de los resultados de los ensayos clínicos y de los eventos adversos graves, como el suicidio, es común. ^{[ 101 ] [ 98 ] [ 102 ]} La redacción fantasma de ensayos sobre antidepresivos está muy extendida, una práctica en la que investigadores prominentes, o los llamados líderes de opinión clave, adjuntan sus nombres a estudios que en realidad son escritos por empleados o consultores de compañías farmacéuticas. ^{[ 102 ]} Una preocupación particular es que los efectos psicoactivos de los antidepresivos pueden llevar a la revelación del enmascaramiento de los participantes o investigadores, lo que aumenta el efecto placebo y sesga los resultados. ^{[ 44 ] [ 103 ] [ 98 ]} Por lo tanto, algunos han sostenido que los antidepresivos pueden ser simplemente placebos activos. ^{[ 96 ] [ 88 ]} Cuando no se tienen en cuenta estas y otras deficiencias en la literatura de investigación, los metaanálisis pueden encontrar resultados inflados sobre la base de evidencia deficiente. ^{[ 98 ]}

Los críticos sostienen que los antidepresivos no han demostrado ser suficientemente efectivos ni en ensayos clínicos aleatorizados ni en la práctica clínica, y que su uso generalizado no se basa en la evidencia. ^{[ 96 ] [ 88 ]} También señalan que es probable que los efectos adversos, incluidas las dificultades de abstinencia, no se notifiquen adecuadamente, lo que distorsiona la capacidad de los médicos para realizar juicios sobre el riesgo y el beneficio. ^{[ 84 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 96 ]} Por consiguiente, creen que los antidepresivos se usan en exceso, especialmente para la depresión no grave y afecciones en las que no están indicados. ^{[ 84 ] [ 106 ]} Los críticos denuncian que el uso generalizado y la aceptación pública de los antidepresivos son el resultado de la publicidad farmacéutica, la manipulación de la investigación y la desinformación. ^{[ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]}

La opinión psiquiátrica predominante actual reconoce las limitaciones de los antidepresivos, pero recomienda su uso en adultos con depresión más grave como tratamiento de primera línea. ^{[ 111 ] [ 112 ]}

La Guía de Práctica Clínica de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría de 2000 recomienda que, si no se obtiene respuesta en las siguientes seis a ocho semanas de tratamiento con un antidepresivo, se cambie a un antidepresivo de la misma clase y, posteriormente, a uno de una clase diferente. Un metaanálisis de 2006 encontró una amplia variación en los resultados de estudios previos: entre el 12 % y el 86 % de las personas que no habían respondido a un antidepresivo ISRS mostraron respuesta a un nuevo fármaco. Sin embargo, cuantos más antidepresivos hubiera probado previamente una persona, menor sería la probabilidad de que se beneficiara de un nuevo ensayo con un antidepresivo. ^{[ 78 ]} No obstante, un metaanálisis posterior no encontró diferencias entre cambiar a un nuevo fármaco y continuar con la medicación anterior: si bien el 34 % de las personas resistentes al tratamiento respondieron al cambiar al nuevo fármaco, el 40 % respondió sin cambiar. ^{[ 113 ]}

Para una respuesta parcial, las guías de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) sugieren aumentar o agregar un fármaco de una clase diferente. Estos incluyen litio y potenciación tiroidea , agonistas de la dopamina , esteroides sexuales , INR , agentes específicos de glucocorticoides o los anticonvulsivos más recientes . ^{[ 114 ]}

Una estrategia combinada implica añadir otro antidepresivo, generalmente de una clase diferente, para actuar sobre otros mecanismos. Aunque esto puede utilizarse en la práctica clínica, existe poca evidencia sobre la eficacia relativa o los efectos adversos de esta estrategia. ^{[ 115 ]} Otras pruebas realizadas incluyen el uso de psicoestimulantes como terapia de potenciación. Varios estudios han demostrado la eficacia de combinar modafinilo para personas resistentes al tratamiento. Se ha utilizado para ayudar a combatir la fatiga asociada a los ISRS. ^{[ 116 ]}

Los efectos de los antidepresivos generalmente no se mantienen una vez finalizado el tratamiento. Esto conlleva una alta tasa de recaída . En 2003, un metaanálisis reveló que el 18 % de las personas que habían respondido a un antidepresivo sufrieron una recaída mientras aún lo tomaban, en comparación con el 41 % de quienes cambiaron su antidepresivo por un placebo . ^{[ 117 ]}

Una pérdida gradual del beneficio terapéutico ocurre en una minoría de personas durante el curso del tratamiento. ^{[ 118 ] [ 119 ]} Algunos estudios han sugerido una estrategia que implica el uso de farmacoterapia en el tratamiento del episodio agudo, seguido de psicoterapia en su fase residual. ^{[ 120 ] [ 121 ]} Para los pacientes que desean suspender sus antidepresivos, se ha encontrado que participar en intervenciones psicológicas breves, como la terapia cognitiva preventiva ^{[ 122 ]} o la terapia cognitiva basada en la atención plena, mientras se reduce la dosis, disminuye el riesgo de recaída . ^{[ 123 ]}

El uso de ISRS durante el embarazo se ha asociado con diversos riesgos, con distintos grados de evidencia causal. Dado que la depresión se asocia de forma independiente con resultados adversos en el embarazo, determinar hasta qué punto las asociaciones observadas entre el uso de antidepresivos y resultados adversos específicos reflejan una relación causal ha sido difícil en algunos casos. ^{[ 137 ]} En otros casos, la atribución de resultados adversos a la exposición a antidepresivos parece bastante clara.

El uso de ISRS durante el embarazo se asocia con un riesgo aumentado de aborto espontáneo de aproximadamente 1,7 veces, ^{[ 138 ] [ 139 ]} y se asocia con parto prematuro y bajo peso al nacer. ^{[ 140 ]}

Una revisión sistemática del riesgo de defectos congénitos mayores en embarazos expuestos a antidepresivos encontró un pequeño aumento (3% a 24%) en el riesgo de malformaciones mayores y un riesgo de defectos congénitos cardiovasculares que no difirió de los embarazos no expuestos. ^{[ 141 ]} Un estudio de embarazos expuestos a fluoxetina encontró un aumento del 12% en el riesgo de malformaciones mayores que no alcanzó significación estadística. ^{[ 142 ]} Otros estudios han encontrado un mayor riesgo de defectos congénitos cardiovasculares entre madres deprimidas que no reciben tratamiento con ISRS, lo que sugiere la posibilidad de sesgo de detección, por ejemplo, que las madres preocupadas pueden buscar pruebas más agresivas para sus bebés. ^{[ 143 ]} Otro estudio no encontró un aumento en los defectos congénitos cardiovasculares y un aumento del 27% en el riesgo de malformaciones mayores en embarazos expuestos a ISRS. ^{[ 139 ]} La FDA advierte sobre el riesgo de defectos congénitos con el uso de paroxetina ^{[ 144 ]} y se debe evitar el IMAO.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2013 halló que el uso de antidepresivos durante el embarazo se asoció de forma estadísticamente significativa con algunos resultados del embarazo, como la edad gestacional y el parto prematuro, pero no con otros. La misma revisión advirtió que, dado que las diferencias entre los grupos expuestos y no expuestos eran pequeñas, era dudoso que fueran clínicamente significativas. ^{[ 145 ]}

Un recién nacido (lactante menor de 28  días) puede experimentar un síndrome de abstinencia por la interrupción abrupta del antidepresivo al nacer. Los antidepresivos pueden estar presentes en cantidades variables en la leche materna, pero sus efectos en los lactantes son actualmente desconocidos. ^{[ 146 ]}

Además, los ISRS inhiben la síntesis de óxido nítrico, que desempeña un papel importante en la regulación del tono vascular. Varios estudios han señalado un mayor riesgo de prematuridad asociado al uso de ISRS, y esta asociación podría deberse a un mayor riesgo de preeclampsia durante el embarazo. ^{[ 147 ]}

Otro posible problema con los antidepresivos es la posibilidad de manía o hipomanía inducida por antidepresivos en personas con o sin diagnóstico de trastorno bipolar . Muchos casos de depresión bipolar son muy similares a los de depresión unipolar. Por lo tanto, la persona puede ser diagnosticada erróneamente con depresión unipolar y recibir antidepresivos. Los estudios han demostrado que la manía inducida por antidepresivos puede ocurrir en el 20-40% de las personas con trastorno bipolar. ^{[ 148 ]} En el caso de la depresión bipolar, los antidepresivos (con mayor frecuencia los ISRS) pueden exacerbar o desencadenar síntomas de hipomanía y manía. ^{[ 149 ]} El bupropión se ha asociado con un menor riesgo de cambio de humor que otros antidepresivos. ^{[ 150 ]}

Estudios han demostrado que el uso de antidepresivos se correlaciona con un mayor riesgo de comportamiento y pensamiento suicida (suicida) en personas menores de 25 años. ^{[ 151 ]} Este problema ha sido lo suficientemente grave como para justificar la intervención gubernamental de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para advertir sobre el mayor riesgo de suicida durante el tratamiento con antidepresivos. ^{[ 152 ]} Según la FDA, el mayor riesgo de suicida ocurre dentro de los primeros uno o dos meses de tratamiento. ^{[ 153 ] [ 154 ]} El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) sitúa el riesgo excesivo en las "etapas tempranas del tratamiento". ^{[ 155 ]} Un metaanálisis sugiere que la relación entre el uso de antidepresivos y el comportamiento o los pensamientos suicidas depende de la edad. ^{[ 151 ]} En comparación con el placebo, el uso de antidepresivos se asocia con un aumento en el comportamiento o los pensamientos suicidas entre las personas de 25 años o menores ( OR = 1,62). Una revisión de ECA y estudios epidemiológicos realizada por Healy y Whitaker encontró un aumento de los actos suicidas en un factor de 2,4. ^{[ 156 ]} No hay efecto o posiblemente un leve efecto protector entre las personas de 25 a 64 años (OR=0,79). El tratamiento con antidepresivos tiene un efecto protector contra la suicidalidad entre las personas de 65 años o más (OR=0,37). ^{[ 151 ] [ 157 ]}

Los efectos secundarios sexuales son comunes con los ISRS, como la pérdida del deseo sexual , la incapacidad para alcanzar el orgasmo y la disfunción eréctil . ^{[ 158 ]} Aunque generalmente reversibles, estos efectos secundarios sexuales pueden, en raras ocasiones, persistir después de la suspensión completa del medicamento. ^{[ 159 ] [ 160 ]}

En un estudio de 1022 pacientes ambulatorios, la disfunción sexual general con todos los antidepresivos fue en promedio del 59,1 % ^{[ 161 ]} , con valores de ISRS entre el 57 % y el 73 %, mirtazapina 24 %, nefazodona 8 %, amineptina 7 % y moclobemida 4 %. La moclobemida, un inhibidor selectivo reversible de la MAO-A, no causa disfunción sexual ^{[ 162 ]} y puede conducir a una mejora en todos los aspectos de la función sexual. ^{[ 163 ]}

Entre los mecanismos bioquímicos sugeridos como causantes se incluyen el aumento de serotonina, que afecta particularmente a los receptores 5-HT2 _y 5 -HT3 _; la disminución de dopamina ; la disminución de norepinefrina ; el bloqueo de los receptores colinérgicos y α1 _{adrenérgicos} ; la inhibición de la óxido nítrico sintetasa ; y la elevación de los niveles de prolactina . ^{[ 164 ]} Se ha informado que la mirtazapina tiene menos efectos secundarios sexuales, muy probablemente porque antagoniza los receptores 5-HT2 _y 5-HT3 _y puede, en algunos casos, revertir la disfunción sexual inducida por los ISRS mediante el mismo mecanismo. ^{[ 165 ]}

El bupropión , un inhibidor débil de la recaptación de noradrenalina y antagonista nicotínico, puede ser útil para tratar la disminución de la libido como resultado del tratamiento con ISRS . ^{[ 166 ]}

Ciertos antidepresivos pueden causar embotamiento emocional , caracterizado por una intensidad reducida de las emociones positivas y negativas, así como síntomas de apatía , indiferencia y amotivación . ^{[ 167 ] [ 168 ] [ 169 ] [ 170 ] [ 171 ] [ 172 ] [ 173 ] [ 174 ] [ 175 ]} Puede experimentarse como beneficioso o perjudicial dependiendo de la situación. ^{[ 176 ]} Este efecto secundario se ha asociado particularmente con antidepresivos serotoninérgicos como ISRS e IRSN, pero puede ser menos frecuente con antidepresivos atípicos como bupropión, agomelatina y vortioxetina . ^{[ 168 ] [ 174 ] [ 177 ] [ 178 ]} Además, no está asociado con el psicodélico serotoninérgico psilocibina . ^{[ 179 ]} Las dosis más altas de antidepresivos parecen tener mayor probabilidad de producir embotamiento emocional que las dosis más bajas. ^{[ 168 ]} El embotamiento emocional puede disminuirse reduciendo la dosis, suspendiendo la medicación o cambiando a un antidepresivo diferente que pueda tener menor propensión a causar este efecto secundario. ^{[ 168 ]}

Los cambios en el apetito o el peso son comunes entre los antidepresivos, pero dependen en gran medida del fármaco y están relacionados con los neurotransmisores que afectan. La mirtazapina y la paroxetina , por ejemplo, pueden estar asociadas con aumento de peso y/o aumento del apetito, ^{[ 180 ] [ 181 ] [ 182 ]} mientras que otros (como el bupropión y la venlafaxina ) logran el efecto contrario. ^{[ 183 ] [ 184 ]}

Se ha demostrado que las propiedades antihistamínicas de ciertos antidepresivos de las clases TCA y TeCA contribuyen a los efectos secundarios comunes de aumento del apetito y aumento de peso asociados con estas clases de medicamentos.

Un estudio de cohorte nacional de 2021 en Corea del Sur observó un vínculo entre el uso de ISRS y la pérdida ósea, particularmente en usuarios recientes. El estudio también enfatizó la necesidad de más investigación para comprender mejor estos efectos. ^{[ 185 ]} Una revisión de 2012 encontró que los ISRS junto con los antidepresivos tricíclicos se asociaron con un aumento significativo en el riesgo de fracturas osteoporóticas, alcanzando su punto máximo en los meses posteriores al inicio y volviendo a la línea de base durante el año posterior a la interrupción del tratamiento. Estos efectos exhibieron una relación dosis-respuesta dentro de los ISRS que varió entre diferentes fármacos de esa clase. ^{[ 186 ]} Un metaanálisis de 2018 de 11 estudios pequeños encontró una reducción en la densidad ósea de la columna lumbar en usuarios de ISRS que afectó más a las personas mayores. ^{[ 187 ]}

Un metaanálisis de 2017 halló que los antidepresivos se asociaron con un riesgo significativamente mayor de muerte (+33%) y nuevas complicaciones cardiovasculares (+14%) en la población general. ^{[ 188 ]} Por el contrario, los riesgos no fueron mayores en personas con enfermedad cardiovascular preexistente . ^{[ 188 ]}

El síndrome de abstinencia de antidepresivos, también llamado síndrome de abstinencia de antidepresivos, es una afección que puede ocurrir después de la interrupción, reducción o suspensión de la medicación antidepresiva. ^{[ 189 ]} Los síntomas pueden incluir síntomas parecidos a los de la gripe , dificultad para dormir, náuseas, problemas de equilibrio, alteraciones sensoriales y ansiedad . ^{[ 189 ] [ 14 ] [ 190 ]} El problema generalmente comienza dentro de los tres días y puede durar varios meses. ^{[ 189 ] [ 190 ]} Raramente puede ocurrir psicosis . ^{[ 189 ]}

El síndrome de abstinencia puede ocurrir después de suspender cualquier antidepresivo, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y los antidepresivos tricíclicos (ATC). ^{[ 189 ] [ 14 ]} El riesgo es mayor entre quienes han tomado el medicamento durante más tiempo y cuando el medicamento en cuestión tiene una vida media corta . ^{[ 189 ]} La razón subyacente de su aparición no está clara. ^{[ 189 ]} El diagnóstico se basa en los síntomas. ^{[ 189 ]}

Los métodos de prevención incluyen la disminución gradual de la dosis ( reducción progresiva ) en quienes desean suspender el tratamiento, aunque es posible que se presenten síntomas durante este proceso. ^{[ 189 ] [ 13 ] [ 190 ]} El tratamiento puede incluir reiniciar la medicación y disminuir lentamente la dosis. ^{[ 189 ]} También se puede cambiar a la fluoxetina , un antidepresivo de acción prolongada , cuya dosis se puede disminuir gradualmente. ^{[ 13 ]}

Aproximadamente entre el 20 % y el 50 % de las personas que interrumpen repentinamente un antidepresivo desarrollan un síndrome de abstinencia de antidepresivos. ^{[ 189 ] [ 14 ] [ 190 ]} La afección generalmente no es grave, ^{[ 189 ]} aunque aproximadamente la mitad de las personas con síntomas los describen como graves. ^{[ 190 ]} Algunos reinician los antidepresivos debido a la gravedad de los síntomas. ^{[ 190 ]}

La teoría científica más antigua y ampliamente conocida sobre la acción de los antidepresivos es la hipótesis de las monoaminas , que se remonta a las décadas de 1950 y 1960. ^{[ 206 ] [ 207 ]} Esta teoría afirma que la depresión se debe a un desequilibrio, generalmente una deficiencia, de los neurotransmisores monoaminérgicos , a saber, serotonina , norepinefrina y/o dopamina . ^{[ 206 ] [ 207 ]} Sin embargo, la serotonina en particular ha sido implicada, como en la hipótesis serotoninérgica de la depresión. ^{[ 208 ]} La hipótesis de las monoaminas se propuso originalmente basándose en observaciones de que la reserpina , un fármaco que agota los neurotransmisores monoaminérgicos, producía efectos depresivos en las personas, ^{[ 207 ]} y que ciertos agentes antituberculosos de hidrazina como la iproniazida , que impiden la degradación de los neurotransmisores monoaminérgicos , producían efectos antidepresivos aparentes. ^{[ 206 ]} La mayoría de los antidepresivos comercializados actualmente, que son monoaminérgicos en sus acciones, son teóricamente consistentes con la hipótesis monoaminérgica. ^{[ 206 ]} A pesar de la naturaleza generalizada de la hipótesis monoaminérgica, tiene una serie de limitaciones: por un lado, todos los antidepresivos monoaminérgicos tienen un inicio de acción retardado de al menos una semana; y por otro lado, muchas personas con depresión no responden a los antidepresivos monoaminérgicos. ^{[ 209 ] [ 210 ]}

En 2022, una importante revisión sistemática general realizada por Joanna Moncrieff y sus colegas mostró que la teoría de la serotonina sobre la depresión no estaba respaldada por evidencia de una amplia variedad de áreas. ^{[ 208 ]} Los autores concluyeron que no hay asociación entre la serotonina y la depresión, y que no hay evidencia que respalde firmemente la teoría de que la depresión es causada por una baja actividad o concentraciones de serotonina. ^{[ 208 ]} Otra literatura ya había descrito la falta de respaldo para la teoría. ^{[ 107 ] [ 108 ] [ 110 ]} En muchas de las respuestas de expertos a la revisión, se afirmó que la hipótesis de las monoaminas ya había sido abandonada por la psiquiatría hace mucho tiempo. ^{[ 211 ] [ 212 ]} Esto a pesar de que aproximadamente el 90% del público general en los países occidentales cree que la teoría es cierta y muchos en el campo de la psiquiatría continúan promoviéndola hasta tiempos recientes. ^{[ 212 ] [ 110 ]} Además de la revisión general sobre la serotonina, las revisiones han encontrado que la reserpina , un fármaco que agota los neurotransmisores monoaminérgicos (incluidos la serotonina, la norepinefrina y la dopamina), no muestra evidencia consistente de producir efectos depresivos. ^{[ 207 ] [ 213 ]} En cambio, los hallazgos sobre la reserpina y el estado de ánimo son muy mixtos, con proporciones similares de estudios que encuentran que no tiene influencia en el estado de ánimo, produce efectos depresivos o en realidad tiene efectos antidepresivos. ^{[ 213 ]} En relación con esto, la hipótesis general de las monoaminas, en contraposición a solo la teoría de la serotonina de la depresión, tampoco parece estar bien respaldada por la evidencia. ^{[ 207 ] [ 213 ] [ 110 ]}

Las hipótesis de la serotonina y las monoaminas sobre la depresión han sido ampliamente promovidas por la industria farmacéutica (por ejemplo, en anuncios ) y por la profesión psiquiátrica en general, a pesar de la falta de evidencia que las respalde. ^{[ 107 ] [ 108 ] [ 207 ] [ 214 ] [ 110 ] [ 109 ]} En el caso de la industria farmacéutica, esto puede atribuirse a evidentes incentivos financieros, ya que la teoría crea un sesgo en contra de los tratamientos no farmacológicos para la depresión. ^{[ 109 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 207 ]}

Además de la hipótesis de las monoaminas, se han propuesto varias hipótesis biológicas alternativas sobre la depresión y la acción de los antidepresivos, incluidas hipótesis que involucran glutamato , neurogénesis , neuroplasticidad , epigenética , hipersecreción de cortisol e inflamación , entre otras. ^{[ 209 ] [ 210 ] [ 215 ] [ 216 ] [ 179 ]}

Una teoría alternativa sobre la acción de los antidepresivos propuesta por ciertos académicos como Irving Kirsch y Joanna Moncrieff es que funcionan en gran medida o totalmente a través de mecanismos placebo . ^{[ 44 ] [ 103 ] [ 217 ] [ 218 ]} Esto está respaldado por metaanálisis de ensayos controlados aleatorios de antidepresivos para la depresión, que muestran consistentemente que los grupos placebo en los ensayos mejoran aproximadamente entre un 80 y un 90 % tanto como los grupos antidepresivos en promedio ^{[ 44 ] [ 219 ]} y que los antidepresivos son solo marginalmente más efectivos para la depresión que los placebos. ^{[ 98 ] [ 91 ] [ 220 ] [ 85 ] [ 86 ]} La diferencia entre los antidepresivos y el placebo corresponde a un tamaño del efecto ( DME ) de aproximadamente 0,3, que a su vez equivale a una mejora adicional de aproximadamente 2 a 3 puntos en las escalas de calificación de depresión de 0 a 52 puntos ( HRSD ) y de 0 a 60 puntos ( MADRS ) utilizadas en los ensayos. ^{[ 98 ] [ 91 ] [ 220 ] [ 85 ] [ 86 ]} Las diferencias en la efectividad entre los diferentes antidepresivos son pequeñas y no son clínicamente significativas. ^{[ 221 ] [ 220 ]} La pequeña ventaja de los antidepresivos sobre el placebo suele ser estadísticamente significativa y es la base de su aprobación regulatoria, pero es lo suficientemente modesta como para que su significado clínico sea dudoso. ^{[ 89 ] [ 222 ] [ 91 ] [ 86 ]} Además, la pequeña ventaja de los antidepresivos sobre el placebo puede ser simplemente un artefacto metodológico causado por la falta de enmascaramiento debido a los efectos psicoactivos y los efectos secundarios de los antidepresivos, lo que a su vez resulta en efectos placebo amplificados y una aparente eficacia antidepresiva. ^{[ 44 ] [ 86 ] [ 103 ]}Se ha descubierto que los placebos modifican la actividad de varias regiones cerebrales y aumentan los niveles de dopamina y opioides endógenos en las vías de recompensa . ^{[ 223 ] [ 224 ] [ 225 ]} Kirsch ha argumentado que, si bien los antidepresivos pueden usarse eficazmente para la depresión como placebos activos , están limitados por importantes efectos secundarios farmacológicos y riesgos, y por lo tanto, las terapias no farmacológicas , como la psicoterapia y los cambios en el estilo de vida, que pueden tener una eficacia similar a la de los antidepresivos pero no tienen sus efectos adversos, deberían preferirse como tratamientos para las personas con depresión. ^{[ 88 ]}

La respuesta al placebo , o la mejora en las puntuaciones en el grupo placebo en los ensayos clínicos, no se debe solo al efecto placebo , sino también a otros fenómenos como la remisión espontánea y la regresión a la media . ^{[ 44 ] [ 226 ]} La depresión tiende a tener un curso episódico, con personas que eventualmente se recuperan incluso sin intervención médica, y las personas tienden a buscar tratamiento, así como a inscribirse en ensayos clínicos, cuando se sienten peor. ^{[ 102 ] [ 226 ]} En metaanálisis de ensayos de terapias para la depresión, Kirsch estimó, basándose en la mejora en los controles de la lista de espera no tratados, que la remisión espontánea y la regresión a la media solo representan alrededor del 25% de la mejora en las puntuaciones de depresión con la terapia antidepresiva. ^{[ 44 ] [ 227 ] [ 228 ] [ 229 ] [ 102 ]} Sin embargo, otro académico, Michael P. Hengartner , ha argumentado y presentado evidencia de que la remisión espontánea y la regresión a la media podrían explicar la mayor parte de la mejora en las puntuaciones de depresión con antidepresivos, y que el efecto placebo sustancial observado en los ensayos clínicos podría ser en gran medida un artefacto metodológico. ^{[ 226 ]} Esto sugiere que los antidepresivos pueden estar asociados con un beneficio de tratamiento mucho menos genuino, ya sea debido al efecto placebo o al antidepresivo en sí, de lo que se ha asumido tradicionalmente. ^{[ 226 ]}

Se ha propuesto que los psicodélicos utilizados con fines terapéuticos pueden actuar como "superplacebos" activos . ^{[ 230 ] [ 231 ]} Sin embargo, debido a problemas como el efecto placebo inverso causado por la falta de enmascaramiento, los psicodélicos podrían no ser más efectivos que los antidepresivos tradicionales. ^{[ 232 ] [ 233 ] [ 234 ] [ 235 ]}

Se cree que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) aumentan el nivel extracelular del neurotransmisor serotonina al limitar su reabsorción en la célula presináptica , incrementando así el nivel de serotonina en la hendidura sináptica disponible para unirse al receptor postsináptico . Presentan distintos grados de selectividad para los demás transportadores de monoaminas , y los ISRS puros tienen una afinidad débil por los transportadores de norepinefrina y dopamina .

Los ISRS son los antidepresivos más recetados en muchos países. ^{[ 236 ]} La eficacia de los ISRS en casos leves o moderados de depresión ha sido cuestionada. ^{[ 237 ] [ 238 ] [ 239 ] [ 240 ]}

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) son potentes inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina . Se sabe que estos neurotransmisores desempeñan un papel importante en el estado de ánimo. Los IRSN se diferencian de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), más utilizados , que actúan principalmente sobre la serotonina sola.

El transportador humano de serotonina (SERT) y el transportador de norepinefrina (NET) son proteínas de membrana responsables de la recaptación de serotonina y norepinefrina. La inhibición dual equilibrada de la recaptación de monoaminas podría ofrecer ventajas sobre otros antidepresivos al tratar una gama más amplia de síntomas. ^{[ 241 ]}

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina ( IRSN) también se utilizan a veces para tratar trastornos de ansiedad , trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), dolor neuropático crónico y síndrome de fibromialgia (SFM), así como para el alivio de los síntomas de la menopausia .

Los moduladores y estimuladores de la serotonina (SMS), a veces denominados simplemente " moduladores de la serotonina ", son un tipo de fármaco con una acción multimodal específica del sistema de neurotransmisores serotoninérgicos . Para ser precisos, los SMS modulan simultáneamente uno o más receptores de serotonina e inhiben su recaptación . El término se acuñó en referencia al mecanismo de acción del antidepresivo serotoninérgico vortioxetina , que actúa como inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS), agonista parcial del receptor 5-HT1A _y antagonista de los receptores 5-HT3 _y 5 -HT7 _. [ ^{242 ] [ 243 ] [ 244 ] Sin} embargo, técnicamente también puede aplicarse a la vilazodona , que también es un antidepresivo y actúa como IRS y agonista parcial del receptor 5- _{HT1A .} ^{[ 245 ]}

Un término alternativo es agonista parcial de la recaptación de serotonina/inhibidor de la recaptación (SPARI), que se puede aplicar solo a la vilazodona. ^{[ 246 ]}

Los antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina (SARI), si bien se utilizan principalmente como antidepresivos, también son ansiolíticos e hipnóticos . Actúan antagonizando los receptores de serotonina, como el 5-HT2A _, e inhibiendo la recaptación de serotonina , noradrenalina y/o dopamina . Además, la mayoría también actúa como antagonista del receptor α1 _- adrenérgico . La mayoría de los SARI comercializados actualmente pertenecen a la clase de compuestos fenilpiperazínicos . Entre ellos se incluyen la trazodona y la nefazodona .

La mayoría de los antidepresivos tricíclicos (ATC) actúan principalmente como inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) al bloquear el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de noradrenalina (NET), respectivamente, lo que resulta en una elevación de las concentraciones sinápticas de estos neurotransmisores y, por lo tanto, una mejora de la neurotransmisión . ^{[ 247 ] [ 248 ]} Cabe destacar que, con la única excepción de la amineptina , los ATC tienen una afinidad débil por el transportador de dopamina (DAT) y, por lo tanto, tienen una baja eficacia como inhibidores de la recaptación de dopamina (IRD). ^{[ 247 ]}

Aunque los ATC se prescriben a veces para los trastornos depresivos, en la mayor parte del mundo han sido reemplazados en gran medida en la práctica clínica por antidepresivos más recientes, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN). Se ha observado que los efectos adversos son de un nivel similar entre los ATC y los ISRS. ^{[ 249 ]}

Los antidepresivos tetracíclicos (ATC) son una clase de antidepresivos que se introdujeron por primera vez en la década de 1970. Reciben su nombre de su estructura química , que contiene cuatro anillos de átomos , y están estrechamente relacionados con los antidepresivos tricíclicos (ATC), que contienen tres anillos de átomos.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) son sustancias químicas que inhiben la actividad de la familia de enzimas monoaminooxidasa . Tienen una larga trayectoria como medicamentos recetados para el tratamiento de la depresión . Son particularmente eficaces en el tratamiento de la depresión atípica . ^{[ 250 ]} También se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos.

Debido a las interacciones potencialmente letales con la dieta y los medicamentos, los IMAO se han reservado históricamente como último recurso de tratamiento, utilizados solo cuando otras clases de antidepresivos (por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los antidepresivos tricíclicos ) han fracasado. ^{[ 251 ]}

Se ha demostrado que los IMAO son eficaces en el tratamiento del trastorno de pánico con agorafobia , ^{[ 252 ]} fobia social , ^{[ 253 ] [ 254 ] [ 255 ]} depresión atípica ^{[ 256 ] [ 257 ]} o ansiedad y depresión mixtas, bulimia , ^{[ 258 ] [ 259 ] [ 260 ] [ 261 ]} y trastorno de estrés postraumático , ^{[ 262 ]} así como trastorno límite de la personalidad . ^{[ 263 ]} Los IMAO parecen ser particularmente eficaces en el manejo de la depresión bipolar según un análisis retrospectivo. ^{[ 264 ]} Hay informes de eficacia de los IMAO en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), tricotilomanía , dismorfofobia y trastorno de personalidad por evitación , pero estos informes provienen de informes de casos no controlados. ^{[ 265 ]}

Los IMAO también pueden utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, actuando específicamente sobre la MAO-B (y, por lo tanto, afectando a las neuronas dopaminérgicas ), además de ser una alternativa para la profilaxis de la migraña . La inhibición tanto de la MAO-A como de la MAO-B se utiliza en el tratamiento de la depresión clínica y los trastornos de ansiedad .

Los antagonistas del receptor NMDA, como la ketamina y la esketamina, son antidepresivos de acción rápida y parecen funcionar mediante el bloqueo del receptor NMDA del glutamato ionotrópico . ^{[ 266 ]} Otros antagonistas del NMDA también pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la depresión. El medicamento combinado dextrometorfano/bupropión (Auvelity), que contiene el antagonista del receptor NMDA dextrometorfano , fue aprobado en Estados Unidos en 2022 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. ^{[ 267 ] [ 268 ]}

Consulte la lista de antidepresivos y el tratamiento de la depresión para obtener información sobre otros medicamentos que no se describen específicamente.

El litio se ha utilizado para potenciar la terapia antidepresiva en aquellos que no han respondido a los antidepresivos solos. ^{[ 272 ]} Además, el litio reduce drásticamente el riesgo de suicidio en la depresión recurrente. ^{[ 273 ]} Además de reducir el riesgo de suicidio, el litio también reduce el riesgo de muerte por todas las causas en personas con trastornos del estado de ánimo. ^{[ 274 ]} Existe cierta evidencia sobre la adición de una hormona tiroidea, la triyodotironina , en pacientes con función tiroidea normal. ^{[ 275 ]}

Los psicofarmacólogos también han intentado añadir un estimulante , en particular, la D-anfetamina . ^{[ 276 ]} Sin embargo, el uso de estimulantes en casos de depresión resistente al tratamiento es relativamente controvertido. ^{[ 277 ] [ 278 ]} Un artículo de revisión publicado en 2007 encontró que los psicoestimulantes pueden ser efectivos en la depresión resistente al tratamiento con terapia antidepresiva concomitante, pero no se pudo llegar a una conclusión más segura debido a deficiencias sustanciales en los estudios disponibles para su consideración y la naturaleza algo contradictoria de sus resultados. ^{[ 278 ]}

En 1951, Irving Selikoff y Edward H. Robitzek, que trabajaban en el Hospital Sea View de Staten Island , iniciaron ensayos clínicos con dos nuevos agentes antituberculosos desarrollados por Hoffman-LaRoche: isoniazida e iproniazida . Inicialmente, solo se trató a pacientes con un pronóstico desfavorable . Sin embargo, su estado mejoró notablemente. Selikoff y Robitzek observaron «una sutil estimulación general... los pacientes mostraron un vigor renovado, lo que en ocasiones generó problemas de disciplina». ^{[ 286 ]} La promesa de una cura para la tuberculosis en los ensayos del Hospital Sea View fue objeto de un entusiasta debate en la prensa generalista.

En 1952, al enterarse de los efectos estimulantes de la isoniazida, el psiquiatra de Cincinnati Max Lurie la probó en sus pacientes. Al año siguiente, él y Harry Salzer informaron que la isoniazida mejoraba la depresión en dos tercios de sus pacientes, por lo que acuñaron el término antidepresivo para referirse a su acción. ^{[ 287 ]} Un incidente similar tuvo lugar en París, donde Jean Delay , jefe de psiquiatría del Hospital Sainte-Anne, oyó hablar de este efecto por parte de sus colegas neumólogos del Hospital Cochin. En 1952 (antes que Lurie y Salzer), Delay, junto con el residente Jean-François Buisson, informó del efecto positivo de la isoniazida en pacientes deprimidos. ^{[ 288 ]} El modo de acción antidepresiva de la isoniazida aún no está claro. Se especula que su efecto se debe a la inhibición de la diamina oxidasa , junto con una débil inhibición de la monoamino oxidasa A . ^{[ 289 ]}

Selikoff y Robitzek también experimentaron con otro fármaco antituberculoso, la iproniazida ; mostró un mayor efecto psicoestimulante, pero una toxicidad más pronunciada. ^{[ 290 ]} Posteriormente, Jackson Smith, Gordon Kamman, George E. Crane y Frank Ayd describieron las aplicaciones psiquiátricas de la iproniazida. Ernst Zeller descubrió que la iproniazida era un potente inhibidor de la monoaminooxidasa . ^{[ 291 ]} Sin embargo, la iproniazida permaneció relativamente desconocida hasta que Nathan S. Kline , el influyente jefe de investigación del Hospital Estatal de Rockland , comenzó a popularizarla en la prensa médica y popular como un "energizante psíquico". ^{[ 291 ] [ 292 ]} Roche realizó un importante esfuerzo de marketing para la iproniazida. ^{[ 291 ]} Sus ventas crecieron hasta que fue retirada del mercado en 1961, debido a informes de hepatotoxicidad letal . ^{[ 291 ]}

El efecto antidepresivo de un antidepresivo tricíclico , un compuesto de tres anillos, fue descubierto por primera vez en 1957 por Roland Kuhn en un hospital psiquiátrico suizo . Los derivados de los antihistamínicos se usaban para tratar el shock quirúrgico y, posteriormente, como neurolépticos . Si bien en 1955 se demostró que la reserpina era más eficaz que un placebo para aliviar la depresión ansiosa, los neurolépticos se estaban desarrollando como sedantes y antipsicóticos .

En un intento por mejorar la eficacia de la clorpromazina , Kuhn , en colaboración con la compañía farmacéutica Geigy , descubrió el compuesto "G 22355", posteriormente renombrado como imipramina . La imipramina tuvo un efecto beneficioso en pacientes con depresión que presentaban retraso mental y motor . En 1955-1956, Kuhn describió su nuevo compuesto como un "timoléptico" que "actuaba sobre las emociones", en contraste con los neurolépticos, que "actuaban sobre los nervios". Estos compuestos se fueron consolidando gradualmente, lo que dio lugar a la patente y fabricación en Estados Unidos en 1951 por Häfliger y SchinderA. ^{[ 293 ]}

Los antidepresivos se convirtieron en medicamentos recetados en la década de 1950. Se estimaba que no más de cincuenta a cien personas por millón padecían el tipo de depresión que estos nuevos fármacos podían tratar, y las compañías farmacéuticas no estaban muy interesadas en comercializarlos para este pequeño mercado. Las ventas durante la década de 1960 siguieron siendo bajas en comparación con las ventas de tranquilizantes, ^{[ 294 ]} que se comercializaban para diferentes usos. ^{[ 295 ]} La imipramina siguió siendo de uso común y se introdujeron numerosos sucesores. El uso de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) aumentó tras el desarrollo e introducción de formas "reversibles" que afectaban únicamente al subtipo MAO-A de inhibidores, lo que hizo que este fármaco fuera más seguro de usar. ^{[ 295 ] [ 296 ]}

En la década de 1960, se creía que el mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos consistía en inhibir la recaptación de norepinefrina. Sin embargo, la recaptación de norepinefrina se asoció posteriormente con efectos estimulantes. Más tarde, se pensó que los antidepresivos tricíclicos afectaban a la serotonina , como propusieron en 1969 Carlsson y Lindqvist, así como Lapin y Oxenkrug .

Los investigadores iniciaron un proceso de diseño racional de fármacos para aislar compuestos derivados de antihistamínicos que actuaran selectivamente sobre estos sistemas. El primer compuesto de este tipo en ser patentado fue la zimelidina en 1971, mientras que el primero en ser lanzado clínicamente fue la indalpina . La fluoxetina fue aprobada para uso comercial por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1988, convirtiéndose en el primer ISRS de gran éxito . La fluoxetina fue desarrollada en Eli Lilly and Company a principios de la década de 1970 por Bryan Molloy , Klaus Schmiegel , David T. Wong y otros. ^{[ 297 ] [ 298 ]} Los ISRS se conocieron como "nuevos antidepresivos" junto con otros fármacos más recientes como los IRSN e IRSN con diversos efectos selectivos. ^{[ 299 ]}

La esketamina (nombre comercial Spravato), el primer antidepresivo de acción rápida aprobado para el tratamiento clínico de la depresión, se introdujo para esta indicación en marzo de 2019 en los Estados Unidos. ^{[ 266 ]}

Una revisión sistemática de 2018 publicada en The Lancet que comparó la eficacia de 21 antidepresivos diferentes de primera y segunda generación encontró que los fármacos antidepresivos tendían a ser más efectivos y causar menos efectos adversos cuando eran tratamientos novedosos o experimentales en comparación con cuando se evaluaron nuevamente años después. ^{[ 36 ]} Los datos no publicados también se asociaron con tamaños del efecto positivo menores. Sin embargo, la revisión no encontró evidencia de sesgo asociado con la investigación financiada por la industria.

A partir de 2003En todo el mundo, entre el 30% y el 60% de las personas no siguieron las instrucciones de su médico sobre cómo tomar sus antidepresivos, ^{[ 315 ]} y a partir de 2013En Estados Unidos, parecía que alrededor del 50% de las personas no tomaban sus antidepresivos según las indicaciones de su médico. ^{[ 316 ]}

Cuando las personas no toman sus antidepresivos, existe un mayor riesgo de que el medicamento no les ayude, de que los síntomas empeoren, de que falten al trabajo o sean menos productivas en él, y de que la persona pueda ser hospitalizada. ^{[ 317 ]}

Algunos académicos han resaltado la necesidad de examinar el uso de antidepresivos y otros tratamientos médicos en términos transculturales, ya que diversas culturas prescriben y observan diferentes manifestaciones, síntomas, significados y asociaciones de la depresión y otras afecciones médicas dentro de sus poblaciones. ^{[ 318 ] [ 319 ]} Se ha argumentado que estas discrepancias transculturales tienen implicaciones en la eficacia percibida y el uso de antidepresivos y otras estrategias en el tratamiento de la depresión en estas diferentes culturas. ^{[ 318 ] [ 319 ]} En la India, los antidepresivos se consideran en gran medida herramientas para combatir la marginalidad, prometiendo al individuo la capacidad de reintegrarse a la sociedad a través de su uso, una visión y asociación que no se observa en Occidente. ^{[ 318 ]}

Debido a que la mayoría de los antidepresivos funcionan inhibiendo la recaptación de los neurotransmisores serotonina, dopamina y norepinefrina ^{[ 320 ],} estos fármacos pueden interferir con los niveles naturales de neurotransmisores en otros organismos afectados por la exposición indirecta. ^{[ 321 ]} Se han detectado los antidepresivos fluoxetina y sertralina en organismos acuáticos que habitan en arroyos dominados por efluentes. ^{[ 322 ]} La presencia de antidepresivos en aguas superficiales y organismos acuáticos ha causado preocupación porque se han demostrado efectos ecotoxicológicos en organismos acuáticos debido a la exposición a la fluoxetina. ^{[ 323 ]}

Se ha demostrado que los peces de arrecife de coral modulan el comportamiento agresivo a través de la serotonina. ^{[ 324 ]} El aumento artificial de los niveles de serotonina en los crustáceos puede revertir temporalmente el estatus social y convertir a los subordinados en machos dominantes agresivos y territoriales. ^{[ 325 ]}

Se ha demostrado que la exposición a la fluoxetina aumenta la actividad serotoninérgica en los peces, reduciendo posteriormente el comportamiento agresivo. ^{[ 326 ]} Se ha demostrado que la exposición perinatal a la fluoxetina en concentraciones ambientales relevantes produce modificaciones significativas en el procesamiento de la memoria en sepias de un mes de edad. ^{[ 327 ]} Este deterioro puede perjudicar a las sepias y disminuir su supervivencia. Algo menos del 10 % de la fluoxetina administrada por vía oral se excreta en humanos sin cambios o como glucurónido . ^{[ 328 ] [ 329 ]}