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Penicilina

Las penicilinas ( P , PCN o PEN ) son un grupo de antibióticos β-lactámicos obtenidos originalmente de mohos del género Penicillium , principalmente P. chrysogenum y P. rubens ....

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Las penicilinas ( P , PCN o PEN ) son un grupo de antibióticos β-lactámicos obtenidos originalmente de mohos del género Penicillium , principalmente P. chrysogenum y P. rubens . Ocho especies de Penicillium , de la sección Chrysogena, producen penicilinas. [ 1 ] La mayoría de las penicilinas de uso clínico se sintetizan mediante P. chrysogenum utilizando fermentación en tanque profundo [ 2 ] y luego se purifican. [ 3 ] [ 4 ] Se han descubierto varias penicilinas naturales, pero solo dos compuestos purificados se utilizan clínicamente: la penicilina G ( uso intramuscular o intravenoso ) y la penicilina V (administrada por vía oral). Las penicilinas fueron de los primeros medicamentos eficaces contra muchas infecciones bacterianas causadas por estafilococos y estreptococos . Todavía se utilizan ampliamente hoy en día para diversas infecciones bacterianas, aunque muchos tipos de bacterias han desarrollado resistencia tras su uso prolongado.

En Estados Unidos, el 10 % de la población afirma tener alergia a la penicilina , pero debido a que la frecuencia de resultados positivos en las pruebas cutáneas disminuye un 10 % con cada año de evitación, el 90 % de estos pacientes pueden llegar a tolerar la penicilina. Además, quienes tienen alergia a la penicilina suelen tolerar las cefalosporinas (otro grupo de betalactámicos) porque la reactividad cruzada de la inmunoglobulina E (IgE) es de tan solo el 3 %. [ 5 ]

La penicilina fue descubierta en 1928 por el médico escocés Alexander Fleming como un extracto crudo de P. rubens . [ 6 ] El alumno de Fleming, Cecil George Paine, fue el primero en usar con éxito la penicilina para tratar una infección ocular ( conjuntivitis neonatal ) en 1930. El compuesto purificado (penicilina F) fue aislado en 1940 por un equipo de investigación dirigido por Howard Florey y Ernst Boris Chain en la Universidad de Oxford . Fleming usó por primera vez la penicilina purificada para tratar la meningitis estreptocócica en 1942. [ 7 ] El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1945 fue compartido por Chain, Fleming y Florey.

Varias penicilinas semisintéticas son eficaces contra un espectro más amplio de bacterias: entre ellas se incluyen las penicilinas antiestafilocócicas , las aminopenicilinas y las penicilinas antipseudomónicas .

Nomenclatura

El término «penicilina» se define como el producto natural del moho Penicillium con actividad antimicrobiana. [ 8 ] Fue acuñado por Alexander Fleming el 7 de marzo de 1929, cuando descubrió la propiedad antibacteriana de Penicillium rubens . [ 9 ] Fleming explicó en su artículo de 1929 en el British Journal of Experimental Pathology que «para evitar la repetición de la frase bastante engorrosa "filtrado de caldo de moho", se utilizará el nombre "penicilina"». [ 10 ] El nombre se refiere, por lo tanto, al nombre científico del moho, tal como lo describió Fleming en su discurso de aceptación del Premio Nobel en 1945:

Con frecuencia me han preguntado por qué inventé el nombre "penicilina". Simplemente seguí las normas más ortodoxas y acuñé una palabra que explicaba que la penicilina se derivaba de una planta del género Penicillium, del mismo modo que hace muchos años se inventó la palabra " digitalina " para una sustancia derivada de la planta Digitalis . [ 11 ]

En el uso moderno, la penicilina se utiliza de forma más amplia para referirse a cualquier antimicrobiano β-lactámico que contiene un anillo de tiazolidina fusionado al núcleo β-lactámico y que puede o no ser un producto natural. [ 12 ] Al igual que la mayoría de los productos naturales, la penicilina está presente en los mohos Penicillium como una mezcla de constituyentes activos ( la gentamicina es otro ejemplo de un producto natural que es una mezcla mal definida de componentes activos). [ 8 ] Los principales componentes activos de Penicillium se enumeran en la siguiente tabla: [ 13 ] [ 14 ]

Otros componentes activos menores de Penicillium incluyen la penicilina O , [ 20 ] [ 21 ] la penicilina U1 y la penicilina U6. Posteriormente se descubrió que otros constituyentes nombrados del Penicillium natural , como la penicilina A, no tienen actividad antibiótica y no están químicamente relacionados con las penicilinas antibióticas. [ 8 ]

La composición precisa de la penicilina extraída depende de la especie de moho Penicillium utilizada y del medio de cultivo empleado. [ 8 ] La cepa original de Penicillium rubens de Fleming produce principalmente penicilina F, nombrada en honor a Fleming. Sin embargo, la penicilina F es inestable, difícil de aislar y producida por el moho en pequeñas cantidades. [ 8 ]

La principal cepa comercial de Penicillium chrysogenum (la cepa Peoria) produce penicilina G como componente principal cuando se utiliza licor de maceración de maíz como medio de cultivo. [ 8 ] Cuando se añade fenoxietanol o ácido fenoxiacético al medio de cultivo, el moho produce penicilina V como penicilina principal. [ 8 ]

El ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) es un compuesto derivado de la penicilina G. El 6-APA contiene el núcleo betalactámico de la penicilina G, pero sin las cadenas laterales; es un precursor útil para la fabricación de otras penicilinas. Existen numerosas penicilinas semisintéticas derivadas del 6-APA, que se clasifican en tres grupos: penicilinas antiestafilocócicas, penicilinas de amplio espectro y penicilinas antipseudomónicas. Todas las penicilinas semisintéticas se denominan penicilinas porque, en última instancia, derivan de la penicilina G.

unidades de penicilina

  • Una unidad de penicilina G sódica se define como 0,600 microgramos. Por lo tanto, 2 millones de unidades (2 megaunidades) de penicilina G son 1,2 g. [ 22 ]
  • Una unidad de penicilina V potásica se define como 0,625 microgramos. Por lo tanto, 400.000 unidades de penicilina V son 250  mg. [ 23 ]

El uso de unidades para prescribir penicilina está prácticamente obsoleto fuera de los Estados Unidos. Dado que la penicilina original era una mezcla mal definida de compuestos activos (un polvo amarillo amorfo), su potencia variaba de un lote a otro. Por lo tanto, era poco práctico prescribir 1 g de penicilina, ya que la actividad de 1 g de penicilina de un lote sería diferente a la de otro. Para solucionar este problema, después de la fabricación, cada lote de penicilina se estandarizaba con respecto a una unidad conocida: cada vial de vidrio se llenaba con la cantidad de unidades requeridas. En la década de 1940, un vial de 5000 unidades Oxford era el estándar, [ 24 ] pero, según el lote, podía contener entre 15  mg y 20  mg de penicilina. Posteriormente, se estandarizó un vial de 1.000.000 de unidades internacionales, que podía contener entre 2,5 g y 3 g de penicilina natural (una mezcla de penicilina I, II, III y IV e impurezas naturales). Con la llegada de las preparaciones de penicilina G pura (un polvo cristalino blanco), ya no hay tantas razones para prescribir penicilina en unidades, aunque estas todavía se utilizan para la bencilpenicilina benzatínica en Estados Unidos.

La "unidad" de penicilina ha tenido tres definiciones previas, y cada definición fue elegida por ser aproximadamente equivalente a la anterior.

  • Unidad Oxford o Florey (1941). Originalmente se definió como la cantidad mínima de penicilina disuelta en 50 ml de extracto de carne que inhibiría el crecimiento de una cepa estándar de Staphylococcus aureus (el estafilococo de Oxford ). El estándar de referencia era un lote grande de penicilina impura conservado en Oxford . [ 25 ] El ensayo fue modificado posteriormente por el grupo de Florey a un "ensayo de copa" más reproducible: en este ensayo, se definió que una solución de penicilina contenía una unidad/ml de penicilina cuando 339 microlitros de la solución colocados en una "copa" sobre una placa de agar sólido producían una zona de inhibición del crecimiento del estafilococo de Oxford de 24 milímetros. [ 26 ] : 107 [ 27 ] [ 28 ]
  • Primer estándar internacional (1944). Un único lote de 8 gramos de penicilina G sódica cristalina pura se almacenó en el Instituto Nacional de Investigación Médica en Mill Hill , Londres (el estándar internacional). Una unidad de penicilina se definió como 0,6 microgramos del estándar internacional. También se definió un "estándar de trabajo" impuro, disponible en cantidades mucho mayores y distribuido por todo el mundo: una unidad del estándar de trabajo era de 2,7 microgramos (la cantidad por unidad era mucho mayor debido a las impurezas). Al mismo tiempo, se perfeccionó el ensayo de copa, donde en lugar de especificar un diámetro de zona de 24  mm, el tamaño de la zona se representó gráficamente frente a una curva de referencia para proporcionar una lectura de la potencia. [ 28 ] [ 13 ] [ 29 ]
  • Segundo Estándar Internacional (1953). Se obtuvo un lote único de 30 gramos de penicilina G sódica cristalina pura; este también se almacenó en Mill Hill. Una unidad de penicilina se definió como 0,5988 microgramos del Segundo Estándar Internacional. [ 30 ]

Existe una unidad de medida antigua para la penicilina V que no es equivalente a la actual. Esto se debe a que la FDA de EE. UU. asumió erróneamente que la potencia de la penicilina V era la misma molar que la de la penicilina G. De hecho, la penicilina V es menos potente que la penicilina G, y la unidad de medida actual refleja este hecho.

  • Primera unidad internacional de penicilina V (1959). Una unidad de penicilina V se definió como 0,590 microgramos de un estándar de referencia conservado en Mill Hill, Londres. [ 31 ] Esta unidad está ahora obsoleta.

También se estableció un estándar similar para la penicilina K. [ 32 ]

Tipos

Las penicilinas constan de un anillo betalactámico de cuatro miembros , además de un anillo tiazolido y una cadena lateral R. La principal característica distintiva entre las variantes de esta familia es el sustituyente R.

Esta cadena lateral está conectada al residuo de ácido 6-aminopenicilánico y da lugar a variaciones en el espectro antimicrobiano, la estabilidad y la susceptibilidad a las betalactamasas de cada tipo.

penicilinas naturales

La penicilina G (bencilpenicilina) se produjo por primera vez a partir de un hongo del género Penicillium que se encuentra en la naturaleza. La cepa de hongo que se utiliza actualmente para la fabricación de penicilina G se creó mediante ingeniería genética para mejorar el rendimiento del proceso de producción. Ninguna de las otras penicilinas naturales (F, K, N, X, O, U1 o U6) se utiliza actualmente en la práctica clínica.

penicilina semisintética

La penicilina V (fenoximetilpenicilina) se produce añadiendo el precursor ácido fenoxiacético al medio en el que se cultiva una cepa genéticamente modificada del hongo Penicillium .

Antibióticos creados a partir de 6-APA

Existen tres grupos principales de antibióticos semisintéticos relacionados con las penicilinas. Se sintetizan mediante la adición de diversas cadenas laterales al precursor 6-APA , que se aísla de la penicilina G. Estos son los antibióticos antiestafilocócicos, los antibióticos de amplio espectro y los antibióticos antipseudomónicos.

antibióticos antiestafilocócicos

Los antibióticos antiestafilocócicos se denominan así porque son resistentes a la degradación por la penicilinasa estafilocócica . Por lo tanto, también se les conoce como resistentes a la penicilinasa.

Antibióticos de amplio espectro

Este grupo de antibióticos se denomina de "amplio espectro" porque son eficaces contra una amplia gama de bacterias gramnegativas, como Escherichia coli y Salmonella typhi , para las cuales la penicilina no es adecuada. Sin embargo, la resistencia en estos microorganismos es ahora común.

Existen numerosos precursores de la ampicilina. Se trata de compuestos inactivos que se descomponen en el intestino para liberar ampicilina. Ninguno de estos profármacos de la ampicilina se utiliza actualmente.

La epicilina es una aminopenicilina que nunca ha tenido un uso clínico generalizado.

antibióticos antipseudomónicos

La bacteria Gram negativa Pseudomonas aeruginosa es naturalmente resistente a muchas clases de antibióticos. Durante las décadas de 1960 y 1970 se realizaron numerosos esfuerzos para desarrollar antibióticos eficaces contra las especies de Pseudomonas . Dentro de este grupo, existen dos clases químicas: carboxipenicilinas y ureidopenicilinas. Todas se administran por inyección; ninguna puede administrarse por vía oral.

Carboxipenicilinas
Ureidopenicilinas

inhibidores de la β-lactamasa

Uso médico

El término "penicilina", cuando se usa solo, puede referirse a cualquiera de dos compuestos químicos : la penicilina G o la penicilina V.

Penicilina G

La penicilina G se destruye con el ácido estomacal, por lo que no se puede tomar por vía oral, pero se pueden administrar dosis de hasta 2,4 g (mucho mayores que las de la penicilina V). Se administra mediante inyección intravenosa o intramuscular. Puede formularse como una sal insoluble, y actualmente se utilizan dos formulaciones: penicilina procaína y bencilpenicilina benzatínica . Cuando se requiere mantener una alta concentración en sangre, la penicilina G debe administrarse a intervalos relativamente frecuentes, ya que se elimina rápidamente del torrente sanguíneo por los riñones.

La penicilina G está autorizada para su uso en el tratamiento de la septicemia , el empiema , la neumonía , la pericarditis , la endocarditis y la meningitis causadas por cepas sensibles de estafilococos y estreptococos. También está autorizada para el tratamiento del ántrax , la actinomicosis , la enfermedad cervicofacial, la enfermedad torácica y abdominal, las infecciones por clostridios , el botulismo , la gangrena gaseosa (con desbridamiento y/o cirugía concomitantes según esté indicado), el tétanos (como terapia adyuvante a la inmunoglobulina antitetánica humana), la difteria (como terapia adyuvante a la antitoxina y para la prevención del estado de portador), la endocarditis por erisipelothrix , la fusospiroquetosis (infecciones graves de la orofaringe, el tracto respiratorio inferior y el área genital), las infecciones por Listeria , la meningitis, la endocarditis, las infecciones por Pasteurella , incluyendo bacteriemia y meningitis, la fiebre de Haverhill ; fiebre por mordedura de rata e infecciones gonocócicas diseminadas , meningitis meningocócica y/o septicemia causadas por organismos sensibles a la penicilina y sífilis. [ 33 ]

Penicilina V

La penicilina V se puede tomar por vía oral debido a su relativa resistencia al ácido estomacal. Dosis superiores a 500  mg no son completamente efectivas debido a su escasa absorción. Se utiliza para las mismas infecciones bacterianas que la penicilina G y es la forma de penicilina más utilizada. [ 34 ] Sin embargo, no se utiliza para enfermedades como la endocarditis , donde se requieren altos niveles de penicilina en sangre.

Susceptibilidad bacteriana

Debido a la alta prevalencia de la resistencia a la penicilina, otros antibióticos se han convertido en la opción preferida para el tratamiento. Por ejemplo, la penicilina solía ser el tratamiento de primera línea para las infecciones por Neisseria gonorrhoeae y Neisseria meningitidis , pero ya no se recomienda para estas infecciones. La resistencia a la penicilina es muy común en Staphylococcus aureus , lo que significa que no debe utilizarse para tratar infecciones causadas por S. aureus a menos que se sepa que la cepa causante es sensible.

Efectos secundarios

Las reacciones adversas comunes (≥ 1% de las personas) asociadas con el uso de penicilinas incluyen diarrea , hipersensibilidad , náuseas , erupción cutánea , neurotoxicidad , urticaria y superinfección (incluida la candidiasis ). Los efectos adversos poco frecuentes (0,1–1% de las personas) incluyen fiebre , vómitos , eritema , dermatitis , angioedema , convulsiones (especialmente en personas con epilepsia ) y colitis pseudomembranosa . [ 35 ] La penicilina también puede inducir enfermedad del suero o una reacción similar en algunos individuos. La enfermedad del suero es una reacción de hipersensibilidad tipo III que ocurre de una a tres semanas después de la exposición a medicamentos, incluida la penicilina. No es una verdadera alergia a medicamentos, porque las alergias son reacciones de hipersensibilidad tipo I , pero la exposición repetida al agente causante puede resultar en una reacción anafiláctica. [ 36 ] [ 37 ] La alergia se presentará en el 1-10% de las personas, manifestándose como una erupción cutánea tras la exposición. La anafilaxia mediada por IgE se presentará en aproximadamente el 0,01% de los pacientes. [ 38 ] [ 35 ]

El dolor y la inflamación en el lugar de la inyección también son frecuentes con la administración parenteral de bencilpenicilina benzatínica, bencilpenicilina y, en menor medida, bencilpenicilina procaína. Esta afección se conoce como dermatitis livedoide o síndrome de Nicolau. [ 39 ] [ 40 ]

Estructura

Estructura química de la penicilina G. El azufre y el nitrógeno del anillo de tiazolidina de cinco miembros se muestran en amarillo y azul, respectivamente. La imagen muestra que el anillo de tiazolidina y el β- lactama fusionado de cuatro miembros no se encuentran en el mismo plano .

El término " penam " se utiliza para describir el esqueleto central común de un miembro de las penicilinas. Este núcleo tiene la fórmula molecular RC 9 H 11 N 2 O 4 S, donde R es la cadena lateral variable que diferencia a las penicilinas entre sí. El núcleo penam tiene una masa molar de 243 g/mol, mientras que las penicilinas más grandes tienen una masa molar cercana a 450; por ejemplo, la cloxacilina tiene una masa molar de 436 g/mol. El 6-APA (C 8 H 12 N 2 O 3 S) forma la estructura básica de las penicilinas. Está compuesto por un dipéptido cerrado formado por la condensación de L -cisteína y D -valina . Esto da como resultado la formación de anillos β-lactámicos y tiazolidínicos. [ 41 ]

La característica estructural clave de las penicilinas es el anillo β-lactámico de cuatro miembros; esta porción estructural es esencial para la actividad antibacteriana de la penicilina. El anillo β-lactámico está fusionado a un anillo de tiazolidina de cinco miembros . La fusión de estos dos anillos hace que el anillo β-lactámico sea más reactivo que los β-lactámicos monocíclicos porque los dos anillos fusionados distorsionan el enlace amida β-lactámico y, por lo tanto, eliminan la estabilización por resonancia que normalmente se encuentra en estos enlaces químicos. [ 42 ] Una cadena lateral acilo unida al anillo β-lactámico. [ 43 ]

Se han producido diversos antibióticos β-lactámicos tras la modificación química de la estructura 6-APA durante la síntesis, específicamente mediante sustituciones químicas en la cadena lateral acilo. Por ejemplo, la primera penicilina modificada químicamente, la meticilina, presentaba sustituciones de grupos metoxi en las posiciones 2' y 6' del anillo de benceno 6-APA de la penicilina G. [ 41 ] Esta diferencia hace que la meticilina sea resistente a la actividad de la β-lactamasa , una enzima que hace que muchas bacterias sean naturalmente insensibles a las penicilinas. [ 44 ]

Farmacología

Entrada en bacterias

La penicilina puede entrar fácilmente en las células bacterianas en el caso de las especies grampositivas . Esto se debe a que las bacterias grampositivas no tienen membrana celular externa y están simplemente encerradas en una pared celular gruesa . [ 45 ] Las moléculas de penicilina son lo suficientemente pequeñas como para atravesar los espacios de las glicoproteínas en la pared celular. Por esta razón, las bacterias grampositivas son muy susceptibles a la penicilina (como se evidenció por primera vez con el descubrimiento de la penicilina en 1928 [ 10 ] ). [ 46 ]

La penicilina, o cualquier otra molécula, entra en las bacterias gramnegativas de una manera diferente. Las bacterias tienen paredes celulares más delgadas, pero la superficie externa está cubierta con una membrana celular adicional, llamada membrana externa. La membrana externa es una capa lipídica ( cadena de lipopolisacárido ) que bloquea el paso de moléculas hidrosolubles ( hidrofílicas ) como la penicilina. Por lo tanto, actúa como la primera línea de defensa contra cualquier sustancia tóxica, que es la razón de la resistencia relativa a los antibióticos en comparación con las especies grampositivas. [ 47 ] Pero la penicilina aún puede entrar en las especies gramnegativas por difusión a través de canales acuosos llamados porinas (proteínas de la membrana externa), que están dispersas entre las moléculas grasas y pueden transportar nutrientes y antibióticos a las bacterias. [ 48 ] Las porinas son lo suficientemente grandes como para permitir la difusión de la mayoría de las penicilinas, pero la velocidad de difusión a través de ellas está determinada por el tamaño específico de las moléculas del fármaco. Por ejemplo, la penicilina G es grande y entra a través de las porinas lentamente; Mientras que la ampicilina y la amoxicilina, de menor tamaño, se difunden mucho más rápido. [ 49 ] Por el contrario, la vancomicina, de mayor tamaño, no puede atravesar las porinas y, por lo tanto, es ineficaz para las bacterias gramnegativas. [ 50 ] El tamaño y el número de porinas varían en las diferentes bacterias. Como resultado de estos dos factores —el tamaño de la penicilina y la porina— las bacterias gramnegativas pueden ser insensibles o tener distintos grados de sensibilidad a penicilinas específicas. [ 51 ]

Mecanismo de acción

Las bacterias gramnegativas que intentan crecer y dividirse en presencia de penicilina no lo consiguen y, en su lugar, acaban desprendiendo sus paredes celulares. [ 52 ]
La penicilina y otros antibióticos β-lactámicos actúan inhibiendo las proteínas de unión a la penicilina , que normalmente catalizan la reticulación de las paredes celulares bacterianas.

La penicilina mata las bacterias al inhibir la síntesis de peptidoglicanos , el componente estructural de la pared celular bacteriana . Inhibe específicamente la actividad de las enzimas necesarias para la reticulación de los peptidoglicanos durante el paso final de la biosíntesis de la pared celular. Lo hace uniéndose a las proteínas de unión a la penicilina con el anillo β-lactámico, una estructura presente en las moléculas de penicilina. [ 53 ] [ 54 ] Esto provoca que la pared celular se debilite debido a la menor cantidad de enlaces cruzados y que el agua fluya incontrolablemente hacia el interior de la célula, ya que no puede mantener el gradiente osmótico correcto. Esto resulta en la lisis y muerte celular .

Las bacterias remodelan constantemente sus paredes celulares de peptidoglicano, construyendo y descomponiendo simultáneamente porciones de la pared celular a medida que crecen y se dividen. Durante las últimas etapas de la biosíntesis del peptidoglicano, se forma el pentapéptido de ácido uridina difosfato- N- acetilmurámico (UDP-MurNAc) en el que el cuarto y quinto aminoácidos son ambos D -alanil- D -alanina. La transferencia de D -alanina se realiza (catalizada) por la enzima DD- transpeptidasa ( las proteínas de unión a la penicilina son de este tipo). [ 49 ] La integridad estructural de la pared celular bacteriana depende del entrecruzamiento de UDP-MurNAc y N -acetilglucosamina. [ 55 ] La penicilina y otros antibióticos β-lactámicos actúan como un análogo de D -alanina- D- alanina (el dipéptido) en UDP-MurNAc debido a similitudes conformacionales. La DD -transpeptidasa se une entonces al anillo β-lactámico de cuatro miembros de la penicilina en lugar de a la UDP-MurNAc. [ 49 ] Como consecuencia, la DD -transpeptidasa se inactiva, se bloquea la formación de enlaces cruzados entre la UDP-MurNAc y la N -acetilglucosamina, lo que provoca un desequilibrio entre la producción y la degradación de la pared celular, causando la muerte celular rápida. [ 56 ]

Las enzimas que hidrolizan los enlaces cruzados del peptidoglicano continúan funcionando, incluso cuando las que los forman no lo hacen. Esto debilita la pared celular de la bacteria y la presión osmótica se vuelve cada vez más descompensada, lo que finalmente provoca la muerte celular ( citólisis ). Además, la acumulación de precursores del peptidoglicano activa las hidrolasas y autolisinas de la pared celular bacteriana, que digieren aún más los peptidoglicanos de la pared celular. El pequeño tamaño de las penicilinas aumenta su potencia, al permitirles penetrar toda la profundidad de la pared celular. Esto contrasta con los antibióticos glucopéptidos vancomicina y teicoplanina , que son mucho más grandes que las penicilinas. [ 57 ]

Las bacterias grampositivas se denominan protoplastos cuando pierden sus paredes celulares. Las bacterias gramnegativas no pierden completamente sus paredes celulares y se denominan esferoplastos después del tratamiento con penicilina. [ 52 ]

La penicilina muestra un efecto sinérgico con los aminoglucósidos , ya que la inhibición de la síntesis de peptidoglicano permite que estos penetren más fácilmente la pared celular bacteriana, interrumpiendo así la síntesis de proteínas bacterianas dentro de la célula. Esto resulta en una concentración bactericida mínima (CBM) reducida para los organismos susceptibles. [ 58 ]

Las penicilinas, al igual que otros antibióticos β -lactámicos, bloquean no solo la división de las bacterias, incluidas las cianobacterias , sino también la división de las cianelas, los orgánulos fotosintéticos de las glaucofitas , y la división de los cloroplastos de las briofitas . Por el contrario, no tienen efecto sobre los plastidios de las plantas vasculares altamente desarrolladas . Esto respalda la teoría endosimbiótica de la evolución de la división de los plastidios en las plantas terrestres. [ 59 ]

Algunas bacterias producen enzimas que degradan el anillo β-lactámico, llamadas β-lactamasas , lo que las hace resistentes a la penicilina. Por lo tanto, algunas penicilinas se modifican o se administran con otros fármacos para su uso contra bacterias resistentes a los antibióticos o en pacientes inmunocomprometidos. El uso de ácido clavulánico o tazobactam, inhibidores de la β-lactamasa, junto con la penicilina confiere a esta última actividad contra las bacterias productoras de β-lactamasa. Los inhibidores de la β-lactamasa se unen irreversiblemente a la β-lactamasa, impidiendo que esta degrade los anillos β-lactámicos de la molécula del antibiótico. Por otro lado, la flucloxacilina es una penicilina modificada que presenta actividad contra las bacterias productoras de β-lactamasa debido a una cadena lateral acilo que protege el anillo β-lactámico de la β-lactamasa. [ 38 ]

Farmacocinética

La penicilina tiene baja unión a proteínas plasmáticas. La biodisponibilidad de la penicilina depende del tipo: la penicilina G tiene baja biodisponibilidad, inferior al 30%, mientras que la penicilina V tiene mayor biodisponibilidad, entre el 60 y el 70%. [ 60 ]

La penicilina tiene una vida media corta y se excreta por los riñones. [ 60 ] Esto significa que debe administrarse al menos cuatro veces al día para mantener niveles adecuados de penicilina en sangre. Por lo tanto, los primeros manuales sobre el uso de la penicilina recomendaban inyecciones de penicilina con una frecuencia de hasta cada tres horas, y la dosificación de penicilina se describía como similar a intentar llenar una bañera sin el tapón. [ 8 ] Esto ya no es necesario, puesto que se pueden conseguir dosis mucho mayores de penicilina de forma fácil y económica; sin embargo, algunas autoridades recomiendan el uso de infusiones continuas de penicilina por este motivo. [ 61 ]

Resistencia

Cuando Alexander Fleming descubrió la penicilina cruda en 1928, una observación importante que hizo fue que muchas bacterias no se veían afectadas por la penicilina. [ 10 ] Este fenómeno fue comprendido por Ernst Chain y Edward Abraham mientras intentaban identificar el mecanismo exacto de la penicilina. En 1940, descubrieron que bacterias no susceptibles como Escherichia coli producían enzimas específicas que pueden descomponer las moléculas de penicilina, haciéndolas así resistentes al antibiótico. Llamaron a la enzima penicilinasa . [ 62 ] La penicilinasa ahora se clasifica como miembro de las enzimas llamadas β-lactamasas. Estas β-lactamasas están presentes de forma natural en muchas otras bacterias, y muchas bacterias las producen tras una exposición constante a antibióticos. En la mayoría de las bacterias, la resistencia puede producirse a través de tres mecanismos diferentes  : permeabilidad reducida en las bacterias, afinidad de unión reducida de las proteínas de unión a la penicilina (PBP) o destrucción del antibiótico a través de la expresión de β-lactamasa. [ 63 ] Al usar cualquiera de estos, las bacterias suelen desarrollar resistencia a diferentes antibióticos, un fenómeno llamado resistencia a múltiples fármacos .

El proceso real del mecanismo de resistencia puede ser muy complejo. En el caso de la permeabilidad reducida en bacterias, los mecanismos difieren entre bacterias grampositivas y gramnegativas. En bacterias grampositivas, el bloqueo de la penicilina se debe a cambios en la pared celular. Por ejemplo, la resistencia a la vancomicina en S. aureus se debe a la síntesis adicional de peptidoglicano que hace que la pared celular sea mucho más gruesa, impidiendo la entrada efectiva de la penicilina. [ 46 ] La resistencia en bacterias gramnegativas se debe a variaciones mutacionales en la estructura y el número de porinas. [ 51 ] En bacterias como Pseudomonas aeruginosa , hay un número reducido de porinas; mientras que en bacterias como Enterobacter , Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae , hay porinas modificadas, como porinas no específicas (como los grupos OmpC y OmpF) que no pueden transportar penicilina. [ 64 ]

La resistencia debida a alteraciones de PBP es muy variada. Un caso común se encuentra en Streptococcus pneumoniae donde hay una mutación en el gen de PBP, y las PBP mutantes tienen una afinidad de unión reducida para las penicilinas. [ 65 ] Hay seis PBP mutantes en S. pneumoniae , de las cuales PBP1a, PBP2b, PBP2x y a veces PBP2a son responsables de la afinidad de unión reducida. [ 66 ] S. aureus puede activar un gen oculto que produce una PBP diferente, PBD2, que tiene una baja afinidad de unión para las penicilinas. [ 67 ] Hay una cepa diferente de S. aureus llamada S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) que es resistente no solo a la penicilina y otros β-lactámicos, sino también a la mayoría de los antibióticos. La cepa bacteriana se desarrolló después de la introducción de la meticilina en 1959. [ 44 ] En MRSA, las mutaciones en los genes ( sistema mec ) para PBP producen una proteína variante llamada PBP2a (también denominada PBP2'), [ 68 ] mientras que producen cuatro PBP normales. PBP2a tiene una baja afinidad de unión a la penicilina y también carece de la actividad de glicosiltransferasa necesaria para la síntesis completa del peptidoglicano (que es llevada a cabo por las cuatro PBP normales). [ 66 ] En Helicobacter cinaedi , hay múltiples mutaciones en diferentes genes que producen variantes de PBP. [ 69 ]

La destrucción enzimática por β-lactamasas es el mecanismo más importante de resistencia a la penicilina, [ 70 ] y se describe como "la mayor amenaza para el uso [de penicilinas]". [ 71 ] Fue el primer mecanismo de resistencia a la penicilina descubierto. Durante los experimentos en los que se realizaron pruebas de purificación y actividad biológica de la penicilina en 1940, se descubrió que E. coli era insensible. [ 72 ] Se descubrió que la razón era la producción de una enzima penicilinasa (por lo tanto, la primera β-lactamasa conocida) en E. coli que degradaba fácilmente la penicilina. [ 62 ] Hay más de 2000 tipos de β-lactamasas, cada una de las cuales tiene una secuencia de aminoácidos única y, por lo tanto, una actividad enzimática. [ 71 ] Todas ellas son capaces de hidrolizar anillos β-lactámicos, pero sus sitios diana exactos son diferentes. [ 73 ] Se secretan en la superficie bacteriana en grandes cantidades en bacterias grampositivas, pero en menor medida en especies gramnegativas. Por lo tanto, en una infección bacteriana mixta, las bacterias grampositivas pueden proteger a las células gramnegativas que de otro modo serían sensibles a la penicilina. [ 49 ]

En P. aeruginosa existen mecanismos inusuales , en los que puede haber resistencia mediada por biopelículas y formación de células persistentes tolerantes a múltiples fármacos . [ 74 ]

Historia

Descubrimiento

Muestra de moho Penicillium presentada por Alexander Fleming a Douglas Macleod, 1935.

A partir de finales del siglo XIX, se habían reportado las propiedades antibacterianas del moho Penicillium , pero los científicos no pudieron discernir qué proceso causaba el efecto. [ 75 ] El médico escocés Alexander Fleming, del Hospital St. Mary's de Londres (ahora parte del Imperial College ), fue el primero en demostrar que Penicillium rubens tenía propiedades antibacterianas. [ 76 ] El 3 de septiembre de 1928 observó por casualidad que la contaminación fúngica de un cultivo bacteriano ( Staphylococcus aureus ) parecía matar a las bacterias. Confirmó esta observación con un nuevo experimento el 28 de septiembre de 1928. [ 77 ] [ 78 ] Publicó su experimento en 1929 y llamó a la sustancia antibacteriana (el extracto fúngico) penicilina. [ 10 ]

CJ La Touche identificó el hongo como Penicillium rubrum (posteriormente reclasificado por Charles Thom como P. notatum y P. chrysogenum , pero luego corregido como P. rubens ). [ 79 ] Fleming expresó un optimismo inicial de que la penicilina sería un antiséptico útil, debido a su alta potencia y mínima toxicidad en comparación con otros antisépticos de la época, y señaló su valor de laboratorio en el aislamiento de Bacillus influenzae (ahora llamado Haemophilus influenzae ). [ 80 ] [ 10 ]

Fleming no convenció a nadie de la importancia de su descubrimiento. [ 80 ] Esto se debió principalmente a la dificultad de aislar la penicilina, lo que hacía imposible su desarrollo como fármaco. Se especula que, si Fleming hubiera logrado despertar el interés de otros científicos en su trabajo, la penicilina posiblemente se habría desarrollado años antes. [ 80 ]

La importancia de su trabajo ha sido reconocida con la designación de un Monumento Histórico Químico Internacional en el Museo del Laboratorio Alexander Fleming en Londres el 19 de noviembre de 1999. [ 81 ]

Desarrollo y aplicación médica

Howard Florey (en la foto), Alexander Fleming y Ernst Chain compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1945 por su trabajo sobre la penicilina.

En 1930, Cecil George Paine, patólogo del Royal Infirmary de Sheffield , trató con éxito la oftalmía neonatal , una infección gonocócica en lactantes, con penicilina (extracto de hongos) el 25 de noviembre de 1930. [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]

En 1940, el científico australiano Howard Florey (más tarde Barón Florey) y un equipo de investigadores ( Ernst Chain , Edward Abraham , Arthur Duncan Gardner , Norman Heatley , Margaret Jennings , Jean Orr-Ewing y Arthur Gordon Sanders) de la Escuela de Patología Sir William Dunn de la Universidad de Oxford lograron avances en la producción de penicilina concentrada a partir de un caldo de cultivo de hongos que mostró acción bactericida tanto in vitro como in vivo . [ 85 ] [ 86 ] En 1941 trataron a un policía, Albert Alexander , con una grave infección facial; su estado mejoró, pero luego se agotaron las reservas de penicilina y falleció. Posteriormente, varios otros pacientes fueron tratados con éxito. [ 87 ] En diciembre de 1942, los supervivientes del incendio de Cocoanut Grove en Boston , Estados Unidos, fueron los primeros pacientes con quemaduras en ser tratados con éxito con penicilina. [ 88 ]

El primer uso exitoso de penicilina pura fue en 1942, cuando Fleming curó a Harry Lambert de una infección del sistema nervioso ( meningitis estreptocócica ) que de otro modo habría sido fatal. Para entonces, el equipo de Oxford solo podía producir una pequeña cantidad. Florey cedió voluntariamente la única muestra disponible a Fleming. Lambert mostró mejoría desde el día siguiente del tratamiento y se curó completamente en una semana. [ 89 ] [ 90 ] Fleming publicó su ensayo clínico en The Lancet en 1943. [ 7 ] Tras el avance médico, el Gabinete de Guerra británico creó el Comité de Penicilina el 5 de abril de 1943, lo que dio lugar a proyectos para la producción en masa . [ 91 ] [ 92 ]

Producción en masa

Un técnico de laboratorio rociando moho de penicilina en matraces con licor de maceración de maíz, Inglaterra, 1943.
Un cartel de la época de la Segunda Guerra Mundial procedente de una obra en construcción de una fábrica de penicilina. Una tumba militar subraya la importancia del lugar, ya que la penicilina era urgentemente necesaria en tiempos de guerra.

Una vez establecida la aplicación médica, el equipo de Oxford descubrió que era imposible producir cantidades utilizables en su laboratorio. [ 87 ] Al no lograr persuadir al Gobierno de Su Majestad , Florey y Heatley viajaron a los EE. UU. en junio de 1941 con sus muestras de moho para interesar al gobierno federal estadounidense en la producción a gran escala. [ 93 ] [ 94 ] Se acercaron al Laboratorio Regional de Investigación del Norte (NRRL, ahora Centro Nacional de Investigación para la Utilización Agrícola ) del Departamento de Agricultura de los EE. UU. en Peoria, Illinois , donde se establecieron instalaciones para fermentaciones a gran escala. [ 95 ] [ 94 ] El cultivo masivo del moho y la búsqueda de mejores mohos siguieron inmediatamente. [ 93 ]

El 14 de marzo de 1942, el primer paciente fue tratado por sepsis estreptocócica con penicilina de fabricación estadounidense producida por Merck & Co. [ 96 ] La mitad del suministro total producido en ese momento se utilizó en ese único paciente, Anne Miller. [ 97 ] Para junio de 1942, había suficiente penicilina estadounidense disponible para tratar a diez pacientes. [ 98 ] En julio de 1943, la Junta de Producción de Guerra elaboró ​​un plan para la distribución masiva de existencias de penicilina a las tropas aliadas que luchaban en Europa. [ 99 ] Los resultados de la investigación de fermentación en licor de maceración de maíz en el NRRL permitieron a Estados Unidos producir 2,3  millones de dosis a tiempo para la invasión de Normandía en la primavera de 1944. Después de una búsqueda mundial en 1943, se encontró que un melón mohoso en un mercado de Peoria, Illinois, contenía la mejor cepa de moho para la producción utilizando el proceso de licor de maceración de maíz. [ 100 ] Se podía producir seis veces más penicilina en comparación con el uso del moho de Fleming. [ 94 ] Jasper H. Kane , un científico de Pfizer , sugirió utilizar un método de fermentación en tanque profundo para producir grandes cantidades de penicilina de grado farmacéutico. [ 101 ] [ 26 ] : 109 La producción a gran escala resultó del desarrollo de una planta de fermentación en tanque profundo por la ingeniera química Margaret Hutchinson Rousseau . [ 102 ]  Como resultado directo de la guerra y la Junta de Producción de Guerra, para junio de 1945 se producían más de 646 mil millones de unidades por año. [ 99 ]

G. Raymond Rettew hizo una contribución significativa al esfuerzo bélico estadounidense con sus técnicas para producir penicilina en cantidades comerciales, combinando su conocimiento del micelio de hongos con el funcionamiento del separador de crema Sharples. [ 103 ] Para 1943, el laboratorio de Rettew producía la mayor parte de la penicilina del mundo. Durante la Segunda Guerra Mundial, la penicilina marcó una gran diferencia en el número de muertes y amputaciones causadas por heridas infectadas entre las fuerzas aliadas, salvando entre un 12 y un 15 % de las vidas. [ 104 ] Sin embargo, su disponibilidad se vio gravemente limitada por la dificultad de fabricar grandes cantidades de penicilina y por la rápida eliminación renal del fármaco, lo que requería una dosificación frecuente. Los métodos para la producción masiva de penicilina fueron patentados por Andrew Jackson Moyer en 1945. [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] Florey no patentó la penicilina, ya que Sir Henry Dale le aconsejó que hacerlo sería poco ético. [ 87 ]

La penicilina se excreta activamente, y aproximadamente el 80% de una dosis se elimina del cuerpo entre tres y cuatro horas después de su administración. De hecho, durante los primeros años de la penicilina, el fármaco era tan escaso y tan valioso que se hizo común recolectar la orina de los pacientes en tratamiento para aislar y reutilizar la penicilina presente en ella. [ 108 ] Esta no era una solución satisfactoria, por lo que los investigadores buscaron una manera de ralentizar la excreción de penicilina. Esperaban encontrar una molécula que pudiera competir con la penicilina por el transportador de ácidos orgánicos responsable de la excreción, de modo que el transportador excretara preferentemente la molécula competidora y la penicilina se retuviera. El agente uricosúrico probenecid demostró ser adecuado. Cuando se administran probenecid y penicilina juntos, el probenecid inhibe competitivamente la excreción de penicilina, aumentando su concentración y prolongando su actividad. Finalmente, la llegada de las técnicas de producción en masa y las penicilinas semisintéticas resolvieron los problemas de suministro, por lo que el uso de probenecid disminuyó. [ 108 ] Sin embargo, el probenecid sigue siendo útil para ciertas infecciones que requieren concentraciones particularmente altas de penicilinas. [ 109 ]

Tras la Segunda Guerra Mundial, Australia fue el primer país en poner el fármaco a disposición de la población civil. En Estados Unidos, la penicilina se puso a disposición del público en general el 15 de marzo de 1945. [ 110 ]

Fleming, Florey y Chain compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1945 por el desarrollo de la penicilina.

Determinación de la estructura y síntesis total

Modelo de la estructura de la penicilina según Dorothy Hodgkin

La estructura química de la penicilina fue propuesta por primera vez por Edward Abraham en 1942 [ 85 ] y posteriormente confirmada en 1945 mediante cristalografía de rayos X por Dorothy Crowfoot Hodgkin , quien también trabajaba en Oxford. [ 111 ] Más tarde, en 1964, recibió el Premio Nobel de Química por esta y otras determinaciones estructurales.

El químico John C. Sheehan del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) completó la primera síntesis química de penicilina en 1957. [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] Sheehan había comenzado sus estudios sobre la síntesis de penicilina en 1948, y durante estas investigaciones desarrolló nuevos métodos para la síntesis de péptidos , así como nuevos grupos protectores —grupos que enmascaran la reactividad de ciertos grupos funcionales. [ 114 ] [ 115 ] Aunque la síntesis inicial desarrollada por Sheehan no era apropiada para la producción masiva de penicilinas, uno de los compuestos intermedios en la síntesis de Sheehan fue el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), el núcleo de la penicilina. [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 116 ]

El 6-APA fue descubierto por investigadores de los Laboratorios de Investigación Beecham (más tarde el Grupo Beecham ) en Surrey en 1957 (publicado en 1959). [ 117 ] La unión de diferentes grupos al "núcleo" 6-APA de la penicilina permitió la creación de nuevas formas de penicilinas más versátiles y con mayor actividad. [ 118 ]

Avances derivados de la penicilina

El reducido espectro de acción de las penicilinas, junto con la escasa eficacia de la fenoximetilpenicilina de administración oral, impulsó la búsqueda de derivados de la penicilina capaces de tratar una gama más amplia de infecciones. El aislamiento de la 6-APA, el núcleo de la penicilina, permitió la preparación de penicilinas semisintéticas, con diversas mejoras respecto a la bencilpenicilina (biodisponibilidad, espectro de acción, estabilidad y tolerancia).

El primer avance importante fue la ampicilina en 1961. Ofrecía un espectro de actividad más amplio que cualquiera de las penicilinas originales. El desarrollo posterior dio lugar a penicilinas resistentes a la β-lactamasa, como la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Estas fueron significativas por su actividad contra las especies bacterianas productoras de β-lactamasa, pero resultaron ineficaces contra las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM) que surgieron posteriormente. [ 119 ]

Otro desarrollo de la línea de las penicilinas verdaderas fueron las penicilinas antipseudomónicas, como la carbenicilina, la ticarcilina y la piperacilina, útiles por su actividad contra bacterias gramnegativas. Sin embargo, la utilidad del anillo β-lactámico fue tal que los antibióticos relacionados, incluidos los mecillinamos, los carbapenémicos y, sobre todo, las cefalosporinas, aún lo conservan en el centro de sus estructuras. [ 120 ]

Producción

Un fermentador (biorreactor) de 1957 utilizado para cultivar moho Penicillium.

La penicilina se produce por la fermentación de varios tipos de azúcar por el hongo Penicillium rubens . [ 121 ] El proceso de fermentación produce penicilina como metabolito secundario cuando el crecimiento del hongo se inhibe por estrés. [ 121 ] La vía biosintética descrita a continuación experimenta una inhibición por retroalimentación que involucra al subproducto l- lisina, el cual inhibe la enzima homocitrato sintasa . [ 122 ]

α-cetoglutarato + AcCoA → homocitrato → ácido L -α-aminoadípico → L -lisina + β-lactámico

Las células de Penicillium se cultivan mediante una técnica denominada cultivo por lotes alimentados , en la que las células se someten constantemente a estrés, necesario para la inducción de la producción de penicilina. Si bien el uso de glucosa como fuente de carbono reprime las enzimas de la biosíntesis de penicilina, la lactosa no ejerce ningún efecto y los niveles de pH alcalino anulan esta regulación. El exceso de fosfato , el oxígeno disponible y el uso de amonio como fuente de nitrógeno reprimen la producción de penicilina, mientras que la metionina puede actuar como única fuente de nitrógeno/azufre con efectos estimulantes. [ 123 ]

El método biotecnológico de evolución dirigida se ha aplicado para producir, mediante mutación, un gran número de cepas de Penicillium . Estas técnicas incluyen PCR con propensión a errores , recombinación de ADN , ITCHY y PCR de solapamiento de hebras .

Biosíntesis

Biosíntesis de penicilina G

El grupo de genes biosintéticos de la penicilina se clonó y secuenció por primera vez en 1990. [ 124 ] En general, hay tres pasos principales e importantes en la biosíntesis de la penicilina G (bencilpenicilina).

Véase también

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Lecturas adicionales

  • Dürckheimer W, Blumbach J, Lattrell R, Scheunemann KH (1 de marzo de 1985). "Desarrollos recientes en el campo de los antibióticos β-lactámicos". Angewandte Chemie Edición Internacional en inglés . 24 (3): 180– 202. doi : 10.1002/anie.198501801 .
  • Greenwood, David. Fármacos antimicrobianos: Crónica de un triunfo médico del siglo XX (Oxford University Press, 2008) Resumen
  • Hamed RB, Gomez-Castellanos JR, Henry L, Ducho C, McDonough MA, Schofield CJ (enero de 2013). "Las enzimas de la biosíntesis de β-lactamas". Natural Product Reports . 30 (1): 21– 107. doi : 10.1039/c2np20065a . PMID 23135477 . 
  • Lax E (2004). El moho en la bata del Dr. Florey: La historia del milagro de la penicilina . Henry Holt and Co. ISBN 978-0-8050-6790-3.
  • Nicolaou KC , Corey EJ (1996). Clásicos en síntesis total: objetivos, estrategias, métodos (5.ª ed. reimpr  .). Weinheim, Alemania: VCH. ISBN 978-3-527-29284-4.
  • Modelo de la estructura de la penicilina , por Dorothy Hodgkin et al., Museo de Historia de la Ciencia, Oxford.
  • El descubrimiento de la penicilina, una película producida por el gobierno sobre el descubrimiento de la penicilina por Sir Alexander Fleming y el desarrollo continuo de su uso como antibiótico por Howard Florey y Ernst Boris Chain en YouTube .
  • La penicilina en la tabla periódica de vídeos (Universidad de Nottingham)
  • "La penicilina que se distribuirá a civiles costará 35 dólares por paciente" , Popular Science , agosto de 1944, artículo al final de la página.
  • Episodio 2 (de 4): "Medicamentos" del programa de BBC Four y PBS : Extra Life: Una breve historia de vivir más tiempo (2021)