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Factor de transcripción

Ilustración de un activador En biología molecular , un factor de transcripción ( FT ) (o factor de unión al ADN específico de secuencia ) es una proteína que controla la tasa de...

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Ilustración de un activador

En biología molecular , un factor de transcripción ( FT ) (o factor de unión al ADN específico de secuencia ) es una proteína que controla la tasa de transcripción de la información genética del ADN al ARN mensajero , mediante la unión a secuencias de ADN . [ 1 ] [ 2 ] La especificidad puede deberse a motivos de secuencia o modificaciones epigenéticas. [ 3 ] La función de los FT es regular —activar y desactivar— los genes para asegurar que se expresen en las células deseadas en el momento adecuado y en la cantidad adecuada durante toda la vida de la célula y del organismo. Grupos de FT funcionan de manera coordinada para dirigir la división celular , el crecimiento celular y la muerte celular a lo largo de la vida; la migración y organización celular ( plan corporal ) durante el desarrollo embrionario; e intermitentemente en respuesta a señales del exterior de la célula, como una hormona . Hay aproximadamente 1600 FT en el genoma humano , donde la mitad de ellos son dedos de zinc C2H2 . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Los factores de transcripción son miembros del proteoma y del reguloma .

Los TF funcionan solos o con otras proteínas en un complejo, promoviendo (como activador ) o bloqueando (como represor ) el reclutamiento de la ARN polimerasa (la enzima que realiza la transcripción de la información genética del ADN al ARN) a genes específicos. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

Una característica definitoria de los TF es que contienen al menos un dominio de unión al ADN (DBD), que se une a una secuencia específica de ADN adyacente a los genes que regulan. [ 11 ] [ 12 ] Los TF se agrupan en clases según sus DBD. [ 13 ] [ 14 ] Otras proteínas como los coactivadores , los remodeladores de cromatina , las histona acetiltransferasas , las histona desacetilasas , las quinasas y las metilasas también son esenciales para la regulación génica, pero carecen de dominios de unión al ADN y, por lo tanto, no son TF. [ 15 ]

Los factores de transcripción son de interés en medicina porque las mutaciones en estos factores pueden causar enfermedades específicas, y los medicamentos pueden dirigirse potencialmente contra ellas.

Número

Los factores de transcripción son esenciales para la regulación de la expresión génica y, por consiguiente, se encuentran en todos los organismos vivos. El número de factores de transcripción presentes en un organismo aumenta con el tamaño del genoma, y ​​los genomas más grandes tienden a tener más factores de transcripción por gen. [ 16 ]

En el genoma humano existen aproximadamente 2800 proteínas que contienen dominios de unión al ADN, y se presume que 1600 de ellas funcionan como factores de transcripción, [ 4 ] de las cuales la mitad (~800) son proteínas con dedos de zinc C2H2. [ 7 ] Por lo tanto, aproximadamente el 10% de los genes del genoma codifican factores de transcripción, lo que convierte a esta familia en la más numerosa de proteínas humanas. Además, los genes suelen estar flanqueados por varios sitios de unión para distintos factores de transcripción, y la expresión eficiente de cada uno de estos genes requiere la acción cooperativa de varios factores de transcripción diferentes (véase, por ejemplo, los factores nucleares de hepatocitos ). Por consiguiente, el uso combinatorio de un subconjunto de los aproximadamente 2000 factores de transcripción humanos explica fácilmente la regulación única de cada gen en el genoma humano durante el desarrollo . [ 15 ]

Mecanismo

Los factores de transcripción se unen a las regiones potenciadoras o promotoras del ADN adyacentes a los genes que regulan, basándose en el reconocimiento de motivos de ADN específicos. Dependiendo del factor de transcripción, la transcripción del gen adyacente se regula positiva o negativamente . Los factores de transcripción utilizan diversos mecanismos para la regulación de la expresión génica. [ 17 ] Estos mecanismos incluyen:

Función

Los factores de transcripción son uno de los grupos de proteínas que leen e interpretan el "plano" genético del ADN. Se unen al ADN y ayudan a iniciar un programa de aumento o disminución de la transcripción génica. Por ello, son vitales para muchos procesos celulares importantes. A continuación, se describen algunas de las funciones y roles biológicos importantes en los que participan los factores de transcripción:

Regulación transcripcional basal

En eucariotas , una clase importante de factores de transcripción llamados factores de transcripción generales (GTF) son necesarios para que ocurra la transcripción. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Muchos de estos GTF no se unen realmente al ADN, sino que son parte del gran complejo de preiniciación de la transcripción que interactúa directamente con la ARN polimerasa . Los GTF más comunes son TFIIA , TFIIB , TFIID (ver también proteína de unión a TATA ), TFIIE , TFIIF y TFIIH . [ 23 ] El complejo de preiniciación se une a las regiones promotoras del ADN corriente arriba del gen que regulan.

Mejora diferencial de la transcripción

Otros factores de transcripción regulan diferencialmente la expresión de diversos genes uniéndose a regiones potenciadoras del ADN adyacentes a los genes regulados. Estos factores de transcripción son fundamentales para asegurar que los genes se expresen en la célula correcta, en el momento preciso y en la cantidad adecuada, según las necesidades cambiantes del organismo. [ 1 ]

Desarrollo

Muchos factores de transcripción en organismos multicelulares participan en el desarrollo. [ 24 ] En respuesta a estímulos, estos factores de transcripción activan o desactivan la transcripción de los genes apropiados, lo que, a su vez, permite cambios en la morfología celular o actividades necesarias para la determinación del destino celular y la diferenciación celular . La familia de factores de transcripción Hox , por ejemplo, es importante para la correcta formación del patrón corporal en organismos tan diversos como las moscas de la fruta y los humanos. [ 25 ] [ 26 ] Otro ejemplo es el factor de transcripción codificado por el gen de la región determinante del sexo Y (SRY), que desempeña un papel fundamental en la determinación del sexo en los humanos. [ 27 ]

Respuesta a señales intercelulares

Las células pueden comunicarse entre sí liberando moléculas que producen cascadas de señalización dentro de otra célula receptora. Si la señal requiere la regulación positiva o negativa de genes en la célula receptora, a menudo los factores de transcripción estarán río abajo en la cascada de señalización. [ 28 ] La señalización de estrógeno es un ejemplo de una cascada de señalización relativamente corta que involucra al factor de transcripción del receptor de estrógeno : el estrógeno es secretado por tejidos como los ovarios y la placenta , atraviesa la membrana celular de la célula receptora y se une al receptor de estrógeno en el citoplasma celular . El receptor de estrógeno luego va al núcleo de la célula y se une a sus sitios de unión al ADN , cambiando la regulación transcripcional de los genes asociados. [ 29 ]

Respuesta al entorno

Los factores de transcripción no solo actúan aguas abajo de las cascadas de señalización relacionadas con estímulos biológicos, sino que también pueden estar aguas abajo de cascadas de señalización involucradas en estímulos ambientales. Algunos ejemplos incluyen el factor de choque térmico (HSF), que regula positivamente los genes necesarios para la supervivencia a temperaturas elevadas, [ 30 ] el factor inducible por hipoxia (HIF), que regula positivamente los genes necesarios para la supervivencia celular en ambientes con bajo contenido de oxígeno, [ 31 ] y la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP), que ayuda a mantener los niveles adecuados de lípidos en la célula. [ 32 ]

Control del ciclo celular

Muchos factores de transcripción, especialmente algunos que son protooncogenes o supresores tumorales , ayudan a regular el ciclo celular y, como tales, determinan qué tan grande será una célula y cuándo puede dividirse en dos células hijas. [ 33 ] [ 34 ] Un ejemplo es el oncogén Myc , que tiene funciones importantes en el crecimiento celular y la apoptosis . [ 35 ]

Patogenesia

Los factores de transcripción también pueden utilizarse para alterar la expresión génica en una célula huésped y promover la patogénesis. Un ejemplo bien estudiado de esto son los efectores tipo activador de la transcripción ( efectores TAL ) secretados por la bacteria Xanthomonas . Cuando se inyectan en plantas, estas proteínas pueden entrar en el núcleo de la célula vegetal, unirse a secuencias promotoras de la planta y activar la transcripción de genes vegetales que ayudan a la infección bacteriana. [ 36 ] Los efectores TAL contienen una región central repetida en la que existe una relación simple entre la identidad de dos residuos críticos en repeticiones secuenciales y bases de ADN secuenciales en el sitio objetivo del efector TAL. [ 37 ] [ 38 ] Es probable que esta propiedad facilite la evolución de estas proteínas para competir mejor con los mecanismos de defensa de la célula huésped. [ 39 ]

Regulación

En biología, es común que los procesos importantes cuenten con múltiples niveles de regulación y control. Esto también se aplica a los factores de transcripción: no solo controlan la tasa de transcripción para regular la cantidad de productos génicos (ARN y proteínas) disponibles para la célula, sino que además ellos mismos están regulados (a menudo por otros factores de transcripción). A continuación, se presenta un breve resumen de algunas de las formas en que se puede regular la actividad de los factores de transcripción:

Síntesis

Los factores de transcripción (como todas las proteínas) se transcriben a partir de un gen en un cromosoma en ARN, y luego el ARN se traduce en proteína. Cualquiera de estos pasos puede regularse para afectar la producción (y por lo tanto la actividad) de un factor de transcripción. Esto implica que los factores de transcripción pueden autorregularse. Por ejemplo, en un bucle de retroalimentación negativa , el factor de transcripción actúa como su propio represor: si la proteína del factor de transcripción se une al ADN de su propio gen, reduce la producción de más de sí misma. Este es un mecanismo para mantener bajos los niveles de un factor de transcripción en una célula. [ 40 ]

localización nuclear

En los eucariotas , los factores de transcripción (al igual que la mayoría de las proteínas) se transcriben en el núcleo , pero luego se traducen en el citoplasma celular . Muchas proteínas activas en el núcleo contienen señales de localización nuclear que las dirigen hacia él. Sin embargo, para muchos factores de transcripción, este es un punto clave en su regulación. [ 41 ] Clases importantes de factores de transcripción, como algunos receptores nucleares, deben unirse primero a un ligando en el citoplasma antes de poder trasladarse al núcleo. [ 41 ]

Activación

Los factores de transcripción pueden activarse o desactivarse a través de sus dominios de detección de señales o dominios efectores. Sin embargo, no todos los factores de transcripción poseen un dominio efector; por ejemplo, aproximadamente 400 factores de transcripción con dedos de zinc C2H2 contienen únicamente dominios de unión al ADN (DBD). [ 6 ] La activación o represión de los factores de transcripción puede ocurrir a través de diversos mecanismos, entre ellos:

Accesibilidad del sitio de unión al ADN

En eucariotas, el ADN se organiza con la ayuda de histonas en partículas compactas llamadas nucleosomas , donde secuencias de aproximadamente 147 pares de bases de ADN realizan ~1,65 vueltas alrededor de octámeros de proteínas histonas. El ADN dentro de los nucleosomas es inaccesible para muchos factores de transcripción. Algunos factores de transcripción, denominados factores pioneros, aún pueden unirse a sus sitios de unión de ADN en el ADN nucleosomal. Para la mayoría de los demás factores de transcripción, el nucleosoma debe desenrollarse activamente mediante motores moleculares como los remodeladores de cromatina . [ 44 ] Alternativamente, el nucleosoma puede desenrollarse parcialmente por fluctuaciones térmicas, lo que permite el acceso temporal al sitio de unión del factor de transcripción. En muchos casos, un factor de transcripción necesita competir por la unión a su sitio de unión de ADN con otros factores de transcripción e histonas o proteínas de cromatina no histonas. [ 45 ] Los pares de factores de transcripción y otras proteínas pueden desempeñar funciones antagónicas (activador versus represor) en la regulación del mismo gen .

Disponibilidad de otros cofactores/factores de transcripción

La mayoría de los factores de transcripción no funcionan solos. Muchas familias grandes de factores de transcripción forman interacciones homotípicas o heterotípicas complejas mediante dimerización. [ 46 ] Para que se produzca la transcripción génica, varios factores de transcripción deben unirse a secuencias reguladoras del ADN. Este conjunto de factores de transcripción, a su vez, recluta proteínas intermediarias, como cofactores , que permiten el reclutamiento eficiente del complejo de preiniciación y la ARN polimerasa . Por lo tanto, para que un solo factor de transcripción inicie la transcripción, todas estas otras proteínas también deben estar presentes, y el factor de transcripción debe estar en un estado que le permita unirse a ellas si es necesario. Los cofactores son proteínas que modulan los efectos de los factores de transcripción. Los cofactores son intercambiables entre promotores génicos específicos; el complejo proteico que ocupa el ADN del promotor y la secuencia de aminoácidos del cofactor determinan su conformación espacial. Por ejemplo, ciertos receptores de esteroides pueden intercambiar cofactores con NF-κB , que es un interruptor entre la inflamación y la diferenciación celular; por lo tanto, los esteroides pueden afectar la respuesta inflamatoria y la función de ciertos tejidos. [ 47 ]

Interacción con la citosina metilada

Los factores de transcripción y las citosinas metiladas en el ADN desempeñan funciones importantes en la regulación de la expresión génica. (La metilación de la citosina en el ADN ocurre principalmente donde la citosina está seguida de guanina en la secuencia de ADN 5' a 3', un sitio CpG ). La metilación de los sitios CpG en la región promotora de un gen generalmente reprime la transcripción génica, [ 48 ] mientras que la metilación de los CpG en el cuerpo del gen aumenta la expresión. [ 49 ] Las enzimas TET desempeñan un papel central en la desmetilación de las citosinas metiladas. La desmetilación de los CpG en el promotor de un gen por la actividad de la enzima TET aumenta la transcripción del gen. [ 50 ]

Se evaluaron los sitios de unión al ADN de 519 factores de transcripción. [ 51 ] De estos, 169 factores de transcripción (33%) no tenían dinucleótidos CpG en sus sitios de unión, y 33 factores de transcripción (6%) podían unirse a un motivo que contenía CpG pero no mostraron preferencia por un sitio de unión con un CpG metilado o no metilado. Hubo 117 factores de transcripción (23%) que fueron inhibidos de unirse a su secuencia de unión si contenía un sitio CpG metilado, 175 factores de transcripción (34%) que tuvieron una unión mejorada si su secuencia de unión tenía un sitio CpG metilado, y 25 factores de transcripción (5%) fueron inhibidos o tuvieron una unión mejorada dependiendo de dónde en la secuencia de unión estaba ubicado el CpG metilado.

Las enzimas TET no se unen específicamente a la metilcitosina excepto cuando son reclutadas (ver desmetilación del ADN ). Se ha demostrado que múltiples factores de transcripción importantes en la diferenciación celular y la especificación del linaje, incluidos NANOG , SALL4A , WT1 , EBF1 , PU.1 y E2A , reclutan enzimas TET a loci genómicos específicos (principalmente potenciadores) para actuar sobre la metilcitosina (mC) y convertirla en hidroximetilcitosina hmC (y en la mayoría de los casos marcándolas para la posterior desmetilación completa a citosina). [ 52 ] La conversión de mC a hmC mediada por TET parece interrumpir la unión de proteínas de unión a 5mC incluidas MECP2 y proteínas MBD ( dominio de unión a metil-CpG ), facilitando la remodelación de nucleosomas y la unión de factores de transcripción, activando así la transcripción de esos genes. EGR1 es un factor de transcripción importante en la formación de la memoria . Tiene un papel esencial en la reprogramación epigenética de las neuronas cerebrales . El factor de transcripción EGR1 recluta la proteína TET1 que inicia una vía de desmetilación del ADN . [ 53 ] EGR1, junto con TET1, se emplea en la programación de la distribución de los sitios de metilación en el ADN cerebral durante el desarrollo cerebral y en el aprendizaje (véase Epigenética en el aprendizaje y la memoria ).

Estructura

Diagrama esquemático de la secuencia de aminoácidos (extremo amino a la izquierda y extremo carboxilo a la derecha) de un factor de transcripción prototípico que contiene (1) un dominio de unión al ADN (DBD), (2) un dominio de detección de señales (SSD) y un dominio de activación (AD). El orden de ubicación y el número de dominios pueden variar en distintos tipos de factores de transcripción. Además, las funciones de transactivación y detección de señales suelen estar contenidas en el mismo dominio.
Ejemplo de arquitectura de dominio: Represor de la lactosa (LacI) . El dominio de unión al ADN N-terminal (etiquetado) del represor lac se une a su secuencia de ADN diana (dorada) en el surco mayor mediante un motivo hélice-giro-hélice . La unión de la molécula efectora (verde) se produce en el dominio regulador (etiquetado). Esto desencadena una respuesta alostérica mediada por la región de enlace (etiquetada).

Los factores de transcripción tienen una estructura modular y contienen los siguientes dominios : [ 1 ]

  • El dominio de unión al ADN ( DBD ), que se une a secuencias específicas de ADN ( potenciador o promotor . Componente necesario para todos los vectores. Se utiliza para impulsar la transcripción de las secuencias promotoras del transgén del vector ) adyacentes a los genes regulados. Las secuencias de ADN que se unen a factores de transcripción a menudo se denominan elementos de respuesta . A veces, los DBD pueden reclutar directamente correguladores de la transcripción [ 54 ] sin necesidad de un dominio de activación.
  • Dominio de activación ( AD ), que contiene sitios de unión para otras proteínas como los correguladores de la transcripción . Estos sitios de unión se denominan frecuentemente funciones de activación ( AF ), dominio de transactivación ( TAD ) o dominio transactivador TAD , que no debe confundirse con el dominio de asociación topológica ( TAD ). [ 55 ] Sin embargo, no todos los TF tienen un dominio de activación (por ejemplo, la mitad de ellos (~800) son proteínas con dedos de zinc C2H2) [ 6 ]
  • Un dominio opcional de detección de señales ( SSD ) ( por ejemplo , un dominio de unión a ligando) detecta señales externas y, en respuesta, las transmite al resto del complejo de transcripción, lo que resulta en la regulación positiva o negativa de la expresión génica. Asimismo, los dominios DBD y de detección de señales pueden residir en proteínas separadas que se asocian dentro del complejo de transcripción para regular la expresión génica.

dominio de unión al ADN

Contactos de ADN de diferentes tipos de dominios de unión al ADN de factores de transcripción

La porción ( dominio ) del factor de transcripción que se une al ADN se denomina dominio de unión al ADN. A continuación, se presenta una lista parcial de algunas de las principales familias de dominios de unión al ADN/factores de transcripción:

Elementos de respuesta

La secuencia de ADN a la que se une un factor de transcripción se denomina sitio de unión del factor de transcripción o elemento de respuesta . [ 64 ]

Los factores de transcripción interactúan con sus sitios de unión mediante una combinación de fuerzas electrostáticas (de las cuales los enlaces de hidrógeno son un caso especial) y de Van der Waals . Debido a la naturaleza de estas interacciones químicas, la mayoría de los factores de transcripción se unen al ADN de forma específica para cada secuencia. Sin embargo, no todas las bases del sitio de unión del factor de transcripción interactúan necesariamente con él. Además, algunas de estas interacciones pueden ser más débiles que otras. Por lo tanto, los factores de transcripción no se unen a una sola secuencia, sino que son capaces de unirse a un subconjunto de secuencias estrechamente relacionadas, cada una con una fuerza de interacción diferente.

Por ejemplo, aunque el sitio de unión consenso para la proteína de unión a TATA (TBP) es TATAAAA, el factor de transcripción TBP también puede unirse a secuencias similares como TATATAT o TATATAA. [ 65 ]

Dado que los factores de transcripción pueden unirse a un conjunto de secuencias relacionadas, y estas secuencias suelen ser cortas, los posibles sitios de unión de los factores de transcripción pueden surgir por casualidad si la secuencia de ADN es lo suficientemente larga. Sin embargo, es improbable que un factor de transcripción se una a todas las secuencias compatibles en el genoma de la célula . Otras limitaciones, como la accesibilidad del ADN en la célula o la disponibilidad de cofactores , también pueden influir en dónde se unirá realmente un factor de transcripción. Por lo tanto, dada la secuencia del genoma, sigue siendo difícil predecir dónde se unirá realmente un factor de transcripción en una célula viva.

Sin embargo, se puede obtener una especificidad de reconocimiento adicional mediante el uso de más de un dominio de unión al ADN (por ejemplo, dominios de unión al ADN en tándem en el mismo factor de transcripción o mediante la dimerización de dos factores de transcripción) que se unan a dos o más secuencias de ADN adyacentes.

Importancia clínica

Los factores de transcripción tienen importancia clínica por al menos dos razones: (1) las mutaciones pueden estar asociadas con enfermedades específicas y (2) pueden ser objetivos de medicamentos.

Trastornos

Debido a sus importantes funciones en el desarrollo, la señalización intercelular y el ciclo celular, algunas enfermedades humanas se han asociado con mutaciones en factores de transcripción. [ 66 ]

Muchos factores de transcripción son supresores tumorales u oncogenes , por lo que las mutaciones o la regulación aberrante de estos se asocian con el cáncer. Se conocen tres grupos de factores de transcripción importantes en el cáncer humano: (1) las familias NF-kappaB y AP-1 , (2) la familia STAT y (3) los receptores de esteroides . [ 67 ]

A continuación se presentan algunos de los ejemplos mejor estudiados:

Posibles dianas farmacológicas

Aproximadamente el 10% de los fármacos recetados actualmente se dirigen directamente a la clase de receptores nucleares de factores de transcripción. [ 78 ] Algunos ejemplos incluyen el tamoxifeno y la bicalutamida para el tratamiento del cáncer de mama y de próstata , respectivamente, y varios tipos de esteroides antiinflamatorios y anabólicos . [ 79 ] Además, los factores de transcripción suelen ser modulados indirectamente por fármacos a través de cascadas de señalización . Podría ser posible dirigir directamente otros factores de transcripción menos explorados, como el NF-κB, con fármacos. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] Se cree que los factores de transcripción fuera de la familia de receptores nucleares son más difíciles de abordar con terapias de moléculas pequeñas, ya que no está claro que sean "fármacos" , pero se han logrado avances en Pax2 [ 84 ] [ 85 ] y la vía Notch . [ 86 ]

Papel en la evolución

Las duplicaciones genéticas han desempeñado un papel crucial en la evolución de las especies. Esto se aplica particularmente a los factores de transcripción. Una vez que se presentan como duplicados, pueden producirse mutaciones acumuladas que codifican para una sola copia sin afectar negativamente la regulación de los genes diana posteriores. Sin embargo, recientemente se han dilucidado cambios en la especificidad de unión al ADN del factor de transcripción Leafy de copia única , presente en la mayoría de las plantas terrestres. En este sentido, un factor de transcripción de copia única puede experimentar un cambio de especificidad a través de un intermediario promiscuo sin perder su función. Se han propuesto mecanismos similares en el contexto de todas las hipótesis filogenéticas alternativas y del papel de los factores de transcripción en la evolución de todas las especies. [ 87 ] [ 88 ]

Función en la actividad de biocontrol

Los factores de transcripción desempeñan un papel en la actividad de resistencia , lo cual es importante para el éxito del biocontrol . La resistencia al estrés oxidativo y la detección de pH alcalino fueron aportadas por los factores de transcripción Yap1 y Rim101 de Papiliotrema terrestris LS28, como herramientas moleculares que revelaron la comprensión de los mecanismos genéticos subyacentes a la actividad de biocontrol, lo que respalda los programas de manejo de enfermedades basados ​​en el control biológico e integrado. [ 89 ]

Análisis

Existen diferentes tecnologías disponibles para analizar factores de transcripción. A nivel genómico , se utilizan comúnmente la secuenciación de ADN y la investigación en bases de datos. [ 90 ] La versión proteica del factor de transcripción se puede detectar mediante anticuerpos específicos . La muestra se detecta en un Western blot . Mediante el ensayo de desplazamiento de movilidad electroforética (EMSA), [ 91 ] se puede detectar el perfil de activación de los factores de transcripción. Un enfoque multiplex para el perfilado de activación es un sistema de chip de factores de transcripción donde se pueden detectar varios factores de transcripción diferentes en paralelo. [ 92 ]

El método más utilizado para identificar los sitios de unión de factores de transcripción es la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP). [ 93 ] Esta técnica se basa en la fijación química de la cromatina con formaldehído , seguida de la coprecipitación del ADN y el factor de transcripción de interés mediante un anticuerpo que se dirige específicamente a esa proteína. Las secuencias de ADN se pueden identificar mediante microarrays o secuenciación de alto rendimiento ( ChIP-seq ) para determinar los sitios de unión del factor de transcripción. Si no se dispone de un anticuerpo para la proteína de interés, DamID puede ser una alternativa conveniente. [ 94 ]

Clases

Como se describe con más detalle a continuación, los factores de transcripción pueden clasificarse según su (1) mecanismo de acción, (2) función reguladora o (3) homología de secuencia (y, por lo tanto, similitud estructural) en sus dominios de unión al ADN. También se clasifican según la estructura 3D de su DBD y la forma en que interactúa con el ADN. [ 95 ] [ 96 ]

Mecánico

Existen dos clases mecanísticas de factores de transcripción:

Funcional

Los factores de transcripción se han clasificado según su función reguladora: [ 15 ]

  • I. Constitutivos : presentes en todas las células en todo momento, constantemente activos, siendo todos activadores . Es muy probable que desempeñen un papel facilitador importante en la transcripción de muchos genes cromosómicos, posiblemente en genes que parecen transcribirse siempre (por ejemplo, proteínas estructurales como la tubulina y la actina, y enzimas metabólicas ubicuas como la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH)). Ej.: factores de transcripción generales , Sp1 , NF1 , CCAAT
  • II. Regulatorio (activo condicionalmente) – requiere activación.
    • II.A Desarrollo (específico del tipo celular) : comienza en un óvulo fecundado. Una vez expresados, no requieren activación adicional. Ej.: GATA , HNF , PIT-1 , MyoD , Myf5 , Hox , Winged Helix
    • II.B Dependientes de la señal : pueden estar restringidos al desarrollo en su expresión o estar presentes en la mayoría o en todas las células, pero todas están inactivas (o mínimamente activas) hasta que las células que contienen dichas proteínas se exponen a la señal intra o extracelular apropiada.

Estructural

Los factores de transcripción suelen clasificarse en función de la similitud de secuencia y, por lo tanto, de la estructura terciaria de sus dominios de unión al ADN. [ 99 ] [ 14 ] [ 100 ] [ 13 ] La siguiente clasificación se basa en la estructura 3D de su DBD y en la forma en que interactúa con el ADN. Se desarrolló inicialmente para el TF humano y posteriormente se extendió a roedores [ 95 ] y también a plantas. [ 96 ]

  • 1 Superclase: Dominios básicos
    • 1.1 Clase: Factores de cremallera de leucina ( bZIP )
      • 1.1.1 Familia: Componentes AP-1 (similares); incluye ( c-Fos / c-Jun )
      • 1.1.2 Familia: CREB
      • 1.1.3 Familia: Factores similares a C/EBP
      • 1.1.4 Familia: bZIP / PAR
      • 1.1.5 Familia: Factores de unión a la caja G de plantas
      • 1.1.6 Familia: solo código postal
    • 1.2 Clase: Factores hélice-bucle-hélice ( bHLH )
      • 1.2.1 Familia: Factores ubicuos (clase A)
      • 1.2.2 Familia: Factores de transcripción miogénicos ( MyoD )
      • 1.2.3 Familia: Achaete-Scute
      • 1.2.4 Familia: Tal/Twist/Atonal/Hen
    • 1.3 Clase: Factores de cremallera de leucina/hélice-bucle-hélice ( bHLH-ZIP )
      • 1.3.1 Familia: Factores bHLH-ZIP ubicuos; incluye USF ( USF1 , USF2 ); SREBP ( SREBP )
      • 1.3.2 Familia: Factores que controlan el ciclo celular; incluye c-Myc
    • 1.4 Clase: NF-1
      • 1.4.1 Familia: NF-1 ( A , B , C , X )
    • 1.5 Clase: RF-X
      • 1.5.1 Familia: RF-X ( 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , ANK )
    • 1.6 Clase: bHSH
  • 2 Superclase: Dominios de unión al ADN que coordinan el zinc
  • 3 Superclase: Hélice-giro-hélice
    • 3.1 Clase: Dominio homeo
      • 3.1.1 Familia: Solo dominio Homeo; incluye Ubx
      • 3.1.2 Familia: factores del dominio POU ; incluye Oct
      • 3.1.3 Familia: Dominio homeo con región LIM
      • 3.1.4 Familia: dominio homeótico más motivos de dedos de zinc
    • 3.2 Clase: Caja emparejada
      • 3.2.1 Familia: Dominio emparejado más homeodominio
      • 3.2.2 Familia: Solo dominio emparejado
    • 3.3 Clase: Cabeza de horquilla / hélice alada
      • 3.3.1 Familia: Reguladores del desarrollo; incluye a Forkhead
      • 3.3.2 Familia: Reguladores específicos de tejido
      • 3.3.3 Familia: Factores que controlan el ciclo celular
      • 3.3.0 Familia: Otros reguladores
    • 3.4 Clase: Factores de choque térmico
      • 3.4.1 Familia: HSF
    • 3.5 Clase: Agrupaciones de triptófano
    • 3.6 Clase: Dominio TEA (factor potenciador transcripcional)
  • 4 Superclase: Factores de andamiaje beta con contactos de ranura menor
    • 4.1 Clase: RHR ( Región de homología relativa )
    • 4.2 Clase: ESTADÍSTICA
    • 4.3 Clase: p53
      • 4.3.1 Familia: p53
    • 4.4 Clase: Caja MADS
      • 4.4.1 Familia: Reguladores de la diferenciación; incluye ( Mef2 )
      • 4.4.2 Familia: Respondedores a señales externas, SRF ( factor de respuesta sérica ) ( SRF )
      • 4.4.3 Familia: Reguladores metabólicos (ARG80)
    • 4.5 Clase: Factores de transcripción de hélice alfa con estructura de barril beta
    • 4.6 Clase: Proteínas de unión a TATA
      • 4.6.1 Familia: TBP
    • 4.7 Clase: Caja HMG
      • 4.7.1 Familia: Genes SOX , SRY
      • 4.7.2 Familia: TCF-1 ( TCF1 )
      • 4.7.3 Familia: relacionada con HMG2, SSRP1
      • 4.7.4 Familia: UBF
      • 4.7.5 Familia: MATA
    • 4.8 Clase: Factores CCAAT heteroméricos
      • 4.8.1 Familia: Factores CCAAT heteroméricos
    • 4.9 Clase: Grainyhead
      • 4.9.1 Familia: Grainyhead
    • 4.10 Clase: Factores del dominio de choque por frío
      • 4.10.1 Familia: csd
    • 4.11 Clase: Enano
      • 4.11.1 Familia: Runt
  • 0 Superclase: Otros factores de transcripción
    • 0.1 Clase: Proteínas de puño de cobre
    • 0.2 Clase: HMGI(Y) ( HMGA1 )
      • 0.2.1 Familia: HMGI(Y)
    • 0.3 Clase: Dominio de bolsillo
    • 0.4 Clase: Factores similares a E1A
    • 0,5 Clase: Factores relacionados con AP2/EREBP
      • 0.5.1 Familia: AP2
      • 0.5.2 Familia: EREBP
      • 0.5.3 Superfamilia: AP2/B3
        • 0.5.3.1 Familia: ARF
        • 0.5.3.2 Familia: ABI
        • 0.5.3.3 Familia: RAV

bases de datos de factores de transcripción

Existen numerosas bases de datos que catalogan información sobre factores de transcripción, pero su alcance y utilidad varían enormemente. Algunas pueden contener únicamente información sobre las proteínas en sí, otras sobre sus sitios de unión o sobre sus genes diana. Algunos ejemplos son los siguientes:

  • footprintDB: una metabase de datos de múltiples bases de datos, incluidas JASPAR y otras.
  • JASPAR : base de datos de sitios de unión de factores de transcripción para eucariotas
  • CIS-BP: una "biblioteca en línea de factores de transcripción y sus motivos de unión al ADN" que abarca diferentes especies (en varios reinos), familias de proteínas, ensayos genómicos y estudios [ 101 ].
  • PlantTFD: Base de datos de factores de transcripción de plantas [ 102 ]
  • YeTFaSCo: Base de datos de levadura ( S. cerevisiae ) de motivos de unión de TF [ 103 ]
  • TcoF-DB : Base de datos de cofactores de transcripción e interacciones de factores de transcripción [ 104 ]
  • TFcheckpoint: base de datos de candidatos a factores de transcripción humanos, de ratón y de rata.
  • transcriptionfactor.org (ahora comercial, vende reactivos)
  • MethMotif.org: Una base de datos integrativa específica de células de motivos de unión de factores de transcripción acoplada con perfiles de metilación del ADN. [ 105 ]

Véase también

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Lecturas adicionales

  • Carretero-Paulet, Lorenzo;  Galstyan, Anahit;  Roig-Villanova, Irma;  Martínez-García, Jaime F.;  Bilbao-Castro, Jose R.  «Clasificación de todo el genoma y análisis evolutivo de la familia bHLH de factores de transcripción en Arabidopsis, álamo, arroz, musgo y algas». Fisiología vegetal , 153, 3, 2010-07, pàg. 1398-1412. doi:10.1104/pp.110.153593 . ISSN 0032-0889       
  • Jin J, He K, Tang X, Li Z, Lv L, Zhao Y, et  al. (2015). " Un mapa regulador transcripcional de Arabidopsis revela características funcionales y evolutivas distintivas de nuevos factores de transcripción" . Biología molecular y evolución . 32 (7): 1767– 73. doi : 10.1093/molbev/msv058 . PMC 4476157. PMID 25750178 .  
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