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receptor mu-opioide

Receptores μ-opioides activos e inactivos [ 5 ] Los receptores μ-opioides (que utilizan la letra griega mu , abreviada como MOR ) son una clase de receptores opioides con alta a...

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Receptores μ-opioides activos e inactivos [ 5 ]

Los receptores μ-opioides (que utilizan la letra griega mu , abreviada como MOR ) son una clase de receptores opioides con alta afinidad por las encefalinas y la beta-endorfina , pero baja afinidad por las dinorfinas . También se les conoce como receptores de péptidos opioides μ( mu ) (MOP). El agonista prototípico del receptor μ-opioide es la morfina , el principal alcaloide psicoactivo del opio , del cual el receptor recibió su nombre, siendo mu la primera letra de Morfeo , el homónimo del compuesto en griego original. Se trata de un receptor inhibidor acoplado a proteína G que activa la subunidad alfa G i , inhibiendo la actividad de la adenilato ciclasa y disminuyendo los niveles de AMPc .

Estructura

La estructura del receptor μ-opioide inactivo se ha determinado con los antagonistas β-FNA [ 6 ] y alvimopan . [ 7 ] También se dispone de muchas estructuras del estado activo, con agonistas como DAMGO , [ 8 ] β-endorfina , [ 9 ] fentanilo y morfina . [ 10 ] La estructura con el agonista BU72 tiene la mayor resolución, [ 11 ] pero contiene características inexplicables que podrían ser artefactos experimentales . [ 12 ] [ 13 ] Este amplio conjunto de evidencias ha permitido el diseño basado en la estructura de una nueva clase de opioides con selectividad funcional . [ 14 ]

Variantes de empalme

Se han caracterizado tres variantes del receptor μ-opioide, aunque la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa ha identificado hasta 10 variantes de empalme en total en humanos. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Ubicación

Pueden existir tanto a nivel presináptico como postsináptico, dependiendo del tipo de célula.

Los receptores μ-opioides se localizan principalmente a nivel presináptico en la sustancia gris periacueductal y en el asta dorsal superficial de la médula espinal (específicamente en la sustancia gelatinosa de Rolando ). Otras áreas donde se han encontrado incluyen la capa plexiforme externa del bulbo olfatorio , el núcleo accumbens , varias capas de la corteza cerebral y algunos núcleos de la amígdala , así como el núcleo del tracto solitario.

Algunos receptores MOR también se encuentran en el tracto intestinal. La activación de estos receptores inhibe la acción peristáltica, lo que provoca estreñimiento, un efecto secundario importante de los agonistas μ. [ 21 ]

Activación

El receptor MOR puede mediar cambios agudos en la excitabilidad neuronal mediante la supresión de la liberación presináptica de GABA . La activación del receptor MOR produce diferentes efectos en las espinas dendríticas según el agonista, y podría ser un ejemplo de selectividad funcional en el receptor μ. [ 22 ] Aún no se han dilucidado las funciones fisiológicas y patológicas de estos dos mecanismos distintos. Es posible que ambos estén implicados en la adicción a los opioides y en los déficits cognitivos inducidos por estos.

La activación del receptor μ-opioide por un agonista como la morfina provoca analgesia , sedación , una ligera disminución de la presión arterial , picazón , náuseas , euforia , disminución de la frecuencia respiratoria , miosis (contracción de las pupilas) y disminución de la motilidad intestinal, que a menudo conduce al estreñimiento . Algunos de estos efectos, como la analgesia, la sedación, la euforia, la picazón y la disminución de la frecuencia respiratoria, tienden a disminuir con el uso continuado a medida que se desarrolla tolerancia. La miosis y la disminución de la motilidad intestinal tienden a persistir; se desarrolla poca tolerancia a estos efectos.

La isoforma canónica MOR1 es responsable de la analgesia inducida por morfina, mientras que la isoforma MOR1D, generada por empalme alternativo (a través de la heterodimerización con el receptor del péptido liberador de gastrina ), es necesaria para el prurito inducido por morfina. [ 23 ]

Desactivación

Al igual que con otros receptores acoplados a proteínas G , la señalización del receptor μ-opioide termina a través de varios mecanismos diferentes, que se regulan positivamente con el uso crónico, lo que conduce a una taquifilaxia rápida . [ 24 ] Las proteínas reguladoras más importantes para el MOR son las β-arrestinas arrestina beta 1 y arrestina beta 2 , [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] y las proteínas RGS RGS4 , RGS9-2 , RGS14 y RGSZ2 . [ 28 ] [ 29 ]

El uso prolongado o en dosis altas de opioides también puede llevar a la activación de mecanismos adicionales de tolerancia. Esto incluye la regulación negativa de la expresión del gen MOR, por lo que el número de receptores presentados en la superficie celular se reduce, a diferencia de la desensibilización a corto plazo inducida por las β-arrestinas o las proteínas RGS. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Otra adaptación a largo plazo al uso de opioides puede ser la regulación positiva del glutamato y otras vías en el cerebro que pueden ejercer un efecto opuesto a los opioides, reduciendo así los efectos de los fármacos opioides al alterar las vías posteriores, independientemente de la activación del MOR. [ 33 ] [ 34 ]

Tolerancia y sobredosis

La sobredosis fatal de opioides generalmente ocurre debido a bradipnea , hipoxemia y disminución del gasto cardíaco ( la hipotensión se produce debido a la vasodilatación , y la bradicardia contribuye aún más a la disminución del gasto cardíaco). [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Se produce un efecto de potenciación cuando los opioides se combinan con etanol , benzodiazepinas , barbitúricos u otros depresores del sistema nervioso central , lo que puede resultar en una rápida pérdida de conciencia y un mayor riesgo de sobredosis fatal. [ 35 ] [ 36 ]

Se desarrolla rápidamente una tolerancia considerable a la depresión respiratoria, y las personas tolerantes pueden soportar dosis mayores. [ 38 ] Sin embargo, la tolerancia a la depresión respiratoria se pierde rápidamente durante la abstinencia y puede revertirse por completo en una semana. Muchas sobredosis ocurren en personas que retoman su dosis anterior tras haber perdido la tolerancia después de la interrupción del consumo de opioides. Esto expone a los adictos que reciben tratamiento médico para la adicción a los opioides a un alto riesgo de sobredosis al ser dados de alta, ya que pueden ser particularmente vulnerables a la recaída.

Con menos frecuencia, se sabe que las sobredosis masivas pueden causar colapso circulatorio debido a vasodilatación y bradicardia. [ 39 ]

Las sobredosis de opioides pueden revertirse rápidamente mediante el uso de antagonistas de opioides , siendo la naloxona el ejemplo más utilizado. [ 35 ] Los antagonistas de opioides actúan uniéndose de forma competitiva a los receptores μ-opioides y desplazando a los agonistas de opioides. Pueden ser necesarias dosis adicionales de naloxona y se debe brindar atención de apoyo para prevenir el daño cerebral hipóxico mediante el monitoreo de los signos vitales.

El tramadol y el tapentadol conllevan riesgos adicionales asociados a sus efectos duales como inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN ) y pueden causar síndrome serotoninérgico y convulsiones. A pesar de estos riesgos, existen indicios que sugieren que estos fármacos presentan un menor riesgo de depresión respiratoria en comparación con la morfina. [ 40 ]

Ligandos

Agonistas

Endógeno

Lleno

Parcial

Sesgado

Selectividad periférica

Irreversible

Antagonistas

Antagonistas

Tenga en cuenta que algunos de los fármacos mencionados anteriormente pueden ser en realidad agonistas parciales muy débiles en lugar de antagonistas silenciosos .

Agonistas inversos

Selectividad periférica

Selectividad gastrointestinal

Irreversible

Moduladores alostéricos

Positivo

Moduladores alostéricos negativos

Silencioso

Sin clasificar

Véase también

Referencias

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