Antipsicótico

Los antipsicóticos , anteriormente conocidos como neurolépticos ^{[ 1 ]} y tranquilizantes mayores [ ²^],^son una clase de medicamentos psicotrópicos que se utilizan principalmente para controlar la psicosis (incluidos delirios , alucinaciones , paranoia o pensamiento desordenado ), principalmente en la esquizofrenia , pero también en una variedad de otros trastornos psicóticos ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} . Junto con los estabilizadores del estado de ánimo , también son un pilar fundamental en el tratamiento del trastorno bipolar ^{[ 5 ]} . Además, también se utilizan como coadyuvantes en el tratamiento del trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento .

El uso de antipsicóticos puede provocar numerosos efectos secundarios indeseados, como trastornos del movimiento involuntarios , ginecomastia , impotencia , aumento de peso y síndrome metabólico . El uso prolongado puede producir efectos adversos , como discinesia tardía , distonía tardía , acatisia tardía y reducción del volumen del tejido cerebral . La suspensión de los antipsicóticos puede causar insomnio , temblores y síntomas psicóticos. ^{[ 6 ]}

Los antipsicóticos de primera generación (p. ej., clorpromazina , haloperidol , etc.), conocidos como antipsicóticos típicos , se introdujeron por primera vez en la década de 1950, y otros se desarrollaron hasta principios de la década de 1970. ^{[ 7 ]} Los antipsicóticos de segunda generación, conocidos como antipsicóticos atípicos , llegaron con la introducción de la clozapina a principios de la década de 1970, seguida de otros (p. ej., risperidona , olanzapina , etc.). ^{[ 8 ]} Ambas generaciones de medicamentos bloquean los receptores de dopamina en el cerebro , pero los atípicos también bloquean los receptores de serotonina . Los antipsicóticos de tercera generación, introducidos en la década de 2000, ofrecen un agonismo parcial, en lugar de un bloqueo, de los receptores de dopamina. ^{[ 9 ]}

Neuroléptico , que proviene de los términos griegos antiguos νεῦρον ('neurona') y λαμβάνω ('agarrar') —que significa 'que toma el nervio'— se refiere tanto a los efectos neurológicos comunes como a los efectos secundarios. ^{[ 10 ]}

Usos médicos

Los antipsicóticos se utilizan con mayor frecuencia para las siguientes afecciones:

Esquizofrenia ^{[ 3 ]}
El trastorno esquizoafectivo se trata con mayor frecuencia en combinación con un antidepresivo (en el caso del subtipo depresivo) o un estabilizador del estado de ánimo (en el caso del subtipo bipolar). Los antipsicóticos poseen propiedades estabilizadoras del estado de ánimo y, por lo tanto, pueden utilizarse como medicación única para tratar la desregulación del estado de ánimo.
La manía aguda y los episodios mixtos en el trastorno bipolar pueden tratarse con antipsicóticos típicos o atípicos, aunque generalmente se prefieren los antipsicóticos atípicos porque tienden a tener perfiles de efectos adversos más favorables ^{[ 11 ]} y, según un metaanálisis reciente, tienden a tener una menor probabilidad de causar conversión de manía a depresión. ^{[ 12 ]}
Depresión psicótica . En esta indicación, es práctica común que el psiquiatra prescriba una combinación de un antipsicótico atípico y un antidepresivo, ya que esta práctica está mejor respaldada por la evidencia. ^{[ 13 ]}
Depresión resistente al tratamiento como complemento de la terapia antidepresiva estándar. ^{[ 13 ]}

Dadas las limitadas opciones disponibles para tratar los problemas de comportamiento asociados con la demencia , generalmente se intentan otras intervenciones farmacológicas y no farmacológicas antes de usar antipsicóticos. Se realiza un análisis de riesgo-beneficio para sopesar el riesgo de los efectos adversos de los antipsicóticos frente al beneficio potencial, los efectos adversos de las intervenciones alternativas y el riesgo de no intervenir cuando el comportamiento de un paciente se vuelve peligroso . ^{[ 14 ]} Lo mismo puede decirse del insomnio , en el que no se recomiendan como terapia de primera línea. ^{[ 14 ]} Hay indicaciones basadas en la evidencia para el uso de antipsicóticos en niños (p. ej., trastorno de tics , trastorno bipolar, psicosis), pero el uso de antipsicóticos fuera de esos contextos (p. ej., para tratar problemas de comportamiento) requiere una precaución significativa. ^{[ 14 ]}

Los antipsicóticos se utilizan para tratar los tics asociados con el síndrome de Tourette . ^{[ 15 ]} El aripiprazol , un antipsicótico atípico , se utiliza como medicación complementaria para mejorar la disfunción sexual como síntoma de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en mujeres. ^{[ 16 ]}^{: 10} La quetiapina se utiliza para tratar el trastorno de ansiedad generalizada . ^{[ 17 ]}

Esquizofrenia

El tratamiento con fármacos antipsicóticos es un componente clave de las recomendaciones de tratamiento de la esquizofrenia del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE), ^{[ 18 ]} la Asociación Estadounidense de Psiquiatría , ^{[ 19 ]} y la Sociedad Británica de Psicofarmacología. ^{[ 20 ]} El objetivo principal del tratamiento con antipsicóticos es reducir los síntomas positivos de la psicosis, que incluyen delirios y alucinaciones. ^{[ 3 ]} Existe evidencia mixta que respalda un impacto significativo del uso de antipsicóticos en los síntomas negativos primarios (como apatía, falta de afecto emocional y falta de interés en las interacciones sociales) o en los síntomas cognitivos (deterioro de la memoria, capacidad reducida para planificar y ejecutar tareas). ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}

En general, la eficacia del tratamiento antipsicótico para reducir los síntomas positivos parece aumentar con la gravedad de los síntomas basales. ^{[ 23 ]} Todos los antipsicóticos funcionan de manera relativamente similar: antagonizando los receptores de dopamina D2. Sin embargo, existen algunas diferencias entre los antipsicóticos típicos y atípicos. Por ejemplo, se ha observado que los antipsicóticos atípicos reducen el deterioro neurocognitivo asociado a la esquizofrenia más que los antipsicóticos convencionales, aunque el razonamiento y los mecanismos de este efecto aún no están claros para los investigadores. ^{[ 24 ]}

Las aplicaciones de los fármacos antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia incluyen la profilaxis para aquellos que muestran síntomas que sugieren que tienen un alto riesgo de desarrollar psicosis; el tratamiento de la psicosis de primer episodio; la terapia de mantenimiento (una forma de profilaxis, la terapia de mantenimiento tiene como objetivo mantener el beneficio terapéutico y prevenir la recaída de los síntomas); y el tratamiento de episodios recurrentes de psicosis aguda. ^{[ 3 ]}^{[ 20 ]} Un estudio reciente de 2024 encontró que el uso de altas dosis de antipsicóticos para la esquizofrenia estaba vinculado a un mayor riesgo de mortalidad. ^{[ 25 ]} Los investigadores analizaron datos de 32 240 individuos de entre 17 y 64 años diagnosticados con esquizofrenia entre 2002 y 2012 para llegar a esta conclusión. ^{[ 26 ]}

Prevención de la psicosis y mejora de los síntomas

Las baterías de pruebas como PACE (Personal Assessment and Crisis Evaluation Clinic) y COPS (Criteria of Prodromal Syndromes), que miden síntomas psicóticos leves y alteraciones cognitivas, se utilizan para evaluar a personas con síntomas iniciales y leves de psicosis. Los resultados de las pruebas se combinan con la información de los antecedentes familiares para identificar a los pacientes del grupo de "alto riesgo"; se considera que tienen un riesgo del 20-40% de progresión a psicosis manifiesta en un plazo de dos años. ^{[ 20 ]} Estos pacientes suelen ser tratados con dosis bajas de antipsicóticos con el objetivo de reducir sus síntomas y prevenir la progresión a psicosis manifiesta. Si bien generalmente son útiles para reducir los síntomas, los ensayos clínicos realizados hasta la fecha muestran poca evidencia de que el uso temprano de antipsicóticos mejore los resultados a largo plazo en aquellos con síntomas prodrómicos, ya sea solos o en combinación con terapia cognitivo-conductual. ^{[ 27 ]}

Psicosis de primer episodio

La psicosis de primer episodio (PEP) es la primera vez que se presentan síntomas psicóticos. El NICE recomienda que todas las personas que presenten psicosis de primer episodio sean tratadas con un fármaco antipsicótico y terapia cognitivo-conductual (TCC). El NICE también recomienda que quienes expresen preferencia por la TCC sola sean informados de que el tratamiento combinado es más efectivo. ^{[ 18 ]} En este momento no se realiza un diagnóstico de esquizofrenia, ya que su determinación mediante el DSM-5 y la CIE-11 lleva más tiempo , y solo alrededor del 60 % de quienes presentan un primer episodio de psicosis serán diagnosticados posteriormente con esquizofrenia. ^{[ 28 ]}

La tasa de conversión de un primer episodio de psicosis inducida por drogas a trastorno bipolar o esquizofrenia es menor, con un 30 % de las personas que se convierten a trastorno bipolar o esquizofrenia. ^{[ 29 ]} El NICE no distingue entre la psicosis inducida por sustancias y cualquier otra forma de psicosis. La tasa de conversión difiere según las distintas clases de drogas. ^{[ 29 ]}

En revisiones recientes se han analizado las opciones farmacológicas para el tratamiento específico del primer episodio psicótico (PEP). ^{[ 30 ]}^{[ 31 ]} Los objetivos del tratamiento del PEP incluyen la reducción de los síntomas y la posible mejora de los resultados del tratamiento a largo plazo. Los ensayos clínicos aleatorizados han aportado evidencia de la eficacia de los antipsicóticos para lograr el primer objetivo, con una eficacia similar entre los antipsicóticos de primera y segunda generación. La evidencia de que el tratamiento precoz tenga un efecto favorable en los resultados a largo plazo es ambigua. ^{[ 18 ]}^{[ 20 ]}

Episodios psicóticos recurrentes

Los ensayos controlados con placebo de fármacos antipsicóticos de primera y segunda generación demuestran consistentemente la superioridad de los fármacos activos sobre los placebos en la supresión de los síntomas psicóticos. ^{[ 20 ]} Un gran metaanálisis de 38 ensayos de fármacos antipsicóticos en la esquizofrenia con episodios psicóticos agudos mostró un tamaño del efecto de aproximadamente 0,5. ^{[ 32 ]} Hay poca o ninguna diferencia en la eficacia entre los fármacos antipsicóticos aprobados, incluidos los agentes de primera y segunda generación. ^{[ 18 ]}^{[ 33 ]} La eficacia de dichos fármacos es subóptima. Pocos pacientes logran la resolución completa de los síntomas. Las tasas de respuesta, calculadas utilizando varios valores de corte para la reducción de los síntomas, son bajas, y su interpretación se complica por las altas tasas de respuesta al placebo y la publicación selectiva de los resultados de los ensayos clínicos. ^{[ 34 ]}

Terapia de mantenimiento

La mayoría de los pacientes tratados con un fármaco antipsicótico experimentarán una respuesta en un plazo de cuatro semanas. Los objetivos de continuar el tratamiento son mantener la supresión de los síntomas, prevenir las recaídas, mejorar la calidad de vida y fomentar la participación en la terapia psicosocial. ^{[ 3 ]}^{[ 20 ]}

La terapia de mantenimiento con antipsicóticos es claramente superior al placebo en la prevención de recaídas, pero se asocia con aumento de peso, trastornos del movimiento y altas tasas de abandono. ^{[ 35 ]} Un ensayo de 3 años que siguió a personas que recibieron terapia de mantenimiento después de un episodio psicótico agudo encontró que el 33% obtuvo una reducción duradera de los síntomas, el 13% logró la remisión y solo el 27% experimentó una calidad de vida satisfactoria. El efecto de la prevención de recaídas en los resultados a largo plazo es incierto, ya que los estudios históricos muestran poca diferencia en los resultados a largo plazo antes y después de la introducción de los antipsicóticos. ^{[ 20 ]}

Si bien la terapia de mantenimiento reduce claramente la tasa de recaídas que requieren hospitalización , un amplio estudio observacional realizado en Finlandia halló que, en personas que finalmente interrumpieron el tratamiento con antipsicóticos, el riesgo de ser hospitalizadas nuevamente por un problema de salud mental o de morir aumentaba cuanto más tiempo recibían (y presumiblemente tomaban) antipsicóticos antes de suspender la terapia. Si las personas no dejaban de tomar antipsicóticos, mantenían un bajo riesgo de recaída y hospitalización en comparación con quienes sí lo hacían. ^{[ 36 ]} Los autores especularon que la diferencia podría deberse a que las personas que interrumpieron el tratamiento después de un período más prolongado presentaban una enfermedad mental más grave que aquellas que interrumpieron la terapia con antipsicóticos antes. ^{[ 36 ]}

Un desafío significativo en el uso de fármacos antipsicóticos para la prevención de recaídas es la baja tasa de adherencia . ^{[ 3 ]} A pesar de las tasas relativamente altas de efectos adversos asociados con estos fármacos, algunas evidencias, incluidas tasas de abandono más altas en los grupos de placebo en comparación con los grupos de tratamiento en ensayos clínicos aleatorizados, sugieren que la mayoría de los pacientes que interrumpen el tratamiento lo hacen debido a una eficacia subóptima. ^{[ 35 ]}^{[ 37 ]} Si alguien experimenta síntomas psicóticos debido a la falta de adherencia, puede ser obligado a recibir tratamiento a través de un proceso llamado internamiento involuntario , en el que puede ser forzado a aceptar el tratamiento (incluidos los antipsicóticos). Una persona también puede ser internada a tratamiento fuera de un hospital, llamado internamiento ambulatorio .

Los antipsicóticos en forma inyectable de acción prolongada (LAI), o "de depósito", se han sugerido como un método para disminuir la falta de adherencia a la medicación (a veces también llamada incumplimiento). ^{[ 3 ]}^{[ 38 ]} El NICE recomienda que se ofrezcan los LAI a los pacientes cuando la prevención de la falta de adherencia encubierta e intencional sea una prioridad clínica. ^{[ 39 ]} Los LAI se utilizan para garantizar la adherencia en el compromiso ambulatorio. ^{[ 3 ]}^{[ 40 ]} Un metaanálisis encontró que los LAI dieron como resultado tasas más bajas de rehospitalización con un cociente de riesgos de 0,83; sin embargo, estos resultados no fueron estadísticamente significativos (el intervalo de confianza del 95% fue de 0,62 a 1,11). ^{[ 38 ]}

Trastorno bipolar

Los antipsicóticos se utilizan habitualmente, a menudo junto con estabilizadores del estado de ánimo como el litio / valproato , como tratamiento de primera línea para los episodios maníacos y mixtos asociados al trastorno bipolar. ^{[ 13 ]}^{[ 41 ]} La razón de esta combinación es el retraso terapéutico de los estabilizadores del estado de ánimo mencionados (para el valproato, los efectos terapéuticos suelen observarse unos cinco días después de iniciado el tratamiento, mientras que el litio suele tardar al menos una semana ^{[ 41 ]} antes de que se observen los efectos terapéuticos completos) y los efectos antimaníacos comparativamente rápidos de los fármacos antipsicóticos. ^{[ 42 ]} Los antipsicóticos tienen una eficacia documentada cuando se utilizan solos en episodios maníacos/mixtos agudos. ^{[ 11 ]}

Al menos cinco antipsicóticos atípicos ( lumateperona , ^{[ 43 ]} cariprazina , ^{[ 44 ]} lurasidona , ^{[ 45 ]} olanzapina , ^{[ 46 ]} y quetiapina ^{[ 47 ]} ) también han demostrado eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar como monoterapia, mientras que solo la olanzapina ^{[ 48 ]} y la quetiapina ^{[ 49 ]}^{[ 50 ]} han demostrado ser tratamientos profilácticos (o de mantenimiento ) eficaces de amplio espectro (es decir, contra los tres tipos de recaída: maníaca, mixta y depresiva) en pacientes con trastorno bipolar. Una revisión Cochrane reciente también encontró que la olanzapina tenía una relación riesgo/beneficio menos favorable que el litio como tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar. ^{[ 51 ]}

La Asociación Estadounidense de Psiquiatría y el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido recomiendan los antipsicóticos para el manejo de episodios psicóticos agudos en la esquizofrenia o el trastorno bipolar, y como tratamiento de mantenimiento a largo plazo para reducir la probabilidad de nuevos episodios. ^{[ 52 ]}^{[ 53 ]} Afirman que la respuesta a cualquier antipsicótico puede ser variable, por lo que pueden ser necesarios ensayos, y que se deben preferir dosis más bajas cuando sea posible. Varios estudios han analizado los niveles de "cumplimiento" o "adherencia" a los regímenes antipsicóticos y han encontrado que la interrupción (dejar de tomarlos) por parte de los pacientes se asocia con tasas más altas de recaída, incluyendo hospitalización.

Demencia

La psicosis y la agitación se desarrollan en hasta el 80 por ciento de las personas que viven en residencias de ancianos. ^{[ 54 ]} A pesar de la falta de aprobación de la FDA y las advertencias de recuadro negro , los antipsicóticos atípicos se prescriben con mucha frecuencia a personas con demencia . ^{[ 54 ]} Es necesaria una evaluación de la causa subyacente del comportamiento antes de prescribir medicamentos antipsicóticos para los síntomas de la demencia . ^{[ 55 ]}

Los antipsicóticos en la demencia senil mostraron un beneficio moderado en comparación con el placebo para controlar la agresión o la psicosis, pero esto se combina con un aumento considerable de eventos adversos graves. Por lo tanto, los antipsicóticos no deben usarse de forma rutinaria para tratar la demencia con agresión o psicosis, pero pueden ser una opción en algunos casos donde existe angustia grave o riesgo de daño físico a terceros. ^{[ 56 ]}

Las intervenciones psicosociales pueden reducir la necesidad de antipsicóticos. ^{[ 57 ]} En 2005, la FDA emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de muerte cuando se utilizan antipsicóticos atípicos en la demencia. ^{[ 54 ]} En los siguientes 5 años, el uso de antipsicóticos atípicos para tratar la demencia disminuyó en casi un 50 %. ^{[ 54 ]}

Trastorno depresivo mayor

Varios antipsicóticos atípicos tienen algunos beneficios cuando se usan junto con otros tratamientos en el trastorno depresivo mayor . ^{[ 58 ]}^{[ 59 ]} Aripiprazol , quetiapina de liberación prolongada y olanzapina (cuando se usa junto con fluoxetina ) han recibido la etiqueta de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para esta indicación. ^{[ 60 ]} Sin embargo, existe un mayor riesgo de efectos secundarios con su uso en comparación con el uso de antidepresivos tradicionales. ^{[ 58 ]} El mayor riesgo de efectos secundarios graves con los antipsicóticos es la razón por la cual, por ejemplo, se le negó la aprobación a la quetiapina como monoterapia para el trastorno depresivo mayor o el trastorno de ansiedad generalizada, y en cambio solo se aprobó como un tratamiento adyuvante en combinación con antidepresivos tradicionales. ^{[ 61 ]}

Un estudio reciente sobre el uso de antipsicóticos en la depresión unipolar concluyó que el uso de estos fármacos junto con antidepresivos solos conlleva un peor pronóstico de la enfermedad. Este efecto es especialmente pronunciado en pacientes jóvenes con depresión unipolar psicótica. Dado el amplio uso de estas terapias combinadas, se justifican más estudios sobre los efectos secundarios de los antipsicóticos como terapia complementaria. ^{[ 62 ]}

Otro

El uso global de antipsicóticos ha experimentado un crecimiento constante desde la introducción de los antipsicóticos atípicos (de segunda generación), lo que se atribuye a su uso fuera de indicación para muchos otros trastornos no aprobados. ^{[ 63 ]}^{[ 64 ]}^{[ 65 ]} Además de los usos mencionados, los antipsicóticos pueden utilizarse para el trastorno obsesivo-compulsivo , el trastorno de estrés postraumático , los trastornos de la personalidad , el síndrome de Tourette , el autismo y la agitación en personas con demencia. ^{[ 66 ]} Sin embargo, la evidencia no respalda el uso de antipsicóticos atípicos en los trastornos de la alimentación o los trastornos de la personalidad. ^{[ 67 ]} El antipsicótico atípico risperidona puede ser útil para el trastorno obsesivo-compulsivo . ^{[ 66 ]}

El uso de dosis bajas de antipsicóticos para el insomnio , aunque común, no se recomienda debido a la escasa evidencia de beneficio y la preocupación por los efectos adversos. ^{[ 67 ]}^{[ 68 ]} Algunos de los efectos adversos más graves también pueden ocurrir con las dosis bajas utilizadas, como la dislipidemia y la neutropenia , ^{[ 69 ]}^{[ 70 ]} y un metaanálisis en red reciente de 154 ensayos controlados aleatorizados doble ciego de terapias farmacológicas versus placebo para el insomnio en adultos encontró que la quetiapina no demostró ningún beneficio a corto plazo en la calidad del sueño. ^{[ 71 ]}

Los antipsicóticos en dosis bajas también pueden utilizarse en el tratamiento de los síntomas impulsivo-conductuales y cognitivo-perceptivos del trastorno límite de la personalidad . ^{[ 72 ]} A pesar de la falta de evidencia que respalde el beneficio de los antipsicóticos en personas con trastornos de la personalidad, a 1 de cada 4 personas que no padecen una enfermedad mental grave se les recetan en la atención primaria del Reino Unido . Muchas personas reciben esta medicación durante más de un año, en contra de las directrices del NICE . ^{[ 73 ]}^{[ 74 ]}

En niños, pueden usarse en aquellos con trastornos de conducta disruptiva , trastornos del estado de ánimo y trastornos generalizados del desarrollo o discapacidad intelectual . ^{[ 75 ]} Los antipsicóticos se recomiendan solo débilmente para el síndrome de Tourette, porque aunque son efectivos, los efectos secundarios son comunes. ^{[ 76 ]} La situación es similar para aquellos dentro del espectro autista . ^{[ 77 ]}

Gran parte de la evidencia sobre el uso no autorizado de antipsicóticos (por ejemplo, para la demencia, el TOC, el TEPT, los trastornos de la personalidad y el síndrome de Tourette) era de calidad científica insuficiente para respaldar dicho uso, especialmente porque existía una fuerte evidencia de mayores riesgos de accidente cerebrovascular, temblores, aumento de peso significativo, sedación y problemas gastrointestinales. ^{[ 78 ]} Una revisión realizada en el Reino Unido sobre el uso no autorizado en niños y adolescentes informó una mezcla similar de hallazgos y preocupaciones. ^{[ 79 ]}

Una encuesta realizada a niños con trastorno generalizado del desarrollo reveló que el 16,5 % tomaba un fármaco antipsicótico, principalmente para tratar la irritabilidad, la agresividad y la agitación. Tanto la risperidona como el aripiprazol han sido aprobados por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la irritabilidad en niños y adolescentes autistas. ^{[ 80 ]} Una revisión realizada en el Reino Unido halló que el uso de antipsicóticos en Inglaterra se duplicó entre 2000 y 2019. A los niños se les recetaron antipsicóticos para afecciones para las que no existe aprobación, como el autismo. ^{[ 81 ]}^{[ 82 ]}

El comportamiento agresivo y desafiante en adultos con discapacidad intelectual a menudo se trata con fármacos antipsicóticos a pesar de la falta de evidencia científica. Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado reciente no encontró ningún beneficio en comparación con el placebo y recomendó que el uso de antipsicóticos de esta manera ya no se considere un tratamiento rutinario aceptable. ^{[ 83 ]}

Los antipsicóticos pueden ser una opción, junto con los estimulantes, en personas con TDAH y comportamiento agresivo cuando otros tratamientos no han funcionado; sin embargo, tienen efectos predominantemente opuestos y pueden tener riesgos cardiovasculares aditivos cuando se usan juntos. ^{[ 84 ]} No se ha demostrado su utilidad para la prevención del delirio entre los pacientes hospitalizados. ^{[ 85 ]} Un estudio de 2019 que utilizó datos nacionales de prescripción encontró que los antipsicóticos se prescribieron a una minoría significativa de jóvenes con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), frecuentemente sin indicaciones aprobadas por la FDA y en casos en los que no se habían probado primero los medicamentos estimulantes, lo que genera preocupación sobre el cumplimiento de las guías en el tratamiento pediátrico. ^{[ 86 ]}

Típicos vs. atípicos

Aparte de la reducción de los síntomas extrapiramidales, y con la clara excepción de la clozapina, no está claro si los antipsicóticos atípicos (de segunda generación) ofrecen ventajas sobre los antipsicóticos más antiguos de primera generación. ^{[ 3 ]}^{[ 22 ]}^{[ 87 ]} La amisulprida , la olanzapina , la risperidona y la clozapina pueden ser más eficaces, pero se asocian con mayores efectos secundarios. ^{[ 88 ]} Los antipsicóticos típicos tienen tasas de abandono y recaída sintomática iguales a las de los atípicos cuando se usan en dosis bajas a moderadas. ^{[ 89 ]}

La clozapina es un tratamiento eficaz para quienes responden mal a otros fármacos (esquizofrenia "resistente al tratamiento" o "refractaria"), ^{[ 90 ]} pero tiene el efecto secundario potencialmente grave de agranulocitosis (disminución del recuento de glóbulos blancos ) en menos del 4% de las personas. ^{[ 91 ]}

Debido al sesgo en la investigación, la precisión de las comparaciones de antipsicóticos atípicos es motivo de preocupación. ^{[ 92 ]}

En 2005, un organismo gubernamental estadounidense, el Instituto Nacional de Salud Mental, publicó los resultados de un importante estudio independiente (el proyecto CATIE). ^{[ 93 ]} Ningún otro antipsicótico atípico estudiado ( risperidona , quetiapina y ziprasidona ) obtuvo mejores resultados que la perfenazina, un antipsicótico de primera generación, en las medidas utilizadas, ni produjo menos efectos adversos que la perfenazina, un antipsicótico típico, aunque un mayor número de pacientes interrumpió el tratamiento con perfenazina debido a efectos extrapiramidales en comparación con los antipsicóticos atípicos (8% frente a 2% a 4%). ^{[ 11 ]} Esto es significativo porque cualquier paciente con discinesia tardía fue excluido específicamente de la aleatorización a perfenazina; es decir, en el estudio CATIE, la cohorte de pacientes aleatorizada para recibir perfenazina tenía un menor riesgo de presentar síntomas extrapiramidales. ^{[ 94 ]}

Los antipsicóticos atípicos no parecen conducir a mejores tasas de adherencia a la medicación en comparación con los antipsicóticos típicos. ^{[ 95 ]}

Muchos investigadores cuestionan la prescripción de primera línea de atípicos sobre típicos, y algunos incluso cuestionan la distinción entre las dos clases. ^{[ 96 ]}^{[ 97 ]}^{[ 98 ]} Por el contrario, otros investigadores señalan el riesgo significativamente mayor de discinesia tardía y otros síntomas extrapiramidales con los típicos y, por esta razón, recomiendan el tratamiento de primera línea con atípicos, a pesar de una mayor propensión a efectos adversos metabólicos en estos últimos. ^{[ 99 ]} La organización gubernamental del Reino Unido NICE revisó recientemente su recomendación a favor de los atípicos, para aconsejar que la elección debe ser individual basada en los perfiles particulares de cada fármaco y en las preferencias del paciente.

La reevaluación de la evidencia no ha frenado necesariamente el sesgo hacia la prescripción de los atípicos. ^{[ 100 ]}

Otros usos

Los antipsicóticos, como la risperidona , la quetiapina y la olanzapina , se han utilizado como antídotos para alucinógenos o "bloqueadores de viajes" para impedir los efectos de los psicodélicos serotoninérgicos como la psilocibina y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). ^{[ 101 ]}^{[ 102 ]}^{[ 103 ]}^{[ 104 ]}

Efectos adversos

Por tasa

Los efectos adversos comunes (incidencia ≥ 1% y hasta 50% para la mayoría de los fármacos antipsicóticos) de los antipsicóticos incluyen: ^{[ 105 ]}

Disforia y apatía (debido al bloqueo de los receptores de dopamina)
Sedación (particularmente común con asenapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, clorpromazina y zotepina ^{[ 33 ]} )
dolores de cabeza
Mareo
Diarrea
Ansiedad
Efectos secundarios extrapiramidales (particularmente comunes con los antipsicóticos de primera generación), que incluyen:
- Acatisia , una sensación a menudo angustiosa de inquietud interior.
- Distonía , una contracción muscular anormal
- Pseudoparkinsonismo , síntomas similares a los que experimentan las personas con enfermedad de Parkinson, incluyendo temblores y babeo.
Hiperprolactinemia (rara en aquellos tratados con clozapina, quetiapina y aripiprazol ^{[ 13 ]}^{[ 33 ]} ), que puede causar:
- Galactorrea , secreción inusual de leche materna.
- Ginecomastia , crecimiento anormal del tejido mamario
- Disfunción sexual (en ambos sexos)
- Osteoporosis
hipotensión ortostática
El aumento de peso (particularmente prominente con clozapina, olanzapina, quetiapina y zotepina, ^{[ 33 ]} puede contrarrestarse comenzando el fármaco con metformina ^{[ 106 ]}^{[ 107 ]} )

El aumento de peso inducido por antipsicóticos (APII) es una afección difícil de controlar. En un metaanálisis que analizó datos de 9 estudios con más de 40 000 pacientes con APII, el uso de semaglutida se asoció, en promedio, con una pérdida de peso de 7,37 kg y una buena reducción de la circunferencia de la cintura. La incidencia de eventos adversos psiquiátricos fue menor en los usuarios de semaglutida. ^{[ 108 ]}

Efectos secundarios anticolinérgicos (frecuentes con olanzapina y clozapina; menos probables con risperidona ^{[ 109 ]} ), tales como:
- visión borrosa
- Constipación
- Sequedad bucal (aunque también puede producirse hipersalivación).
- Disminución de la transpiración
- Deterioro cognitivo y problemas de memoria
La discinesia tardía parece ser más frecuente con antipsicóticos de primera generación de alta potencia, como el haloperidol, y tiende a aparecer tras un tratamiento crónico, no agudo. Se caracteriza por movimientos lentos (de ahí el término « tardío »), repetitivos, involuntarios y sin propósito, generalmente en la cara, los labios, las piernas o el torso, que tienden a resistir el tratamiento y suelen ser irreversibles. La tasa de aparición de la discinesia tardía es de aproximadamente el 5 % anual de uso de antipsicóticos (independientemente del fármaco utilizado).
Cáncer de mama : una revisión sistemática y un metaanálisis de estudios observacionales con más de 2 millones de individuos estimaron una asociación entre el uso de antipsicóticos y el cáncer de mama de más del 30 %. ^{[ 110 ]}

Los efectos adversos raros/poco comunes (incidencia <1% para la mayoría de los fármacos antipsicóticos) de los antipsicóticos incluyen:

Discrasias sanguíneas (por ejemplo, agranulocitosis, leucopenia y neutropenia), que son más frecuentes en pacientes que toman clozapina.
Síndrome metabólico y otros problemas metabólicos como la diabetes mellitus tipo II , particularmente comunes con clozapina, olanzapina y zotepina. En estudios estadounidenses, los afroamericanos parecían tener un mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo II. ^{[ 111 ]} La evidencia sugiere que las mujeres son más sensibles a los efectos secundarios metabólicos de los antipsicóticos de primera generación que los hombres. ^{[ 112 ]} Los efectos adversos metabólicos parecen estar mediados por el antagonismo de los receptores de dopamina D2, histamina H1 _y serotonina 5-HT2C _[^{113 ] y} quizás por la interacción con otras vías neuroquímicas en el sistema nervioso central . ^{[ 114 ]}
Síndrome neuroléptico maligno , una afección potencialmente mortal caracterizada por:
- Inestabilidad autonómica, que puede manifestarse con taquicardia, náuseas, vómitos, diaforesis, etc.
- Hipertermia: temperatura corporal elevada.
- Alteración del estado mental (confusión, alucinaciones, coma, etc.)
- Rigidez muscular
- Anomalías de laboratorio (por ejemplo, niveles elevados de creatina quinasa , niveles reducidos de hierro en plasma, anomalías electrolíticas, etc.)
Pancreatitis ^{[ 115 ]}
Prolongación del intervalo QT : más prominente en aquellos tratados con amisulprida, pimozida, sertindol, tioridazina y ziprasidona. ^{[ 13 ]}^{[ 33 ]}
Torsades de pointes
Convulsiones , especialmente en personas tratadas con clorpromazina y clozapina.
Tromboembolia
Infarto de miocardio
Ataque
Síndrome de Pisa

Algunos antipsicóticos atípicos se asocian con un aumento de peso considerable, diabetes y riesgo de síndrome metabólico . ^{[ 116 ]} Los efectos secundarios no deseados hacen que las personas interrumpan el tratamiento, lo que resulta en recaídas. ^{[ 117 ]} Los antipsicóticos pueden tener el efecto secundario de síntomas extrapiramidales . Los síntomas extrapiramidales son trastornos del movimiento que incluyen distonía , acatisia , parkinsonismo , temblor y discinesia tardía . La risperidona (atípica) tiene una tasa de síntomas extrapiramidales similar a la del haloperidol (típico). ^{[ 116 ]} Una condición rara pero potencialmente letal del síndrome neuroléptico maligno (SNM) se ha asociado con el uso de antipsicóticos. Gracias a su reconocimiento temprano y a la intervención oportuna, las tasas han disminuido. Sin embargo, se recomienda el conocimiento del síndrome para permitir la intervención. ^{[ 118 ]} Muy raramente, los antipsicóticos pueden causar psicosis tardía . ^{[ 119 ]} Generalmente, no se debe usar más de un fármaco antipsicótico a la vez debido al aumento de los efectos adversos. ^{[ 120 ]}

Clozapina

La clozapina se asocia con efectos secundarios que incluyen aumento de peso, cansancio e hipersalivación. Los efectos adversos más graves incluyen convulsiones , síndrome neuroléptico maligno (SNM), neutropenia y agranulocitosis (disminución del recuento de glóbulos blancos ), por lo que su uso requiere una monitorización cuidadosa. ^{[ 121 ]}^{[ 122 ]}

La clozapina también se asocia con tromboembolismo (incluida la embolia pulmonar ), miocarditis y cardiomiopatía . ^{[ 123 ]}^{[ 124 ]} Una revisión sistemática de la embolia pulmonar asociada a la clozapina indica que este efecto adverso a menudo puede ser fatal, y que tiene un inicio temprano y es dosis-dependiente. Los hallazgos aconsejaron considerar el uso de una terapia preventiva para el tromboembolismo venoso después de comenzar el tratamiento con clozapina y continuarla durante seis meses. ^{[ 124 ]} El estreñimiento es tres veces más probable que ocurra con el uso de clozapina, y los casos graves pueden provocar íleo e isquemia intestinal que resultan en muchas muertes. ^{[ 121 ]} Los efectos adversos muy raros de la clozapina incluyen edema periorbitario debido a varios mecanismos posibles (por ejemplo, inhibición de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas que conduce a un aumento de la permeabilidad vascular, antagonismo de los receptores de dopamina renales con desequilibrio de electrolitos y líquidos y reacciones de hipersensibilidad mediadas por el sistema inmunitario). ^{[ 125 ]}

Sin embargo, el riesgo de efectos adversos graves por clozapina es bajo, y se pueden obtener los beneficios de una reducción del riesgo de suicidio y agresión. ^{[ 126 ]} Los antipsicóticos típicos y la risperidona atípica pueden tener como efecto secundario la disfunción sexual. ^{[ 127 ]} La clozapina, la olanzapina y la quetiapina se asocian con efectos beneficiosos sobre la función sexual ayudada por diversas psicoterapias. ^{[ 128 ]}

Efectos a largo plazo

Los adultos con esquizofrenia tienen una incidencia de demencia 21 veces mayor en los Estados Unidos a los 65 años, lo que puede estar relacionado con el uso de antipsicóticos. ^{[ 129 ]} Tanto los antipsicóticos atípicos como los típicos tienen una mayor razón de riesgo de demencia. ^{[ 130 ]} En 2024 se propusieron hipótesis comprobables para el mecanismo ^{[ 131 ]} responsable del adelgazamiento cortical hasta la demencia.

Algunos estudios han encontrado una disminución de la esperanza de vida asociada con el uso de antipsicóticos y argumentaron que se necesitan más estudios. ^{[ 132 ]}^{[ 133 ]} Los antipsicóticos también pueden aumentar el riesgo de muerte prematura en personas con demencia . ^{[ 134 ]} Los antipsicóticos suelen empeorar los síntomas en personas con trastorno de despersonalización. ^{[ 135 ]} La polifarmacia antipsicótica (prescribir dos o más antipsicóticos al mismo tiempo para una persona) es una práctica común pero no está basada en la evidencia ni recomendada, y existen iniciativas para limitarla. ^{[ 120 ]}^{[ 136 ]} De manera similar, el uso de dosis excesivamente altas (a menudo resultado de la polifarmacia) continúa a pesar de las guías clínicas y la evidencia que indican que generalmente no es más eficaz, sino que suele ser más perjudicial. ^{[ 120 ]}^{[ 137 ]} Un metaanálisis de estudios observacionales con más de dos millones de personas ha sugerido una asociación moderada del uso de antipsicóticos con el cáncer de mama. ^{[ 138 ]}

En personas diagnosticadas con esquizofrenia, se observa pérdida de materia gris y otros cambios estructurales cerebrales con el tiempo. Los metaanálisis sobre los efectos del tratamiento antipsicótico en el volumen de materia gris y la estructura cerebral han arrojado conclusiones contradictorias. Un estudio de 2020 concluyó que los antipsicóticos atípicos están relacionados con el adelgazamiento cortical y el deterioro cognitivo ^{[ 139 ]} a medio (20 meses) y largo plazo.

El uso de antipsicóticos se asocia con reducciones en los volúmenes de tejido cerebral , ^{[ 140 ]}^{[ 141 ]} incluyendo la reducción de la sustancia blanca y la corteza , ^{[ 142 ]} un efecto que depende de la dosis y del tiempo. ^{[ 140 ]}^{[ 141 ]} Sin embargo, la psicosis no tratada también se asocia con una reducción del volumen del tejido cerebral. ^{[ 143 ]} Un metaanálisis de 2013 publicado en JAMA Psychiatry confirmó una asociación entre la exposición acumulativa a antipsicóticos y la pérdida progresiva de volumen cerebral (atrofia cortical) en pacientes con esquizofrenia. ^{[ 144 ]} A pesar de una reducción global en el volumen cerebral observada, un ensayo controlado reciente sugiere que los antipsicóticos de segunda generación ^{[ 145 ]} combinados con terapia psicosocial intensiva ^{[ 146 ]} pueden potencialmente prevenir la pérdida de volumen en el globo pálido en la psicosis de primer episodio. ^{[ 147 ]}^{[ 142 ]}

Un metaanálisis de 2012 concluyó que la pérdida de materia gris es mayor en pacientes tratados con antipsicóticos de primera generación en comparación con aquellos tratados con atípicos, e hipotetizó un efecto protector de los atípicos como una posible explicación. ^{[ 148 ]} Un segundo metaanálisis de 2012 sugirió que el tratamiento con antipsicóticos se asoció con una mayor pérdida de materia gris. ^{[ 149 ]} Estudios en animales encontraron que los monos expuestos a antipsicóticos de primera y segunda generación experimentan una reducción significativa en el volumen cerebral, lo que resulta en una reducción del 8-11% en el volumen cerebral con recuento de neuronas preservado y recuento de células gliales disminuido durante un período de 17 a 27 meses. ^{[ 150 ]}^{[ 151 ]}

La Asociación Nacional de Directores de Programas Estatales de Salud Mental afirmó que los antipsicóticos no son intercambiables y recomienda incluir al menos un tratamiento que no afecte el peso para aquellos pacientes con posibles problemas metabólicos. ^{[ 152 ]}

Las formas sutiles y duraderas de acatisia a menudo se pasan por alto o se confunden con la depresión postpsicótica, en particular cuando carecen del aspecto extrapiramidal que los psiquiatras han aprendido a esperar al buscar signos de acatisia. ^{[ 153 ]}

En la literatura se ha descrito un efecto adverso sobre la función cognitiva ^{[ 154 ]}^{[ 155 ]}^{[ 156 ]} y un mayor riesgo de muerte en personas con demencia junto con un empeoramiento de los síntomas. ^{[ 157 ]}^{[ 158 ]}

Los antipsicóticos, debido a que actúan como antagonistas del receptor de dopamina D2 y, por lo tanto, estimulan _lascélulas lactotropas de la hipófisis , pueden conllevar un riesgo de prolactinoma con el uso prolongado. ^[¹⁵⁹^]^[¹⁶⁰^] Esto también es responsable de la inducción de hiperprolactinemia (niveles elevados de prolactina). ^[¹⁵⁹^]^[¹⁶⁰^]

Discontinuación

El Formulario Nacional Británico recomienda una retirada gradual al suspender los antipsicóticos para evitar el síndrome de abstinencia agudo o una recaída rápida. ^{[ 161 ]} Los síntomas de abstinencia suelen incluir náuseas , vómitos y pérdida del apetito . ^{[ 162 ]} Otros síntomas pueden incluir inquietud , aumento de la sudoración y dificultad para dormir . ^{[ 162 ]} Con menos frecuencia, puede haber sensación de que el mundo da vueltas , entumecimiento o dolores musculares . ^{[ 162 ]}

Un ensayo controlado aleatorizado comparó la terapia de mantenimiento con la reducción gradual de la dosis o la interrupción del tratamiento en personas con psicosis de larga duración. A los 2 años, las personas del grupo de reducción tenían el doble de probabilidades de recaer (25 %) que las del grupo de mantenimiento (13 %). Además, las personas del grupo de reducción no mostraron mejoría en el funcionamiento social (una medida que combina la capacidad de las personas para cuidarse, trabajar, estudiar y participar en actividades familiares y sociales), los efectos secundarios, la calidad de vida, los síntomas ni el peso corporal. ^{[ 163 ]}^{[ 164 ]}

Existe evidencia de que el síndrome de abstinencia de antipsicóticos puede provocar psicosis . ^{[ 165 ]} Esto ha ocurrido en pacientes que no tenían antecedentes de psicosis, pero que tomaban antipsicóticos por otro motivo. ^{[ 165 ]} También puede producirse discinesia tardía al suspender la medicación. ^{[ 162 ]}

Se han observado episodios psicóticos inesperados en pacientes que suspenden la clozapina. Esto se denomina psicosis por hipersensibilidad y no debe confundirse con la discinesia tardía. ^{[ 165 ]}^{[ 166 ]}

La discinesia tardía puede remitir durante la retirada del agente antipsicótico, o puede persistir. ^{[ 167 ]}

Cambio de antipsicóticos

También pueden producirse efectos de abstinencia al cambiar a una persona de un antipsicótico a otro (se presume que debido a variaciones de potencia y actividad del receptor). Estos efectos de abstinencia pueden incluir rebote colinérgico , un síndrome de activación y síndromes motores, incluidas discinesias . Estos efectos adversos son más probables durante cambios rápidos entre agentes antipsicóticos, por lo que hacer un cambio gradual entre antipsicóticos minimiza estos efectos de abstinencia. ^{[ 168 ]} El Formulario Nacional Británico recomienda una reducción gradual de la dosis al suspender el tratamiento antipsicótico para evitar síntomas de abstinencia agudos o recaída rápida. ^{[ 169 ]} El proceso de titulación cruzada implica aumentar gradualmente la dosis del nuevo medicamento mientras se disminuye gradualmente la dosis del medicamento anterior.

Lista de agentes

A continuación se enumeran los antipsicóticos de uso clínico, clasificados por grupo farmacológico. Los nombres comerciales aparecen entre paréntesis. Una revisión de 2013 indicó que la división de los antipsicóticos en primera y segunda generación podría no ser precisa. ^{[ 33 ]}

Notas:

† indica medicamentos que ya no se comercializan (o que nunca se comercializaron) en países de habla inglesa.

‡ indica medicamentos que ya no se comercializan (o que nunca se comercializaron) en Estados Unidos. Algunos antipsicóticos no se clasifican claramente ni en la primera ni en la segunda generación.

El símbolo # indica medicamentos que han sido retirados del mercado a nivel mundial.

De primera generación (típico)

Butirofenonas

Benperidol ^‡
Bromperidol ^†
Droperidol ^‡
Haloperidol (Haldol)
Moperone ( descontinuado ) ^†
Pipamperona ( descontinuada ) ^†
Timiperona ^†

Difenilbutilpiperidinas

Fenotiazinas

Acepromazina ^† — aunque se usa principalmente en medicina veterinaria.
Clorpromazina (Thorazine)
Ciamemazina ^†
Dixirazina ^†
Flufenazina
Levomepromazina ^‡
Mesoridazina ( descontinuada ) ^†
Perazina
Periciazina ^‡
Perfenazina
Pipotiazina ^‡
Proclorperazina
Promazina ( descontinuada )
Prometazina
Protipendyl ^†
Tioproperazina ^‡ (solo está disponible en Canadá, país de habla inglesa)
Tioridazina ( descontinuada )
Trifluoperazina
Triflupromazina ( suspendida ) ^†

tioxantenos

Disputado/desconocido

Esta categoría incluye fármacos que han sido denominados tanto de primera como de segunda generación, según la bibliografía consultada.

Benzamidas

Tricíclicos

Otros

Molindone ^#

Segunda generación (atípica)

Benzamidas

Amisulprida (Socian) ^‡ – Antagonista selectivo de la dopamina. Dosis más altas (superiores a 400 mg) actúan sobre los receptores de dopamina postsinápticos, lo que produce una reducción de los síntomas positivos de la esquizofrenia, como la psicosis. Sin embargo, dosis más bajas actúan sobre los autorreceptores de dopamina, lo que produce un aumento de la transmisión de dopamina y mejora los síntomas negativos de la esquizofrenia. También se ha demostrado que dosis más bajas de amisulprida tienen efectos antidepresivos y ansiolíticos en pacientes no esquizofrénicos, lo que ha llevado a su uso en la distimia y las fobias sociales .
Nemonaprida ^† – Se utiliza en Japón.
Remoxiprida ^# – Presenta riesgo de causar anemia aplásica y, por lo tanto, ha sido retirada del mercado mundial. También se ha observado que posee un potencial relativamente bajo (prácticamente nulo) para inducir hiperprolactinemia y síntomas extrapiramidales , probablemente atribuible a su unión relativamente débil (y, por consiguiente, a su rápida disociación) al receptor _{D2 .}^{[ 170 ]}
Sultoprida : un antipsicótico atípico de la clase química de las benzamidas, utilizado en Europa, Japón y Hong Kong para el tratamiento de la esquizofrenia. Fue lanzado por Sanofi-Aventis en 1976. La sultoprida actúa como antagonista selectivo de los receptores D2 y D3.

Benzisoxazoles/benzisotiazoles

Iloperidona (Fanapt): Aprobada por la FDA de EE. UU. en 2009, se tolera bastante bien, aunque la hipotensión , el mareo y la somnolencia fueron efectos secundarios muy comunes. Sin embargo, no ha recibido aprobación regulatoria en otros países.

Milsaperidona (Bysanti): un profármaco de iloperidona aprobado en 2026, indicado para el tratamiento de la esquizofrenia y el manejo agudo de episodios maníacos y maníacos mixtos.

Paliperidona (Invega): Metabolito principal y activo de la risperidona, aprobado en 2006.
Perospirona ^† – Tiene una mayor incidencia de efectos secundarios extrapiramidales que otros antipsicóticos atípicos. ^{[ 171 ]}
Risperidona (Risperdal): Se recomienda la administración en dosis divididas hasta completar la titulación inicial, momento en el que el medicamento puede administrarse una vez al día. Se utiliza fuera de indicación para tratar el síndrome de Tourette y el trastorno de ansiedad .
Ziprasidona (Geodon) – Aprobada en 2004 ^{[ 172 ]} para el tratamiento del trastorno bipolar. Entre sus efectos secundarios se incluye una prolongación del intervalo QT en el corazón, lo que puede ser peligroso para pacientes con cardiopatías o que estén tomando otros fármacos que prolonguen el intervalo QT.
Lurasidona (Latuda): aprobada por la FDA de EE. UU. para la esquizofrenia y la depresión bipolar, y para su uso como tratamiento de la esquizofrenia en Canadá.

Butirofenonas

Melperona ^† – Solo se utiliza en algunos países europeos. Ningún país de habla inglesa la ha autorizado hasta la fecha.
Lumateperona (Caplyta)

Tricíclicos

Asenapina (Saphris): pertenece a la clase de antipsicóticos atípicos dibenzo-oxepinopirrol. Se utiliza para el tratamiento de la esquizofrenia y la manía aguda asociada al trastorno bipolar.
Clozapina (Clozaril): pertenece a la clase de las dibenzodiazepinas, un grupo de antipsicóticos atípicos. Requiere análisis de sangre completos de rutina cada una a cuatro semanas debido al riesgo de agranulocitosis . Posee una eficacia sin precedentes en el tratamiento de la esquizofrenia resistente al tratamiento.
Loxapina (Adasuve, Loxitane, Loxapac): pertenece a la clase de las dibenzoxazepinas, un antipsicótico atípico. A diferencia de otros antipsicóticos, el principal metabolito de la loxapina es la amoxapina , un antidepresivo tricíclico (a veces clasificado como tetracíclico ). Se cree que la loxapina ejerce sus propiedades antidepresivas a través de la amoxapina, que actúa, al igual que otros antidepresivos tricíclicos , como inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina . Tanto la loxapina como la amoxapina poseen una afinidad de unión significativa por los receptores de dopamina D2 , pero poseen una afinidad mucho mayor con los receptores 5-HT2A y 5-HT2C que con cualquiera de los receptores de dopamina, lo que convierte a la loxapina en un antipsicótico atípico (aunque a veces se la etiqueta erróneamente como un antipsicótico típico). Junto con sus propiedades antidepresivas a través de la amoxapina, se enfatizan aún más las propiedades terapéuticas únicas de la loxapina, tanto en lo que respecta a sus propiedades antipsicóticas como a sus propiedades antidepresivas, que pueden ser beneficiosas para el tratamiento de trastornos psicóticos y del estado de ánimo concurrentes, a saber, esquizofrenia, trastornos depresivos (incluida la depresión atípica, neurótica, endógena, reactiva o psicótica), trastorno bipolar, trastorno esquizoafectivo, ansiedad aguda, agitación o insomnio.
Olanzapina (Zyprexa): pertenece a la clase de las tienobenzodiazepinas , antipsicóticos atípicos. Se utiliza para tratar trastornos psicóticos, como la esquizofrenia, episodios maníacos agudos y el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar . También se utiliza como coadyuvante en la terapia antidepresiva, sola o en combinación con fluoxetina ( Symbyax) .
Quetiapina (Seroquel) – Pertenece a la clase de las dibenzotiazepinas , antipsicóticos atípicos. Se utiliza principalmente para tratar el trastorno bipolar y la esquizofrenia. También se utiliza y está autorizado en algunos países (incluidos Australia, el Reino Unido y Estados Unidos) como coadyuvante de la terapia antidepresiva en pacientes con trastorno depresivo mayor . Es el único antipsicótico que ha demostrado eficacia como monoterapia para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y el trastorno bipolar (trata por sí solo los cambios de humor mixtos). Actúa indirectamente como inhibidor de la recaptación de norepinefrina a través de su metabolito activo, la norquetiapina.
Zotepina : antipsicótico atípico de la clase de las dibenzotiepinas , indicado para la esquizofrenia aguda y crónica. Todavía se usa en Japón y se usó en Alemania, pero se suspendió su uso. ^†

Otros

Blonanserina – Aprobada por la PMDA en 2008. Se utiliza en Japón y Corea del Sur.
Pimavanserina : un antagonista selectivo del receptor 5-HT _2A aprobado para el tratamiento de la psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson en 2016.
Sertindol ^‡ – Desarrollado por la compañía farmacéutica danesa H. Lundbeck . Al igual que otros antipsicóticos atípicos, se cree que tiene actividad antagonista en los receptores de dopamina y serotonina en el cerebro.

Tercera generación

Los antipsicóticos de tercera generación se caracterizan por demostrar un agonismo parcial del receptor D2 ^[¹⁷³^],_a diferencia del antagonismo de los receptores D2 y 5HT- _{2A de los antipsicóticos de segunda generación (atípicos) y el antagonismo}_del receptor D2 de los antipsicóticos de primera generación (típicos). ^[⁹^]

Butirofenona(s)

Lumateperona (Caplyta): En diciembre de 2019, la lumateperona, un agonista parcial del receptor D2 presináptico _y antagonista del receptor D2 postsináptico, recibió su primera aprobación mundial en los EE. UU. para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos. _[^{174 ] En} 2020 y 2021, la FDA la aprobó para episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar I o II en adultos, como monoterapia y como terapia adyuvante con litio o valproato.

Fenilpiperazinas/quinolinonas/benzoxazinonas

Aripiprazol (Abilify): agonista parcial del receptor D2 _. Considerado el antipsicótico prototípico de tercera generación. ^{[ 175 ]}^{[ 176 ]}
Aripiprazol lauroxilo (Abilify Maintena): versión de acción prolongada de aripiprazol para inyección.
Brexpiprazol (Rexulti) – Agonista parcial del receptor D2 _. Sucesor del aripiprazol.
Brilaroxazina : agonista parcial de los receptores AD _2/3/4 y 5-HT _1A y antagonista de los receptores 5-HT _2A/2B/7.
Cariprazina (Vraylar, Reagila) – Agonista parcial D _2/3 con preferencia por AD _{3 .}

agonistas muscarínicos

Xanomelina/cloruro de trospio (Cobenfy): una combinación de dosis fija de xanomelina y cloruro de trospio . La xanomelina es un agonista funcionalmente selectivo de los receptores muscarínicos M4 y M1 . El cloruro de trospio es un antagonista muscarínico no selectivo de acción periférica . ^{[ 177 ]}_La _combinación de xanomelina/cloruro de trospio fue aprobada para uso médico en Estados Unidos en septiembre de 2024.

Mecanismo de acción

Los fármacos antipsicóticos como el haloperidol y la clorpromazina tienden a bloquear los receptores _de dopamina D2 en las vías dopaminérgicas del cerebro . Esto significa que la dopamina liberada en estas vías tiene un efecto menor. La liberación excesiva de dopamina en la vía mesolímbica se ha relacionado con experiencias psicóticas. La disminución de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal y el exceso de liberación de dopamina en otras vías se asocian con episodios psicóticos en la esquizofrenia y el trastorno bipolar. ^{[ 178 ]}^{[ 179 ]}

Además de los efectos antagonistas de la dopamina, los antipsicóticos (en particular los antipsicóticos atípicos) también antagonizan los receptores 5-HT2A _. Diferentes alelos del receptor 5-HT2A _se han asociado con la esquizofrenia y otras psicosis, incluida la depresión. ^{[ 180 ]}^{[ 181 ]} Históricamente se han registrado concentraciones más altas de receptores 5-HT2A _en áreas corticales y subcorticales, en particular en el núcleo caudado derecho . ^{[ 180 ]}

Los antipsicóticos típicos no son particularmente selectivos y también bloquean los receptores de dopamina en la vía mesocortical , la vía tuberoinfundibular y la vía nigroestriatal . Se cree que el bloqueo de los receptores D2 _en estas otras vías produce algunos efectos secundarios indeseados que pueden causar los antipsicóticos típicos (véase más arriba).

Los antipsicóticos se clasificaban comúnmente en un espectro de baja a alta potencia, donde la potencia se refería a la capacidad del fármaco para unirse a los receptores de dopamina, y no a su eficacia. Los antipsicóticos de alta potencia, como el haloperidol , generalmente se administran en dosis de unos pocos miligramos y causan menos somnolencia y efectos calmantes que los antipsicóticos de baja potencia, como la clorpromazina y la tioridazina , cuyas dosis alcanzan varios cientos de miligramos. Estos últimos poseen una mayor actividad anticolinérgica y antihistamínica, que puede contrarrestar los efectos secundarios relacionados con la dopamina. ^{[ 182 ]}

Los antipsicóticos atípicos tienen un efecto de bloqueo similar sobre los receptores D2 _; sin embargo, la mayoría también actúan sobre los receptores de serotonina, especialmente los receptores 5-HT2A _y 5 -HT2C _. Tanto la clozapina como la quetiapina parecen unirse el tiempo suficiente para producir efectos antipsicóticos, pero no el suficiente para inducir efectos secundarios extrapiramidales e hipersecreción de prolactina. ^{[ 183 ]} El antagonismo del 5-HT2A _aumenta la actividad dopaminérgica en la vía nigroestriatal , lo que reduce la probabilidad de efectos secundarios extrapiramidales entre los antipsicóticos atípicos. ^{[ 183 ]}^{[ 184 ]}

La combinación de xanomelina y cloruro de trospio fue aprobada para uso médico en Estados Unidos en septiembre de 2024. Fue el primer antipsicótico que no actúa sobre los receptores D2 . Su mecanismo de acción se basa en la selectividad funcional de la xanomelina por los receptores muscarínicos M1 y M4 , con la adición de cloruro de trospio , un antimuscarínico de acción periférica selectiva, _para contrarrestar los efectos muscarínicos periféricos no deseados de la xanomelina. ^[¹⁷⁷^]^[¹⁸⁵^]^[¹⁸⁶^]

Comparación de medicamentos

Historia

Los primeros fármacos antipsicóticos se descubrieron en gran medida por casualidad y luego se probaron para comprobar su eficacia. El primero, la clorpromazina , se desarrolló como anestésico quirúrgico . Se utilizó inicialmente en pacientes psiquiátricos debido a su potente efecto calmante; en aquel entonces se consideraba una " lobotomía farmacológica " no permanente. ^{[ 281 ]} La lobotomía se utilizaba en ese momento para tratar muchos trastornos del comportamiento, incluida la psicosis, aunque su efecto era reducir notablemente el comportamiento y el funcionamiento mental de todo tipo. Sin embargo, la clorpromazina demostró reducir los efectos de la psicosis de una manera más eficaz y específica que la lobotomía, a pesar de que se sabía que podía causar sedación severa. Desde entonces, la neuroquímica subyacente implicada se ha estudiado en detalle, y los fármacos antipsicóticos posteriores se han desarrollado mediante el diseño racional de fármacos .

El descubrimiento de los efectos psicoactivos de la clorpromazina en 1952 impulsó nuevas investigaciones que dieron como resultado el desarrollo de antidepresivos , ansiolíticos y la mayoría de los demás fármacos que se utilizan actualmente en el tratamiento de trastornos psiquiátricos. En 1952, Henri Laborit describió la clorpromazina únicamente como un fármaco que inducía indiferencia hacia lo que sucedía a su alrededor en pacientes no psicóticos ni maníacos, mientras que Jean Delay y Pierre Deniker la describieron como un fármaco que controlaba la agitación maníaca o psicótica. El primero afirmó haber descubierto un tratamiento para la agitación en cualquier persona, y el segundo equipo afirmó haber descubierto un tratamiento para la enfermedad psicótica. ^{[ 282 ]}

Hasta la década de 1970 hubo un considerable debate dentro de la psiquiatría sobre el término más apropiado para describir los nuevos fármacos. ^{[ 10 ]} A finales de la década de 1950, el término más utilizado fue "neuroléptico", seguido de " tranquilizante mayor " y luego "ataráxico". ^{[ 10 ]} El primer uso registrado del término tranquilizante data de principios del siglo XIX. ^{[ 283 ]} En 1953, Frederik F. Yonkman, químico de la empresa suiza Cibapharmaceutical , utilizó por primera vez el término tranquilizante para diferenciar la reserpina de los sedantes más antiguos . ^{[ 284 ]}

El término neuroléptico fue acuñado en 1955 por Delay y Deniker tras su descubrimiento (1952) de los efectos antipsicóticos de la clorpromazina. ^{[ 10 ]} Proviene del griego : " νεῦρον " ( neuron , originalmente con el significado de " tendón " pero que hoy se refiere a los nervios ) y " λαμβάνω " ( lambanō , que significa "agarrar"). Por lo tanto, la palabra significa " agarrar los nervios" . A menudo se utilizaba también para referirse a efectos secundarios comunes como la disminución de la actividad en general, así como el letargo y el deterioro del control motor. Aunque estos efectos son desagradables y, en algunos casos, perjudiciales, en su momento, junto con la acatisia, se consideraron un signo fiable de que el fármaco estaba funcionando. ^{[ 281 ]}

El término «ataraxia» fue acuñado por el neurólogo Howard Fabing y el clasicista Alister Cameron para describir el efecto observado de indiferencia y desapego psíquico en pacientes tratados con clorpromazina. ^{[ 285 ]} Este término deriva del adjetivo griego « ἀτάρακτος » ( ataraktos ), que significa «no perturbado, no excitado, sin confusión, estable, tranquilo». ^{[ 10 ]} En el uso de los términos «tranquilizante» y «ataráctico», los médicos distinguían entre los «tranquilizantes mayores» o «atarácticos mayores», que se referían a los fármacos utilizados para tratar las psicosis, y los «tranquilizantes menores» o «atarácticos menores», que se referían a los fármacos utilizados para tratar las neurosis . ^{[ 10 ]}

Aunque populares durante la década de 1950, estos términos se usan con poca frecuencia hoy en día. Se están abandonando en favor de "antipsicótico", que se refiere a los efectos deseados del fármaco. ^{[ 10 ]} Hoy en día, "tranquilizante menor" puede referirse a fármacos ansiolíticos y/o hipnóticos como las benzodiazepinas y las no benzodiazepinas , que son útiles como tratamiento generalmente a corto plazo para el insomnio junto con la terapia cognitivo-conductual para el insomnio. ^{[ 286 ]}^{[ 287 ]} Son sedantes potencialmente adictivos.

Los antipsicóticos se dividen generalmente en dos grupos: los típicos o de primera generación y los atípicos o de segunda generación . La diferencia entre los antipsicóticos de primera y segunda generación es objeto de debate. Los antipsicóticos de segunda generación se distinguen generalmente por la presencia de antagonismo del receptor 5HT2A y una menor propensión a los efectos secundarios extrapiramidales en comparación con los de primera generación. ^{[ 10 ]}

Sociedad y cultura

Terminología

El término tranquilizante mayor se utilizaba para referirse a los antipsicóticos más antiguos. El término neuroléptico se usa a menudo como sinónimo de antipsicótico , aunque, estrictamente hablando, ambos términos no son intercambiables. Los antipsicóticos son un subgrupo de los neurolépticos , ya que estos últimos tienen un espectro de efectos más amplio. ^{[ 288 ]}^{[ 289 ]}

Los antipsicóticos son un tipo de medicamento psicoactivo o psicotrópico. ^{[ 290 ]}^{[ 291 ]}

Ventas

Los antipsicóticos fueron en su momento uno de los fármacos más vendidos y rentables, generando 22 mil millones de dólares en ventas globales en 2008. ^{[ 292 ]} Para 2003 en EE. UU., se estimaba que 3,21 millones de pacientes recibían antipsicóticos, con un valor estimado de 2820 millones de dólares. Más de dos tercios de las recetas correspondían a los antipsicóticos atípicos más nuevos y costosos, cada uno con un costo promedio de 164 dólares al año, en comparación con los 40 dólares de los tipos más antiguos. ^{[ 293 ]} Para 2008, las ventas en EE. UU. alcanzaron los 14 600 millones de dólares, siendo los fármacos más vendidos en EE. UU. por clase terapéutica. ^{[ 294 ]}

En los cinco años transcurridos desde julio de 2017, el número de medicamentos antipsicóticos dispensados en la comunidad en el Reino Unido ha aumentado un 11,2 %. También se han producido aumentos de precio sustanciales. Los comprimidos de risperidona de 6 mg, los de mayor tamaño, pasaron de 3,09 £ en julio de 2017 a 41,16 £ en junio de 2022. El NHS gasta 33 millones de £ adicionales al año en antipsicóticos. Los comprimidos de haloperidol de 500 microgramos representaron 14,3 millones de £ de este total. ^{[ 295 ]}

Sobreprescripción

Los antipsicóticos en residencias de ancianos suelen prescribirse en exceso, a menudo con el fin de facilitar el manejo de pacientes con demencia. Los esfuerzos federales para reducir el uso de antipsicóticos en residencias de ancianos de EE. UU. dieron como resultado una disminución a nivel nacional en su uso en 2012. ^{[ 296 ]}^{[ 297 ]}^{[ 298 ]}

El Grupo de Comisionamiento Clínico de City and Hackney encontró en julio de 2019 a más de 1000 pacientes en su área que no habían recibido revisiones periódicas de medicación ni chequeos médicos porque no estaban registrados como personas con enfermedades mentales graves. En promedio, habían estado tomando estos medicamentos durante seis años. Si esta práctica es típica en Inglaterra, probablemente más de 100 000 pacientes se encuentren en la misma situación. ^{[ 299 ]}

Legal

En ocasiones, los antipsicóticos se administran como parte de un tratamiento psiquiátrico obligatorio mediante ingreso hospitalario o tratamiento ambulatorio .

Formulaciones

Pueden administrarse por vía oral o, en algunos casos, mediante inyecciones de acción prolongada (de depósito) administradas en el músculo dorsglúteo , ventroglúteo o deltoides . También existen formulaciones parenterales de acción corta, que generalmente se reservan para emergencias o cuando la administración oral es imposible. Las formulaciones orales incluyen productos de liberación inmediata, liberación prolongada y productos de desintegración oral (que no son sublinguales y pueden ayudar a asegurar que los medicamentos se traguen en lugar de colocarlos en la mejilla). También existen productos sublinguales (p. ej., asenapina ), que deben mantenerse debajo de la lengua para su absorción. La primera formulación transdérmica de un antipsicótico (asenapina transdérmica, comercializada como Secuado) fue aprobada por la FDA en 2019. ^[³⁰⁰^]

Uso recreativo

Ciertos antipsicóticos de segunda generación se usan indebidamente o se abusan por sus efectos sedantes, tranquilizantes y ( paradójicamente ) "alucinógenos". ^{[ 301 ]} El antipsicótico de segunda generación más comúnmente implicado es la quetiapina . ^{[ 301 ]} En informes de casos, la quetiapina se ha abusado en dosis tomadas por vía oral (que es como el medicamento está disponible del fabricante), pero también triturada e inhalada o mezclada con agua para inyección intravenosa. ^{[ 301 ]} La olanzapina , otro antipsicótico sedante de segunda generación, también se ha usado indebidamente por razones similares. ^{[ 301 ]} No existe un tratamiento estándar para el abuso de antipsicóticos, aunque se ha utilizado el cambio a un antipsicótico de segunda generación con menor potencial de abuso (por ejemplo, aripiprazol ). ^{[ 301 ]}

Controversia

El uso de esta clase de fármacos ha sido objeto de críticas en residencias de ancianos. Dado que los fármacos utilizados pueden calmar a los pacientes y hacerlos más obedientes, los críticos afirman que pueden ser usados en exceso. Los médicos externos pueden sentirse presionados por el personal de las residencias. ^{[ 302 ]} En una revisión oficial encargada por ministros del gobierno del Reino Unido, se informó que el uso innecesario de medicamentos antipsicóticos en el cuidado de la demencia estaba generalizado y se relacionaba con 1800 muertes al año. ^{[ 303 ]}^{[ 304 ]} En Estados Unidos, el gobierno ha iniciado acciones legales contra la farmacéutica Johnson & Johnson por supuestamente pagar sobornos a Omnicare para promocionar su antipsicótico risperidona (Risperdal) en residencias de ancianos. ^{[ 305 ]}

También ha habido controversia sobre el papel de las compañías farmacéuticas en la comercialización y promoción de antipsicóticos, incluyendo acusaciones de minimizar o encubrir efectos adversos, ampliar el número de afecciones o promover ilegalmente el uso no autorizado; influir en los ensayos clínicos (o en su publicación) para intentar demostrar que los nuevos antipsicóticos atípicos, caros y rentables, eran superiores a los antipsicóticos típicos más antiguos y baratos que ya no estaban patentados.

Tras las acusaciones de comercialización ilegal, los acuerdos alcanzados por dos grandes compañías farmacéuticas en EE. UU. establecieron récords por las mayores multas penales jamás impuestas a corporaciones. ^{[ 306 ]} Un caso involucró al antipsicótico Zyprexa de Eli Lilly and Company , y el otro a Bextra . En el caso de Bextra, el gobierno también acusó a Pfizer de comercializar ilegalmente otro antipsicótico, Geodon . ^[³⁰⁶^]

Además, AstraZeneca enfrenta numerosas demandas por lesiones personales de antiguos usuarios de Seroquel (quetiapina), en medio de investigaciones federales sobre sus prácticas de marketing. ^{[ 307 ]} Al ampliar las afecciones para las que estaban indicados, Seroquel de AstraZeneca y Zyprexa de Eli Lilly se convirtieron en los antipsicóticos más vendidos en 2008 con ventas globales de 5.500 millones de dólares y 5.400 millones de dólares respectivamente. ^{[ 292 ]}

El profesor de medicina de la Universidad de Harvard, Joseph Biederman, realizó una investigación sobre el trastorno bipolar en niños que condujo a un aumento en dichos diagnósticos. Una investigación del Senado de 2008 reveló que Biederman también recibió 1,6 millones de dólares en honorarios por conferencias y consultoría entre 2000 y 2007, algunos de ellos no revelados a Harvard, de empresas, incluyendo fabricantes de fármacos antipsicóticos recetados para niños con trastorno bipolar. Johnson & Johnson donó más de 700.000 dólares a un centro de investigación dirigido por Biederman entre 2002 y 2005, donde se llevó a cabo una investigación, en parte, sobre Risperdal , el fármaco antipsicótico de la compañía. Biederman ha respondido afirmando que el dinero no influyó en él y que no promovió ningún diagnóstico ni tratamiento específico. ^[³⁰⁶^]

Las compañías farmacéuticas también han sido acusadas de intentar establecer la agenda de salud mental a través de actividades como la financiación de grupos de defensa de los consumidores . ^{[ 308 ]}

Joanna Moncrieff ha argumentado que el tratamiento con fármacos antipsicóticos a menudo se realiza como un medio de control en lugar de para tratar síntomas específicos experimentados por el paciente. ^{[ 309 ]}

poblaciones especiales

Se recomienda que a las personas con demencia que presenten síntomas conductuales y psicológicos no se les administren antipsicóticos antes de probar otros tratamientos. ^{[ 310 ]}Al tomar antipsicóticos, esta población tiene un mayor riesgo de sufrir efectos cerebrovasculares, parkinsonismo o síntomas extrapiramidales , sedación, confusión y otros efectos adversos cognitivos, aumento de peso y mayor mortalidad. ^{[ 310 ]}

Los médicos y cuidadores de personas con demencia deben intentar abordar síntomas como agitación, agresividad, apatía, ansiedad, depresión, irritabilidad y psicosis con tratamientos alternativos siempre que se pueda reemplazar o reducir el uso de antipsicóticos. ^{[ 310 ]} A menudo, las personas mayores reciben tratamiento inicial para la demencia con antipsicóticos, lo cual no es la mejor estrategia de manejo. ^{[ 311 ]}

Véase también

Notas

↑ Los nombres de fármacos en negrita indican fármacos que son metabolitos de antipsicóticos comercializados clínicamente.

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Usos médicos

Esquizofrenia

Prevención de la psicosis y mejora de los síntomas

Psicosis de primer episodio

Episodios psicóticos recurrentes

Terapia de mantenimiento

Trastorno bipolar

Demencia

Trastorno depresivo mayor

Otro

Típicos vs. atípicos

Otros usos

Efectos adversos

Por tasa

Clozapina

Efectos a largo plazo

Discontinuación

Cambio de antipsicóticos

Lista de agentes

De primera generación (típico)

Butirofenonas

Difenilbutilpiperidinas

Fenotiazinas

tioxantenos

Disputado/desconocido

Benzamidas

Tricíclicos

Otros

Segunda generación (atípica)

Benzamidas

Benzisoxazoles/benzisotiazoles

Butirofenonas

Tricíclicos

Otros

Tercera generación

Butirofenona(s)

Fenilpiperazinas/quinolinonas/benzoxazinonas

agonistas muscarínicos

Mecanismo de acción

Comparación de medicamentos

Historia

Sociedad y cultura

Terminología

Ventas

Sobreprescripción

Legal

Formulaciones

Uso recreativo

Controversia

poblaciones especiales

Véase también

Notas

Referencias

Lecturas adicionales

Enlaces externos

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