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célula T

Las células T (también conocidas como linfocitos T ) son una parte importante del sistema inmunitario y desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunitaria adaptativa . ...

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Las células T (también conocidas como linfocitos T ) son una parte importante del sistema inmunitario y desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunitaria adaptativa . Las células T se distinguen de otros linfocitos por la presencia de un receptor de células T (TCR) en su superficie celular .

Las células T nacen de células madre hematopoyéticas , [ 1 ] que se encuentran en la médula ósea . Las células T en desarrollo migran luego a la glándula del timo para desarrollarse (o madurar). Las células T derivan su nombre del timo. [ 2 ] [ 3 ] Después de migrar al timo, al ser estimuladas por la timosina, las células precursoras maduran en varios tipos distintos de células T. La diferenciación de las células T también continúa después de que han abandonado el timo. Grupos de subtipos específicos y diferenciados de células T tienen una variedad de funciones importantes en el control y la configuración de la respuesta inmune .

Una de estas funciones es la muerte celular mediada por el sistema inmunitario, llevada a cabo por dos subtipos principales: las células T CD8 + "asesinas" (citotóxicas, células T efectoras específicas de antígenos tumorales ) y las células T CD4 + "auxiliares" , denominadas respectivamente por la presencia de las proteínas CD8 o CD4 en la superficie celular. Las células T CD8 + , también conocidas como "células T asesinas", son citotóxicas , lo que se refiere a su capacidad para eliminar directamente las células infectadas por virus y las células cancerosas. Las células T CD8 + también pueden utilizar pequeñas proteínas de señalización, conocidas como citocinas , para reclutar otros tipos de células al desencadenar una respuesta inmunitaria. Por otro lado, las células T CD4 + funcionan como "células auxiliares". A diferencia de las células T asesinas CD8 + , las células T auxiliares CD4 + ( TH ) funcionan activando aún más las células B de memoria y las células T citotóxicas, lo que conduce a una respuesta inmunitaria más amplia. La respuesta inmune adaptativa específica regulada por la célula T H depende de su subtipo (es decir, T-helper1, T-helper2, T-helper17 y célula T reguladora), [ 4 ] que se distingue por los tipos de citocinas que secretan. [ 2 ]

Las células T reguladoras constituyen otra población distinta de células T que proporcionan el mecanismo crucial de tolerancia , mediante el cual las células inmunitarias pueden distinguir las células invasoras de las propias. Esto evita que las células inmunitarias reaccionen de forma inapropiada contra las propias células, lo que se conoce como respuesta autoinmunitaria . Por esta razón, estas células T reguladoras también se denominan células T supresoras. Estas mismas células T reguladoras pueden ser utilizadas por las células cancerosas para impedir el reconocimiento de las células tumorales y la consiguiente respuesta inmunitaria contra ellas.

Desarrollo

Origen, desarrollo temprano y migración al timo.

Todas las células T se originan a partir de células madre hematopoyéticas (CMH) c-kit + Sca1 + que residen en la médula ósea. En algunos casos, el origen puede ser el hígado fetal durante el desarrollo embrionario . Las CMH se diferencian en progenitores multipotentes (PMP) que conservan el potencial de convertirse en células mieloides y linfoides . El proceso de diferenciación continúa con un progenitor linfoide común (PLC), que solo puede diferenciarse en células T, B o NK. [ 5 ] Estas células PLC migran a través de la sangre hasta el timo, donde se injertan . A partir de entonces se las conoce como timocitos , la etapa inmadura de una célula T.

Las primeras células que llegan al timo se denominan comúnmente doble negativas , ya que no expresan ni el correceptor CD4 ni el CD8 . Las células CLP recién llegadas son células CD4 − CD8 − CD44 + CD25 − ckit + y se denominan células progenitoras tímicas tempranas (ETP). [ 6 ] Estas células luego experimentarán una ronda de división y regularán negativamente c-kit y se denominan células doble negativas uno (DN1). Para convertirse en células T, los timocitos deben pasar por múltiples etapas DN, así como por selección positiva y selección negativa.

Los timocitos doble negativos se pueden identificar por la expresión en superficie de CD2 , CD5 y CD7 . Durante las etapas doble negativas, la expresión de CD34 cesa y se expresa CD1 . La expresión de CD4 y CD8 los convierte en doble positivos , y maduran en células CD4 + o CD8 + .

desarrollo de TCR

Un paso crucial en la maduración de las células T es la formación de un receptor de células T (TCR) funcional. Cada célula T madura contendrá, en última instancia, un TCR único que reacciona a un patrón aleatorio, lo que permite al sistema inmunitario reconocer diversos tipos de patógenos . Este proceso es esencial para desarrollar inmunidad frente a amenazas desconocidas, ya que, debido a la variación aleatoria, siempre existirá al menos un TCR compatible con cualquier patógeno nuevo.

Un timocito solo puede convertirse en una célula T activa cuando sobrevive al proceso de desarrollo de un receptor de células T (TCR) funcional. El TCR consta de dos componentes principales: las cadenas alfa y beta. Ambas contienen elementos aleatorios diseñados para producir una amplia variedad de TCR diferentes, pero debido a esta enorme variedad, deben someterse a pruebas para asegurar su correcto funcionamiento. Primero, los timocitos intentan crear una cadena beta funcional, comparándola con una cadena alfa simulada. Luego, intentan crear una cadena alfa funcional. Una vez que se ha producido un TCR funcional, las células deben comprobar si su TCR identifica correctamente las amenazas, y para ello es necesario que reconozca el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) del organismo en un proceso conocido como selección positiva. El timocito también debe asegurarse de no reaccionar adversamente a los autoantígenos , lo que se denomina selección negativa. Si tanto la selección positiva como la negativa tienen éxito, el TCR se vuelve completamente funcional y el timocito se convierte en una célula T.

Selección de la cadena β del TCR

En la etapa DN2 (CD44 + CD25 + ), las células regulan positivamente los genes de recombinación RAG1 y RAG2 y reorganizan el locus TCRβ , combinando la recombinación VDJ y los genes de la región constante en un intento de crear una cadena TCRβ funcional. A medida que el timocito en desarrollo progresa a través de la etapa DN3 (CD44 − CD25 + ), el timocito expresa una cadena α invariante llamada pre-Tα junto con el gen TCRβ. Si la cadena β reorganizada se empareja con éxito con la cadena α invariante, se producen señales que detienen la reorganización de la cadena β (y silencian el alelo alternativo). [ 7 ] Aunque estas señales requieren el pre-TCR en la superficie celular, son independientes de la unión del ligando al pre-TCR. Si las cadenas se emparejan correctamente, se forma un pre-TCR, y la célula reduce la expresión de CD25 y se denomina célula DN4 (CD25 − CD44 − ). Estas células experimentan entonces una ronda de proliferación y comienzan a reorganizar el locus TCRα durante la etapa doble positiva .

Selección positiva

El proceso de selección positiva dura de 3 a 4 días y ocurre en la corteza tímica. [ 8 ] Los timocitos doble positivos (CD4 + /CD8 + ) migran profundamente a la corteza tímica , donde se les presentan autoantígenos . Estos autoantígenos son expresados ​​por las células epiteliales corticales del timo en moléculas MHC, que residen en la superficie de las células epiteliales corticales. Solo los timocitos que interactúan bien con MHC-I o MHC-II recibirán una "señal de supervivencia" vital, mientras que aquellos que no pueden interactuar con suficiente fuerza no recibirán ninguna señal y morirán por negligencia . Este proceso asegura que los timocitos supervivientes tendrán una "afinidad MHC" que significa que exhibirán una mayor afinidad de unión por alelos MHC específicos en ese organismo. [ 9 ] La gran mayoría de los timocitos en desarrollo no pasarán la selección positiva y morirán durante este proceso. [ 10 ]

El destino de un timocito se determina durante la selección positiva. Las células doble positivas (CD4 + /CD8 + ) que interactúan bien con las moléculas MHC de clase II eventualmente se convertirán en células auxiliares CD4 + , mientras que los timocitos que interactúan bien con las moléculas MHC de clase I maduran en células asesinas CD8 + . Un timocito se convierte en una célula CD4 + al disminuir la expresión de sus receptores de superficie celular CD8. Si la célula no pierde su señal, continuará disminuyendo la expresión de CD8 y se convertirá en una célula CD4 + ; tanto las células CD8 + como las CD4 + ahora son células de positividad simple . [ 11 ]

Este proceso no filtra los timocitos que podrían causar autoinmunidad . Las células potencialmente autoinmunes se eliminan mediante el siguiente proceso de selección negativa, que tiene lugar en la médula del timo.

Selección negativa

La selección negativa elimina los timocitos capaces de unirse fuertemente a las moléculas MHC "propias". Los timocitos que sobreviven a la selección positiva migran hacia el límite entre la corteza y la médula del timo. Mientras se encuentran en la médula, se les presenta nuevamente un autoantígeno presentado en el complejo MHC de las células epiteliales tímicas medulares (mTEC). [ 12 ] Las mTEC deben ser positivas para el regulador autoinmune (AIRE + ) para expresar adecuadamente los antígenos específicos de tejido en sus péptidos MHC de clase I. Algunas mTEC son fagocitadas por las células dendríticas tímicas ; esto las convierte en células presentadoras de antígeno (APC) AIRE − , lo que permite la presentación de autoantígenos en moléculas MHC de clase II (las células CD4 + seleccionadas positivamente deben interactuar con estas moléculas MHC de clase II, por lo que las APC, que poseen MHC de clase II, deben estar presentes para la selección negativa de las células T CD4 + ). Los timocitos que interactúan con demasiada intensidad con el autoantígeno reciben una señal apoptótica que provoca la muerte celular. Sin embargo, algunas de estas células son seleccionadas para convertirse en células T reguladoras . Las células restantes abandonan el timo como células T maduras vírgenes , también conocidas como emigrantes tímicos recientes. [ 13 ] Este proceso es un componente importante de la tolerancia central y sirve para prevenir la formación de células T autorreactivas capaces de inducir enfermedades autoinmunes en el huésped.

Resumen del desarrollo del TCR

La selección β es el primer punto de control, donde los timocitos capaces de formar un pre-TCR funcional (con una cadena alfa invariante y una cadena beta funcional) pueden continuar su desarrollo en el timo. A continuación, la selección positiva verifica que los timocitos hayan reorganizado correctamente su locus TCRα y sean capaces de reconocer moléculas MHC con la afinidad adecuada. La selección negativa en la médula elimina los timocitos que se unen con demasiada fuerza a autoantígenos expresados ​​en moléculas MHC. Estos procesos de selección permiten la tolerancia de lo propio por parte del sistema inmunitario. Las células T vírgenes típicas que abandonan el timo (a través de la unión corticomedular) son autorrestringidas, autotolerantes y de positividad simple.

Producción tímica

Aproximadamente el 98% de los timocitos mueren durante los procesos de desarrollo en el timo debido a fallos en la selección positiva o negativa, mientras que el otro 2% sobrevive y abandona el timo para convertirse en células T inmunocompetentes maduras. [ 14 ] El timo aporta menos células a medida que la persona envejece. A medida que el timo se reduce en aproximadamente un 3% [ 15 ] al año durante la mediana edad, se produce una caída correspondiente en la producción tímica de células T vírgenes, lo que hace que la expansión y regeneración de las células T periféricas desempeñen un papel más importante en la protección de las personas mayores.

Tipos de células T

Las células T se agrupan en subpoblaciones según su función. Las células T CD4 y CD8 se seleccionan en el timo, pero se diferencian posteriormente en la periferia para convertirse en células especializadas con funciones distintas. Las subpoblaciones de células T se definieron inicialmente por su función, pero también presentan patrones de expresión génica o proteica asociados.

Células T adaptativas convencionales

Células T colaboradoras CD4 +

Representación de los distintos subconjuntos clave de células T CD4 positivas con sus correspondientes citocinas y factores de transcripción asociados.

Las células T colaboradoras (células TH ) ayudan a otros linfocitos, incluyendo la maduración de las células B en células plasmáticas y células B de memoria , y la activación de las células T citotóxicas y los macrófagos . Estas células también se conocen como células T CD4 + , ya que expresan la glicoproteína CD4 en su superficie. Las células T colaboradoras se activan cuando las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC-II) , expresadas en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC), les presentan antígenos peptídicos . Una vez activadas, se dividen rápidamente y secretan citocinas que regulan o ayudan a la respuesta inmunitaria. Estas células pueden diferenciarse en varios subtipos, cada uno con funciones distintas. Las citocinas dirigen a las células T hacia subtipos específicos. [ 16 ]

Células T CD8+ citotóxicas

Imagen de superresolución de un grupo de células T citotóxicas que rodean una célula cancerosa.

Los linfocitos T citotóxicos (células T C , CTL, células T asesinas) destruyen las células infectadas por virus y las células tumorales, y también están implicados en el rechazo de trasplantes . Estas células se definen por la expresión de la proteína CD8 en su superficie. Los linfocitos T citotóxicos reconocen sus dianas uniéndose a péptidos cortos (de 8 a 11 aminoácidos ) asociados a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) , presentes en la superficie de todas las células nucleadas. Los linfocitos T citotóxicos también producen las citocinas clave IL-2 e IFNγ. Estas citocinas influyen en las funciones efectoras de otras células, en particular los macrófagos y las células NK.

Células T de memoria

Las células T vírgenes de antígeno se expanden y diferencian en células T de memoria y efectoras después de encontrarse con su antígeno cognado dentro del contexto de una molécula MHC en la superficie de una célula presentadora de antígeno profesional (p. ej., una célula dendrítica). Debe haber una coestimulación apropiada presente en el momento del encuentro con el antígeno para que este proceso ocurra. Históricamente, se pensaba que las células T de memoria pertenecían a los subtipos de memoria efectora o central, cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular (ver más abajo). [ 20 ] Posteriormente, se descubrieron numerosas poblaciones nuevas de células T de memoria, incluidas las células T de memoria residentes en tejidos (Trm), las células madre de memoria TSCM y las células T de memoria virtual. El tema unificador para todos los subtipos de células T de memoria es que son longevas y pueden expandirse rápidamente a grandes cantidades de células T efectoras al reexponerse a su antígeno cognado. Mediante este mecanismo, proporcionan al sistema inmunitario "memoria" contra patógenos encontrados previamente. Las células T de memoria pueden ser CD4 + o CD8 + y generalmente expresan CD45RO . [ 21 ]

Subtipos de células T de memoria:

  • Las células T de memoria central (células T CM ) expresan CD45RO, el receptor de quimiocina CC tipo 7 (CCR7) y L-selectina (CD62L). Además, presentan una expresión intermedia a alta de CD44 . Esta subpoblación de memoria se encuentra comúnmente en los ganglios linfáticos y en la circulación periférica. (Nota: La expresión de CD44 se utiliza habitualmente para distinguir las células T vírgenes de las células T de memoria en ratones).
  • Las células T de memoria efectoras ( células T EM y células T EMRA ) expresan CD45RO pero carecen de expresión de CCR7 y L-selectina . También presentan una expresión intermedia a alta de CD44 . Estas células T de memoria carecen de receptores de migración a los ganglios linfáticos y, por lo tanto, se encuentran en la circulación periférica y los tejidos. [ 22 ] T EMRA significa células de memoria efectoras terminalmente diferenciadas que reexpresan CD45RA, un marcador que se encuentra habitualmente en las células T vírgenes. [ 23 ]
  • Las células T de memoria residentes en los tejidos (T RM ) ocupan los tejidos (piel, pulmón, etc.) sin recircular. Un marcador de superficie celular que se ha asociado con las T RM es el intern αeβ7, también conocido como CD103. [ 24 ]
  • Las células T de memoria virtual (TVM ) se diferencian de otros subconjuntos de memoria en que no se originan tras un fuerte evento de expansión clonal. Por lo tanto, aunque esta población en su conjunto es abundante en la circulación periférica, los clones individuales de células T de memoria virtual se encuentran en frecuencias relativamente bajas. Una teoría plantea que la proliferación homeostática da origen a esta población de células T. Si bien las células T de memoria virtual CD8 fueron las primeras en describirse, [ 25 ] ahora se sabe que también existen células de memoria virtual CD4. [ 26 ]

Células T reguladoras CD4 +

Las células T reguladoras son cruciales para el mantenimiento de la tolerancia inmunológica . Su función principal es desactivar la inmunidad mediada por células T hacia el final de una reacción inmunológica y suprimir las células T autorreactivas que escaparon al proceso de selección negativa en el timo.

Se han descrito dos clases principales de células T reguladoras CD4 + : las células T reguladoras FOXP3 + y las células T reguladoras FOXP3− .

Las células T reguladoras pueden desarrollarse durante el desarrollo normal en el timo, y entonces se conocen como células T reguladoras tímicas, o pueden inducirse periféricamente y se denominan células T reguladoras derivadas periféricamente . Estos dos subconjuntos se denominaban anteriormente "de origen natural" y "adaptativos" (o "inducidos"), respectivamente. [ 27 ] Ambos subconjuntos requieren la expresión del factor de transcripción FOXP3 , que puede utilizarse para identificar las células. Las mutaciones del gen FOXP3 pueden impedir el desarrollo de las células T reguladoras, causando la enfermedad autoinmune mortal IPEX .

Otros tipos de células T presentan actividad supresora, pero no expresan FOXP3 de forma constitutiva. Entre ellas se incluyen las células Tr1 y Th3 , que se cree que se originan durante una respuesta inmunitaria y actúan produciendo moléculas supresoras. Las células Tr1 se asocian con IL-10, y las células Th3 con TGF-beta . Recientemente, se han añadido las células Th17 a esta lista. [ 28 ]

Células T de tipo innato

Las células T innatas o células T no convencionales representan subconjuntos de células T que se comportan de manera diferente en la inmunidad. Desencadenan respuestas inmunitarias rápidas, independientemente de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), a diferencia de sus contrapartes convencionales (células T cooperadoras CD4 y células T citotóxicas CD8), que dependen del reconocimiento de antígenos peptídicos en el contexto de la molécula del CMH. En general, existen tres grandes poblaciones de células T no convencionales: células NKT, células MAIT y células T gamma-delta. Actualmente, sus funciones ya están bien establecidas en el contexto de las infecciones y el cáncer. [ 29 ] Además, estos subconjuntos de células T se están incorporando a diversas terapias contra neoplasias malignas como la leucemia, por ejemplo. [ 30 ]

Célula T asesina natural

Las células T asesinas naturales (células NKT, que no deben confundirse con las células asesinas naturales del sistema inmunitario innato) conectan el sistema inmunitario adaptativo con el innato . A diferencia de las células T convencionales, que reconocen antígenos peptídicos proteicos presentados por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), las células NKT reconocen antígenos glucolipídicos presentados por CD1d . Una vez activadas, estas células pueden realizar funciones atribuidas tanto a las células T colaboradoras como a las citotóxicas: producción de citocinas y liberación de moléculas citolíticas/destructoras de células. También son capaces de reconocer y eliminar algunas células tumorales y células infectadas por virus del herpes. [ 31 ]

Células T invariantes asociadas a la mucosa

Las células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) muestran cualidades innatas , similares a las efectoras. [ 32 ] [ 33 ] En humanos, las células MAIT se encuentran en la sangre, el hígado, los pulmones y la mucosa , defendiendo contra la actividad microbiana y la infección. [ 32 ] La proteína similar a la clase I del MHC , MR1 , es responsable de presentar metabolitos de vitamina B producidos por bacterias a las células MAIT. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Después de la presentación del antígeno extraño por MR1, las células MAIT secretan citocinas proinflamatorias y son capaces de lisar células infectadas por bacterias. [ 32 ] [ 36 ] Las células MAIT también pueden activarse a través de señalización independiente de MR1. [ 36 ] Además de poseer funciones similares a las innatas, este subconjunto de células T apoya la respuesta inmune adaptativa y tiene un fenotipo similar a la memoria. [ 32 ] Además, se cree que las células MAIT desempeñan un papel en enfermedades autoinmunes , como la esclerosis múltiple , la artritis y la enfermedad inflamatoria intestinal , [ 37 ] [ 38 ] aunque aún no se ha publicado evidencia definitiva. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

Células T gamma delta

Las células T gamma delta (células T γδ) representan un pequeño subconjunto de células T que poseen un TCR γδ en lugar del TCR αβ en la superficie celular. La mayoría de las células T expresan cadenas TCR αβ. Este grupo de células T es mucho menos común en humanos y ratones (alrededor del 2% del total de células T) y se encuentra principalmente en la mucosa intestinal , dentro de una población de linfocitos intraepiteliales . En conejos, ovejas y pollos, el número de células T γδ puede llegar a ser tan alto como el 60% del total de células T. Las moléculas antigénicas que activan las células T γδ aún son en su mayoría desconocidas. Sin embargo, las células T γδ no están restringidas por el MHC y parecen ser capaces de reconocer proteínas completas en lugar de requerir péptidos que sean presentados por moléculas del MHC en las APC . Algunas células T γδ murinas reconocen moléculas del MHC de clase IB. Las células T γδ humanas que utilizan los fragmentos de genes Vγ9 y Vδ2 constituyen la principal población de células T γδ en la sangre periférica. Estas células son únicas porque responden de forma específica y rápida a un conjunto de precursores isoprenoides fosforilados no peptídicos, denominados colectivamente fosfoantígenos , que son producidos por prácticamente todas las células vivas. Los fosfoantígenos más comunes de las células animales y humanas (incluidas las células cancerosas) son el isopentenil pirofosfato (IPP) y su isómero, el dimetilalil pirofosfato (DMPP). Muchos microbios producen el compuesto activo hidroxi-DMAPP ( HMB-PP ) y los conjugados de mononucleótidos correspondientes, además de IPP y DMAPP. Las células vegetales producen ambos tipos de fosfoantígenos. Los fármacos que activan las células T Vγ9/Vδ2 humanas comprenden fosfoantígenos sintéticos y aminobisfosfonatos , que regulan positivamente el IPP/DMAPP endógeno.

Activación

La vía de activación de los linfocitos T: Las células T contribuyen a las defensas inmunitarias de dos maneras principales; algunas dirigen y regulan las respuestas inmunitarias; otras atacan directamente las células infectadas o cancerosas. [ 43 ]

La activación de las células T CD4 + ocurre a través del compromiso simultáneo del receptor de células T y una molécula coestimuladora (como CD28 o ICOS ) en la célula T por el péptido del complejo mayor de histocompatibilidad (MHCII) y moléculas coestimuladoras en la APC . Ambos son necesarios para producir una respuesta inmune efectiva; en ausencia de coestimulación , la señalización del receptor de células T por sí sola produce anergia . Las vías de señalización posteriores a las moléculas coestimuladoras generalmente involucran la vía PI3K generando PIP3 en la membrana plasmática y reclutando moléculas de señalización que contienen el dominio PH como PDK1 que son esenciales para la activación de PKC-θ y la eventual producción de IL-2 . La respuesta óptima de las células T CD8 + depende de la señalización CD4 + . [ 44 ] Las células CD4 + son útiles en la activación antigénica inicial de las células T CD8 vírgenes y para mantener las células T CD8 + de memoria después de una infección aguda. Por lo tanto, la activación de las células T CD4 + puede ser beneficiosa para la acción de las células T CD8 + . [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

La primera señal la proporciona la unión del receptor de células T a su péptido correspondiente presentado en el MHCII de una APC. El MHCII está restringido a las llamadas células presentadoras de antígenos profesionales , como las células dendríticas, las células B y los macrófagos, entre otras. Los péptidos presentados a las células T CD8 + por las moléculas MHC de clase I tienen una longitud de 8 a 13 aminoácidos; los péptidos presentados a las células CD4 + por las moléculas MHC de clase II son más largos, generalmente de 12 a 25 aminoácidos, [ 48 ] ya que los extremos de la hendidura de unión de la molécula MHC de clase II están abiertos.

La segunda señal proviene de la coestimulación, en la que los receptores de superficie de la célula presentadora de antígeno (APC) se activan mediante un número relativamente pequeño de estímulos, generalmente productos de patógenos, pero a veces productos de degradación celular, como cuerpos necróticos o proteínas de choque térmico . El único receptor coestimulador expresado constitutivamente por las células T vírgenes es el CD28, por lo que la coestimulación para estas células proviene de las proteínas CD80 y CD86 , que juntas constituyen la proteína B7 (B7.1 y B7.2, respectivamente) en la APC. Otros receptores se expresan tras la activación de la célula T, como OX40 e ICOS, pero su expresión depende en gran medida del CD28. La segunda señal permite que la célula T responda a un antígeno. Sin ella, la célula T se vuelve anérgica y le resulta más difícil activarse en el futuro. Este mecanismo previene respuestas inapropiadas a autoantígenos, ya que los autopéptidos no suelen presentarse con la coestimulación adecuada. Una vez que una célula T se ha activado adecuadamente (es decir, ha recibido la señal uno y la señal dos), modifica la expresión de diversas proteínas en su superficie celular. Entre los marcadores de activación de las células T se incluyen CD69 , CD71 y CD25 (que también es un marcador de las células T reguladoras ), y HLA-DR (un marcador de la activación de las células T humanas). La expresión de CTLA-4 también se incrementa en las células T activadas, lo que a su vez compite con CD28 por la unión a las proteínas B7. Este es un mecanismo de control para prevenir la sobreactivación de la célula T. Las células T activadas también modifican su perfil de glicosilación de la superficie celular. [ 49 ]

El receptor de células T existe como un complejo de varias proteínas. El receptor de células T propiamente dicho está compuesto por dos cadenas peptídicas separadas, producidas por los genes independientes del receptor de células T alfa y beta ( TCRα y TCRβ ). Las otras proteínas del complejo son las proteínas CD3 : los heterodímeros CD3εγ y CD3εδ y, lo más importante, un homodímero CD3ζ, que posee un total de seis motivos ITAM . Los motivos ITAM en CD3ζ pueden ser fosforilados por Lck y, a su vez, reclutar a ZAP-70 . Lck y/o ZAP-70 también pueden fosforilar las tirosinas de muchas otras moléculas, entre ellas CD28, LAT y SLP-76 , lo que permite la agregación de complejos de señalización alrededor de estas proteínas.

La LAT fosforilada recluta a SLP-76 a la membrana, donde luego puede traer PLC-γ , VAV1 , Itk y potencialmente PI3K . PLC-γ escinde PI(4,5)P2 en la capa interna de la membrana para crear los intermediarios activos diacilglicerol ( DAG ), inositol-1,4,5-trifosfato ( IP3 ); PI3K también actúa sobre PIP2, fosforilándolo para producir fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). DAG se une y activa algunas PKC. La más importante en las células T es PKC-θ, crítica para activar los factores de transcripción NF-κB y AP-1. IP3 es liberado de la membrana por PLC-γ y se difunde rápidamente para activar los receptores de canales de calcio en el RE , lo que induce la liberación de calcio al citosol. La baja concentración de calcio en el retículo endoplasmático provoca la acumulación de STIM1 en la membrana del RE y activa los canales CRAC de la membrana celular, lo que permite que entre calcio adicional al citosol desde el espacio extracelular. Este calcio citosólico agregado se une a la calmodulina, que a su vez activa la calcineurina . La calcineurina activa el NFAT , que se transloca al núcleo. El NFAT es un factor de transcripción que activa la transcripción de un conjunto pleiotrópico de genes, entre los que destaca la IL-2, una citocina que promueve la proliferación a largo plazo de las células T activadas.

PLC-γ también puede iniciar la vía NF-κB . DAG activa PKC-θ, que luego fosforila CARMA1, haciendo que se despliegue y funcione como un andamio. Los dominios citosólicos se unen a un adaptador BCL10 a través de dominios CARD (dominios de activación y reclutamiento de caspasa); que luego se une a TRAF6, que es ubiquitinado en K63. : 513–523 [ 50 ] Esta forma de ubiquitinación no conduce a la degradación de las proteínas diana. Más bien, sirve para reclutar NEMO, IKKα y -β, y TAB1-2/TAK1. [ 51 ] TAK 1 fosforila IKK-β, que luego fosforila IκB permitiendo la ubiquitinación K48: conduce a la degradación proteasomal. Rel A y p50 pueden entonces entrar al núcleo y unirse al elemento de respuesta NF-κB. Esto, junto con la señalización de NFAT, permite la activación completa del gen IL-2. [ 50 ]

Si bien en la mayoría de los casos la activación depende del reconocimiento del antígeno por el TCR, se han descrito vías alternativas de activación. Por ejemplo, se ha demostrado que las células T citotóxicas se activan cuando son atacadas por otras células T CD8, lo que conduce a la tolerancia de estas últimas. [ 52 ]

En la primavera de 2014, el experimento de Activación de Células T en el Espacio (TCAS) fue lanzado a la Estación Espacial Internacional en la misión SpaceX CRS-3 para estudiar cómo "las deficiencias en el sistema inmunitario humano se ven afectadas por un entorno de microgravedad". [ 53 ]

La activación de las células T está modulada por especies reactivas de oxígeno . [ 54 ]

Discriminación de antígenos

Una característica única de las células T es su capacidad para discriminar entre células sanas y anormales (por ejemplo, infectadas o cancerosas) en el cuerpo. [ 55 ] Las células sanas suelen expresar una gran cantidad de pMHC de origen propio en su superficie celular y, aunque el receptor de antígeno de la célula T puede interactuar con al menos un subconjunto de estos pMHC propios, la célula T generalmente ignora estas células sanas. Sin embargo, cuando estas mismas células contienen incluso cantidades mínimas de pMHC de origen patógeno, las células T pueden activarse e iniciar respuestas inmunitarias. La capacidad de las células T para ignorar las células sanas pero responder cuando estas mismas células contienen pMHC de origen patógeno (o canceroso) se conoce como discriminación antigénica. Los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso son controvertidos. [ 55 ] [ 56 ]

Importancia clínica

Deficiencia

Célula T infectada por el VIH

Las causas de la deficiencia de células T incluyen linfocitopenia de células T y/o defectos en la función de células T individuales. La insuficiencia completa de la función de las células T puede ser consecuencia de afecciones hereditarias como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID), el síndrome de Omenn y la hipoplasia cartílago-cabello . [ 57 ] Las causas de insuficiencias parciales de la función de las células T incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y afecciones hereditarias como el síndrome de DiGeorge (DGS), los síndromes de rotura cromosómica (CBS) y los trastornos combinados de células B y T como la ataxia-telangiectasia (AT) y el síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS). [ 57 ]

Los principales patógenos que preocupan en las deficiencias de células T son los patógenos intracelulares , incluidos el virus del herpes simple , Mycobacterium y Listeria . [ 58 ] Además, las infecciones fúngicas también son más comunes y graves en las deficiencias de células T. [ 58 ]

Cáncer

El cáncer de células T se denomina linfoma de células T y representa quizás uno de cada diez casos de linfoma no Hodgkin . [ 59 ] Las principales formas de linfoma de células T son:

Agotamiento

El agotamiento de las células T es un término mal definido o ambiguo. [ 60 ] [ 61 ] Existen tres enfoques para su definición. [ 60 ] "El primer enfoque define principalmente como agotadas las células que presentan la misma disfunción celular (típicamente, la ausencia de una respuesta efectora esperada). El segundo enfoque define principalmente como agotadas las células que son producidas por una causa determinada (típicamente, pero no necesariamente, la exposición crónica a un antígeno). Finalmente, el tercer enfoque define principalmente como agotadas las células que presentan los mismos marcadores moleculares (típicamente, la proteína de muerte celular programada 1 [PD-1])." [ 60 ] De hecho, ahora está comenzando a surgir que el agotamiento podría no ser el único estado de disfunción de las células T. [ 62 ] De hecho, la tolerancia, la anergia, la muerte celular, la ignorancia, la senescencia y la exclusión han surgido recientemente como fuentes y/o estados adicionales de disfunción de las células T en el cáncer y la infección viral crónica. [ 63 ]

Las células T disfuncionales se caracterizan por una pérdida progresiva de función, cambios en los perfiles transcripcionales y una expresión sostenida de receptores inhibidores. En primer lugar, las células pierden su capacidad de producir IL-2 y TNFα , lo que va seguido de la pérdida de una alta capacidad proliferativa y potencial citotóxico, y finalmente conduce a su eliminación. Las células T agotadas suelen indicar niveles más altos de CD43 , CD69 y receptores inhibidores combinados con una menor expresión de CD62L y CD127 . El agotamiento puede desarrollarse durante infecciones crónicas, sepsis y cáncer. [ 64 ] Las células T agotadas conservan su agotamiento funcional incluso después de una exposición repetida al antígeno. [ 65 ]

Durante la infección crónica y la sepsis

El agotamiento de las células T puede ser desencadenado por varios factores como la exposición persistente a antígenos y la falta de ayuda de las células T CD4. [ 66 ] La exposición a antígenos también tiene un efecto en el curso del agotamiento porque un tiempo de exposición más prolongado y una carga viral más alta aumentan la gravedad del agotamiento de las células T. Se necesita al menos 2 a 4 semanas de exposición para establecer el agotamiento. [ 67 ] Otro factor que puede inducir el agotamiento son los receptores inhibidores incluidos la proteína de muerte celular programada 1 (PD1), CTLA-4 , la proteína de membrana de células T-3 (TIM3) y la proteína del gen de activación de linfocitos 3 (LAG3). [ 68 ] [ 69 ] Las moléculas solubles como las citocinas IL-10 o TGF-β también pueden desencadenar el agotamiento. [ 70 ] [ 71 ] Los últimos factores conocidos que pueden desempeñar un papel en el agotamiento de las células T son las células reguladoras. Las células T reg pueden ser una fuente de IL-10 y TGF-β y, por lo tanto, pueden desempeñar un papel en el agotamiento de las células T. [ 72 ] Además, el agotamiento de las células T se revierte después del agotamiento de las células T reguladoras y el bloqueo de PD1. [ 73 ] El agotamiento de las células T también puede ocurrir durante la sepsis como resultado de la tormenta de citoquinas. Posteriormente, después del encuentro séptico inicial, las citoquinas antiinflamatorias y las proteínas proapoptóticas toman el control para proteger al cuerpo del daño. La sepsis también conlleva una alta carga antigénica e inflamación. En esta etapa de la sepsis, el agotamiento de las células T aumenta. [ 74 ] [ 75 ] Actualmente existen estudios que buscan utilizar bloqueos de receptores inhibidores en el tratamiento de la sepsis. [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]

Durante el trasplante

Si bien durante la infección puede desarrollarse agotamiento de células T tras la exposición persistente a antígenos después del trasplante de injerto, una situación similar surge con la presencia de aloantígenos. [ 79 ] Se ha demostrado que la respuesta de las células T disminuye con el tiempo después del trasplante de riñón. [ 80 ] Estos datos sugieren que el agotamiento de las células T juega un papel importante en la tolerancia de un injerto principalmente por el agotamiento de las células T CD8 alorreactivas. [ 75 ] [ 81 ] Varios estudios mostraron un efecto positivo de la infección crónica en la aceptación del injerto y su supervivencia a largo plazo mediada en parte por el agotamiento de las células T. [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] También se ha demostrado que el agotamiento de las células T del receptor proporciona condiciones suficientes para la transferencia de células NK . [ 85 ] Si bien hay datos que muestran que la inducción del agotamiento de las células T puede ser beneficiosa para el trasplante, también conlleva desventajas, entre las que se pueden contar un mayor número de infecciones y el riesgo de desarrollo de tumores. [ 86 ]

Durante el cáncer

Durante el cáncer, el agotamiento de las células T juega un papel en la protección del tumor. Según las investigaciones, algunas células asociadas al cáncer, así como las propias células tumorales, pueden inducir activamente el agotamiento de las células T en el sitio del tumor. [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ] El agotamiento de las células T también puede jugar un papel en las recaídas del cáncer, como se demostró en la leucemia. [ 90 ] Algunos estudios han sugerido que es posible predecir la recaída de la leucemia basándose en la expresión de los receptores inhibidores PD-1 y TIM-3 por las células T. [ 91 ] Muchos experimentos y ensayos clínicos se han centrado en los bloqueadores de puntos de control inmunitarios en la terapia del cáncer, y algunos de ellos han sido aprobados como terapias válidas que ahora se utilizan clínicamente. [ 92 ] Los receptores inhibidores a los que se dirigen estos procedimientos médicos son vitales en el agotamiento de las células T y su bloqueo puede revertir estos cambios. [ 93 ]

Véase también

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