Staphylococcus aureus

En 1880, Alexander Ogston , un cirujano escocés, descubrió que el estafilococo podía causar infecciones en las heridas tras observar grupos de bacterias en el pus de un absceso quirúrgico durante un procedimiento. Lo denominó estafilococo por su apariencia agrupada, evidente al microscopio. Posteriormente, en 1884, el científico alemán Friedrich Julius Rosenbach identificó el Staphylococcus aureus , diferenciándolo del Staphylococcus albus , una bacteria relacionada. A principios de la década de 1930, los médicos comenzaron a utilizar una prueba más simplificada para detectar la presencia de una infección por S. aureus mediante la prueba de coagulasa , que detecta una enzima producida por la bacteria. Antes de la década de 1940, las infecciones por S. aureus eran mortales en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, los médicos descubrieron que la penicilina podía curar estas infecciones. Desafortunadamente, a finales de la década de 1940, la resistencia a la penicilina se generalizó entre esta población bacteriana y comenzaron a producirse brotes de la cepa resistente. ^{[ 10 ]}

Staphylococcus aureus se puede clasificar en diez linajes humanos dominantes. ^{[ 11 ]} También existen numerosos linajes menores, pero estos no se observan con tanta frecuencia en la población. Los genomas de las bacterias dentro del mismo linaje están mayormente conservados, excepto por los elementos genéticos móviles . Los elementos genéticos móviles que son comunes en S. aureus incluyen bacteriófagos, islas de patogenicidad , plásmidos , transposones y cromosomas casete estafilocócicos. Estos elementos han permitido a S. aureus evolucionar y adquirir nuevos rasgos continuamente. Existe una gran cantidad de variación genética dentro de la especie S. aureus . Un estudio de Fitzgerald et al. (2001) reveló que aproximadamente el 22% del genoma de S. aureus no es codificante y, por lo tanto, puede diferir de una bacteria a otra. Un ejemplo de esta diferencia se observa en la virulencia de la especie. Solo unas pocas cepas de S. aureus están asociadas con infecciones en humanos. Esto demuestra que existe un amplio rango de capacidad infecciosa dentro de la especie. ^{[ 12 ]}

Se ha propuesto que una posible razón de la heterogeneidad significativa dentro de la especie podría deberse a su dependencia de infecciones heterogéneas. Esto ocurre cuando múltiples tipos diferentes de S. aureus causan una infección en un huésped. Las cepas pueden secretar diferentes enzimas o aportar diferentes resistencias a los antibióticos al grupo, aumentando su capacidad patógena. ^{[ 13 ]} Por lo tanto, se requiere un gran número de mutaciones y adquisiciones de elementos genéticos móviles. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

Otro proceso evolutivo notable dentro de la especie S. aureus es su coevolución con sus huéspedes humanos. Con el tiempo, esta relación parasitaria ha llevado a la bacteria a ser transportada en la nasofaringe de los humanos sin causar síntomas ni infección. Esto permite su transmisión a través de la población humana, aumentando su aptitud como especie. ^{[ 16 ]} Sin embargo, solo aproximadamente el 50% de la población humana son portadores de S. aureus , con un 20% como portadores continuos y un 30% como portadores intermitentes. Esto lleva a los científicos a creer que muchos factores determinan si S. aureus es transportado asintomáticamente en humanos, incluidos factores específicos de cada individuo. Según un estudio de 1995 de Hofman et al., estos factores pueden incluir la edad, el sexo, la diabetes y el tabaquismo. También observaron variaciones genéticas en humanos que aumentan la probabilidad de colonización por S. aureus , en particular un polimorfismo en el gen del receptor de glucocorticoides que resulta en una mayor producción de corticosteroides . En conclusión, existe evidencia de que cualquier cepa de esta bacteria puede volverse invasiva, ya que esto depende en gran medida de factores humanos. ^{[ 17 ]}

Aunque S. aureus presenta tasas reproductivas y microevolutivas rápidas , múltiples barreras impiden la evolución dentro de la especie. Una de estas barreras es AGR, un regulador genético accesorio global dentro de la bacteria. Este regulador se ha relacionado con el nivel de virulencia de la bacteria. Se ha descubierto que las mutaciones con pérdida de función dentro de este gen aumentan la aptitud de la bacteria que lo contiene. Por lo tanto, S. aureus debe hacer una compensación para aumentar su éxito como especie, intercambiando una virulencia reducida por una mayor resistencia a los fármacos. Otra barrera para la evolución es el sistema de restricción-modificación (RM) Sau1 de tipo I. Este sistema existe para proteger a la bacteria del ADN extraño mediante su digestión. El intercambio de ADN entre linajes del mismo tipo no se bloquea, ya que poseen las mismas enzimas, y el sistema RM no reconoce el nuevo ADN como extraño, pero la transferencia entre linajes diferentes sí se bloquea. ^{[ 13 ]}

Las infecciones cutáneas son la forma más común de infección por S. aureus . Esta puede manifestarse de diversas maneras, incluyendo pequeños forúnculos benignos , foliculitis , impétigo , celulitis e infecciones más graves e invasivas de tejidos blandos. ^{[ 7 ] [ 3 ]}

Staphylococcus aureus es muy frecuente entre las personas con dermatitis atópica (DA), más conocida como eccema. ^{[ 43 ]} Se encuentra principalmente en zonas fértiles y activas, como las axilas, el cabello y el cuero cabelludo. Los granos grandes que aparecen en estas zonas pueden agravar la infección si se laceran. La colonización por S. aureus impulsa la inflamación de la DA. ^{[ 44 ] [ 43 ]} Se cree que S. aureus aprovecha los defectos en la barrera cutánea de las personas con dermatitis atópica, desencadenando la expresión de citocinas y, por lo tanto, exacerbando los síntomas. ^{[ 45 ]} Esto puede conducir al síndrome de piel escaldada estafilocócica , una forma grave de la cual puede observarse en recién nacidos . ^{[ 46 ]}

Se ha estudiado el papel de S. aureus en la aparición de prurito en la dermatitis atópica. ^{[ 47 ]}

Los antibióticos se utilizan comúnmente para combatir el crecimiento excesivo de S. aureus, pero sus beneficios son limitados y aumentan el riesgo de resistencia antimicrobiana . Por estas razones, solo se recomiendan para personas que no solo presentan síntomas cutáneos, sino que también se sienten mal sistémicamente. ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}

Staphylococcus aureus también es responsable de la intoxicación alimentaria y lo logra generando toxinas en los alimentos, que luego se ingieren. ^{[ 51 ]} Su período de incubación dura de 30 minutos a ocho horas, ^{[ 52 ]} y la enfermedad en sí dura de 30 minutos a 3 días. ^{[ 53 ]} Las medidas preventivas que se pueden tomar para ayudar a prevenir la propagación de la enfermedad incluyen lavarse bien las manos con agua y jabón antes de preparar alimentos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan mantenerse alejado de cualquier alimento si se está enfermo y usar guantes si se producen heridas abiertas en las manos o muñecas mientras se preparan los alimentos. Si se almacenan alimentos por más de 2 horas, se recomienda mantenerlos por debajo de 4.4 o por encima de 60 °C (por debajo de 40 o por encima de 140  °F). ^{[ 54 ]}

Staphylococcus aureus es una causa común de infecciones importantes de huesos y articulaciones, incluyendo osteomielitis , artritis séptica e infecciones posteriores a cirugías de reemplazo articular . ^{[ 55 ] [ 3 ] [ 56 ]}

Aunque generalmente asintomático en la nasofaringe, S. aureus puede activarse y causar inflamación crónica en la zona del oído, la nariz y la garganta . Horiguti (1975) descubrió que S. aureus era el patógeno más común en muestras nasofaríngeas humanas que también presentaban signos de inflamación. ^{[ 57 ]} Es la causa más frecuente de amigdalitis recurrente, que suele requerir la extirpación de las adenoides. ^{[ 58 ]} Para mantener su presencia, utiliza biopelículas y persistencia intracelular. Las biopelículas se encuentran comúnmente en muestras de mucosa adenoidea de pacientes con infecciones crónicas del oído, a menudo causadas por S. aureus . ^{[ 59 ]}

Staphylococcus aureus es una de las principales causas de infecciones del torrente sanguíneo en gran parte del mundo industrializado. ^{[ 55 ]} La infección generalmente se asocia con lesiones en la piel o las membranas mucosas debido a cirugía, traumatismos o el uso de dispositivos intravasculares como cánulas , máquinas de hemodiálisis o agujas hipodérmicas . ^{[ 3 ] [ 55 ]} Una vez que las bacterias han entrado en el torrente sanguíneo, pueden infectar varios órganos, causando endocarditis infecciosa , artritis séptica y osteomielitis . ^{[ 55 ]} Esta enfermedad es particularmente prevalente y grave en niños muy pequeños y ancianos. ^{[ 3 ]}

Sin tratamiento antibiótico, la bacteriemia por S. aureus tiene una tasa de letalidad cercana al 80 %. ^{[ 3 ]} Con tratamiento antibiótico, las tasas de letalidad varían entre el 15 % y el 50 %, dependiendo de la edad y el estado de salud del paciente, así como de la resistencia a los antibióticos de la cepa de S. aureus . ^{[ 3 ]}

Staphylococcus aureus se encuentra frecuentemente en biopelículas formadas en dispositivos médicos implantados en el cuerpo o en tejido humano. Suele encontrarse junto con otro patógeno, Candida albicans , formando biopelículas multiespecie. Se sospecha que esta última facilita la penetración de S. aureus en el tejido humano. ^{[ 9 ]} Se ha asociado una mayor mortalidad con las biopelículas multiespecie. ^{[ 60 ]}

El biofilm de Staphylococcus aureus es la causa predominante de infecciones relacionadas con implantes ortopédicos, pero también se encuentra en implantes cardíacos, injertos vasculares , diversos catéteres e implantes quirúrgicos cosméticos. ^{[ 61 ] [ 62 ]} Tras la implantación, la superficie de estos dispositivos se recubre con proteínas del huésped, lo que proporciona una superficie rica para la adhesión bacteriana y la formación de biofilm. Una vez infectado el dispositivo, debe retirarse por completo, ya que el biofilm de S. aureus no puede destruirse con tratamientos antibióticos. ^{[ 62 ]}

El tratamiento actual para las infecciones mediadas por biopelículas de S. aureus consiste en la extracción quirúrgica del dispositivo infectado, seguida de tratamiento antibiótico. El tratamiento antibiótico convencional por sí solo no es eficaz para erradicar dichas infecciones. ^{[ 61 ]} Una alternativa al tratamiento antibiótico posquirúrgico es el uso de microesferas de sulfato de calcio solubles cargadas con antibióticos, que se implantan junto con el dispositivo médico. Estas microesferas pueden liberar altas dosis de antibióticos en el sitio deseado para prevenir la infección inicial. ^{[ 62 ]}

Se están estudiando tratamientos novedosos para el biofilm de S. aureus que incluyen nanopartículas de plata, bacteriófagos y antibióticos derivados de plantas. Estos agentes han demostrado efectos inhibitorios contra S. aureus incrustado en biofilms. ^{[ 63 ]} Se ha descubierto que una clase de enzimas tiene la capacidad de degradar la matriz del biofilm, por lo que podrían usarse como agentes de dispersión de biofilm en combinación con antibióticos. ^{[ 64 ]}

Staphylococcus aureus puede sobrevivir en perros, ^{[ 65 ]} gatos, ^{[ 66 ]} y caballos, ^{[ 67 ]} y puede causar pododermatitis en pollos. ^{[ 68 ]} Algunos creen que los perros de los trabajadores de la salud deberían considerarse una fuente importante de S. aureus resistente a los antibióticos , especialmente en tiempos de brote. ^{[ 65 ]} En un estudio de 2008 realizado por Boost, O'Donoghue y James, se encontró que aproximadamente el 90% de S. aureus colonizado en perros domésticos presentaba resistencia a al menos un antibiótico. La región nasal ha sido implicada como el sitio más importante de transmisión entre perros y humanos. ^{[ 69 ]}

Staphylococcus aureus es uno de los agentes causales de la mastitis en vacas lecheras . Su gran cápsula de polisacáridos protege al organismo del reconocimiento por parte de las defensas inmunitarias de la vaca . ^{[ 70 ]}

Staphylococcus aureus produce varias enzimas, como la coagulasa (coagulasas unidas y libres), que facilitan la conversión de fibrinógeno en fibrina para formar coágulos, lo cual es importante en las infecciones de la piel. ^{[ 71 ]} La hialuronidasa (también conocida como factor de propagación) degrada el ácido hialurónico y ayuda a su propagación. La desoxirribonucleasa , que degrada el ADN, protege a S. aureus de la eliminación mediada por trampas extracelulares de neutrófilos . ^{[ 72 ] [ 73 ]} S. aureus también produce lipasa para digerir lípidos, estafilocinasa para disolver la fibrina y ayudar a su propagación, y betalactamasa para la resistencia a los fármacos. ^{[ 74 ]}

Según la cepa, S. aureus es capaz de secretar varias exotoxinas , que se pueden clasificar en tres grupos. Muchas de estas toxinas están asociadas con enfermedades específicas. ^{[ 75 ]}

Superantígenos

Los antígenos conocidos como superantígenos pueden inducir el síndrome de shock tóxico (SST). Este grupo comprende 25 enterotoxinas estafilocócicas (SE) que se han identificado hasta la fecha y se nombran alfabéticamente (SEA–SEZ), ^{[ 76 ]} incluyendo la enterotoxina tipo B , así como la toxina del síndrome de shock tóxico TSST-1 que causa el SST asociado con el uso de tampones . El síndrome de shock tóxico se caracteriza por fiebre , erupción eritematosa , presión arterial baja , shock , insuficiencia multiorgánica y descamación de la piel . La falta de anticuerpos contra TSST-1 contribuye a la patogénesis del SST. Otras cepas de S. aureus pueden producir una enterotoxina que es el agente causal de un tipo de gastroenteritis . Esta forma de gastroenteritis es autolimitada, caracterizada por vómitos y diarrea de 1 a 6 horas después de la ingestión de la toxina, con recuperación en 8 a 24 horas. Los signos y síntomas incluyen náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal intenso. ^{[ 77 ] [ 78 ]}

toxinas exfoliantes

Las toxinas exfoliativas son exotoxinas implicadas en el síndrome de piel escaldada estafilocócica (SSSS), que se presenta con mayor frecuencia en lactantes y niños pequeños. El SSS puede manifestarse como epidemias en las unidades de neonatología de los hospitales. S. aureus produce dos toxinas exfoliativas: exfoliatina A y B. ^{[ 79 ]} La actividad proteolítica de las toxinas exfoliativas provoca la descamación de la piel observada en el SSSS. ^{[ 78 ]}

Otras toxinas

Las toxinas estafilocócicas que actúan sobre las membranas celulares incluyen la toxina alfa , la toxina beta , la toxina delta y varias toxinas bicomponentes. Las cepas de S. aureus pueden albergar fagos , como el profago Φ-PVL que produce la leucocidina de Panton-Valentine (PVL), para aumentar la virulencia . La toxina bicomponente PVL está asociada con neumonía necrotizante grave en niños. ^{[ 80 ] [ 81 ]} Los genes que codifican los componentes de PVL están codificados en un bacteriófago que se encuentra en cepas de SARM asociadas a la comunidad. ^{[ 82 ]}

Un sistema de secreción es una unidad multiproteica altamente especializada, integrada en la envoltura celular, que transloca proteínas efectoras desde el interior de la célula al espacio extracelular o al citosol del huésped. La estructura y función exactas del T7SS aún no se han dilucidado por completo. Actualmente, se conocen cuatro proteínas que componen el sistema de secreción tipo VII de S. aureus : EssC, una gran ATPasa de membrana integral que probablemente impulsa los sistemas de secreción y de la que se ha hipotetizado que forma parte del canal de translocación; EsaA, EssB y EssC, proteínas de membrana que funcionan junto con EssC para mediar la secreción de proteínas. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual los sustratos alcanzan la superficie celular, así como la interacción de las tres proteínas de membrana entre sí y con EssC. ^{[ 83 ]}

Proteínas efectoras dependientes de T7

EsaD es una toxina endonucleasa de ADN secretada por S. aureus , que ha demostrado inhibir el crecimiento de cepas competidoras de S. aureus in vitro . ^{[ 84 ]} EsaD se cosecreta con la chaperona EsaE, que estabiliza la estructura de EsaD y la transporta a EssC para su secreción. ^{[ 84 ] [ 83 ]} Las cepas que producen EsaD también coproducen EsaG, una antitoxina citoplasmática que protege a la cepa productora de la toxicidad de EsaD. ^{[ 84 ]}

TspA es otra toxina que media la competencia intraespecífica. Es una toxina bacteriostática con actividad despolarizante de membrana facilitada por su dominio C-terminal . Tsai es una proteína transmembrana que confiere inmunidad a la cepa productora de TspA, así como a las cepas atacadas. Existe variabilidad genética en el dominio C-terminal de TspA; por lo tanto, las cepas pueden producir diferentes variantes de TspA para aumentar su competitividad. ^{[ 85 ]}

Las toxinas que desempeñan un papel en la competencia intraespecífica confieren una ventaja al promover la colonización exitosa en comunidades polimicrobianas como la nasofaringe y el pulmón, superando a las cepas más débiles. ^{[ 85 ]}

También existen proteínas efectoras T7 que desempeñan un papel en la patogénesis; por ejemplo, estudios de mutación de S. aureus han sugerido que EsxB y EsxC contribuyen a la infección persistente en un modelo de absceso murino. ^{[ 86 ]}

EsxX se ha relacionado con la lisis de neutrófilos ; por lo tanto, se ha sugerido que contribuye a la evasión del sistema inmunitario del huésped. La eliminación de essX en S. aureus resultó en una resistencia significativamente reducida a los neutrófilos y una virulencia reducida en modelos murinos de infección cutánea y sanguínea. ^{[ 87 ]}

En conjunto, el T7SS y las proteínas efectoras secretadas conocidas constituyen una estrategia de patogénesis que mejora la aptitud frente a especies competidoras de S. aureus , así como la virulencia mediante la evasión del sistema inmunitario innato y la optimización de infecciones persistentes. ^{[ 88 ] [ 89 ]}

La lista de ARN pequeños involucrados en el control de la virulencia bacteriana en S. aureus está creciendo. Esto puede verse facilitado por factores como el aumento de la formación de biopelículas en presencia de niveles elevados de dichos ARN pequeños. ^{[ 90 ]} Por ejemplo, RNAIII , ^{[ 91 ]} SprD , ^{[ 92 ]} SprC, ^{[ 93 ] [ 94 ]} RsaE , ^{[ 95 ]} SprA1, ^{[ 96 ]} SSR42, ^{[ 97 ]} ArtR, ^{[ 98 ]} SprX , Teg49 , ^{[ 90 ]} e IsrR ^{. [ 99 ]}

Los neutrófilos del huésped provocan roturas de doble cadena del ADN en S. aureus mediante la producción de especies reactivas de oxígeno . ^{[ 100 ]} Para que la infección de un huésped sea exitosa, S. aureus debe sobrevivir a los daños causados ​​por las defensas del huésped. El complejo de dos proteínas RexAB, codificado por S. aureus, se utiliza en la reparación recombinacional de las roturas de doble cadena del ADN. ^{[ 100 ]}

Muchos ARNm en S. aureus contienen regiones no traducidas 3' (3'UTR) de más de 100 nucleótidos , que potencialmente pueden tener una función reguladora. ^{[ 101 ]}

Una investigación más profunda del ARNm de i caR (ARNm que codifica el represor del principal compuesto exopolisacárido de la matriz del biofilm bacteriano) demostró que la unión de la región 3'UTR a la región 5'UTR puede interferir con el complejo de iniciación de la traducción y generar un sustrato de doble cadena para la RNasa III . La interacción se produce entre el motivo UCCCCUG en la región 3'UTR y la región Shine-Dalagarno en la región 5'UTR. La deleción de este motivo resultó en la acumulación del represor IcaR y la inhibición del desarrollo del biofilm. ^{[ 101 ]} La formación de biofilm es la principal causa de las infecciones por Staphylococcus en implantes. ^{[ 102 ]}

Los biofilms son grupos de microorganismos, como bacterias, que se adhieren entre sí y crecen en superficies húmedas. ^{[ 103 ]} El biofilm de S. aureus está incrustado en una capa de limo de glicocálix y puede consistir en ácidos teicoicos , proteínas del huésped, ADN extracelular (eDNA) y, a veces, antígeno intercelular polisacárido (PIA). Los biofilms de S. aureus son importantes en la patogénesis de enfermedades, ya que pueden contribuir a la resistencia a los antibióticos y a la evasión del sistema inmunitario. ^{[ 62 ]} El biofilm de S. aureus tiene una alta resistencia a los tratamientos antibióticos y a la respuesta inmunitaria del huésped. ^{[ 103 ]} Una hipótesis para explicar esto es que la matriz del biofilm protege a las células incrustadas actuando como una barrera para prevenir la penetración de antibióticos. Sin embargo, la matriz del biofilm está compuesta por muchos canales de agua, por lo que esta hipótesis es cada vez menos probable, pero una matriz de biofilm posiblemente contenga enzimas degradadoras de antibióticos como las β-lactamasas, que pueden prevenir la penetración de antibióticos. ^{[ 104 ]} Otra hipótesis es que las condiciones en la matriz del biofilm favorecen la formación de células persistentes , que son células bacterianas latentes altamente resistentes a los antibióticos. ^{[ 62 ]} Los biofilms de S. aureus también tienen una alta resistencia a la respuesta inmune del huésped. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de resistencia, los biofilms de S. aureus tienen un mayor crecimiento en presencia de citocinas producidas por la respuesta inmune del huésped. ^{[ 105 ]} Los anticuerpos del huésped son menos efectivos para el biofilm de S. aureus debido a la distribución heterogénea del antígeno , donde un antígeno puede estar presente en algunas áreas del biofilm, pero completamente ausente en otras. ^{[ 62 ]}

Estudios sobre el desarrollo de biopelículas han mostrado cambios en la expresión génica. Se ha descubierto que ciertos genes son cruciales en las diferentes etapas de crecimiento de la biopelícula. Dos de estos genes son rocD y gudB, que codifican las enzimas ornitina-oxoácido transaminasa y glutamato deshidrogenasa , importantes para el metabolismo de los aminoácidos. Los estudios han demostrado que el desarrollo de la biopelícula depende de los aminoácidos glutamina y glutamato para un correcto funcionamiento metabólico. ^{[ 106 ]}

Proteína A

La proteína A se ancla a los puentes de pentaglicina del peptidoglicano estafilocócico (cadenas de cinco residuos de glicina ) mediante la transpeptidasa sortasa A. ^{[ 107 ]} La proteína A, una proteína de unión a IgG , se une a la región Fc de un anticuerpo . De hecho, estudios que involucran la mutación de genes que codifican la proteína A dieron como resultado una virulencia reducida de S. aureus medida por la supervivencia en sangre, lo que ha llevado a especular que la virulencia atribuida a la proteína A requiere la unión a las regiones Fc del anticuerpo. ^{[ 108 ]}

La proteína A en diversas formas recombinantes se ha utilizado durante décadas para unir y purificar una amplia gama de anticuerpos mediante cromatografía de inmunoafinidad . Se están estudiando transpeptidasas, como las sortasas responsables de anclar factores como la proteína A al peptidoglicano estafilocócico, con la esperanza de desarrollar nuevos antibióticos para combatir las infecciones por SARM. ^{[ 109 ]}

pigmentos estafilocócicos

Algunas cepas de S. aureus son capaces de producir estafiloxantina , un pigmento carotenoide de color dorado . Este pigmento actúa como factor de virulencia , principalmente por ser un antioxidante bacteriano que ayuda al microorganismo a evadir las especies reactivas de oxígeno que el sistema inmunitario del huésped utiliza para eliminar los patógenos. ^{[ 110 ] [ 111 ]}

Las cepas mutantes de S. aureus modificadas para carecer de estafiloxantina tienen menos probabilidades de sobrevivir a la incubación con un agente oxidante, como el peróxido de hidrógeno , que las cepas pigmentadas. Las colonias mutantes mueren rápidamente al exponerse a neutrófilos humanos , mientras que muchas de las colonias pigmentadas sobreviven. ^{[ 110 ]} En ratones, las cepas pigmentadas causan abscesos persistentes al inocularse en heridas, mientras que las heridas infectadas con cepas no pigmentadas cicatrizan rápidamente. ^{[ 112 ]}

Estas pruebas sugieren que las cepas de Staphylococcus utilizan la estafiloxantina como defensa contra el sistema inmunitario humano normal. Los fármacos diseñados para inhibir la producción de estafiloxantina pueden debilitar la bacteria y restablecer su susceptibilidad a los antibióticos. ^{[ 111 ]} De hecho, debido a las similitudes en las vías de biosíntesis de la estafiloxantina y el colesterol humano , se demostró que un fármaco desarrollado en el contexto de la terapia para reducir el colesterol bloqueaba la pigmentación de S. aureus y la progresión de la enfermedad en un modelo de infección en ratones . ^{[ 113 ]}

Resistencia al ácido hipotiocianoso (HOSCN)

Staphylococcus aureus ha desarrollado un mecanismo adaptativo para tolerar el ácido hipotiocianoso (HOSCN), un potente oxidante producido por el sistema inmunitario humano. ^{[ 114 ] [ 115 ]} En comparación con otras cepas de S. aureus resistentes a la meticilina ( MRSA ) y patógenos bacterianos como Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli y Streptococcus pneumoniae , S. aureus muestra mayor resistencia al HOSCN. ^{[ 116 ]}

Esta resistencia está ligada al gen merA , que codifica una enzima flavoproteína disulfuro reductasa (FDR). ^{[ 116 ]} S. aureus MerA comparte similitudes con las HOSCN reductasas de otras bacterias, incluyendo S. pneumoniae (50% de identidad de secuencia , 66% de positivos) y RclA en E. coli (50% de identidad de secuencia, 65% de positivos). ^{[ 116 ]} Estas enzimas desempeñan un papel crucial en la defensa contra el estrés oxidativo al utilizar NADPH como cofactor para reducir los enlaces disulfuro , mitigando así el daño oxidativo causado por HOSCN. ^{[ 117 ]} Este mecanismo mejora la supervivencia de S. aureus dentro del huésped al contrarrestar el ataque oxidativo del sistema inmunitario. ^{[ 115 ] [ 116 ]}

La caracterización funcional de MerA ha revelado que el residuo de aminoácido Cys43 (C43) es esencial para su actividad enzimática contra HOSCN. ^{[ 117 ]} Además, la expresión de merA en S. aureus está regulada por el gen hypR , un supresor transcripcional que modula la respuesta bacteriana al estrés oxidativo. ^{[ 116 ]}

Los laboratorios de microbiología diagnóstica y los laboratorios de referencia son fundamentales para identificar brotes y nuevas cepas de S. aureus . Los recientes avances genéticos han permitido el desarrollo de técnicas fiables y rápidas para la identificación y caracterización de aislamientos clínicos de S. aureus en tiempo real. Estas herramientas respaldan las estrategias de control de infecciones para limitar la propagación bacteriana y garantizar el uso adecuado de antibióticos. La PCR cuantitativa se utiliza cada vez más para identificar brotes de infección. ^{[ 121 ] [ 122 ]}

Al observar la evolución de S. aureus y su capacidad de adaptación a cada antibiótico modificado, se emplean dos métodos básicos conocidos como "basados ​​en bandas" o "basados ​​en secuencias". ^{[ 123 ]} Teniendo en cuenta estos dos métodos, otros como la tipificación de secuencias multilocus (MLST), la electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE), la tipificación de bacteriófagos , la tipificación del locus spa y la tipificación de SCCmec se realizan con mayor frecuencia que otros. ^{[ 124 ]} Con estos métodos, se puede determinar dónde se originaron las cepas de SARM y también dónde se encuentran actualmente. ^{[ 125 ]}

Con MLST, esta técnica de tipificación utiliza fragmentos de varios genes constitutivos, conocidos como aroE, glpF, gmk, pta, tip y yqiL . A estas secuencias se les asigna un número, que genera una cadena de números que conforman el perfil alélico. Si bien este es un método común, una limitación es el mantenimiento del microchip, que detecta nuevos perfiles alélicos, lo que lo convierte en un experimento costoso y que requiere mucho tiempo. ^{[ 123 ]}

Con PFGE, un método que todavía se usa ampliamente desde su primer éxito en la década de 1980, sigue siendo capaz de ayudar a diferenciar aislamientos de SARM. ^{[ 125 ]} Para lograr esto, la técnica utiliza electroforesis en gel múltiple, junto con un gradiente de voltaje para mostrar resoluciones claras de las moléculas. Los fragmentos de S. aureus luego se desplazan a lo largo del gel, produciendo patrones de bandas específicos que luego se comparan con otros aislamientos con la esperanza de identificar cepas relacionadas. ^{[ 126 ]} Las limitaciones del método incluyen dificultades prácticas con patrones de bandas uniformes y la sensibilidad general de PFGE. ^{[ 126 ]}

La tipificación del locus Spa es también una técnica popular que utiliza una zona de un solo locus en una región polimórfica de S. aureus para distinguir mutaciones. ^{[ 125 ]} Aunque esta técnica suele ser económica y requiere menos tiempo, la posibilidad de perder poder discriminatorio, lo que dificulta la diferenciación entre complejos clonales MLST, ejemplifica una limitación crucial. ^{[ 127 ]}

Staphylococcus aureus fue el segundo patógeno principal en las muertes asociadas con la resistencia a los antimicrobianos en 2019. ^{[ 138 ] [ 139 ]}

La resistencia estafilocócica a la penicilina está mediada por la producción de penicilinasa (una forma de betalactamasa ): una enzima que escinde el anillo betalactámico de la molécula de penicilina, lo que hace que el antibiótico sea ineficaz. ^{[ 140 ]} Los antibióticos betalactámicos resistentes a la penicilinasa, como la meticilina , la nafcilina , la oxacilina , la cloxacilina , la dicloxacilina y la flucloxacilina , pueden resistir la degradación por la penicilinasa estafilocócica. ^{[ 141 ]}

La resistencia a la meticilina está mediada por el operón mec , parte del cromosoma casete estafilocócico mec (SCCmec ) . SCCmec es una familia de elementos genéticos móviles, que constituye una fuerza impulsora importante en la evolución de S. aureus . ^{[ 123 ]} La resistencia es conferida por el gen mecA , que codifica una proteína de unión a la penicilina alterada (PBP2a o PBP2') que tiene una menor afinidad por la unión a los betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos ). Esto confiere resistencia a todos los antibióticos betalactámicos y evita su uso clínico durante las infecciones por SARM. Los estudios han demostrado que este elemento genético móvil ha sido adquirido por diferentes linajes en eventos de transferencia génica separados, lo que indica que no existe un ancestro común de las diferentes cepas de SARM. ^{[ 142 ]} Un estudio sugiere que el SARM sacrifica la virulencia, por ejemplo, la producción de toxinas y la invasividad, para sobrevivir y crear biopelículas ^{[ 143 ]}

Los antibióticos aminoglucósidos , como la kanamicina , la gentamicina y la estreptomicina , fueron eficaces contra las infecciones estafilocócicas hasta que las cepas desarrollaron mecanismos para inhibir su acción, lo que ocurre mediante interacciones de aminas y/o hidroxilos protonados con el ARN ribosómico de la subunidad ribosómica 30S bacteriana . ^{[ 144 ]} Actualmente se aceptan tres mecanismos principales de resistencia a los aminoglucósidos: enzimas modificadoras de aminoglucósidos, mutaciones ribosómicas y eflujo activo del fármaco fuera de la bacteria. ^{[ 145 ] [ 146 ] [ 145 ]}

Las enzimas modificadoras de aminoglucósidos inactivan el aminoglucósido mediante la unión covalente de un grupo fosfato , nucleótido o acetilo al grupo funcional clave amina o alcohol (o a ambos) del antibiótico. Esto cambia la carga o dificulta estéricamente la unión del antibiótico, disminuyendo su afinidad de unión ribosomal. En S. aureus , la enzima modificadora de aminoglucósidos mejor caracterizada es la aminoglucósido adenililtransferasa 4' IA ( ANT(4')IA ). Esta enzima se ha determinado mediante cristalografía de rayos X. ^{[ 147 ]} La ​​enzima puede unir un grupo adenilo al grupo hidroxilo 4' de muchos aminoglucósidos, incluyendo la kanamicina y la gentamicina. ^{[ 148 ]}

La resistencia a los glicopéptidos suele estar mediada por la adquisición del gen vanA , que se origina a partir del transposón Tn1546 que se encuentra en un plásmido en enterococos y codifica una enzima que produce un peptidoglicano alternativo al que la vancomicina no se une. ^{[ 149 ]}

Hoy en día, S. aureus se ha vuelto resistente a muchos antibióticos de uso común. En el Reino Unido, solo el 2 % de todos los aislamientos de S. aureus son sensibles a la penicilina, con una situación similar a nivel mundial. Las penicilinas resistentes a la β-lactamasa (meticilina, oxacilina, cloxacilina y flucloxacilina) se desarrollaron para tratar el S. aureus resistente a la penicilina y todavía se utilizan como tratamiento de primera línea. La meticilina fue el primer antibiótico de esta clase en utilizarse (se introdujo en 1959), pero solo dos años después, se notificó el primer caso de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) en Inglaterra. ^{[ 150 ]}

A pesar de esto, el SARM generalmente siguió siendo un hallazgo poco común, incluso en entornos hospitalarios, hasta la década de 1990, cuando la prevalencia del SARM en los hospitales se disparó y ahora es endémico . ^{[ 151 ]} Ahora, el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) no solo es un patógeno humano que causa una variedad de infecciones, como infecciones de piel y tejidos blandos (IPTB), neumonía y sepsis, sino que también puede causar enfermedades en animales, conocidas como SARM asociado al ganado (SARM-G). ^{[ 152 ]}

Las infecciones por SARM, tanto en entornos hospitalarios como comunitarios, se tratan comúnmente con antibióticos no betalactámicos, como la clindamicina (una lincosamina) y el cotrimoxazol (también conocido como trimetoprima / sulfametoxazol ). La resistencia a estos antibióticos ha llevado al uso de nuevos antibióticos de amplio espectro contra bacterias grampositivas, como el linezolid , debido a su disponibilidad en forma oral. El tratamiento de primera línea para infecciones invasivas graves causadas por SARM son actualmente los antibióticos glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina ). Estos antibióticos presentan varios problemas, como la necesidad de administración intravenosa (no existe una preparación oral), toxicidad y la necesidad de monitorizar regularmente los niveles del fármaco mediante análisis de sangre. Además, los antibióticos glucopéptidos no penetran bien en los tejidos infectados (esto es especialmente preocupante en infecciones del cerebro y las meninges , y en la endocarditis ). Los glicopéptidos no deben usarse para tratar el S. aureus sensible a la meticilina (MSSA), ya que los resultados son inferiores. ^{[ 153 ]}

La daptomicina es un antibiótico lipopeptídico cíclico que se utiliza principalmente para tratar infecciones bacterianas grampositivas, incluidas las causadas por Staphylococcus aureus. Fue aprobada por primera vez en 2003 y es especialmente eficaz contra cepas resistentes como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) y Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina (SARM). La daptomicina tiene un mecanismo de acción único en comparación con otros antibióticos. Se agrega en la membrana, formando un canal iónico abierto, lo que provoca despolarización y la muerte de la célula bacteriana. La daptomicina está aprobada por la FDA para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, infecciones del torrente sanguíneo y endocarditis infecciosa del lado derecho causada por S. aureus. ^{[ 154 ]}

El suero desencadena un alto grado de tolerancia al antibiótico lipopeptídico daptomicina y a varias otras clases de antibióticos. La tolerancia a la daptomicina inducida por el suero se debe a dos mecanismos independientes. El primero es la activación del sistema de dos componentes GraRS. ^{[ 155 ]} Esta activación es desencadenada por la defensa del huésped LL-37 . De esta manera, las bacterias pueden producir más peptidoglicano para engrosar la pared celular. Esto puede generar tolerancia bacteriana. El segundo mecanismo es el aumento de la abundancia de cardiolipina en la membrana. Las bacterias adaptadas al suero pueden modificar la composición de su membrana. Este cambio puede reducir la unión de la daptomicina a la membrana bacteriana. ^{[ 156 ]}

Debido al alto nivel de resistencia a las penicilinas y al potencial de que el SARM desarrolle resistencia a la vancomicina, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. han publicado directrices ^{[ 157 ]} para el uso apropiado de la vancomicina. En situaciones donde se sabe que la incidencia de infecciones por SARM es alta, el médico tratante puede optar por usar un antibiótico glucopéptido hasta que se conozca la identidad del microorganismo causante. Una vez confirmada la infección por una cepa de S. aureus sensible a la meticilina , el tratamiento puede cambiarse a flucloxacilina o incluso penicilina, según corresponda. ^{[ 158 ]}

El S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA) es una cepa de S. aureus que se ha vuelto resistente a los glucopéptidos. El primer caso de S. aureus intermedio a la vancomicina (VISA) se notificó en Japón en 1996; ^{[ 159 ]} pero el primer caso de S. aureus verdaderamente resistente a los antibióticos glucopéptidos se notificó recién en 2002. ^{[ 160 ]} Se habían notificado tres casos de infección por VRSA en los Estados Unidos hasta 2005. ^{[ 161 ]} Al menos en parte, la resistencia antimicrobiana en S. aureus puede explicarse por su capacidad de adaptación. Múltiples vías de transducción de señales de dos componentes ayudan a S. aureus a expresar genes necesarios para sobrevivir bajo estrés antimicrobiano. ^{[ 162 ]}

En la investigación y en las pruebas de laboratorio se utilizan varias cepas estándar de S. aureus (denominadas "cultivos tipo"), tales como: