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Penicilina

Las penicilinas ( P , PCN o PEN ) son un grupo de antibióticos β-lactámicos obtenidos originalmente de mohos del género Penicillium , principalmente P. chrysogenum y P. rubens ....

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Las penicilinas ( P , PCN o PEN ) son un grupo de antibióticos β-lactámicos obtenidos originalmente de mohos del género Penicillium , principalmente P. chrysogenum y P. rubens . Ocho especies de Penicillium , de la sección Chrysogena, producen penicilinas. [ 1 ] La mayoría de las penicilinas de uso clínico se sintetizan mediante P. chrysogenum utilizando fermentación en tanque profundo [ 2 ] y luego se purifican. [ 3 ] [ 4 ] Se han descubierto varias penicilinas naturales, pero solo dos compuestos purificados se utilizan clínicamente: la penicilina G ( uso intramuscular o intravenoso ) y la penicilina V (administrada por vía oral). Las penicilinas fueron de los primeros medicamentos eficaces contra muchas infecciones bacterianas causadas por estafilococos y estreptococos . Todavía se utilizan ampliamente hoy en día para diversas infecciones bacterianas, aunque muchos tipos de bacterias han desarrollado resistencia tras su uso prolongado.

En Estados Unidos, el 10 % de la población afirma tener alergia a la penicilina , pero debido a que la frecuencia de resultados positivos en las pruebas cutáneas disminuye un 10 % con cada año de evitación, el 90 % de estos pacientes pueden llegar a tolerar la penicilina. Además, quienes tienen alergia a la penicilina suelen tolerar las cefalosporinas (otro grupo de betalactámicos) porque la reactividad cruzada de la inmunoglobulina E (IgE) es de tan solo el 3 %. [ 5 ]

La penicilina fue descubierta en 1928 por el médico escocés Alexander Fleming como un extracto crudo de P. rubens . [ 6 ] El alumno de Fleming, Cecil George Paine, fue el primero en usar con éxito la penicilina para tratar una infección ocular ( conjuntivitis neonatal ) en 1930. El compuesto purificado (penicilina F) fue aislado en 1940 por un equipo de investigación dirigido por Howard Florey y Ernst Boris Chain en la Universidad de Oxford . Fleming usó por primera vez la penicilina purificada para tratar la meningitis estreptocócica en 1942. [ 7 ] El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1945 fue compartido por Chain, Fleming y Florey.

Several semisynthetic penicillins are effective against a broader spectrum of bacteria: these include the antistaphylococcal penicillins, aminopenicillins, and antipseudomonal penicillins.

Nomenclature

The term "penicillin" is defined as the natural product of Penicillium mould with antimicrobial activity.[8] It was coined by Alexander Fleming on 7 March 1929 when he discovered the antibacterial property of Penicillium rubens.[9] Fleming explained in his 1929 paper in the British Journal of Experimental Pathology that "to avoid the repetition of the rather cumbersome phrase 'Mould broth filtrate', the name 'penicillin' will be used".[10] The name thus refers to the scientific name of the mould, as described by Fleming in his Nobel lecture in 1945:

I have been frequently asked why I invented the name "Penicillin". I simply followed perfectly orthodox lines and coined a word which explained that the substance penicillin was derived from a plant of the genus Penicillium just as many years ago the word "Digitalin" was invented for a substance derived from the plant Digitalis.[11]

In modern usage penicillin is used more broadly to refer to any β-lactam antimicrobial that contains a thiazolidine ring fused to the β-lactam core and may or may not be a natural product.[12] Like most natural products, penicillin is present in Penicillium moulds as a mixture of active constituents (gentamicin is another example of a natural product that is an ill-defined mixture of active components).[8] The principal active components of Penicillium are listed in the following table:[13][14]

Other minor active components of Penicillium include penicillin O,[20][21] penicillin U1, and penicillin U6. Other named constituents of natural Penicillium, such as penicillin A, were subsequently found not to have antibiotic activity and are not chemically related to antibiotic penicillins.[8]

The precise constitution of the penicillin extracted depends on the species of Penicillium mould used and on the nutrient media used to culture the mould.[8] Fleming's original strain of Penicillium rubens produces principally penicillin F, named after Fleming. But penicillin F is unstable, difficult to isolate, and produced by the mould in small quantities.[8]

The principal commercial strain of Penicillium chrysogenum (the Peoria strain) produces penicillin G as the principal component when corn steep liquor is used as the culture medium.[8] When phenoxyethanol or phenoxyacetic acid are added to the culture medium, the mould produces penicillin V as the main penicillin instead.[8]

6-Aminopenicillanic acid (6-APA) is a compound derived from penicillin G. 6-APA contains the beta-lactam core of penicillin G, but with the side chains stripped off; 6-APA is a useful precursor for manufacturing other penicillins. There are many semi-synthetic penicillins derived from 6-APA and these are in three groups: antistaphylococcal penicillins, broad-spectrum penicillins, and antipseudomonal penicillins. The semi-synthetic penicillins are all referred to as penicillins because they are all derived ultimately from penicillin G.

Penicillin units

  • One unit of penicillin G sodium is defined as 0.600 micrograms. Therefore, 2 million units (2 megaunits) of penicillin G is 1.2 g.[22]
  • One unit of penicillin V potassium is defined as 0.625 micrograms. Therefore 400,000 units of penicillin V is 250 mg.[23]

El uso de unidades para prescribir penicilina está prácticamente obsoleto fuera de los Estados Unidos. Dado que la penicilina original era una mezcla mal definida de compuestos activos (un polvo amarillo amorfo), su potencia variaba de un lote a otro. Por lo tanto, era poco práctico prescribir 1 g de penicilina, ya que la actividad de 1 g de penicilina de un lote sería diferente a la de otro. Para solucionar este problema, después de la fabricación, cada lote de penicilina se estandarizaba con respecto a una unidad conocida: cada vial de vidrio se llenaba con la cantidad de unidades requeridas. En la década de 1940, un vial de 5000 unidades Oxford era el estándar, [ 24 ] pero, según el lote, podía contener entre 15  mg y 20  mg de penicilina. Posteriormente, se estandarizó un vial de 1.000.000 de unidades internacionales, que podía contener entre 2,5 g y 3 g de penicilina natural (una mezcla de penicilina I, II, III y IV e impurezas naturales). Con la llegada de las preparaciones de penicilina G pura (un polvo cristalino blanco), ya no hay tantas razones para prescribir penicilina en unidades, aunque estas todavía se utilizan para la bencilpenicilina benzatínica en Estados Unidos.

La "unidad" de penicilina ha tenido tres definiciones previas, y cada definición fue elegida por ser aproximadamente equivalente a la anterior.

  • Unidad Oxford o Florey (1941). Originalmente se definió como la cantidad mínima de penicilina disuelta en 50 ml de extracto de carne que inhibiría el crecimiento de una cepa estándar de Staphylococcus aureus (el estafilococo de Oxford ). El estándar de referencia era un lote grande de penicilina impura conservado en Oxford . [ 25 ] El ensayo fue modificado posteriormente por el grupo de Florey a un "ensayo de copa" más reproducible: en este ensayo, se definió que una solución de penicilina contenía una unidad/ml de penicilina cuando 339 microlitros de la solución colocados en una "copa" sobre una placa de agar sólido producían una zona de inhibición del crecimiento del estafilococo de Oxford de 24 milímetros. [ 26 ] : 107 [ 27 ] [ 28 ]
  • First International Standard (1944). A single 8 gram batch of pure crystalline penicillin G sodium was stored at The National Institute for Medical Research in Mill Hill, London (the International Standard). One penicillin unit was defined at 0.6 micrograms of the International Standard. An impure "working standard" was also defined and was available in much larger quantities distributed around the world: one unit of the working standard was 2.7 micrograms (the amount per unit was much larger because of the impurities). At the same time, the cup assay was refined, where instead of specifying a zone diameter of 24 mm, the zone size were instead plotted against a reference curve to provide a readout on potency.[28][13][29]
  • Second International Standard (1953). A single 30 gram batch of pure crystalline penicillin G sodium was obtained: this was also stored at Mill Hill. One penicillin unit was defined as 0.5988 micrograms of the Second International Standard.[30]

There is an older unit for penicillin V that is not equivalent to the current penicillin V unit. The reason is that the US FDA incorrectly assumed that the potency of penicillin V is the same mole-for-mole as penicillin G. In fact, penicillin V is less potent than penicillin G, and the current penicillin V unit reflects that fact.

  • First international unit of penicillin V (1959). One unit of penicillin V was defined as 0.590 micrograms of a reference standard held at Mill Hill in London.[31] This unit is now obsolete.

A similar standard was also established for penicillin K.[32]

Types

Penicillins consist of a distinct 4-membered beta-lactam ring, in addition to a thiazolide ring and an R side chain. The main distinguishing feature between variants within this family is the R substituent.

This side chain is connected to the 6-aminopenicillanic acid residue and results in variations in the antimicrobial spectrum, stability and susceptibility to beta-lactamases of each type.

Natural penicillins

Penicillin G (benzylpenicillin) was first produced from a penicillium fungus that occurs in nature. The strain of fungus used today for the manufacture of penicillin G was created by genetic engineering to improve the yield in the manufacturing process. None of the other natural penicillins (F, K, N, X, O, U1 or U6) are currently in clinical use.

Semi-synthetic penicillin

Penicillin V (phenoxymethylpenicillin) is produced by adding the precursor phenoxyacetic acid to the medium in which a genetically modified strain of the penicillium fungus is being cultured.

Antibiotics created from 6-APA

There are three major groups of other semi-syntheticantibiotics related to the penicillins. They are synthesised by adding various side-chains to the precursor6-APA, which is isolated from penicillin G. These are the antistaphylococcal antibiotics, broad-spectrum antibiotics and antipseudomonal antibiotics.

Antistaphylococcal antibiotics

Antistaphylococcal antibiotics are so-called because they are resistant to being broken down by staphylococcal penicillinase. They are also, therefore, referred to as being penicillinase-resistant.

Broad-spectrum antibiotics

This group of antibiotics is called "broad-spectrum" because they are active against a wide range of Gram-negative bacteria such as Escherichia coli and Salmonella typhi, for which penicillin is not suitable. However, resistance in these organisms is now common.

There are many ampicillin precursors in existence. These are inactive compounds that are broken down in the gut to release ampicillin. None of these pro-drugs of ampicillin is in current use:

Epicillin is an aminopenicillin that has never seen widespread clinical use.

Antipseudomonal antibiotics

The Gram-negative species, Pseudomonas aeruginosa, is naturally resistant to many antibiotic classes. There were many efforts in the 1960s and 1970s to develop antibiotics that are active against Pseudomonas species. There are two chemical classes within the group: carboxypenicillins and ureidopenicillins. All are given by injection: none can be given by mouth.

Carboxypenicillins
Ureidopenicillins

β-lactamase inhibitors

Medical usage

The term "penicillin", when used by itself, may refer to either of two chemical compounds, penicillin G or penicillin V.

Penicilina G

La penicilina G se destruye con el ácido estomacal, por lo que no se puede tomar por vía oral, pero se pueden administrar dosis de hasta 2,4 g (mucho mayores que las de la penicilina V). Se administra mediante inyección intravenosa o intramuscular. Puede formularse como una sal insoluble, y actualmente se utilizan dos formulaciones: penicilina procaína y bencilpenicilina benzatínica . Cuando se requiere mantener una alta concentración en sangre, la penicilina G debe administrarse a intervalos relativamente frecuentes, ya que se elimina rápidamente del torrente sanguíneo por los riñones.

La penicilina G está autorizada para su uso en el tratamiento de la septicemia , el empiema , la neumonía , la pericarditis , la endocarditis y la meningitis causadas por cepas sensibles de estafilococos y estreptococos. También está autorizada para el tratamiento del ántrax , la actinomicosis , la enfermedad cervicofacial, la enfermedad torácica y abdominal, las infecciones por clostridios , el botulismo , la gangrena gaseosa (con desbridamiento y/o cirugía concomitantes según esté indicado), el tétanos (como terapia adyuvante a la inmunoglobulina antitetánica humana), la difteria (como terapia adyuvante a la antitoxina y para la prevención del estado de portador), la endocarditis por erisipelothrix , la fusospiroquetosis (infecciones graves de la orofaringe, el tracto respiratorio inferior y el área genital), las infecciones por Listeria , la meningitis, la endocarditis, las infecciones por Pasteurella , incluyendo bacteriemia y meningitis, la fiebre de Haverhill ; fiebre por mordedura de rata e infecciones gonocócicas diseminadas , meningitis meningocócica y/o septicemia causadas por organismos sensibles a la penicilina y sífilis. [ 33 ]

Penicilina V

La penicilina V se puede tomar por vía oral debido a su relativa resistencia al ácido estomacal. Dosis superiores a 500  mg no son completamente efectivas debido a su escasa absorción. Se utiliza para las mismas infecciones bacterianas que la penicilina G y es la forma de penicilina más utilizada. [ 34 ] Sin embargo, no se utiliza para enfermedades como la endocarditis , donde se requieren altos niveles de penicilina en sangre.

Susceptibilidad bacteriana

Because penicillin resistance is now so common, other antibiotics are now the preferred choice for treatments. For example, penicillin used to be the first-line treatment for infections with Neisseria gonorrhoeae and Neisseria meningitidis, but it is no longer recommended for treatment of these infections. Penicillin resistance is now very common in Staphylococcus aureus, which means penicillin should not be used to treat infections caused by S. aureus infection unless the infecting strain is known to be susceptible.

Side effects

Common (≥ 1% of people) adverse drug reactions associated with use of the penicillins include diarrhoea, hypersensitivity, nausea, rash, neurotoxicity, urticaria, and superinfection (including candidiasis). Infrequent adverse effects (0.1–1% of people) include fever, vomiting, erythema, dermatitis, angioedema, seizures (especially in people with epilepsy), and pseudomembranous colitis.[35] Penicillin can also induce serum sickness or a serum sickness-like reaction in some individuals. Serum sickness is a type III hypersensitivity reaction that occurs one to three weeks after exposure to drugs including penicillin. It is not a true drug allergy, because allergies are type I hypersensitivity reactions, but repeated exposure to the offending agent can result in an anaphylactic reaction.[36][37] Allergy will occur in 1–10% of people, presenting as a skin rash after exposure. IgE-mediated anaphylaxis will occur in approximately 0.01% of patients.[38][35]

El dolor y la inflamación en el lugar de la inyección también son frecuentes con la administración parenteral de bencilpenicilina benzatínica, bencilpenicilina y, en menor medida, bencilpenicilina procaína. Esta afección se conoce como dermatitis livedoide o síndrome de Nicolau. [ 39 ] [ 40 ]

Estructura

Estructura química de la penicilina G. El azufre y el nitrógeno del anillo de tiazolidina de cinco miembros se muestran en amarillo y azul, respectivamente. La imagen muestra que el anillo de tiazolidina y el β- lactama fusionado de cuatro miembros no se encuentran en el mismo plano .

El término " penam " se utiliza para describir el esqueleto central común de un miembro de las penicilinas. Este núcleo tiene la fórmula molecular RC 9 H 11 N 2 O 4 S, donde R es la cadena lateral variable que diferencia a las penicilinas entre sí. El núcleo penam tiene una masa molar de 243 g/mol, mientras que las penicilinas más grandes tienen una masa molar cercana a 450; por ejemplo, la cloxacilina tiene una masa molar de 436 g/mol. El 6-APA (C 8 H 12 N 2 O 3 S) forma la estructura básica de las penicilinas. Está compuesto por un dipéptido cerrado formado por la condensación de L -cisteína y D -valina . Esto da como resultado la formación de anillos β-lactámicos y tiazolidínicos. [ 41 ]

La característica estructural clave de las penicilinas es el anillo β-lactámico de cuatro miembros; esta porción estructural es esencial para la actividad antibacteriana de la penicilina. El anillo β-lactámico está fusionado a un anillo de tiazolidina de cinco miembros . La fusión de estos dos anillos hace que el anillo β-lactámico sea más reactivo que los β-lactámicos monocíclicos porque los dos anillos fusionados distorsionan el enlace amida β-lactámico y, por lo tanto, eliminan la estabilización por resonancia que normalmente se encuentra en estos enlaces químicos. [ 42 ] Una cadena lateral acilo unida al anillo β-lactámico. [ 43 ]

Se han producido diversos antibióticos β-lactámicos tras la modificación química de la estructura 6-APA durante la síntesis, específicamente mediante sustituciones químicas en la cadena lateral acilo. Por ejemplo, la primera penicilina modificada químicamente, la meticilina, presentaba sustituciones de grupos metoxi en las posiciones 2' y 6' del anillo de benceno 6-APA de la penicilina G. [ 41 ] Esta diferencia hace que la meticilina sea resistente a la actividad de la β-lactamasa , una enzima que hace que muchas bacterias sean naturalmente insensibles a las penicilinas. [ 44 ]

Farmacología

Entrada en bacterias

La penicilina puede entrar fácilmente en las células bacterianas en el caso de las especies grampositivas . Esto se debe a que las bacterias grampositivas no tienen membrana celular externa y están simplemente encerradas en una pared celular gruesa . [ 45 ] Las moléculas de penicilina son lo suficientemente pequeñas como para atravesar los espacios de las glicoproteínas en la pared celular. Por esta razón, las bacterias grampositivas son muy susceptibles a la penicilina (como se evidenció por primera vez con el descubrimiento de la penicilina en 1928 [ 10 ] ). [ 46 ]

La penicilina, o cualquier otra molécula, entra en las bacterias gramnegativas de una manera diferente. Las bacterias tienen paredes celulares más delgadas, pero la superficie externa está cubierta con una membrana celular adicional, llamada membrana externa. La membrana externa es una capa lipídica ( cadena de lipopolisacárido ) que bloquea el paso de moléculas hidrosolubles ( hidrofílicas ) como la penicilina. Por lo tanto, actúa como la primera línea de defensa contra cualquier sustancia tóxica, que es la razón de la resistencia relativa a los antibióticos en comparación con las especies grampositivas. [ 47 ] Pero la penicilina aún puede entrar en las especies gramnegativas por difusión a través de canales acuosos llamados porinas (proteínas de la membrana externa), que están dispersas entre las moléculas grasas y pueden transportar nutrientes y antibióticos a las bacterias. [ 48 ] Las porinas son lo suficientemente grandes como para permitir la difusión de la mayoría de las penicilinas, pero la velocidad de difusión a través de ellas está determinada por el tamaño específico de las moléculas del fármaco. Por ejemplo, la penicilina G es grande y entra a través de las porinas lentamente; Mientras que la ampicilina y la amoxicilina, de menor tamaño, se difunden mucho más rápido. [ 49 ] Por el contrario, la vancomicina, de mayor tamaño, no puede atravesar las porinas y, por lo tanto, es ineficaz para las bacterias gramnegativas. [ 50 ] El tamaño y el número de porinas varían en las diferentes bacterias. Como resultado de estos dos factores —el tamaño de la penicilina y la porina— las bacterias gramnegativas pueden ser insensibles o tener distintos grados de sensibilidad a penicilinas específicas. [ 51 ]

Mecanismo de acción

Las bacterias gramnegativas que intentan crecer y dividirse en presencia de penicilina no lo consiguen y, en su lugar, acaban desprendiendo sus paredes celulares. [ 52 ]
La penicilina y otros antibióticos β-lactámicos actúan inhibiendo las proteínas de unión a la penicilina , que normalmente catalizan la reticulación de las paredes celulares bacterianas.

La penicilina mata las bacterias al inhibir la síntesis de peptidoglicanos , el componente estructural de la pared celular bacteriana . Inhibe específicamente la actividad de las enzimas necesarias para la reticulación de los peptidoglicanos durante el paso final de la biosíntesis de la pared celular. Lo hace uniéndose a las proteínas de unión a la penicilina con el anillo β-lactámico, una estructura presente en las moléculas de penicilina. [ 53 ] [ 54 ] Esto provoca que la pared celular se debilite debido a la menor cantidad de enlaces cruzados y que el agua fluya incontrolablemente hacia el interior de la célula, ya que no puede mantener el gradiente osmótico correcto. Esto resulta en la lisis y muerte celular .

Bacteria constantly remodel their peptidoglycan cell walls, simultaneously building and breaking down portions of the cell wall as they grow and divide. During the last stages of peptidoglycan biosynthesis, uridine diphosphate-N-acetylmuramic acid pentapeptide (UDP-MurNAc) is formed in which the fourth and fifth amino acids are both D-alanyl-D-alanine. The transfer of D-alanine is done (catalysed) by the enzymeDD-transpeptidase (penicillin-binding proteins are such type).[49] The structural integrity of bacterial cell wall depends on the cross linking of UDP-MurNAc and N-acetyl glucosamine.[55] Penicillin and other β-lactam antibiotics act as an analogue of D-alanine-D-alanine (the dipeptide) in UDP-MurNAc owing to conformational similarities. The DD-transpeptidase then binds the four-membered β-lactam ring of penicillin instead of UDP-MurNAc.[49] As a consequence, DD-transpeptidase is inactivated, the formation of cross-links between UDP-MurNAc and N-acetyl glucosamine is blocked so that an imbalance between cell wall production and degradation develops, causing the cell to rapidly die.[56]

The enzymes that hydrolyse the peptidoglycan cross-links continue to function, even while those that form such cross-links do not. This weakens the cell wall of the bacterium, and osmotic pressure becomes increasingly uncompensated—eventually causing cell death (cytolysis). In addition, the build-up of peptidoglycan precursors triggers the activation of bacterial cell wall hydrolases and autolysins, which further digest the cell wall's peptidoglycans. The small size of the penicillins increases their potency, by allowing them to penetrate the entire depth of the cell wall. This is in contrast to the glycopeptide antibioticsvancomycin and teicoplanin, which are both much larger than the penicillins.[57]

Gram-positive bacteria are called protoplasts when they lose their cell walls. Gram-negative bacteria do not lose their cell walls completely and are called spheroplasts after treatment with penicillin.[52]

La penicilina muestra un efecto sinérgico con los aminoglucósidos , ya que la inhibición de la síntesis de peptidoglicano permite que estos penetren más fácilmente la pared celular bacteriana, interrumpiendo así la síntesis de proteínas bacterianas dentro de la célula. Esto resulta en una concentración bactericida mínima (CBM) reducida para los organismos susceptibles. [ 58 ]

Las penicilinas, al igual que otros antibióticos β -lactámicos, bloquean no solo la división de las bacterias, incluidas las cianobacterias , sino también la división de las cianelas, los orgánulos fotosintéticos de las glaucofitas , y la división de los cloroplastos de las briofitas . Por el contrario, no tienen efecto sobre los plastidios de las plantas vasculares altamente desarrolladas . Esto respalda la teoría endosimbiótica de la evolución de la división de los plastidios en las plantas terrestres. [ 59 ]

Algunas bacterias producen enzimas que degradan el anillo β-lactámico, llamadas β-lactamasas , lo que las hace resistentes a la penicilina. Por lo tanto, algunas penicilinas se modifican o se administran con otros fármacos para su uso contra bacterias resistentes a los antibióticos o en pacientes inmunocomprometidos. El uso de ácido clavulánico o tazobactam, inhibidores de la β-lactamasa, junto con la penicilina confiere a esta última actividad contra las bacterias productoras de β-lactamasa. Los inhibidores de la β-lactamasa se unen irreversiblemente a la β-lactamasa, impidiendo que esta degrade los anillos β-lactámicos de la molécula del antibiótico. Por otro lado, la flucloxacilina es una penicilina modificada que presenta actividad contra las bacterias productoras de β-lactamasa debido a una cadena lateral acilo que protege el anillo β-lactámico de la β-lactamasa. [ 38 ]

Farmacocinética

La penicilina tiene baja unión a proteínas plasmáticas. La biodisponibilidad de la penicilina depende del tipo: la penicilina G tiene baja biodisponibilidad, inferior al 30%, mientras que la penicilina V tiene mayor biodisponibilidad, entre el 60 y el 70%. [ 60 ]

Penicillin has a short half-life and is excreted via the kidneys.[60] This means it must be dosed at least four times a day to maintain adequate levels of penicillin in the blood. Early manuals on the use of penicillin, therefore, recommended injections of penicillin as frequently as every three hours, and dosing penicillin has been described as being similar to trying to fill a bath with the plug out.[8] This is no longer required since much larger doses of penicillin are cheaply and easily available; however, some authorities recommend the use of continuous penicillin infusions for this reason.[61]

Resistance

When Alexander Fleming discovered the crude penicillin in 1928, one important observation he made was that many bacteria were not affected by penicillin.[10] This phenomenon was realised by Ernst Chain and Edward Abraham while trying to identify the exact mechanism of penicillin. In 1940, they discovered that unsusceptible bacteria like Escherichia coli produced specific enzymes that can break down penicillin molecules, thus making them resistant to the antibiotic. They named the enzyme penicillinase.[62] Penicillinase is now classified as member of enzymes called β-lactamases. These β-lactamases are naturally present in many other bacteria, and many bacteria produce them upon constant exposure to antibiotics. In most bacteria, resistance can be through three different mechanisms – reduced permeability in bacteria, reduced binding affinity of the penicillin-binding proteins (PBPs) or destruction of the antibiotic through the expression of β-lactamase.[63] Using any of these, bacteria commonly develop resistance to different antibiotics, a phenomenon called multi-drug resistance.

El proceso real del mecanismo de resistencia puede ser muy complejo. En el caso de la permeabilidad reducida en bacterias, los mecanismos difieren entre bacterias grampositivas y gramnegativas. En bacterias grampositivas, el bloqueo de la penicilina se debe a cambios en la pared celular. Por ejemplo, la resistencia a la vancomicina en S. aureus se debe a la síntesis adicional de peptidoglicano que hace que la pared celular sea mucho más gruesa, impidiendo la entrada efectiva de la penicilina. [ 46 ] La resistencia en bacterias gramnegativas se debe a variaciones mutacionales en la estructura y el número de porinas. [ 51 ] En bacterias como Pseudomonas aeruginosa , hay un número reducido de porinas; mientras que en bacterias como Enterobacter , Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae , hay porinas modificadas, como porinas no específicas (como los grupos OmpC y OmpF) que no pueden transportar penicilina. [ 64 ]

La resistencia debida a alteraciones de PBP es muy variada. Un caso común se encuentra en Streptococcus pneumoniae donde hay una mutación en el gen de PBP, y las PBP mutantes tienen una afinidad de unión reducida para las penicilinas. [ 65 ] Hay seis PBP mutantes en S. pneumoniae , de las cuales PBP1a, PBP2b, PBP2x y a veces PBP2a son responsables de la afinidad de unión reducida. [ 66 ] S. aureus puede activar un gen oculto que produce una PBP diferente, PBD2, que tiene una baja afinidad de unión para las penicilinas. [ 67 ] Hay una cepa diferente de S. aureus llamada S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) que es resistente no solo a la penicilina y otros β-lactámicos, sino también a la mayoría de los antibióticos. La cepa bacteriana se desarrolló después de la introducción de la meticilina en 1959. [ 44 ] En MRSA, las mutaciones en los genes ( sistema mec ) para PBP producen una proteína variante llamada PBP2a (también denominada PBP2'), [ 68 ] mientras que producen cuatro PBP normales. PBP2a tiene una baja afinidad de unión a la penicilina y también carece de la actividad de glicosiltransferasa necesaria para la síntesis completa del peptidoglicano (que es llevada a cabo por las cuatro PBP normales). [ 66 ] En Helicobacter cinaedi , hay múltiples mutaciones en diferentes genes que producen variantes de PBP. [ 69 ]

Enzymatic destruction by β-lactamases is the most important mechanism of penicillin resistance,[70] and is described as "the greatest threat to the usage [of penicillins]".[71] It was the first discovered mechanism of penicillin resistance. During the experiments when purification and biological activity tests of penicillin were performed in 1940, it was found that E. coli was unsusceptible.[72] The reason was discovered as production of an enzyme penicillinase (hence, the first β-lactamase known) in E. coli that easily degraded penicillin.[62] There are over 2,000 types of β-lactamases each of which has unique amino acid sequence, and thus, enzymatic activity.[71] All of them are able to hydrolyse β-lactam rings but their exact target sites are different.[73] They are secreted on the bacterial surface in large quantities in gram-positive bacteria but less so in gram-negative species. Therefore, in a mixed bacterial infection, the gram-positive bacteria can protect the otherwise penicillin-susceptible gram-negative cells.[49]

There are unusual mechanisms in P. aeruginosa, in which there can be biofilm-mediated resistance and formation of multidrug-tolerant persister cells.[74]

History

Discovery

Sample of penicillium mould presented by Alexander Fleming to Douglas Macleod, 1935

Starting in the late-19th century there had been reports of the antibacterial properties of Penicillium mould, but scientists were unable to discern what process was causing the effect.[75] The Scottish physician Alexander Fleming at St. Mary's Hospital in London (now part of Imperial College) was the first to show that Penicillium rubens had antibacterial properties.[76] On 3 September 1928 he observed by chance that fungal contamination of a bacterial culture (Staphylococcus aureus) appeared to kill the bacteria. He confirmed this observation with a new experiment on 28 September 1928.[77][78] He published his experiment in 1929, and called the antibacterial substance (the fungal extract) penicillin.[10]

C. J. La Touche identified the fungus as Penicillium rubrum (later reclassified by Charles Thom as P. notatum and P. chrysogenum, but later corrected as P. rubens).[79] Fleming expressed initial optimism that penicillin would be a useful antiseptic, because of its high potency and minimal toxicity in comparison to other antiseptics of the day, and noted its laboratory value in the isolation of Bacillus influenzae (now called Haemophilus influenzae).[80][10]

Fleming did not convince anyone that his discovery was important.[80] This was largely because penicillin was so difficult to isolate that its development as a drug seemed impossible. It is speculated that had Fleming been more successful at making other scientists interested in his work, penicillin would possibly have been developed years earlier.[80]

The importance of his work has been recognised by the placement of an International Historic Chemical Landmark at the Alexander Fleming Laboratory Museum in London on 19 November 1999.[81]

Development and medical application

Howard Florey (pictured), Alexander Fleming and Ernst Chain shared a Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1945 for their work on penicillin.

In 1930 Cecil George Paine, a pathologist at the Royal Infirmary in Sheffield, successfully treated ophthalmia neonatorum, a gonococcal infection in infants, with penicillin (fungal extract) on 25 November 1930.[82][83][84]

En 1940, el científico australiano Howard Florey (más tarde Barón Florey) y un equipo de investigadores ( Ernst Chain , Edward Abraham , Arthur Duncan Gardner , Norman Heatley , Margaret Jennings , Jean Orr-Ewing y Arthur Gordon Sanders) de la Escuela de Patología Sir William Dunn de la Universidad de Oxford lograron avances en la producción de penicilina concentrada a partir de un caldo de cultivo de hongos que mostró acción bactericida tanto in vitro como in vivo . [ 85 ] [ 86 ] En 1941 trataron a un policía, Albert Alexander , con una grave infección facial; su estado mejoró, pero luego se agotaron las reservas de penicilina y falleció. Posteriormente, varios otros pacientes fueron tratados con éxito. [ 87 ] En diciembre de 1942, los supervivientes del incendio de Cocoanut Grove en Boston , Estados Unidos, fueron los primeros pacientes con quemaduras en ser tratados con éxito con penicilina. [ 88 ]

El primer uso exitoso de penicilina pura fue en 1942, cuando Fleming curó a Harry Lambert de una infección del sistema nervioso ( meningitis estreptocócica ) que de otro modo habría sido fatal. Para entonces, el equipo de Oxford solo podía producir una pequeña cantidad. Florey cedió voluntariamente la única muestra disponible a Fleming. Lambert mostró mejoría desde el día siguiente del tratamiento y se curó completamente en una semana. [ 89 ] [ 90 ] Fleming publicó su ensayo clínico en The Lancet en 1943. [ 7 ] Tras el avance médico, el Gabinete de Guerra británico creó el Comité de Penicilina el 5 de abril de 1943, lo que dio lugar a proyectos para la producción en masa . [ 91 ] [ 92 ]

Producción en masa

Un técnico de laboratorio rociando moho de penicilina en matraces con licor de maceración de maíz, Inglaterra, 1943.
Un cartel de la época de la Segunda Guerra Mundial procedente de una obra en construcción de una fábrica de penicilina. Una tumba militar subraya la importancia del lugar, ya que la penicilina era urgentemente necesaria en tiempos de guerra.

Una vez establecida la aplicación médica, el equipo de Oxford descubrió que era imposible producir cantidades utilizables en su laboratorio. [ 87 ] Al no lograr persuadir al Gobierno de Su Majestad , Florey y Heatley viajaron a los EE. UU. en junio de 1941 con sus muestras de moho para interesar al gobierno federal estadounidense en la producción a gran escala. [ 93 ] [ 94 ] Se acercaron al Laboratorio Regional de Investigación del Norte (NRRL, ahora Centro Nacional de Investigación para la Utilización Agrícola ) del Departamento de Agricultura de los EE. UU. en Peoria, Illinois , donde se establecieron instalaciones para fermentaciones a gran escala. [ 95 ] [ 94 ] El cultivo masivo del moho y la búsqueda de mejores mohos siguieron inmediatamente. [ 93 ]

El 14 de marzo de 1942, el primer paciente fue tratado por sepsis estreptocócica con penicilina de fabricación estadounidense producida por Merck & Co. [ 96 ] La mitad del suministro total producido en ese momento se utilizó en ese único paciente, Anne Miller. [ 97 ] Para junio de 1942, había suficiente penicilina estadounidense disponible para tratar a diez pacientes. [ 98 ] En julio de 1943, la Junta de Producción de Guerra elaboró ​​un plan para la distribución masiva de existencias de penicilina a las tropas aliadas que luchaban en Europa. [ 99 ] Los resultados de la investigación de fermentación en licor de maceración de maíz en el NRRL permitieron a Estados Unidos producir 2,3  millones de dosis a tiempo para la invasión de Normandía en la primavera de 1944. Después de una búsqueda mundial en 1943, se encontró que un melón mohoso en un mercado de Peoria, Illinois, contenía la mejor cepa de moho para la producción utilizando el proceso de licor de maceración de maíz. [ 100 ] Se podía producir seis veces más penicilina en comparación con el uso del moho de Fleming. [ 94 ] Jasper H. Kane , un científico de Pfizer , sugirió utilizar un método de fermentación en tanque profundo para producir grandes cantidades de penicilina de grado farmacéutico. [ 101 ] [ 26 ] : 109 La producción a gran escala resultó del desarrollo de una planta de fermentación en tanque profundo por la ingeniera química Margaret Hutchinson Rousseau . [ 102 ]  Como resultado directo de la guerra y la Junta de Producción de Guerra, para junio de 1945 se producían más de 646 mil millones de unidades por año. [ 99 ]

G. Raymond Rettew made a significant contribution to the American war effort by his techniques to produce commercial quantities of penicillin, wherein he combined his knowledge of mushroom spawn with the function of the Sharples Cream Separator.[103] By 1943 Rettew's lab was producing most of the world's penicillin. During the Second World War penicillin made a major difference in the number of deaths and amputations caused by infected wounds amongst Allied forces, saving an estimated 12–15% of lives.[104] Availability was severely limited, however, by the difficulty of manufacturing large quantities of penicillin and by the rapid renal clearance of the drug, necessitating frequent dosing. Methods for mass production of penicillin were patented by Andrew Jackson Moyer in 1945.[105][106][107] Florey had not patented penicillin, having been advised by Sir Henry Dale that doing so would be unethical.[87]

Penicillin is actively excreted, and about 80% of a penicillin dose is cleared from the body within three to four hours of administration. Indeed, during the early penicillin era, the drug was so scarce and so highly valued that it became common to collect the urine from patients being treated, so that the penicillin in the urine could be isolated and reused.[108] This was not a satisfactory solution, so researchers looked for a way to slow penicillin excretion. They hoped to find a molecule that could compete with penicillin for the organic acid transporter responsible for excretion, such that the transporter would preferentially excrete the competing molecule and the penicillin would be retained. The uricosuric agent probenecid proved to be suitable. When probenecid and penicillin are administered together, probenecid competitively inhibits the excretion of penicillin, increasing penicillin's concentration and prolonging its activity. Eventually, the advent of mass-production techniques and semi-synthetic penicillins resolved the supply issues, so this use of probenecid declined.[108] Probenecid is still useful, however, for certain infections requiring particularly high concentrations of penicillins.[109]

After the Second World War Australia was the first country to make the drug available for civilian use. In the United States penicillin was made available to the general public on 15 March 1945.[110]

Fleming, Florey y Chain compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1945 por el desarrollo de la penicilina.

Determinación de la estructura y síntesis total

Modelo de la estructura de la penicilina según Dorothy Hodgkin

La estructura química de la penicilina fue propuesta por primera vez por Edward Abraham en 1942 [ 85 ] y posteriormente confirmada en 1945 mediante cristalografía de rayos X por Dorothy Crowfoot Hodgkin , quien también trabajaba en Oxford. [ 111 ] Más tarde, en 1964, recibió el Premio Nobel de Química por esta y otras determinaciones estructurales.

El químico John C. Sheehan del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) completó la primera síntesis química de penicilina en 1957. [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] Sheehan había comenzado sus estudios sobre la síntesis de penicilina en 1948, y durante estas investigaciones desarrolló nuevos métodos para la síntesis de péptidos , así como nuevos grupos protectores —grupos que enmascaran la reactividad de ciertos grupos funcionales. [ 114 ] [ 115 ] Aunque la síntesis inicial desarrollada por Sheehan no era apropiada para la producción masiva de penicilinas, uno de los compuestos intermedios en la síntesis de Sheehan fue el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), el núcleo de la penicilina. [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 116 ]

El 6-APA fue descubierto por investigadores de los Laboratorios de Investigación Beecham (más tarde el Grupo Beecham ) en Surrey en 1957 (publicado en 1959). [ 117 ] La unión de diferentes grupos al "núcleo" 6-APA de la penicilina permitió la creación de nuevas formas de penicilinas más versátiles y con mayor actividad. [ 118 ]

Avances derivados de la penicilina

The narrow range of treatable diseases or "spectrum of activity" of the penicillins, along with the poor activity of the orally active phenoxymethylpenicillin, led to the search for derivatives of penicillin that could treat a wider range of infections. The isolation of 6-APA, the nucleus of penicillin, allowed for the preparation of semisynthetic penicillins, with various improvements over benzylpenicillin (bioavailability, spectrum, stability, tolerance).

The first major development was ampicillin in 1961. It offered a broader spectrum of activity than either of the original penicillins. Further development yielded β-lactamase-resistant penicillins, including flucloxacillin, dicloxacillin and methicillin. These were significant for their activity against β-lactamase-producing bacterial species, but were ineffective against the methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) strains that subsequently emerged.[119]

Another development of the line of true penicillins was the antipseudomonal penicillins, such as carbenicillin, ticarcillin, and piperacillin, useful for their activity against Gram-negative bacteria. However, the usefulness of the β-lactam ring was such that related antibiotics, including the mecillinams, the carbapenems, and, most importantly, the cephalosporins, still retain it at the center of their structures.[120]

Production

A 1957 fermentor (bioreactor) used to grow Penicillium mould

Penicillin is produced by the fermentation of various types of sugar by the fungus Penicillium rubens.[121] The fermentation process produces penicillin as a secondary metabolite when the growth of the fungus is inhibited by stress.[121] The biosynthetic pathway outlined below experiences feedback inhibition involving the by-product l-lysine inhibiting the enzyme homocitrate synthase.[122]

α-ketoglutarate + AcCoA → homocitrate → L-α-aminoadipic acid → L-lysine + β-lactam

Las células de Penicillium se cultivan mediante una técnica denominada cultivo por lotes alimentados , en la que las células se someten constantemente a estrés, necesario para la inducción de la producción de penicilina. Si bien el uso de glucosa como fuente de carbono reprime las enzimas de la biosíntesis de penicilina, la lactosa no ejerce ningún efecto y los niveles de pH alcalino anulan esta regulación. El exceso de fosfato , el oxígeno disponible y el uso de amonio como fuente de nitrógeno reprimen la producción de penicilina, mientras que la metionina puede actuar como única fuente de nitrógeno/azufre con efectos estimulantes. [ 123 ]

El método biotecnológico de evolución dirigida se ha aplicado para producir, mediante mutación, un gran número de cepas de Penicillium . Estas técnicas incluyen PCR con propensión a errores , recombinación de ADN , ITCHY y PCR de solapamiento de hebras .

Biosíntesis

Biosíntesis de penicilina G

El grupo de genes biosintéticos de la penicilina se clonó y secuenció por primera vez en 1990. [ 124 ] En general, hay tres pasos principales e importantes en la biosíntesis de la penicilina G (bencilpenicilina).

  • El primer paso es la condensación de tres aminoácidos: ácido L -α-aminoadípico, L- cisteína y L -valina en un tripéptido . [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] Antes de condensarse en el tripéptido, el aminoácido L -valina debe sufrir epimerización para convertirse en D -valina. [ 128 ] [ 129 ] El tripéptido condensado se denomina δ-( L -α-aminoadipil)- L -cisteína- D -valina (ACV). La reacción de condensación y la epimerización son catalizadas por la enzima δ-( L -α-aminoadipil)- L -cisteína- D -valina sintetasa (ACVS), una sintetasa de péptidos no ribosomales o NRPS.
  • The second step in the biosynthesis of penicillin G is the oxidative conversion of linear ACV into the bicyclic intermediate isopenicillin N by isopenicillin N synthase (IPNS), which is encoded by the gene pcbC.[125][126] Isopenicillin N is a very weak intermediate, because it does not show strong antibiotic activity.[128]
  • The final step is a transamidation by isopenicillin N N-acyltransferase, in which the α-aminoadipyl side-chain of isopenicillin N is removed and exchanged for a phenylacetyl side-chain. This reaction is encoded by the gene penDE, which is unique in the process of obtaining penicillins.[125]

See also

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  • Penicillin at The Periodic Table of Videos (University of Nottingham)
  • "Penicillin Released to Civilians Will Cost $35 Per Patient", Popular Science, August 1944, article at bottom of page
  • Episode 2 (of 4): "Medical Drugs" of the BBC Four and PBS show: Extra Life: A Short History of Living Longer (2021)