dopamina

La dopamina ( DA , contracción de 3,4-dihidroxifenetilamina ) es una molécula neuromoduladora que desempeña varias funciones importantes en las células. Es un compuesto químico orgánico de las familias de las catecolaminas y las fenetilaminas . Es una amina sintetizada mediante la eliminación de un grupo carboxilo de una molécula de su precursor químico , la L-DOPA , que se sintetiza en el cerebro y los riñones . La dopamina también se sintetiza en plantas y en la mayoría de los animales. En el cerebro, la dopamina funciona como un neurotransmisor , una sustancia química liberada por las neuronas (células nerviosas) para enviar señales a otras células nerviosas. El cerebro incluye varias vías dopaminérgicas distintas , una de las cuales desempeña un papel fundamental en el componente motivacional del comportamiento motivado por la recompensa . La anticipación de la mayoría de los tipos de recompensa aumenta el nivel de dopamina en el cerebro, ^[⁴^] y muchas drogas adictivas aumentan la liberación de dopamina o bloquean su recaptación en las neuronas después de su liberación. ^[⁵^] Otras vías dopaminérgicas cerebrales participan en el control motor y en el control de la liberación de diversas hormonas. Estas vías y grupos celulares forman un sistema dopaminérgico que es neuromodulador . ^[⁵^]

En la cultura popular y los medios de comunicación, la dopamina suele representarse como la principal sustancia química del placer, pero la opinión actual en farmacología es que la dopamina, en cambio, confiere relevancia motivacional ; ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} en otras palabras, la dopamina señala la prominencia motivacional percibida (es decir, la deseabilidad o aversión) de un resultado, lo que a su vez impulsa el comportamiento del organismo hacia o lejos de la consecución de ese resultado. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Fuera del sistema nervioso central, la dopamina funciona principalmente como mensajero paracrino local . En los vasos sanguíneos, inhibe la liberación de norepinefrina y actúa como vasodilatador ; en los riñones, aumenta la excreción de sodio y la producción de orina; en el páncreas, reduce la producción de insulina; en el sistema digestivo, disminuye la motilidad gastrointestinal y protege la mucosa intestinal ; y en el sistema inmunitario, reduce la actividad de los linfocitos . Con excepción de los vasos sanguíneos, la dopamina en cada uno de estos sistemas periféricos se sintetiza localmente y ejerce sus efectos cerca de las células que la liberan.

Varias enfermedades importantes del sistema nervioso están asociadas con disfunciones del sistema dopaminérgico, y algunos de los medicamentos clave utilizados para tratarlas actúan alterando los efectos de la dopamina. La enfermedad de Parkinson , una afección degenerativa que causa temblor y deterioro motor, es causada por una pérdida de neuronas secretoras de dopamina en un área del mesencéfalo llamada sustancia negra . Su precursor metabólico, la L-DOPA, puede fabricarse; la levodopa , una forma pura de L-DOPA, es el tratamiento más utilizado para el Parkinson. ^{[ 10 ]} Hay evidencia de que la esquizofrenia implica niveles alterados de actividad dopaminérgica, y la mayoría de los fármacos antipsicóticos utilizados para tratarla son antagonistas de la dopamina que reducen la actividad dopaminérgica. ^{[ 11 ]} Fármacos antagonistas de la dopamina similares también son algunos de los agentes antieméticos más eficaces . El síndrome de piernas inquietas y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) están asociados con una disminución de la actividad dopaminérgica. ^{[ 12 ]} Los estimulantes dopaminérgicos pueden ser adictivos en dosis altas, pero algunos se usan en dosis más bajas para tratar el TDAH. La dopamina en sí está disponible como medicamento fabricado para inyección intravenosa . Es útil en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca grave o el choque cardiogénico . ^[¹³^] En los recién nacidos puede usarse para la hipotensión y el choque séptico . ^[¹⁴^]

Estructura

Una molécula de dopamina consta de una estructura de catecol (un anillo de benceno con dos grupos hidroxilo laterales) con un grupo amino unido mediante una cadena etilo . ^{[ 15 ]} Por lo tanto, la dopamina es la catecolamina más simple posible , una familia que también incluye los neurotransmisores norepinefrina y epinefrina . ^{[ 16 ]} La presencia de un anillo de benceno con esta unión de amino la convierte en una fenetilamina sustituida , una familia que incluye numerosos fármacos psicoactivos . ^{[ 17 ]}

Como la mayoría de las aminas , la dopamina es una base orgánica . ^{[ 18 ]} Como base , generalmente se protona en ambientes ácidos (en una reacción ácido-base ). ^{[ 18 ]} La forma protonada es altamente soluble en agua y relativamente estable, pero puede oxidarse si se expone al oxígeno u otros oxidantes . ^{[ 18 ]} En ambientes básicos, la dopamina no está protonada. ^{[ 18 ]} En esta forma de base libre , es menos soluble en agua y también más reactiva. ^{[ 18 ]} Debido a la mayor estabilidad y solubilidad en agua de la forma protonada, la dopamina se suministra para uso químico o farmacéutico como clorhidrato de dopamina , es decir, la sal de clorhidrato que se crea cuando la dopamina se combina con ácido clorhídrico . ^[¹⁸^] En forma seca, el clorhidrato de dopamina es un polvo fino de color blanco a amarillo. ^[¹⁹^]

Estructura de la dopamina

Diagrama químico de la estructura de una fenetilamina.

Estructura de la fenetilamina

Diagrama químico de la estructura de un catecol.

Estructura del catecol

Bioquímica

Síntesis

La dopamina se sintetiza en un conjunto restringido de tipos celulares, principalmente neuronas y células en la médula de las glándulas suprarrenales . ^{[ 23 ]} Las vías metabólicas primaria y secundaria son, respectivamente:

Primaria: L -fenilalanina → L -tirosina → L- DOPA → dopamina ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}

Menor: L -fenilalanina → L -tirosina → p- tiramina → dopamina ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}

Menor: L -fenilalanina → m- tirosina → m -tiramina → dopamina ^{[ 22 ]}^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}

El precursor directo de la dopamina, la L -DOPA , puede sintetizarse indirectamente a partir del aminoácido esencial fenilalanina o directamente a partir del aminoácido no esencial tirosina . ^{[ 26 ]} Estos aminoácidos se encuentran en casi todas las proteínas y, por lo tanto, están fácilmente disponibles en los alimentos, siendo la tirosina el más común. Aunque la dopamina también se encuentra en muchos tipos de alimentos, es incapaz de atravesar la barrera hematoencefálica que rodea y protege el cerebro. ^{[ 27 ]} Por lo tanto, debe sintetizarse dentro del cerebro para llevar a cabo su actividad neuronal . ^{[ 27 ]}

La L -fenilalanina se convierte en L -tirosina por acción de la enzima fenilalanina hidroxilasa , con oxígeno molecular (O₂ ₎ y tetrahidrobiopterina como cofactores . La L -tirosina se convierte en L -DOPA por acción de la enzima tirosina hidroxilasa , con tetrahidrobiopterina, O₂ _y hierro (Fe²⁺ ⁾ como cofactores. ^{[ 26 ]} La L -DOPA se convierte en dopamina por acción de la enzima L -aminoácido aromático descarboxilasa (también conocida como DOPA descarboxilasa), con fosfato de piridoxal como cofactor. ^{[ 26 ]}

La dopamina se utiliza como precursora en la síntesis de los neurotransmisores norepinefrina y epinefrina. ^{[ 26 ]} La dopamina se convierte en norepinefrina mediante la enzima dopamina β-hidroxilasa , con O ₂ y ácido L -ascórbico como cofactores. ^{[ 26 ]} La norepinefrina se convierte en epinefrina mediante la enzima feniletanolamina N- metiltransferasa , con S -adenosil- L -metionina como cofactor. ^{[ 26 ]}

Algunos de los cofactores también requieren su propia síntesis. ^{[ 26 ]} La deficiencia de cualquier aminoácido o cofactor requerido puede afectar la síntesis de dopamina, norepinefrina y epinefrina. ^{[ 26 ]}

Degradación

La dopamina se descompone en metabolitos inactivos mediante un conjunto de enzimas: monoaminooxidasa (MAO), catecol- O -metiltransferasa (COMT) y aldehído deshidrogenasa (ALDH), que actúan en secuencia. ^{[ 28 ]} Ambas isoformas de la monoaminooxidasa, MAO-A y MAO-B , metabolizan eficazmente la dopamina. ^{[ 26 ]} Existen diferentes vías de degradación, pero el principal producto final es el ácido homovanílico (HVA), que no tiene actividad biológica conocida. ^{[ 28 ]} Desde el torrente sanguíneo, el ácido homovanílico es filtrado por los riñones y luego excretado en la orina. ^{[ 28 ]} Las dos rutas metabólicas principales que convierten la dopamina en HVA son: ^{[ 29 ]}

Dopamina → DOPAL → DOPAC → HVA – catalizada por MAO, ALDH y COMT respectivamente
Dopamina → 3-metoxitiramina → HVA – catalizada por COMT y MAO+ALDH respectivamente

En la investigación clínica sobre la esquizofrenia, se han utilizado mediciones de ácido homovanílico en plasma para estimar los niveles de actividad dopaminérgica en el cerebro. Sin embargo, una dificultad de este método radica en separar el alto nivel de ácido homovanílico plasmático proveniente del metabolismo de la norepinefrina. ^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}

Aunque la dopamina normalmente se degrada por acción de una enzima oxidorreductasa , también es susceptible a la oxidación por reacción directa con oxígeno, produciendo quinonas y diversos radicales libres . ^{[ 32 ]} La velocidad de oxidación puede incrementarse por la presencia de hierro férrico u otros factores. Las quinonas y los radicales libres producidos por la autooxidación de la dopamina pueden envenenar las células , y existen indicios de que este mecanismo podría contribuir a la pérdida celular que se produce en la enfermedad de Parkinson y otras afecciones. ^{[ 33 ]}

Funciones

Efectos celulares

La dopamina ejerce sus efectos uniéndose y activando receptores de la superficie celular . ^{[ 23 ]} En humanos, la dopamina tiene una alta afinidad de unión en los receptores de dopamina y el receptor 1 asociado a aminas traza humanas (hTAAR1). ^{[ 3 ]}^{[ 34 ]} En mamíferos, se han identificado cinco subtipos de receptores de dopamina , etiquetados de D ₁ a D _5.^{[ 23} ] Todos ellos funcionan como receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G , lo que significa que ejercen sus efectos a través de un complejo sistema de segundos mensajeros . ^{[ 35}^] Estos receptores se pueden dividir en dos familias, conocidas como D ₁ -like y D ₂ -like . ^{[ 23 ]} Para los receptores ubicados en neuronas en el sistema nervioso, el efecto final de la activación D ¹_- like (D ₁ y D ₅ ) puede ser excitación (a través de la apertura de canales de sodio ) o inhibición (a través de la apertura de canales de potasio ); El efecto final de la activación tipo D2 ₍ D2 _, D3 _y D4 ₎ suele ser la inhibición de la neurona diana. ^{[ 35 ]} Por consiguiente, es incorrecto describir la dopamina como excitatoria o inhibitoria: su efecto sobre una neurona diana depende de los tipos de receptores presentes en la membrana de dicha neurona y de las respuestas internas de esta al segundo mensajero cAMP . ^{[ 35 ]} Los receptores D1 son los receptores de dopamina más numerosos en el sistema nervioso humano; les siguen los receptores D2 _; los receptores D3 _,_D4 y _D5 están _presentes en niveles significativamente menores. ^[³⁵^]

Almacenamiento, liberación y recaptación

Dentro del cerebro, la dopamina funciona como neurotransmisor y neuromodulador , y está controlada por un conjunto de mecanismos comunes a todos los neurotransmisores monoaminérgicos . ^{[ 23 ]} Después de la síntesis, la dopamina es transportada desde el citosol a vesículas secretoras, incluidas vesículas sinápticas , vesículas de núcleo denso pequeñas y grandes por un transportador de solutos : un transportador vesicular de monoaminas , VMAT2 . ^{[ 36 ]}^{[ 37 ]} La dopamina se almacena en estas vesículas hasta que es expulsada a la hendidura sináptica . En la mayoría de los casos, la liberación de dopamina ocurre a través de un proceso llamado exocitosis que es causado por potenciales de acción , pero también puede ser causado por la actividad de un receptor intracelular asociado a aminas traza , TAAR1 . ^{[ 34 ]} TAAR1 es un receptor de alta afinidad para la dopamina, aminas traza y ciertas anfetaminas sustituidas que se encuentra a lo largo de las membranas en el medio intracelular de la célula presináptica; ^{[ 34 ]} la activación del receptor puede regular la señalización de la dopamina al inducir la inhibición de la recaptación y el eflujo de dopamina , así como al inhibir la activación neuronal a través de diversos mecanismos. ^{[ 34 ]}^{[ 38 ]}

Una vez en la sinapsis, la dopamina se une a los receptores de dopamina y los activa. _[^{39 ] Estos} pueden ser receptores de dopamina postsinápticos , que se encuentran en las dendritas (la neurona postsináptica), o autorreceptores presinápticos (por ejemplo, los receptores D2sh y D3 presinápticos ₎ , que se encuentran en la membrana de una terminal axónica (la neurona presináptica). ^{[ 23 ]}^{[ 39 ]} Después de que la neurona postsináptica genera un potencial de acción, las moléculas de dopamina se disocian rápidamente de sus receptores. Luego son reabsorbidas por la célula presináptica, mediante recaptación mediada por el transportador de dopamina o por el transportador de monoaminas de la membrana plasmática . ^{[ 40 ]} Una vez de vuelta en el citosol, la dopamina puede ser degradada por una monoaminooxidasa o reempaquetada en vesículas por VMAT2, lo que la hace disponible para su liberación futura. ^{[ 36 ]}

En el cerebro, el nivel de dopamina extracelular se modula mediante dos mecanismos: la transmisión fásica y la tónica . ^{[ 41 ]} La liberación fásica de dopamina, al igual que la liberación de la mayoría de los neurotransmisores en el sistema nervioso, es impulsada directamente por potenciales de acción en las células que contienen dopamina. ^{[ 41 ]} La transmisión tónica de dopamina ocurre cuando se liberan pequeñas cantidades de dopamina sin estar precedidas por potenciales de acción presinápticos. ^{[ 41 ]} La transmisión tónica está regulada por diversos factores, incluyendo la actividad de otras neuronas y la recaptación de neurotransmisores. ^{[ 41 ]}

Dopaminilación

La dopaminilación de proteínas se refiere a la modificación postraduccional en la que la dopamina se une covalentemente a residuos de glutamina mediante transamidación. En general, la monoaminilación de proteínas se refiere a la clase general de modificaciones postraduccionales que involucran monoaminas; sin embargo, estas reacciones se clasifican además según la monoamina reactiva individual que describen (es decir, dopaminilación , serotonilación , histaminilación ).

Se ha informado de la dopaminilación tanto para sustratos proteicos histónicos como no histónicos, y por lo tanto representa un mecanismo regulador neuroepigenético y neuroproteómico distinto con diversas implicaciones en la salud y la enfermedad. ^[⁴²^] Estudios recientes han revelado un papel crítico de la dopaminilación en la mediación de una amplia gama de procesos fisiológicos, ya sea en el sistema nervioso o más allá. ^[⁴²^] Se sabe que la dopaminilación influye tanto en las conductas de búsqueda de drogas (es decir, cocaína , heroína ) como en los programas de expresión génica diferencial asociados con el abuso de sustancias, ^[⁴³^]^[⁴⁴^] y se ha asociado con cambios en firmas epigenéticas dentro del sistema límbico después de una experiencia social estresante temprana (SSE) en ratas. ^[⁴⁵^]

La dopaminilación es catalizada por la transglutaminasa 2 (TGM2) de manera dependiente del calcio y depende de la biodisponibilidad intracelular de los sustratos de dopamina. ^{[ 46 ]}^{[ 47 ]} Generalmente, la dopaminilación de proteínas ocurre en el citoplasma ; sin embargo, la dopaminilación de histonas solo ocurre dentro del núcleo . ^{[ 42 ]}^{[ 47 ]} Hasta la fecha, la histona H3 es la única proteína histona conocida que sufre modificaciones de monoaminilación, las cuales solo se han reportado para la posición 5 de glutamina (Gln5) de la histona H3. ^{[ 42 ]}

La dopaminilación de H3Q5 (H3Q5dop) en particular ha permanecido como un tema poco explorado desde su descubrimiento en 2020. ^{[ 48 ]} La serotonilación de histonas sigue siendo la modificación de monoaminilación de histonas más ampliamente reportada hasta la fecha, ^{[ 42 ]} aunque también se han reportado dopaminilación e histaminilación de histonas . ^{[ 48 ]}^{[ 49 ]} Sin embargo, se ha reportado H3Q5dop en neuronas dopaminérgicas del núcleo accumbens (NAc), ^{[ 44 ]} área tegmental ventral (VTA), ^{[ 48 ]}^{[ 43 ]} y amígdala. ^{[ 45 ]} La dopaminilación de H3Q5 se ha implicado en una variedad de procesos, incluyendo plasticidad transcripcional inducida por cocaína, ^{[ 50 ]} plasticidad transcripcional y conductual inducida por heroína, ^{[ 43 ]} y cambios transcripcionales y conductuales inducidos por drogas. ^{[ 48 ]}

Sistema nervioso central

Dentro del cerebro, la dopamina desempeña funciones importantes en las funciones ejecutivas , el control motor , la motivación , la excitación , el refuerzo y la recompensa , así como en funciones de nivel inferior, como la lactancia , la gratificación sexual y las náuseas . Los grupos de células y vías dopaminérgicas conforman el sistema dopaminérgico, que tiene una función neuromoduladora .

Las neuronas dopaminérgicas (células nerviosas productoras de dopamina) son relativamente pocas en número —un total de alrededor de 400.000 en el cerebro humano ^{[ 51 ]} — y sus cuerpos celulares están confinados en grupos a unas pocas áreas cerebrales relativamente pequeñas. ^{[ 52 ]} Sin embargo, sus axones se proyectan a muchas otras áreas cerebrales y ejercen poderosos efectos sobre sus objetivos. ^{[ 52 ]} Estos grupos de células dopaminérgicas fueron mapeados por primera vez en 1964 por Annica Dahlström y Kjell Fuxe, quienes les asignaron etiquetas que comienzan con la letra "A" (de "aminérgico"). ^{[ 53 ]} En su esquema, las áreas A1 a A7 contienen el neurotransmisor norepinefrina, mientras que A8 a A14 contienen dopamina. Las áreas dopaminérgicas que identificaron son la sustancia negra (grupos 8 y 9); el área tegmental ventral (grupo 10); el hipotálamo posterior (grupo 11); el núcleo arcuato (grupo 12); la zona incierta (grupo 13) y el núcleo periventricular (grupo 14). ^{[ 53 ]}

La sustancia negra es una pequeña área del mesencéfalo que forma parte de los ganglios basales . Tiene dos partes: un área de entrada llamada pars reticulata y un área de salida llamada pars compacta . Las neuronas dopaminérgicas se encuentran principalmente en la pars compacta (grupo celular A8) y cerca de ella (grupo A9). ^{[ 52 ]} En los humanos, la proyección de las neuronas dopaminérgicas desde la sustancia negra pars compacta al estriado dorsal, denominada vía nigroestriatal , desempeña un papel importante en el control de la función motora y en el aprendizaje de nuevas habilidades motoras . ^{[ 54 ]} Estas neuronas son especialmente vulnerables al daño, y cuando muere un gran número de ellas, el resultado es un síndrome parkinsoniano . ^{[ 55 ]}

El área tegmental ventral (ATV) es otra área del mesencéfalo. El grupo más prominente de neuronas dopaminérgicas del ATV se proyecta a la corteza prefrontal a través de la vía mesocortical y otro grupo más pequeño se proyecta al núcleo accumbens a través de la vía mesolímbica . Juntas, estas dos vías se denominan colectivamente proyección mesocorticolímbica . ^{[ 52 ]}^{[ 54 ]} El ATV también envía proyecciones dopaminérgicas a la amígdala , el giro cingulado , el hipocampo y el bulbo olfatorio . ^{[ 52 ]}^{[ 54 ]} Las neuronas mesocorticolímbicas desempeñan un papel central en la recompensa y otros aspectos de la motivación. ^{[ 54 ]} La literatura acumulada muestra que la dopamina también desempeña un papel crucial en el aprendizaje aversivo a través de sus efectos en varias regiones cerebrales. ^{[ 56 ]}^{[ 57 ]}^{[ 58 ]}

El hipotálamo posterior posee neuronas dopaminérgicas que se proyectan a la médula espinal, pero su función no está bien establecida. ^{[ 59 ]} Existe cierta evidencia de que la patología en esta área influye en el síndrome de piernas inquietas, una afección en la que las personas tienen dificultad para dormir debido a una compulsión irresistible a mover constantemente partes del cuerpo, especialmente las piernas. ^{[ 59 ]}

El núcleo arcuato y el núcleo periventricular del hipotálamo poseen neuronas dopaminérgicas que forman una importante proyección: la vía tuberoinfundibular , la cual se dirige a la hipófisis , donde influye en la secreción de la hormona prolactina . ^{[ 60 ]} La dopamina es el principal inhibidor neuroendocrino de la secreción de prolactina por la hipófisis anterior . ^{[ 60 ]} La dopamina producida por las neuronas del núcleo arcuato se secreta en el sistema porta hipofisario de la eminencia media , que irriga la hipófisis . ^{[ 60 ]} Las células prolactinas que producen prolactina, en ausencia de dopamina, secretan prolactina continuamente; la dopamina inhibe esta secreción. ^{[ 60 ]}

La zona incierta, agrupada entre los núcleos arqueado y periventricular, se proyecta a varias áreas del hipotálamo y participa en el control de la hormona liberadora de gonadotropina , que es necesaria para activar el desarrollo de los sistemas reproductores masculino y femenino después de la pubertad. ^[⁶⁰^]

En la retina del ojo se encuentra un grupo adicional de neuronas secretoras de dopamina . ^{[ 61 ]} Estas neuronas son células amacrinas , lo que significa que no tienen axones. ^{[ 61 ]} Liberan dopamina al medio extracelular y son específicamente activas durante las horas diurnas, volviéndose inactivas por la noche. ^{[ 61 ]} Esta dopamina retiniana actúa para potenciar la actividad de las células cono en la retina, al tiempo que suprime las células bastón ; el resultado es un aumento de la sensibilidad al color y al contraste en condiciones de luz brillante, a costa de una menor sensibilidad cuando la luz es tenue. ^{[ 61 ]}

Ganglios basales

Las fuentes más grandes e importantes de dopamina en el cerebro de los vertebrados son la sustancia negra y el área tegmental ventral. ^{[ 52 ]} Ambas estructuras son componentes del mesencéfalo, están estrechamente relacionadas entre sí y son funcionalmente similares en muchos aspectos. ^{[ 52 ]} El componente más grande de los ganglios basales es el cuerpo estriado. ^{[ 62 ]} La sustancia negra envía una proyección dopaminérgica al cuerpo estriado dorsal , mientras que el área tegmental ventral envía un tipo similar de proyección dopaminérgica al cuerpo estriado ventral . ^{[ 52 ]}

El progreso en la comprensión de las funciones de los ganglios basales ha sido lento. ^{[ 62 ]} Las hipótesis más populares, en términos generales, proponen que los ganglios basales desempeñan un papel central en la selección de acciones . ^{[ 63 ]} La teoría de la selección de acciones, en su forma más simple, propone que cuando una persona o animal se encuentra en una situación donde son posibles varios comportamientos, la actividad en los ganglios basales determina cuál de ellos se ejecuta, liberando esa respuesta de la inhibición mientras continúa inhibiendo otros sistemas motores que, de activarse, generarían comportamientos competitivos. ^{[ 64 ]} Por lo tanto, los ganglios basales, en este concepto, son responsables de iniciar los comportamientos, pero no de determinar los detalles de cómo se llevan a cabo. En otras palabras, esencialmente forman un sistema de toma de decisiones. ^{[ 64 ]}

Los ganglios basales se pueden dividir en varios sectores, y cada uno participa en el control de tipos particulares de acciones. ^{[ 65 ]} El sector ventral de los ganglios basales (que contiene el estriado ventral, el cual recibe proyecciones del área tegmental ventral) opera en el nivel más alto de la jerarquía, seleccionando acciones a nivel de todo el organismo. ^{[ 64 ]} Los sectores dorsales (que contienen el estriado dorsal, el cual recibe proyecciones de la sustancia negra) operan en niveles inferiores, seleccionando los músculos y movimientos específicos que se utilizan para implementar un patrón de comportamiento determinado. ^{[ 65 ]}

La dopamina contribuye al proceso de selección de acciones de al menos dos maneras importantes. Primero, establece el "umbral" para iniciar acciones. ^{[ 63 ]} Cuanto mayor sea el nivel de actividad de la dopamina, menor será el impulso necesario para evocar un comportamiento determinado. ^{[ 63 ]} En consecuencia, los altos niveles de dopamina conducen a altos niveles de actividad motora y comportamiento impulsivo ; los bajos niveles de dopamina conducen a letargo y reacciones lentas. ^{[ 63 ]} La enfermedad de Parkinson, en la que los niveles de dopamina en el circuito de la sustancia negra están muy reducidos, se caracteriza por rigidez y dificultad para iniciar el movimiento; sin embargo, cuando las personas con la enfermedad se enfrentan a estímulos fuertes como una amenaza grave, sus reacciones pueden ser tan vigorosas como las de una persona sana. ^{[ 66 ]} En la dirección opuesta, las drogas que aumentan la liberación de dopamina, como la cocaína o la anfetamina, pueden producir niveles elevados de actividad, incluyendo, en el extremo, agitación psicomotora y movimientos estereotipados . ^{[ 67 ]}

El segundo efecto importante de la dopamina es como señal de "enseñanza". ^{[ 63 ]} Cuando una acción va seguida de un aumento en la actividad de la dopamina, el circuito de los ganglios basales se altera de tal manera que facilita la evocación de la misma respuesta cuando surgen situaciones similares en el futuro. ^{[ 63 ]} Esta es una forma de condicionamiento operante , en la que la dopamina actúa como señal de recompensa. ^{[ 64 ]}

Premio

En el lenguaje utilizado para hablar del sistema de recompensa, la recompensa es la propiedad atractiva y motivacional de un estímulo que induce un comportamiento apetitivo (también conocido como comportamiento de aproximación) y un comportamiento consumatorio . ^{[ 68 ]} Un estímulo gratificante es aquel que puede inducir al organismo a acercarse a él y elegir consumirlo. ^{[ 68 ]} El placer , el aprendizaje (por ejemplo, el condicionamiento clásico y operante ) y el comportamiento de aproximación son las tres funciones principales de la recompensa. ^{[ 68 ]} Como un aspecto de la recompensa, el placer proporciona una definición de recompensa; ^{[ 68 ]} sin embargo, si bien todos los estímulos placenteros son gratificantes, no todos los estímulos gratificantes son placenteros (por ejemplo, las recompensas extrínsecas como el dinero). ^{[ 68 ]}^{[ 69 ]} El aspecto motivacional o deseable de los estímulos gratificantes se refleja en el comportamiento de aproximación que inducen, mientras que el placer de las recompensas intrínsecas resulta de consumirlas después de adquirirlas. ^{[ 68 ]} Un modelo neuropsicológico que distingue estos dos componentes de un estímulo intrínsecamente gratificante es el modelo de saliencia de incentivo , donde el "deseo" (menos comúnmente, la "búsqueda" ^{[ 70 ]} ) corresponde al comportamiento apetitivo o de aproximación, mientras que el "gusto" o placer corresponde al comportamiento consumatorio. ^{[ 68 ]}^{[ 6 ]}^{[ 71 ]} En los drogadictos humanos , el "deseo" se disocia del "gusto" a medida que aumenta el deseo de usar una droga adictiva, mientras que el placer obtenido al consumirla disminuye debido a la tolerancia a la droga . ^{[ 6 ]}

Dentro del cerebro, la dopamina funciona en parte como una señal global de recompensa. Una respuesta inicial de dopamina a un estímulo gratificante codifica información sobre la prominencia , el valor y el contexto de una recompensa. ^{[ 68 ]} En el contexto del aprendizaje relacionado con la recompensa, la dopamina también funciona como una señal de error de predicción de recompensa , es decir, el grado en que el valor de una recompensa es inesperado. ^{[ 68 ]} Según esta hipótesis propuesta por Montague, Dayan y Sejnowski, ^{[ 72 ]} las recompensas que se esperan no producen una segunda respuesta fásica de dopamina en ciertas células dopaminérgicas, pero las recompensas que son inesperadas, o mayores de lo esperado, producen un aumento de corta duración en la dopamina sináptica, mientras que la omisión de una recompensa esperada en realidad hace que la liberación de dopamina caiga por debajo de su nivel basal. ^{[ 68 ]} La hipótesis del "error de predicción" ha atraído un interés particular de los neurocientíficos computacionales, porque un influyente método de aprendizaje computacional conocido como aprendizaje por diferencia temporal hace un uso intensivo de una señal que codifica el error de predicción. ^{[ 68 ]} Esta confluencia de teoría y datos ha dado lugar a una interacción fructífera entre neurocientíficos e informáticos interesados en el aprendizaje automático . ^{[ 68 ]}

La evidencia de registros de microelectrodos de los cerebros de animales muestra que las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra se activan fuertemente por una amplia variedad de eventos gratificantes. ^{[ 68 ]} Estas neuronas dopaminérgicas que responden a la recompensa en el VTA y la sustancia negra son cruciales para la cognición relacionada con la recompensa y sirven como el componente central del sistema de recompensa. ^{[ 6 ]}^{[ 73 ]}^{[ 74 ]} La función de la dopamina varía en cada proyección axonal del VTA y la sustancia negra; ^{[ 6 ]} Por ejemplo, la proyección VTA– núcleo accumbens asigna saliencia de incentivo ("deseo") a estímulos gratificantes y sus señales asociadas , la proyección VTA– corteza prefrontal actualiza el valor de diferentes objetivos de acuerdo con su saliencia de incentivo, las proyecciones VTA–amígdala y VTA–hipocampo median la consolidación de recuerdos relacionados con la recompensa, y tanto las vías VTA– núcleo accumbens como sustancia negra–estriado dorsal están involucradas en el aprendizaje de respuestas motoras que facilitan la adquisición de estímulos gratificantes. ^{[ 6 ]}^{[ 75 ]} Cierta actividad dentro de las proyecciones dopaminérgicas del VTA parece estar asociada también con la predicción de recompensa. ^{[ 6 ]}^{[ 75 ]}

Placer

Si bien la dopamina tiene un papel central en la causa del "deseo", asociado con las respuestas conductuales apetitivas o de aproximación a estímulos gratificantes, estudios detallados han demostrado que la dopamina no puede simplemente equipararse con el "gusto" hedónico o placer, como se refleja en la respuesta conductual consumatoria. ^{[ 69 ]} La neurotransmisión de dopamina está involucrada en algunos pero no en todos los aspectos de la cognición relacionada con el placer, ya que se han identificado centros de placer tanto dentro del sistema dopaminérgico (es decir, la corteza del núcleo accumbens) como fuera del sistema dopaminérgico (es decir, el pálido ventral y el núcleo parabraquial ). ^{[ 69 ]}^{[ 71 ]}^{[ 76 ]} Por ejemplo, la estimulación eléctrica directa de las vías dopaminérgicas, utilizando electrodos implantados en el cerebro, se experimenta como placentera, y muchos tipos de animales están dispuestos a trabajar para obtenerla. ^{[ 77 ]} Los fármacos antipsicóticos reducen los niveles de dopamina y tienden a causar anhedonia , una capacidad disminuida para experimentar placer. ^{[ 78 ]} Muchos tipos de experiencias placenteras, como el coito, comer y jugar videojuegos, aumentan la liberación de dopamina. ^{[ 79 ]} Todas las drogas adictivas afectan directa o indirectamente la neurotransmisión de dopamina en el núcleo accumbens; ^{[ 6 ]}^{[ 77 ]} estas drogas aumentan el "deseo" de droga, lo que lleva al uso compulsivo de droga, cuando se toman repetidamente en dosis altas, presumiblemente a través de la sensibilización de la saliencia de incentivo . ^{[ 71 ]} Las drogas que aumentan las concentraciones sinápticas de dopamina incluyen psicoestimulantes como la metanfetamina y la cocaína. Estos producen aumentos en los comportamientos de "deseo", pero no alteran en gran medida las expresiones de placer ni cambian los niveles de saciedad. ^{[ 71 ]}^{[ 77 ]} Sin embargo, las drogas opiáceas como la heroína y la morfina producen aumentos en las expresiones de comportamientos de "gusto" y "deseo". ^{[ 71 ]} Además, los animales en los que el sistema dopaminérgico tegmental ventral se ha vuelto inactivo no buscan alimento y morirán de hambre si se les deja solos, pero si se les coloca comida en la boca la consumirán y mostrarán expresiones indicativas de placer. ^{[ 80 ]}

Un estudio clínico de enero de 2019 que evaluó el efecto de un precursor de la dopamina ( levodopa ), un antagonista de la dopamina ( risperidona ) y un placebo en las respuestas de recompensa a la música , incluyendo el grado de placer experimentado durante los escalofríos musicales , medido mediante cambios en la actividad electrodérmica y calificaciones subjetivas , encontró que la manipulación de la neurotransmisión de dopamina regula bidireccionalmente la cognición del placer (específicamente, el impacto hedónico de la música ) en sujetos humanos. ^{[ 81 ]}^{[ 82 ]} Esta investigación demostró que el aumento de la neurotransmisión de dopamina actúa como una condición sine qua non para las reacciones hedónicas placenteras a la música en humanos. ^{[ 81 ]}^{[ 82 ]}

Un estudio publicado en Nature en 1998 encontró evidencia de que jugar videojuegos libera dopamina en el estriado humano. Esta dopamina está asociada con el aprendizaje, el refuerzo del comportamiento, la atención y la integración sensoriomotora . ^{[ 83 ]} Los investigadores utilizaron tomografías por emisión de positrones y racloprida marcada con 11C ^para rastrear los niveles de dopamina en el cerebro durante tareas motoras dirigidas a un objetivo y encontraron que la liberación de dopamina estaba correlacionada positivamente con el rendimiento de la tarea y era mayor en el estriado ventral . Este fue el primer estudio en demostrar las condiciones conductuales bajo las cuales se libera dopamina en humanos. Destaca la capacidad de la tomografía por emisión de positrones para detectar flujos de neurotransmisores durante cambios en el comportamiento. Según la investigación, el uso potencialmente problemático de videojuegos está relacionado con rasgos de personalidad como baja autoestima y baja autoeficacia, ansiedad, agresión y síntomas clínicos de depresión y trastornos de ansiedad. ^[⁸⁴^] Además, las razones por las que las personas juegan videojuegos varían y pueden incluir afrontamiento , socialización y satisfacción personal. El DSM-5 define el trastorno por juego en internet como un trastorno mental estrechamente relacionado con el trastorno del juego. Esta definición ha sido respaldada por algunos investigadores, pero también ha generado controversia.

Fuera del sistema nervioso central

La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que su síntesis y funciones en las áreas periféricas son en gran medida independientes de su síntesis y funciones en el cerebro. ^{[ 27 ]} Una cantidad sustancial de dopamina circula en el torrente sanguíneo, pero sus funciones allí no están del todo claras. ^{[ 28 ]} La dopamina se encuentra en el plasma sanguíneo en niveles comparables a los de la epinefrina, pero en los humanos, más del 95% de la dopamina en el plasma está en forma de sulfato de dopamina , un conjugado producido por la enzima sulfotransferasa 1A3/1A4 que actúa sobre la dopamina libre. ^{[ 28 ]} La mayor parte de este sulfato de dopamina se produce en los órganos mesentéricos. ^{[ 28 ]} Se cree que la producción de sulfato de dopamina es un mecanismo para desintoxicar la dopamina que se ingiere como alimento o que se produce durante el proceso digestivo; los niveles en el plasma suelen aumentar más de cincuenta veces después de una comida. ^{[ 28 ]} El sulfato de dopamina no tiene funciones biológicas conocidas y se excreta en la orina. ^{[ 28 ]}

La cantidad relativamente pequeña de dopamina no conjugada en el torrente sanguíneo puede ser producida por el sistema nervioso simpático , el sistema digestivo o posiblemente otros órganos. ^{[ 28 ]} Puede actuar sobre los receptores de dopamina en los tejidos periféricos, o ser metabolizada, o ser convertida en norepinefrina por la enzima dopamina beta hidroxilasa , que es liberada al torrente sanguíneo por la médula suprarrenal. ^{[ 28 ]} Algunos receptores de dopamina se encuentran en las paredes de las arterias, donde actúan como vasodilatadores e inhibidores de la liberación de norepinefrina desde las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares (la dopamina puede inhibir la liberación de norepinefrina actuando sobre los receptores de dopamina presinápticos, y también sobre los receptores α-1 presinápticos, como la propia norepinefrina). ^{[ 85 ]} Estas respuestas podrían activarse por la dopamina liberada por el cuerpo carotídeo en condiciones de bajo oxígeno, pero se desconoce si los receptores de dopamina arteriales desempeñan otras funciones biológicamente útiles. ^{[ 85 ]}

Más allá de su función en la modulación del flujo sanguíneo, existen varios sistemas periféricos en los que la dopamina circula dentro de un área limitada y realiza una función exocrina o paracrina . ^{[ 28 ]} Los sistemas periféricos en los que la dopamina desempeña un papel importante incluyen el sistema inmunitario , los riñones y el páncreas .

Sistema inmunitario

En el sistema inmunitario, la dopamina actúa sobre receptores presentes en las células inmunitarias, especialmente en los linfocitos . ^{[ 86 ]} La dopamina también puede afectar a las células inmunitarias del bazo , la médula ósea y el sistema circulatorio . ^{[ 87 ]} Además, la dopamina puede ser sintetizada y liberada por las propias células inmunitarias. ^{[ 86 ]} El principal efecto de la dopamina sobre los linfocitos es reducir su nivel de activación. La importancia funcional de este sistema no está clara, pero ofrece una posible vía de interacción entre el sistema nervioso y el sistema inmunitario, y podría ser relevante para algunos trastornos autoinmunes. ^{[ 87 ]}

Riñones

El sistema dopaminérgico renal se localiza en las células de la nefrona , en el riñón, donde se encuentran todos los subtipos de receptores de dopamina. ^{[ 88 ]} La dopamina también se sintetiza allí, por las células tubulares , y se libera al líquido tubular . Sus acciones incluyen el aumento del flujo sanguíneo a los riñones, el aumento de la tasa de filtración glomerular y el aumento de la excreción de sodio en la orina. Por lo tanto, los defectos en la función de la dopamina renal pueden conducir a una menor excreción de sodio y, en consecuencia, al desarrollo de hipertensión arterial . Existe evidencia sólida de que las fallas en la producción de dopamina o en los receptores pueden dar lugar a diversas patologías, como estrés oxidativo , edema e hipertensión, ya sea genética o esencial. El estrés oxidativo por sí mismo puede causar hipertensión. ^{[ 89 ]} Los defectos en el sistema también pueden ser causados por factores genéticos o hipertensión arterial. ^{[ 90 ]}

Páncreas

En el páncreas, la función de la dopamina es algo compleja. El páncreas consta de dos partes: un componente exocrino y otro endocrino . La parte exocrina sintetiza y secreta enzimas digestivas y otras sustancias, incluida la dopamina, en el intestino delgado. ^{[ 91 ]} La función de esta dopamina secretada una vez que ingresa al intestino delgado no está claramente establecida; entre las posibilidades se incluyen la protección de la mucosa intestinal contra daños y la reducción de la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo). ^{[ 91 ]}

Los islotes pancreáticos constituyen la parte endocrina del páncreas y sintetizan y secretan hormonas, incluida la insulina, al torrente sanguíneo. ^{[ 91 ]} Existe evidencia de que las células beta de los islotes que sintetizan insulina contienen receptores de dopamina, y que la dopamina actúa reduciendo la cantidad de insulina que liberan. ^{[ 91 ]} La fuente de su aporte de dopamina no está claramente establecida: podría provenir de la dopamina que circula en el torrente sanguíneo y que deriva del sistema nervioso simpático, o podría ser sintetizada localmente por otros tipos de células pancreáticas. ^{[ 91 ]}

Usos médicos

La dopamina, como medicamento fabricado , se vende bajo los nombres comerciales Intropin, Dopastat y Revimine, entre otros. Está incluida en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 92 ]} Se utiliza con mayor frecuencia como fármaco estimulante en el tratamiento de la hipotensión grave , la bradicardia y el paro cardíaco . Es especialmente importante en el tratamiento de estas afecciones en recién nacidos . ^{[ 93 ]}^{[ 14 ]} Se administra por vía intravenosa. Dado que la vida media de la dopamina en plasma es muy corta (aproximadamente un minuto en adultos, dos minutos en recién nacidos y hasta cinco minutos en prematuros), generalmente se administra mediante infusión intravenosa continua en lugar de una única inyección. ^{[ 94 ]}

Sus efectos, dependiendo de la dosis, incluyen un aumento en la excreción de sodio por los riñones, un aumento en la producción de orina, un aumento en la frecuencia cardíaca y un aumento en la presión arterial . ^{[ 94 ]} A dosis bajas actúa a través del sistema nervioso simpático para aumentar la fuerza de contracción del músculo cardíaco y la frecuencia cardíaca, aumentando así el gasto cardíaco y la presión arterial. ^{[ 95 ]} Dosis más altas también causan vasoconstricción que aumenta aún más la presión arterial. ^{[ 95 ]}^{[ 96 ]} La literatura antigua también describe dosis muy bajas que se creía que mejoraban la función renal sin otras consecuencias, pero revisiones recientes han concluido que dosis a niveles tan bajos no son efectivas y a veces pueden ser dañinas. ^{[ 97 ]} Si bien algunos efectos resultan de la estimulación de los receptores de dopamina, los efectos cardiovasculares prominentes resultan de la dopamina actuando en los receptores adrenérgicos α ₁ , β ₁ y β ₂ como un agonista débil. ^[⁹⁸^]^[⁹⁹^]^[¹⁰⁰^]

Los efectos secundarios de la dopamina incluyen efectos negativos sobre la función renal y arritmias cardíacas . ^{[ 95 ]} La DL50 , o dosis letal que se espera que resulte fatal en el 50% de la población, se ha determinado que es: 59 _mg /kg (ratón; administrado por vía intravenosa ); 95 mg/kg (ratón; administrado por vía intraperitoneal ); 163 mg/kg (rata; administrado por vía intraperitoneal); 79 mg/kg (perro; administrado por vía intravenosa). ^{[ 101 ]}

Enfermedades, trastornos y farmacología

El sistema dopaminérgico desempeña un papel central en varias afecciones médicas importantes, incluyendo la enfermedad de Parkinson , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad , el síndrome de Tourette , la esquizofrenia , el trastorno bipolar y la adicción . Además de la propia dopamina, existen muchos otros fármacos importantes que actúan sobre los sistemas dopaminérgicos en diversas partes del cerebro o del cuerpo. Algunos se utilizan con fines médicos o recreativos, pero los neuroquímicos también han desarrollado una variedad de fármacos de investigación, algunos de los cuales se unen con alta afinidad a tipos específicos de receptores de dopamina y agonizan o antagonizan sus efectos, y muchos que afectan otros aspectos de la fisiología de la dopamina, ^{[ 102 ]} incluyendo inhibidores del transportador de dopamina , inhibidores de VMAT e inhibidores enzimáticos .

Cerebro envejecido

Varios estudios han reportado una disminución relacionada con la edad en la síntesis de dopamina y la densidad de receptores de dopamina (es decir, el número de receptores) en el cerebro. ^{[ 103 ]} Se ha demostrado que esta disminución ocurre en el cuerpo estriado y regiones extraestriatales . ^{[ 104 ]} Las disminuciones en los receptores D ₁ , D ₂ y D _{3 están bien documentadas.}^{[ 105 ]}^{[ 106 ]}^{[ 107 ]} Se cree que la reducción de dopamina con el envejecimiento es responsable de muchos síntomas neurológicos que aumentan en frecuencia con la edad, como la disminución del balanceo de los brazos y el aumento de la rigidez . ^{[ 108 ]} Los cambios en los niveles de dopamina también pueden causar cambios relacionados con la edad en la flexibilidad cognitiva. ^{[ 108 ]}

Esclerosis múltiple

Estudios informaron que el desequilibrio de dopamina influye en la fatiga en la esclerosis múltiple . ^{[ 109 ]} En pacientes con esclerosis múltiple, la dopamina inhibe la producción de IL-17 e IFN-γ por las células mononucleares de sangre periférica. ^{[ 110 ]}

enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es un trastorno relacionado con la edad caracterizado por trastornos del movimiento como rigidez corporal, lentitud de movimientos y temblores en las extremidades cuando no se utilizan. ^{[ 66 ]} En etapas avanzadas, progresa a demencia y finalmente a la muerte. ^{[ 66 ]} Los síntomas principales son causados por la pérdida de células secretoras de dopamina en la sustancia negra. ^{[ 111 ]} Estas células dopaminérgicas son especialmente vulnerables al daño, y una variedad de agresiones, incluyendo encefalitis (como se muestra en el libro y la película Despertares ), conmociones cerebrales repetidas relacionadas con el deporte y algunas formas de intoxicación química como el MPTP , pueden llevar a una pérdida celular sustancial, produciendo un síndrome parkinsoniano que es similar en sus características principales a la enfermedad de Parkinson. ^{[ 112 ]} Sin embargo, la mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson son idiopáticos , lo que significa que no se puede identificar la causa de la muerte celular. ^{[ 112 ]}

El tratamiento más utilizado para el parkinsonismo es la administración de L-DOPA, el precursor metabólico de la dopamina. ^{[ 27 ]} La L-DOPA se convierte en dopamina en el cerebro y en varias partes del cuerpo por la enzima DOPA descarboxilasa. ^{[ 26 ]} Se utiliza L-DOPA en lugar de la dopamina misma porque, a diferencia de esta, es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica . ^{[ 27 ]} A menudo se coadministra con un inhibidor enzimático de la descarboxilación periférica, como carbidopa o benserazida , para reducir la cantidad convertida en dopamina en la periferia y, por lo tanto, aumentar la cantidad de L-DOPA que llega al cerebro. ^{[ 27 ]} Cuando la L-DOPA se administra regularmente durante un período prolongado, suelen aparecer diversos efectos secundarios desagradables, como la discinesia ; aun así, se considera la mejor opción de tratamiento a largo plazo disponible para la mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson. ^{[ 27 ]}

El tratamiento con L-DOPA no puede restaurar las células dopaminérgicas perdidas, pero hace que las células restantes produzcan más dopamina, compensando así la pérdida al menos en cierta medida. ^{[ 27 ]} En etapas avanzadas, el tratamiento comienza a fallar porque la pérdida celular es tan grave que las restantes no pueden producir suficiente dopamina independientemente de los niveles de L-DOPA. ^{[ 27 ]} Otros fármacos que mejoran la función dopaminérgica, como la bromocriptina y la pergolida , también se utilizan a veces para tratar el parkinsonismo, pero en la mayoría de los casos la L-DOPA parece ofrecer el mejor equilibrio entre efectos positivos y efectos secundarios negativos. ^{[ 27 ]}

Los medicamentos dopaminérgicos que se utilizan para tratar la enfermedad de Parkinson a veces se asocian con el desarrollo de un síndrome de desregulación de la dopamina , que implica el uso excesivo de medicamentos dopaminérgicos y la participación compulsiva inducida por la medicación en recompensas naturales como el juego y la actividad sexual. ^{[ 113 ]}^{[ 114 ]} Estos últimos comportamientos son similares a los observados en individuos con una adicción conductual . ^{[ 113 ]}

Adicción a las drogas y psicoestimulantes

La cocaína , las anfetaminas sustituidas (incluida la metanfetamina ), el Adderall , el metilfenidato (comercializado como Ritalin o Concerta ) y otros psicoestimulantes ejercen sus efectos principalmente o en parte aumentando los niveles de dopamina en el cerebro mediante diversos mecanismos. ^{[ 115 ]} La cocaína y el metilfenidato son bloqueadores del transportador de dopamina o inhibidores de la recaptación ; ^{[ 116 ]} inhiben de forma no competitiva la recaptación de dopamina, lo que resulta en un aumento de las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica. ^{[ 117 ]}^{[ 118 ]}^{: 54–58} Al igual que la cocaína, las anfetaminas sustituidas y la anfetamina también aumentan la concentración de dopamina en la hendidura sináptica , pero mediante mecanismos diferentes. ^{[ 38 ]}^{[ 118 ]}^{: 147–150}

Los efectos de los psicoestimulantes incluyen aumentos en la frecuencia cardíaca, la temperatura corporal y la sudoración; mejoras en el estado de alerta, la atención y la resistencia; aumentos en el placer producido por eventos gratificantes; pero en dosis más altas agitación, ansiedad o incluso pérdida de contacto con la realidad . ^{[ 115 ]} Las drogas de este grupo pueden tener un alto potencial adictivo, debido a sus efectos activadores en el sistema de recompensa mediado por dopamina en el cerebro. ^{[ 115 ]} Sin embargo, algunas también pueden ser útiles, en dosis más bajas, para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia . ^{[ 119 ]}^{[ 120 ]} Un factor diferenciador importante es el inicio y la duración de la acción. ^{[ 115 ]} La cocaína puede hacer efecto en segundos si se inyecta o inhala en forma de base libre; los efectos duran de 5 a 90 minutos. ^{[ 121 ]} Esta acción rápida y breve hace que sus efectos se perciban fácilmente y, en consecuencia, le da un alto potencial adictivo. ^{[ 115 ]} El metilfenidato tomado en forma de pastilla, en cambio, puede tardar dos horas en alcanzar los niveles máximos en el torrente sanguíneo, ^{[ 119 ]} y dependiendo de la formulación, los efectos pueden durar hasta 12 horas. ^{[ 122 ]} Estas formulaciones de acción prolongada tienen la ventaja de reducir el potencial de abuso y mejorar la adherencia al tratamiento mediante el uso de regímenes de dosificación más convenientes. ^{[ 123 ]}

Una variedad de drogas adictivas producen un aumento en la actividad de la dopamina relacionada con la recompensa. ^{[ 115 ]} Los estimulantes como la nicotina , la cocaína y la metanfetamina promueven niveles elevados de dopamina que parecen ser el factor principal en la causa de la adicción. Para otras drogas adictivas como el opioide heroína, los niveles elevados de dopamina en el sistema de recompensa pueden desempeñar solo un papel menor en la adicción. ^{[ 124 ]} Cuando las personas adictas a los estimulantes pasan por la abstinencia, no experimentan el sufrimiento físico asociado con la abstinencia de alcohol o la abstinencia de opiáceos; en cambio, experimentan antojo, un deseo intenso por la droga caracterizado por irritabilidad, inquietud y otros síntomas de excitación, ^{[ 125 ]} provocado por la dependencia psicológica .

El sistema dopaminérgico desempeña un papel crucial en varios aspectos de la adicción. En la etapa inicial, las diferencias genéticas que alteran la expresión de los receptores de dopamina en el cerebro pueden predecir si una persona encontrará los estimulantes atractivos o aversivos. ^{[ 126 ]} El consumo de estimulantes produce aumentos en los niveles de dopamina cerebral que duran desde minutos hasta horas. ^{[ 115 ]} Finalmente, la elevación crónica de dopamina que se produce con el consumo repetitivo de altas dosis de estimulantes desencadena una amplia gama de cambios estructurales en el cerebro que son responsables de las anomalías conductuales que caracterizan una adicción. ^{[ 127 ]} El tratamiento de la adicción a los estimulantes es muy difícil, porque incluso si cesa el consumo, el deseo compulsivo que viene con la abstinencia psicológica no desaparece. ^{[ 125 ]} Incluso cuando el deseo compulsivo parece haberse extinguido, puede reaparecer al enfrentarse a estímulos asociados con la droga, como amigos, lugares y situaciones. ^{[ 125 ]} Las redes de asociación en el cerebro están muy interconectadas. ^{[ 128 ]}

Psicosis y fármacos antipsicóticos

A principios de la década de 1950, los psiquiatras descubrieron que una clase de fármacos conocidos como antipsicóticos típicos (también conocidos como tranquilizantes mayores ) solían ser eficaces para reducir los síntomas psicóticos de la esquizofrenia. ^{[ 129 ]} La introducción del primer antipsicótico ampliamente utilizado, la clorpromazina (Thorazine), en la década de 1950, condujo a la liberación de muchos pacientes con esquizofrenia de las instituciones en los años siguientes. ^{[ 129 ]} Para la década de 1970, los investigadores comprendieron que estos antipsicóticos típicos actuaban como antagonistas de los receptores D _2.^{[ 129 ]}^{[ 130 ]} Esta comprensión condujo a la llamada hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia , que postula que la esquizofrenia es causada en gran medida por la hiperactividad de los sistemas dopaminérgicos del cerebro. ^{[ 131 ]} La hipótesis de la dopamina recibió apoyo adicional de la observación de que los síntomas psicóticos a menudo se intensificaban con estimulantes que potenciaban la dopamina, como la metanfetamina, y que estos fármacos también podían producir psicosis en personas sanas si se tomaban en dosis suficientemente altas. ^{[ 131 ]} En las décadas siguientes se desarrollaron otros antipsicóticos atípicos con menos efectos secundarios graves. ^{[ 129 ]} Muchos de estos fármacos más recientes no actúan directamente sobre los receptores de dopamina, sino que producen alteraciones en la actividad de la dopamina de forma indirecta. ^{[ 132 ]} Estos fármacos también se utilizaron para tratar otras psicosis. ^{[ 129 ]} Los fármacos antipsicóticos tienen un efecto supresor amplio sobre la mayoría de los tipos de comportamiento activo, y en particular reducen el comportamiento delirante y agitado característico de la psicosis manifiesta. ^{[ 130 ]}

Sin embargo, observaciones posteriores han provocado que la hipótesis de la dopamina pierda popularidad, al menos en su forma original simple. ^{[ 131 ]} Por un lado, los pacientes con esquizofrenia no suelen mostrar niveles mediblemente aumentados de actividad dopaminérgica cerebral. ^{[ 131 ]} Aun así, muchos psiquiatras y neurocientíficos siguen creyendo que la esquizofrenia implica algún tipo de disfunción del sistema dopaminérgico. ^{[ 129 ]} Sin embargo, a medida que la "hipótesis de la dopamina" ha evolucionado con el tiempo, los tipos de disfunciones que postula han tendido a volverse cada vez más sutiles y complejos. ^{[ 129 ]}

El psicofarmacólogo Stephen M. Stahl sugirió en una revisión de 2018 que en muchos casos de psicosis, incluida la esquizofrenia, tres redes interconectadas basadas en dopamina, serotonina y glutamato —cada una por sí sola o en diversas combinaciones— contribuían a una sobreexcitación de los receptores de dopamina D2 _en el estriado ventral . ^{[ 133 ]}

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

La alteración de la neurotransmisión de dopamina está implicada en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), una condición asociada con un control cognitivo deteriorado , que a su vez conduce a problemas con la regulación de la atención ( control atencional ), la inhibición de conductas ( control inhibitorio ) y el olvido de cosas o la omisión de detalles ( memoria de trabajo ), entre otros problemas. ^{[ 134 ]} Hay vínculos genéticos entre los receptores de dopamina, el transportador de dopamina y el TDAH, además de vínculos con otros receptores y transportadores de neurotransmisores. ^{[ 135 ]} La relación más importante entre la dopamina y el TDAH involucra los medicamentos que se usan para tratar el TDAH. ^{[ 136 ]} Algunos de los agentes terapéuticos más efectivos para el TDAH son los psicoestimulantes como el metilfenidato (Ritalin, Concerta) y la anfetamina (Evekeo, Adderall, Dexedrine), medicamentos que aumentan los niveles de dopamina y norepinefrina en el cerebro. ^{[ 136 ]} Los efectos clínicos de estos psicoestimulantes en el tratamiento del TDAH están mediados por la activación indirecta de los receptores de dopamina y norepinefrina, específicamente el receptor de dopamina D ₁ y el adrenorreceptor α ₂ , en la corteza prefrontal. ^{[ 134 ]}^{[ 137 ]}^{[ 138 ]}

Dolor

La dopamina participa en el procesamiento del dolor en múltiples niveles del sistema nervioso central, incluyendo la médula espinal, la sustancia gris periacueductal , el tálamo , los ganglios basales y la corteza cingulada . ^{[ 139 ]} Se ha asociado la disminución de los niveles de dopamina con síntomas dolorosos que ocurren con frecuencia en la enfermedad de Parkinson. ^{[ 139 ]} Las anomalías en la neurotransmisión dopaminérgica también ocurren en varias afecciones clínicas dolorosas, como el síndrome de boca ardiente , la fibromialgia y el síndrome de piernas inquietas. ^{[ 139 ]}

Náuseas

Las náuseas y los vómitos están determinados en gran medida por la actividad en el área postrema en la médula del tronco encefálico , en una región conocida como zona quimiorreceptora desencadenante . ^{[ 140 ]} Esta área contiene una gran población de receptores de dopamina tipo D _2.^{[ 140 ]} En consecuencia, los fármacos que activan los receptores D ₂ tienen un alto potencial para causar náuseas. ^{[ 140 ]} Este grupo incluye algunos medicamentos que se administran para la enfermedad de Parkinson, así como otros agonistas de la dopamina como la apomorfina . ^{[ 141 ]} En algunos casos, los antagonistas de los receptores D _2, como la metoclopramida, son útiles como fármacos antieméticos . ^{[ 140 ]}

Miedo y ansiedad

La tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética funcional (fMRI) simultáneas han demostrado que la cantidad de liberación de dopamina depende de la intensidad de la respuesta de miedo condicionado y está linealmente acoplada a la actividad inducida por el aprendizaje en la amígdala. ^{[ 142 ]} La dopamina generalmente se vincula con el aprendizaje de recompensa, pero también desempeña un papel clave en el aprendizaje y la extinción del miedo al ayudar a formar, almacenar y actualizar recuerdos de miedo a través de su interacción con otras regiones cerebrales como la amígdala, la corteza prefrontal ventromedial y el cuerpo estriado. ^{[ 143 ]}

Biología comparada y evolución

Microorganismos

No hay informes de dopamina en arqueas , pero se ha detectado en algunos tipos de bacterias y en el protozoo llamado Tetrahymena . ^{[ 144 ]} Quizás más importante aún, existen tipos de bacterias que contienen homólogos de todas las enzimas que los animales utilizan para sintetizar dopamina. ^{[ 145 ]} Se ha propuesto que los animales derivaron su maquinaria de síntesis de dopamina de bacterias, a través de una transferencia horizontal de genes que pudo haber ocurrido relativamente tarde en el tiempo evolutivo, tal vez como resultado de la incorporación simbiótica de bacterias en células eucariotas que dio origen a las mitocondrias . ^{[ 145 ]}

Animales

La dopamina se utiliza como neurotransmisor en la mayoría de los animales multicelulares. ^{[ 146 ]} En las esponjas solo existe un informe sobre la presencia de dopamina, sin indicación de su función; ^{[ 147 ]} sin embargo, se ha informado de la presencia de dopamina en los sistemas nerviosos de muchas otras especies con simetría radial , incluyendo las medusas cnidarias , las hidras y algunos corales . ^[¹⁴⁸^] Esto sitúa la aparición de la dopamina como neurotransmisor en los inicios del sistema nervioso, hace más de 500 millones de años en el período Cámbrico . La dopamina funciona como neurotransmisor en vertebrados , equinodermos , artrópodos , moluscos y varios tipos de gusanos . ^[¹⁴⁹^]^[¹⁵⁰^]

En todos los tipos de animales que se han examinado, se ha observado que la dopamina modifica el comportamiento motor. ^{[ 146 ]} En el organismo modelo , el nematodo Caenorhabditis elegans , reduce la locomoción y aumenta los movimientos exploratorios de alimento; en los platelmintos produce movimientos en espiral; en las sanguijuelas inhibe la natación y promueve el reptación. En una amplia gama de vertebrados, la dopamina tiene un efecto activador sobre el cambio de comportamiento y la selección de respuestas, comparable a su efecto en los mamíferos. ^{[ 146 ]}^{[ 151 ]}

También se ha demostrado consistentemente que la dopamina juega un papel en el aprendizaje de recompensa, en todos los grupos de animales. ^{[ 146 ]} Como en todos los vertebrados, los invertebrados como los nematodos , los platelmintos , los moluscos y las moscas de la fruta comunes pueden ser entrenados para repetir una acción si esta va seguida consistentemente de un aumento en los niveles de dopamina. ^{[ 146 ]} En las moscas de la fruta , los distintos elementos para el aprendizaje de recompensa sugieren una estructura modular en el sistema de procesamiento de recompensa de los insectos que es ampliamente paralela a la de los mamíferos. ^{[ 152 ]} Por ejemplo, la dopamina regula el aprendizaje a corto y largo plazo en los monos; ^{[ 153 ]} en las moscas de la fruta, diferentes grupos de neuronas dopaminérgicas median las señales de recompensa para las memorias a corto y largo plazo. ^{[ 154 ]}

Durante mucho tiempo se creyó que los artrópodos eran una excepción a esto, ya que se consideraba que la dopamina tenía un efecto adverso. Se pensaba que la recompensa estaba mediada, en cambio, por la octopamina , un neurotransmisor estrechamente relacionado con la norepinefrina . ^{[ 155 ]} Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que la dopamina sí participa en el aprendizaje por recompensa en las moscas de la fruta. También se ha descubierto que el efecto gratificante de la octopamina se debe a que activa un conjunto de neuronas dopaminérgicas que no se habían explorado previamente en la investigación. ^{[ 155 ]} La dopamina también se puede encontrar en la tinta de los cefalópodos . ^{[ 156 ]}

Plantas

Muchas plantas, incluyendo una variedad de plantas comestibles, sintetizan dopamina en diferentes grados. ^{[ 157 ]} Las concentraciones más altas se han observado en los plátanos: la pulpa de los plátanos rojos y amarillos contiene dopamina en niveles de 40 a 50 partes por millón en peso. ^{[ 157 ]} Las papas, los aguacates, el brócoli y las coles de Bruselas también pueden contener dopamina en niveles de 1 parte por millón o más; las naranjas, los tomates, las espinacas, las judías y otras plantas contienen concentraciones medibles menores a 1 parte por millón. ^{[ 157 ]} La dopamina en las plantas se sintetiza a partir del aminoácido tirosina , mediante mecanismos bioquímicos similares a los que utilizan los animales. ^{[ 157 ]} Puede metabolizarse de diversas maneras, produciendo melanina y una variedad de alcaloides como subproductos. ^{[ 157 ]} Las funciones de las catecolaminas vegetales no se han establecido claramente, pero hay evidencia de que desempeñan un papel en la respuesta a factores de estrés como la infección bacteriana, actúan como factores promotores del crecimiento en algunas situaciones y modifican la forma en que se metabolizan los azúcares. Aún no se han identificado los receptores que median estas acciones, ni los mecanismos intracelulares que activan. ^{[ 157 ]}

La dopamina consumida en los alimentos no puede actuar sobre el cerebro, ya que no puede atravesar la barrera hematoencefálica. ^{[ 27 ]} Sin embargo, también existen diversas plantas que contienen L-DOPA, el precursor metabólico de la dopamina. ^{[ 158 ]} Las concentraciones más altas se encuentran en las hojas y las vainas de las plantas del género Mucuna , especialmente en Mucuna pruriens (habas aterciopeladas), que se han utilizado como fuente de L-DOPA como fármaco. ^{[ 159 ]} Otra planta que contiene cantidades sustanciales de L-DOPA es Vicia faba , la planta que produce habas (también conocidas como "habas"). Sin embargo, el nivel de L-DOPA en las habas es mucho menor que en las cáscaras de las vainas y otras partes de la planta. ^{[ 160 ]} Las semillas de los árboles Cassia y Bauhinia también contienen cantidades sustanciales de L-DOPA. ^{[ 158 ]}

En la especie de alga verde marina Ulvaria obscura , un componente principal de algunas floraciones algales , la dopamina está presente en concentraciones muy elevadas, estimadas en un 4,4 % del peso seco. Existe evidencia de que esta dopamina funciona como defensa antiherbívora , reduciendo el consumo por parte de caracoles e isópodos . ^[¹⁶¹^]

Como precursor de la melanina

Las melaninas son una familia de sustancias pigmentadas oscuras que se encuentran en una amplia gama de organismos. ^{[ 162 ]} Químicamente están estrechamente relacionadas con la dopamina, y existe un tipo de melanina, conocida como dopamina-melanina , que puede sintetizarse mediante la oxidación de la dopamina a través de la enzima tirosinasa . ^{[ 162 ]} La melanina que oscurece la piel humana no es de este tipo: se sintetiza mediante una vía que utiliza L-DOPA como precursor, pero no dopamina. ^{[ 162 ]} Sin embargo, existe evidencia sustancial de que la neuromelanina que da un color oscuro a la sustancia negra del cerebro es, al menos en parte, dopamina-melanina. ^{[ 163 ]}

Es probable que la melanina derivada de la dopamina también aparezca en al menos otros sistemas biológicos. Parte de la dopamina presente en las plantas probablemente se utilice como precursora de la dopamina-melanina. ^{[ 164 ]} Se cree que los complejos patrones que aparecen en las alas de las mariposas, así como las rayas blancas y negras en los cuerpos de las larvas de insectos, también son causados por acumulaciones de dopamina-melanina con estructura espacial. ^{[ 165 ]}

Historia y desarrollo

La dopamina fue sintetizada por primera vez en 1910 por George Barger y James Ewens en los Laboratorios Wellcome en Londres, Inglaterra ^{[ 166 ]} y fue identificada por primera vez en el cerebro humano por Katharine Montagu en 1957. Recibió el nombre de dopamina porque es una monoamina cuyo precursor en la síntesis de Barger-Ewens es la 3,4- dihidroxifenilalanina ( levodopa o L-DOPA). La función de la dopamina como neurotransmisor fue reconocida por primera vez en 1958 por Arvid Carlsson y Nils-Åke Hillarp en el Laboratorio de Farmacología Química del Instituto Nacional del Corazón de Suecia . ^[¹⁶⁷^] Carlsson recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2000 por demostrar que la dopamina no solo es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina), sino que también es un neurotransmisor en sí misma. ^[¹⁶⁸^]

polidopamina

La investigación motivada por las proteínas polifenólicas adhesivas en los mejillones condujo al descubrimiento en 2007 de que una amplia variedad de materiales, si se colocan en una solución de dopamina a un pH ligeramente básico , se recubrirán con una capa de dopamina polimerizada, a menudo denominada polidopamina . ^[¹⁶⁹^]^[¹⁷⁰^] Esta dopamina polimerizada se forma por una reacción de oxidación espontánea y es formalmente un tipo de melanina. ^[¹⁷¹^] Además, la autopolimerización de la dopamina puede utilizarse para modular las propiedades mecánicas de los geles a base de péptidos. ^[¹⁷²^] La síntesis de polidopamina generalmente implica la reacción de clorhidrato de dopamina con Tris como base en agua. Se desconoce la estructura de la polidopamina. ^[¹⁷⁰^]

Los recubrimientos de polidopamina pueden formarse en objetos de tamaños que van desde nanopartículas hasta grandes superficies. ^{[ 171 ]} Las capas de polidopamina poseen propiedades químicas que pueden ser extremadamente útiles, y numerosos estudios han examinado sus posibles aplicaciones. ^{[ 171 ]} En su nivel más básico, pueden utilizarse para proteger contra el daño causado por la luz o para formar cápsulas para la administración de fármacos. ^{[ 171 ]} En un nivel más sofisticado, sus propiedades adhesivas pueden hacerlas útiles como sustratos para biosensores u otras macromoléculas biológicamente activas. ^{[ 171 ]}

Véase también

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1 2 Goupil L, Aucouturier JJ (febrero de 2019). "Placer musical y emociones musicales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (9): 3364– 66. Bibcode : 2019PNAS..116.3364G . doi : 10.1073/pnas.1900369116 . PMC 6397567. PMID 30770455. En un estudio farmacológico publicado en PNAS, Ferreri et al . (1) presentan evidencia de que mejorar o inhibir la señalización de dopamina usando levodopa o risperidona modula el placer experimentado al escuchar música. ... En un último intento por establecer no solo la correlación sino también la implicación causal de la dopamina en el placer musical, los autores recurrieron a la manipulación directa de la señalización dopaminérgica en el cuerpo estriado, primero aplicando estimulación magnética transcraneal excitatoria e inhibitoria sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda de sus participantes, una región conocida por modular la función del cuerpo estriado (5), y finalmente, en el presente estudio, administrando agentes farmacéuticos capaces de alterar la disponibilidad sináptica de la dopamina (1), ambos influyeron en el placer percibido, las medidas fisiológicas de excitación y el valor monetario asignado a la música en la dirección prevista. ... Si bien la cuestión de la expresión musical de la emoción tiene una larga historia de investigación, incluso en PNAS (6), y la línea de investigación psicofisiológica de la década de 1990 ya había establecido que el placer musical podía activar el sistema nervioso autónomo (7), la demostración de los autores sobre la implicación del sistema de recompensa en las emociones musicales se tomó como prueba inaugural de que estas eran emociones verídicas cuyo estudio tiene plena legitimidad para informar la neurobiología de nuestras funciones cognitivas, sociales y afectivas cotidianas (8). Casualmente, esta línea de trabajo, que culmina en el artículo de Ferreri et al. (1), probablemente ha hecho más para atraer financiación para la investigación en el campo de las ciencias musicales que cualquier otra en esta comunidad. La evidencia de Ferreri et al. (1) proporciona el apoyo más reciente a un modelo neurobiológico convincente en el que el placer musical surge de la interacción de antiguos sistemas de recompensa/valoración (estriatal-límbico-paralímbico) con sistemas de percepción/predicción filogenéticamente más avanzados (temporofrontal).
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Enlaces externos

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