opioide

La codeína , un opioide débil , en dosis bajas y combinada con uno o más fármacos, está disponible con receta médica y, en algunas jurisdicciones, sin receta para tratar el dolor leve. ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]} Otros opioides suelen reservarse para el alivio del dolor moderado a intenso. ^{[ 33 ]}

Cada año, 69.000 personas en todo el mundo mueren por sobredosis de opioides y 15 millones de personas tienen adicción a los opioides. ^{[ 73 ]}

Según los CDC de EE. UU. , la metadona estuvo involucrada en el 31 % de las muertes relacionadas con opioides en EE. UU. entre 1999 y 2010 y en el 40 % como única droga involucrada, mucho más alto que otros opioides. ^{[ 74 ]} Los estudios sobre el uso prolongado de opioides han encontrado que muchos los dejan de consumir y que los efectos secundarios menores eran comunes. ^{[ 75 ]} La adicción se presentó en aproximadamente el 0,3 %. ^{[ 75 ]} En Estados Unidos, en 2016, la sobredosis de opioides resultó en la muerte de 1,7 por cada 10 000 personas. ^{[ 76 ]}

La tolerancia a las náuseas se desarrolla en 7-10 días, durante los cuales los antieméticos ( p. ej. , haloperidol en dosis bajas una vez por la noche) son muy efectivos. Debido a efectos secundarios graves como la discinesia tardía, el haloperidol se usa raramente en la actualidad. Un fármaco relacionado, la proclorperazina, se usa con más frecuencia, aunque tiene riesgos similares. En ocasiones, se utilizan antieméticos más potentes como el ondansetrón o el tropisetron cuando las náuseas son graves o continuas y molestas, a pesar de su mayor costo. Una alternativa menos costosa son los antagonistas de la dopamina como la domperidona y la metoclopramida. La domperidona no atraviesa la barrera hematoencefálica ni produce efectos antidopaminérgicos centrales adversos, pero bloquea la acción emética de los opioides en la zona quimiorreceptora desencadenante . Este medicamento no está disponible en los EE. UU.

Algunos antihistamínicos con propiedades anticolinérgicas (p. ej., orfenadrina , difenhidramina ) también pueden ser eficaces. La hidroxicina, un antihistamínico de primera generación, se usa comúnmente, con las ventajas adicionales de no causar trastornos del movimiento y de poseer propiedades que permiten ahorrar analgésicos. El THC alivia las náuseas y los vómitos; ^{[ 98 ] [ 99 ]} también produce analgesia, lo que puede permitir dosis más bajas de opioides con una reducción de las náuseas y los vómitos. ^{[ 100 ] [ 101 ]}

• Antagonistas de 5-HT3 ₍ por ejemplo, ondansetrón )
• Antagonistas de la dopamina ( por ejemplo, domperidona )
• Antihistamínicos anticolinérgicos ( por ejemplo, difenhidramina )
• Δ ⁹ -tetrahidrocannabinol ( por ejemplo, dronabinol )

El vómito se debe a la estasis gástrica (vómitos de gran volumen, náuseas breves que se alivian con el vómito, reflujo esofágico, sensación de plenitud epigástrica, saciedad precoz), además de la acción directa sobre la zona quimiorreceptora desencadenante del área postrema , el centro del vómito en el cerebro. Por lo tanto, el vómito puede prevenirse con agentes procinéticos ( p. ej. , domperidona o metoclopramida ). Si el vómito ya ha comenzado, estos fármacos deben administrarse por vía no oral ( p. ej. , subcutánea para la metoclopramida, rectal para la domperidona).

• Agentes procinéticos ( por ejemplo, domperidona )
• Agentes anticolinérgicos ( por ejemplo, orfenadrina )

La evidencia sugiere que la anestesia con opioides se asocia con náuseas y vómitos postoperatorios. ^{[ 102 ]}

Los pacientes con dolor crónico que usaban opioides tuvieron pequeñas mejoras en el dolor y el funcionamiento físico y un mayor riesgo de vómitos. ^{[ 103 ]}

La tolerancia a la somnolencia suele desarrollarse en 5 a 7 días, pero si resulta problemática, cambiar a un opioide alternativo suele ser útil. Ciertos opioides como el fentanilo , la morfina y la diamorfina (heroína) tienden a ser particularmente sedantes, mientras que otros como la oxicodona , la codeína y la tilidina tienden a producir una sedación comparativamente menor; sin embargo, la respuesta de cada paciente puede variar notablemente y puede ser necesario un cierto grado de ensayo y error para encontrar el fármaco más adecuado para cada paciente. Por lo demás, el tratamiento con estimulantes del SNC suele ser eficaz. ^{[ 104 ] [ 105 ]}

• Estimulantes ( por ejemplo , cafeína , modafinilo , anfetamina , metilfenidato )

El picor no suele ser un problema grave cuando se usan opioides para aliviar el dolor, pero los antihistamínicos son útiles para contrarrestarlo cuando se presenta. A menudo se prefieren los antihistamínicos no sedantes, como la fexofenadina, ya que evitan aumentar la somnolencia inducida por los opioides. Sin embargo, algunos antihistamínicos sedantes, como la orfenadrina, pueden producir un efecto analgésico sinérgico que permite usar dosis más bajas de opioides. Por consiguiente, se han comercializado varios productos combinados de opioides y antihistamínicos, como Meprozine ( meperidina / prometazina ) y Diconal ( dipipanona / ciclizina ), que también pueden reducir las náuseas inducidas por los opioides.

• Antihistamínicos ( por ejemplo, fexofenadina )

El estreñimiento inducido por opioides (EIO) se desarrolla en el 90 al 95 % de las personas que toman opioides a largo plazo. ^{[ 106 ]} Dado que generalmente no se desarrolla tolerancia a este problema, la mayoría de las personas que toman opioides a largo plazo necesitan tomar un laxante y/o enemas . ^{[ 107 ]}

El tratamiento del estreñimiento inducido por opioides (EIO) es secuencial y depende de la gravedad. ^{[ 108 ]} El primer modo de tratamiento es no farmacológico e incluye modificaciones del estilo de vida como aumentar la fibra dietética , la ingesta de líquidos (alrededor de 1,5 L (51 onzas líquidas estadounidenses ) por día) y la actividad física . ^{[ 108 ]} Si las medidas no farmacológicas son ineficaces, se pueden usar laxantes , incluidos ablandadores de heces ( p. ej ., polietilenglicol ), laxantes formadores de volumen ( p. ej ., suplementos de fibra ), laxantes estimulantes ( p. ej ., bisacodilo , sen ) y/o enemas . ^{[ 108 ]} Un régimen laxante común para el EIO es la combinación de docusato y bisacodilo. ^{[ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]}    Los laxantes osmóticos , incluidos la lactulosa , el polietilenglicol y la leche de magnesia (hidróxido de magnesio), así como el aceite mineral (un laxante lubricante ), también se utilizan comúnmente para el estreñimiento inducido por opioides. ^{[ 109 ] [ 110 ]}

Si los laxantes no son suficientemente efectivos (lo cual suele ser el caso), ^{[ 111 ]} se pueden probar formulaciones o regímenes de opioides que incluyan un antagonista opioide selectivo periférico , como bromuro de metilnaltrexona , naloxegol , alvimopán o naloxona (como en oxicodona/naloxona ). ^{[ 108 ] [ 110 ] [ 112 ]} Una revisión Cochrane de 2018 (actualizada en 2022) encontró que la evidencia era moderada para alvimopán, naloxona o bromuro de metilnaltrexona pero con un mayor riesgo de eventos adversos. ^{[ 113 ]} La naloxona por vía oral parece ser la más efectiva. ^{[ 114 ]} Se ha demostrado que una dosis diaria de 0,2  mg de naldemedina mejora significativamente los síntomas en pacientes con estreñimiento inducido por opioides. ^{[ 115 ]}

La rotación de opioides es un método sugerido para minimizar el impacto del estreñimiento en usuarios a largo plazo. ^{[ 116 ]} Si bien todos los opioides causan estreñimiento, existen algunas diferencias entre los fármacos, y los estudios sugieren que el tramadol , el tapentadol , la metadona y el fentanilo pueden causar relativamente menos estreñimiento, mientras que con la codeína , la morfina , la oxicodona o la hidromorfona el estreñimiento puede ser comparativamente más grave.

La depresión respiratoria es la reacción adversa más grave asociada al uso de opioides, pero generalmente se observa con el uso de una dosis única intravenosa en un paciente sin exposición previa a opioides. En pacientes que toman opioides regularmente para el alivio del dolor, la tolerancia a la depresión respiratoria se desarrolla rápidamente, por lo que no representa un problema clínico. Se han desarrollado varios fármacos que pueden bloquear parcialmente la depresión respiratoria, aunque el único estimulante respiratorio actualmente aprobado para este fin es el doxapram , cuya eficacia en esta aplicación es limitada. ^{[ 117 ] [ 118 ]} Fármacos más recientes como BIMU-8 y CX-546 pueden ser mucho más efectivos. ^{[ 119 ] [ 120 ] [ 121 ]}

• Los estimulantes respiratorios, como los agonistas de los quimiorreceptores carotídeos ( p. ej. , doxapram ), los agonistas de 5-HT4 ₍ p . ej. , BIMU8 ), los agonistas de los receptores δ-opioides ( p. ej. , BW373U86 ) y las AMPAkinas ( p. ej. , CX717 ), pueden reducir la depresión respiratoria causada por los opioides sin afectar la analgesia, pero la mayoría de estos fármacos solo son moderadamente efectivos o presentan efectos secundarios que impiden su uso en humanos. Los agonistas de 5-HT1A, _como 8 -OH-DPAT y repinotan, también contrarrestan la depresión respiratoria inducida por opioides, pero al mismo tiempo reducen la analgesia, lo que limita su utilidad para esta aplicación.
• Antagonistas de los opioides ( por ejemplo , naloxona , nalmefeno , diprenorfina )

Las primeras 24 horas después de la administración de opioides parecen ser las más críticas con respecto a la enfermedad relacionada con opioides potencialmente mortal, pero podrían prevenirse con un enfoque más cauteloso en el uso de opioides. ^{[ 122 ]}

Los pacientes con enfermedades cardíacas, respiratorias y/o apnea obstructiva del sueño tienen un mayor riesgo de padecer OIRD. ^{[ 123 ]}

La hiperalgesia inducida por opioides —donde las personas que usan opioides para aliviar el dolor experimentan paradójicamente más dolor como resultado de ese medicamento— se ha observado en algunas personas. Este fenómeno, aunque poco común, se observa en algunas personas que reciben cuidados paliativos , con mayor frecuencia cuando la dosis aumenta rápidamente. ^{[ 124 ] [ 125 ]} Si se presenta, la rotación entre varios analgésicos opioides diferentes puede disminuir el desarrollo de un aumento del dolor . ^{[ 126 ] [ 127 ]} La hiperalgesia inducida por opioides ocurre más comúnmente con el uso crónico o dosis altas breves, pero algunas investigaciones sugieren que también puede ocurrir con dosis pequeñas. ^{[ 128 ] [ 129 ]}

Los efectos secundarios como la hiperalgesia y la alodinia , a veces acompañadas de un empeoramiento del dolor neuropático , pueden ser consecuencias del tratamiento a largo plazo con analgésicos opioides, especialmente cuando el aumento de la tolerancia ha dado lugar a la pérdida de eficacia y la consiguiente escalada progresiva de la dosis con el tiempo. Esto parece ser en gran medida resultado de las acciones de los fármacos opioides en objetivos distintos de los tres receptores opioides clásicos, incluidos el receptor de nociceptina , el receptor sigma y el receptor tipo Toll 4 , y puede ser contrarrestado en modelos animales por antagonistas en estos objetivos como J-113,397 , BD-1047 o (+)-naloxona respectivamente. ^{[ 130 ]} Actualmente no hay fármacos aprobados específicamente para contrarrestar la hiperalgesia inducida por opioides en humanos y, en casos graves, la única solución puede ser suspender el uso de analgésicos opioides y reemplazarlos por fármacos analgésicos no opioides. Sin embargo, dado que la sensibilidad individual al desarrollo de este efecto secundario depende en gran medida de la dosis y puede variar según el analgésico opioide utilizado, muchos pacientes pueden evitar este efecto secundario simplemente reduciendo la dosis del fármaco opioide (generalmente acompañada de la adición de un analgésico no opioide suplementario), alternando entre diferentes fármacos opioides o cambiando a un opioide más suave con un modo de acción mixto que también contrarreste el dolor neuropático, en particular tramadol o tapentadol . ^{[ 131 ] [ 132 ] [ 133 ]}

• Antagonistas del receptor NMDA como la ketamina
• Los IRSN como el milnacipran
• Anticonvulsivos como la gabapentina o la pregabalina

El uso simultáneo de opioides con otros fármacos depresores, como las benzodiazepinas o el etanol, aumenta las tasas de eventos adversos y sobredosis. ^{[ 150 ]} A pesar de esto, los opioides y las benzodiazepinas se dispensan simultáneamente en muchos entornos. ^{[ 151 ] [ 152 ]} Al igual que con una sobredosis de opioides solos, la combinación de un opioide y otro depresor puede precipitar una depresión respiratoria que a menudo conduce a la muerte. ^{[ 153 ]} Estos riesgos se reducen con una estrecha monitorización por parte de un médico, quien puede realizar un seguimiento continuo para detectar cambios en el comportamiento del paciente y el cumplimiento del tratamiento. ^{[ 150 ]}

Los efectos de los opioides (adversos o no) pueden revertirse con un antagonista opioide como la naloxona o la naltrexona . ^{[ 154 ]} Estos antagonistas competitivos se unen a los receptores opioides con mayor afinidad que los agonistas, pero no los activan. Esto desplaza al agonista, atenuando o revirtiendo sus efectos. Sin embargo, la semivida de eliminación de la naloxona puede ser más corta que la del propio opioide, por lo que puede ser necesario repetir la dosis o administrar una infusión continua, o bien utilizar un antagonista de acción más prolongada como el nalmefeno . En pacientes que toman opioides regularmente, es esencial que el opioide se revierta solo parcialmente para evitar una reacción grave y angustiante, como despertarse con un dolor insoportable. Esto se logra no administrando la dosis completa, sino administrándola en pequeñas dosis hasta que la frecuencia respiratoria haya mejorado. Luego se inicia una infusión para mantener la reversión en ese nivel, a la vez que se mantiene el alivio del dolor. Los antagonistas de los opioides siguen siendo el tratamiento estándar para la depresión respiratoria tras una sobredosis de opioides, siendo la naloxona, con mucho, el más utilizado. Sin embargo, el antagonista de acción prolongada nalmefeno puede emplearse para tratar sobredosis de opioides de acción prolongada como la metadona, y la diprenorfina se utiliza para revertir los efectos de opioides extremadamente potentes empleados en medicina veterinaria, como la etorfina y el carfentanilo. No obstante, dado que los antagonistas de los opioides también bloquean los efectos beneficiosos de los analgésicos opioides, generalmente solo son útiles para tratar la sobredosis. Su uso junto con analgésicos opioides reduce los efectos secundarios, lo que requiere una titulación cuidadosa de la dosis y suele ser poco eficaz a dosis lo suficientemente bajas como para mantener la analgesia.

La naltrexona no parece aumentar el riesgo de eventos adversos graves, lo que confirma la seguridad de la naltrexona oral. ^{[ 155 ]} La mortalidad o los eventos adversos graves debidos a la toxicidad de rebote en pacientes con naloxona fueron raros. ^{[ 156 ]}

Una nueva estrategia de desarrollo de fármacos considera la transducción de señales de los receptores . Esta estrategia busca aumentar la activación de las vías de señalización deseables y, al mismo tiempo, reducir el impacto en las vías indeseables. Esta estrategia diferencial ha recibido varios nombres, entre ellos selectividad funcional y agonismo sesgado. El primer opioide diseñado intencionalmente como agonista sesgado y sometido a evaluación clínica es la oliceridina . Presenta actividad analgésica y efectos adversos reducidos. ^{[ 165 ]}

Se han realizado numerosas investigaciones para determinar índices de equivalencia que comparan la potencia relativa de los opioides. A partir de una dosis de un opioide, se utiliza una tabla de dosis equianalgésicas para hallar la dosis equivalente de otro. Estas tablas se emplean en la rotación de opioides y para describir un opioide en comparación con la morfina, el opioide de referencia. Las tablas de dosis equianalgésicas suelen indicar la vida media de los fármacos y, en ocasiones, las dosis equianalgésicas del mismo fármaco según la vía de administración, como por ejemplo la morfina: oral e intravenosa.

Los opioides se encuentran entre las drogas más antiguas conocidas del mundo. ^{[ 197 ]} La evidencia más antigua conocida de Papaver somniferum en un sitio arqueológico humano data del período neolítico alrededor del 5700–5500 a. C. Sus semillas se han encontrado en la Cueva de los Murciélagos en la Península Ibérica y en La Marmotta en la Península Italiana . ^{[ 198 ] [ 199 ] [ 200 ]}

El uso de la amapola de opio con fines médicos, recreativos y religiosos se remonta al siglo IV a. C., cuando los ideogramas en tablillas de arcilla sumerias mencionan el uso de "Hul Gil", una "planta de alegría". ^{[ 201 ] [ 202 ] [ 203 ]} El opio era conocido por los egipcios y se menciona en el Papiro de Ebers como ingrediente de una mezcla para calmar a los niños, ^{[ 204 ] [ 203 ]} y para el tratamiento de abscesos mamarios. ^{[ 205 ]}

El opio también era conocido por los griegos. ^{[ 204 ]} Hipócrates ( c. 460 – c. 370 a. C. ) y sus discípulos lo valoraban por sus propiedades somníferas y lo usaban para el tratamiento del dolor. ^{[ 206 ]} El dicho latino «Sedare dolorem opus divinum est», que significa «Aliviar el dolor es obra de lo divino», se ha atribuido indistintamente a Hipócrates y a Galeno de Pérgamo . ^{[ 207 ]} El uso médico del opio es tratado posteriormente por Pedanio Dioscórides ( c. 40 – 90 d. C.), un médico griego al servicio del ejército romano, en su obra de cinco volúmenes, De Materia Medica . ^{[ 208 ]}

Durante la Edad de Oro del Islam , Avicena ( c. 980 – junio de 1037 d. C.) analizó en detalle el uso del opio en su obra El Canon de la Medicina . Los cinco volúmenes del libro incluyen información sobre la preparación del opio, diversos efectos físicos, su uso para tratar varias enfermedades, sus contraindicaciones, su potencial como veneno y su potencial adictivo. Avicena desaconsejó el uso del opio salvo como último recurso, prefiriendo abordar las causas del dolor en lugar de intentar minimizarlo con analgésicos . Muchas de las observaciones de Avicena han sido respaldadas por la investigación médica moderna. ^{[ 209 ] [ 204 ]}

Se desconoce con exactitud cuándo el mundo tuvo conocimiento del opio en India y China, pero este se menciona en la obra médica china Kaibao Bencao (973 d. C.) ^{[ 203 ]} . Hacia 1590 d. C., las amapolas de opio eran un cultivo básico de primavera en los Subahs de la región de Agra . ^{[ 210 ].}

Al médico Paracelso ( c. 1493-1541 ) se le suele atribuir la reintroducción del opio en el uso médico en Europa Occidental , durante el Renacimiento alemán . Exaltó los beneficios del opio para uso médico. También afirmó tener un "arcanum", una píldora que llamó láudano , que era superior a todas las demás, especialmente para burlar a la muerte. ("Ich hab' ein Arcanum – heiss' ich Laudanum, ist über das Alles, wo es zum Tode reichen will.") ^{[ 211 ]} Autores posteriores han afirmado que la receta de Paracelso para el láudano contenía opio, pero su composición sigue siendo desconocida. ^{[ 211 ]}

El término láudano se usó genéricamente para referirse a un medicamento útil hasta el siglo XVII. Después de que Thomas Sydenham introdujera la primera tintura líquida de opio, "láudano" pasó a significar una mezcla de opio y alcohol . ^{[ 211 ]} La receta de Sydenham de 1669 para el láudano mezclaba opio con vino, azafrán, clavo y canela. ^{[ 212 ]} El láudano de Sydenham se usó ampliamente tanto en Europa como en América hasta el siglo XX. ^{[ 204 ] [ 212 ]} Otros medicamentos populares, basados ​​en el opio, incluían Paregórico , una preparación líquida mucho más suave para niños; Gota Negra , una preparación más fuerte; y Polvo de Dover . ^{[ 212 ]}

El opio se convirtió en una importante mercancía colonial, que circulaba legal e ilegalmente a través de redes comerciales que involucraban a India, Portugal, los Países Bajos, Gran Bretaña y China, entre otros. ^{[ 213 ]} La Compañía Británica de las Indias Orientales vio en el comercio de opio una oportunidad de inversión en 1683 d. C. ^{[ 210 ]} En 1773, el Gobernador de Bengala estableció un monopolio sobre la producción de opio de Bengala, en nombre de la Compañía de las Indias Orientales. El cultivo y la fabricación de opio indio se centralizaron y controlaron aún más mediante una serie de leyes, entre 1797 y 1949. ^{[ 210 ] [ 214 ]} Los británicos compensaron un déficit económico derivado de la importación de té chino vendiendo opio indio que se introducía de contrabando en China desafiando las prohibiciones del gobierno chino . Esto condujo a la Primera (1839-1842) y la Segunda Guerra del Opio (1856-1860) entre China y Gran Bretaña. ^{[ 215 ] [ 214 ] [ 213 ] [ 216 ]}

En el siglo XIX, se produjeron dos importantes avances científicos con efectos de gran alcance. Alrededor de 1804, el farmacéutico alemán Friedrich Sertürner aisló la morfina del opio. Describió su cristalización, estructura y propiedades farmacológicas en un artículo bien recibido en 1817. ^{[ 215 ] [ 217 ] [ 212 ] [ 218 ]} La morfina fue el primer alcaloide aislado de una planta medicinal, el comienzo del descubrimiento científico moderno de fármacos. ^{[ 215 ] [ 219 ]}

El segundo avance, casi cincuenta años después, fue el perfeccionamiento de la aguja hipodérmica por Alexander Wood y otros. El desarrollo de una jeringa de vidrio con una aguja subcutánea permitió administrar fácilmente dosis controladas y medibles de un compuesto activo primario. ^{[ 220 ] [ 212 ] [ 203 ] [ 221 ] [ 222 ]}

La morfina fue inicialmente aclamada como un fármaco milagroso por su capacidad para aliviar el dolor. ^{[ 223 ]} Podía ayudar a las personas a dormir, ^{[ 215 ]} y tenía otros efectos secundarios útiles, incluido el control de la tos y la diarrea . ^{[ 224 ]} Era ampliamente recetada por los médicos y dispensada sin restricciones por los farmacéuticos. Durante la Guerra Civil Estadounidense , el opio y el láudano se usaron extensamente para tratar a los soldados. ^{[ 225 ] [ 223 ]} También se recetaba con frecuencia a las mujeres, para el dolor menstrual y enfermedades de "carácter nervioso". ^{[ 226 ] : 85} Al principio se asumió (erróneamente) que este nuevo método de aplicación no sería adictivo. ^{[ 215 ] [ 226 ]}

La codeína fue descubierta en 1832 por Pierre Jean Robiquet . Robiquet estaba revisando un método de extracción de morfina, descrito por el químico escocés William Gregory (1803-1858). Al procesar el residuo del procedimiento de Gregory, Robiquet aisló una sustancia cristalina de los demás componentes activos del opio. Sobre su descubrimiento, escribió: «He aquí una nueva sustancia hallada en el opio... Sabemos que la morfina, que hasta ahora se ha considerado el único principio activo del opio, no explica todos sus efectos y, desde hace tiempo, los fisiólogos afirman que existe una laguna que debe ser subsanada». ^{[ 227 ]} Su descubrimiento del alcaloide condujo al desarrollo de una generación de medicamentos antitusivos y antidiarreicos basados ​​en la codeína. ^{[ 228 ]}

Los opioides sintéticos se inventaron y se descubrieron los mecanismos biológicos de su acción en el siglo XX. ^{[ 203 ]} Los científicos han buscado formas no adictivas de opioides, pero en su lugar han creado otras más potentes. En Inglaterra, Charles Romley Alder Wright desarrolló cientos de compuestos opiáceos en su búsqueda de un derivado del opio no adictivo. En 1874 se convirtió en la primera persona en sintetizar diamorfina (heroína), utilizando un proceso llamado acetilación que consistía en hervir morfina con anhídrido acético durante varias horas. ^{[ 215 ]}

La heroína recibió poca atención hasta que fue sintetizada de forma independiente por Felix Hoffmann (1868-1946), quien trabajaba para Heinrich Dreser (1860-1924) en los Laboratorios Bayer . ^{[ 229 ]} Dreser lanzó el nuevo fármaco al mercado como analgésico y tratamiento para la tos causada por tuberculosis , bronquitis y asma en 1898. Bayer cesó la producción en 1913, tras reconocerse el potencial adictivo de la heroína. ^{[ 215 ] [ 230 ] [ 231 ]}

En la década de 1910, se desarrollaron en Alemania varios opioides semisintéticos. El primero, la oximorfona , se sintetizó a partir de la tebaína , un alcaloide opioide presente en las amapolas de opio, en 1914. ^{[ 232 ]} Posteriormente, Martin Freund y Edmund Speyer desarrollaron la oxicodona , también a partir de la tebaína, en la Universidad de Frankfurt en 1916. ^{[ 233 ]} En 1920, Carl Mannich y Helene Löwenheim prepararon la hidrocodona , derivándola de la codeína. En 1924, se sintetizó la hidromorfona mediante la adición de hidrógeno a la morfina. La etorfina se sintetizó en 1960 a partir de la oripavina presente en la paja de la amapola de opio. La buprenorfina se descubrió en 1972. ^{[ 232 ]}

El primer opioide totalmente sintético fue la meperidina (Demerol), descubierta fortuitamente por el químico alemán Otto Eisleb (o Eislib) en IG Farben en 1932. ^{[ 232 ]} La meperidina fue el primer opioide con una estructura no relacionada con la morfina, pero con propiedades similares a las de los opioides. ^{[ 203 ]} Sus efectos analgésicos fueron descubiertos por Otto Schaumann en 1939. ^{[ 232 ]} Gustav Ehrhart y Max Bockmühl , también en IG Farben, se basaron en el trabajo de Eisleb y Schaumann. Desarrollaron "Hoechst 10820" (más tarde metadona ) alrededor de 1937. ^{[ 234 ]} En 1959, el médico belga Paul Janssen desarrolló el fentanilo , un opioide sintético con una potencia de 30 a 50 veces mayor que la de la heroína. ^{[ 215 ] [ 235 ]} Actualmente se conocen cerca de 150 opioides sintéticos. ^{[ 232 ]}

El uso no clínico del opio fue criminalizado en los Estados Unidos por la Ley Harrison de Impuestos sobre Narcóticos de 1914 y por muchas otras leyes. ^{[ 236 ] [ 237 ]} El uso de opioides fue estigmatizado y se consideró una sustancia peligrosa, que solo debía prescribirse como último recurso para pacientes terminales. ^{[ 215 ]} La Ley de Sustancias Controladas de 1970 finalmente suavizó la severidad de la Ley Harrison.

En el Reino Unido, el informe de 1926 del Comité Departamental sobre la Adicción a la Morfina y la Heroína, presidido por el Presidente del Real Colegio de Médicos, reafirmó el control médico y estableció el "sistema británico" de control, que duró hasta la década de 1960. ^{[ 238 ]}

En la década de 1980, la Organización Mundial de la Salud publicó directrices para la prescripción de medicamentos, incluidos los opioides, para diferentes niveles de dolor. ^{[ 239 ] [ 240 ]} Con escasa o nula evidencia científica que respaldara sus afirmaciones, científicos y defensores de la industria sugirieron que las personas con dolor crónico serían resistentes a la adicción. ^{[ 215 ] [ 241 ] [ 239 ]}

El lanzamiento de OxyContin en 1996 estuvo acompañado de una agresiva campaña de marketing que promovía el uso de opioides para el alivio del dolor. El aumento en la prescripción de opioides impulsó un creciente mercado negro de heroína. Entre 2000 y 2014 se produjo un alarmante aumento en el consumo de heroína en todo el país y una epidemia de muertes por sobredosis de drogas. ^{[ 241 ] [ 215 ] [ 242 ]}

Como resultado, las organizaciones de atención médica y los grupos de salud pública, como Physicians for Responsible Opioid Prescribing, han pedido una disminución en la prescripción de opioides. ^{[ 241 ]} En 2016, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) emitieron un nuevo conjunto de directrices para la prescripción de opioides "para el dolor crónico fuera del tratamiento activo del cáncer, los cuidados paliativos y los cuidados al final de la vida" y el aumento de la reducción gradual de opioides . ^{[ 243 ]}

El término "opioide" se originó en la década de 1950. ^{[ 244 ]} Combina "opio" + "-oide", que significa "similar a un opiáceo" ("opiáceos" son la morfina y drogas similares derivadas del opio ). La primera publicación científica que lo utilizó, en 1963, incluyó una nota al pie que decía: "En este artículo, el término 'opioide' se utiliza en el sentido propuesto originalmente por George H. Acheson (comunicación personal) para referirse a cualquier compuesto químico con actividades similares a la morfina". ^{[ 245 ]} A finales de la década de 1960, la investigación descubrió que los efectos de los opiáceos están mediados por la activación de receptores moleculares específicos en el sistema nervioso, que se denominaron "receptores opioides". ^{[ 246 ]} La definición de "opioide" se refinó posteriormente para referirse a sustancias que tienen actividades similares a la morfina mediadas por la activación de receptores opioides. Un libro de texto de farmacología moderno afirma: «el término opioide se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad similar a la morfina, y también a los péptidos opioides naturales y sintéticos». ^{[ 247 ]} Otra referencia farmacológica elimina el requisito de actividad similar a la morfina : «Opioide, un término más moderno, se utiliza para designar todas las sustancias, tanto naturales como sintéticas, que se unen a los receptores opioides (incluidos los antagonistas)». ^{[ 2 ]} Algunas fuentes definen el término opioide excluyendo los opiáceos , y otras utilizan opiáceo de forma exhaustiva en lugar de opioide , pero el uso inclusivo de opioide se considera moderno, preferido y de uso generalizado. ^{[ 24 ]}

En 2011, la administración Obama publicó un libro blanco que describía su plan para abordar la crisis de los opioides . Las preocupaciones de la administración sobre la adicción y las sobredosis accidentales han sido compartidas por numerosos grupos asesores médicos y gubernamentales en todo el mundo. ^{[ 194 ] [ 248 ] [ 249 ] [ 250 ]}

A partir de 2015, existen programas de monitoreo de medicamentos recetados en todos los estados excepto Missouri. ^{[ 251 ]} Estos programas permiten a los farmacéuticos y prescriptores acceder a los historiales de recetas de los pacientes para identificar usos sospechosos. Sin embargo, una encuesta a médicos estadounidenses publicada en 2015 encontró que solo el 53% de los médicos usaban estos programas, mientras que el 22% no sabía que los programas estaban disponibles para ellos. ^{[ 252 ]} Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) fueron encargados de establecer y publicar una nueva guía, y fueron objeto de una fuerte presión de cabildeo. ^{[ 253 ]} En 2016, los CDC publicaron su Guía para la prescripción de opioides para el dolor crónico , recomendando que los opioides solo se usen cuando se espera que los beneficios para el dolor y la función superen los riesgos, y luego se usen en la dosis efectiva más baja, evitando el uso simultáneo de opioides y benzodiazepinas siempre que sea posible. ^{[ 40 ]} La investigación sugiere que la prescripción de altas dosis de opioides relacionadas con la terapia crónica con opioides (TCO) puede prevenirse en ocasiones mediante directrices legislativas estatales y esfuerzos de los planes de salud que destinan recursos y establecen expectativas compartidas para reducir las dosis más altas. ^{[ 254 ]}

El 10 de agosto de 2017, Donald Trump declaró la crisis de los opioides como una emergencia nacional de salud pública (no gestionada por FEMA ). ^{[ 255 ]}

La Organización Mundial de la Salud ha identificado la morfina y otros medicamentos derivados de la amapola como esenciales para el tratamiento del dolor intenso. En 2002, siete países (EE. UU., Reino Unido, Italia, Australia, Francia, España y Japón) consumían el 77 % de las reservas mundiales de morfina , lo que provocaba la escasez de analgésicos en muchos países emergentes. ^{[ 256 ]} El sistema actual de suministro de materia prima de amapola para la elaboración de medicamentos derivados de la amapola está regulado por la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes (JIFE) en virtud de la Convención Única sobre Estupefacientes de 1961. La cantidad de materia prima de amapola que cada país puede demandar anualmente, según estas disposiciones, debe corresponder a una estimación de las necesidades del país, calculada a partir del consumo nacional de los dos años anteriores. En muchos países, la prescripción insuficiente de morfina es generalizada debido a los altos precios y a la falta de formación en la prescripción de opiáceos. La Organización Mundial de la Salud colabora actualmente con administraciones de diversos países para capacitar al personal sanitario y desarrollar normativas nacionales sobre la prescripción de medicamentos, con el fin de facilitar una mayor prescripción de opiáceos. ^{[ 257 ]}

Otra idea para aumentar la disponibilidad de morfina la propone el ICOS , que sugiere, a través de su propuesta para la morfina afgana , que Afganistán podría proporcionar soluciones económicas para el alivio del dolor a los países emergentes como parte de un sistema de suministro de segundo nivel que complementaría el sistema regulado actual por la JIFE , manteniendo el equilibrio y el sistema cerrado que este establece, al tiempo que proporciona morfina de producto terminado a personas con dolor intenso que no pueden acceder a los opiáceos bajo el sistema actual.

Los opioides pueden producir fuertes sensaciones de euforia ^{[ 258 ]} y se utilizan con frecuencia con fines recreativos. Tradicionalmente asociados con opioides ilícitos como la heroína, los opioides recetados se utilizan indebidamente con fines recreativos.

El uso indebido y no médico de drogas incluye el uso de drogas por razones o en dosis distintas a las prescritas. El uso indebido de opioides también puede incluir el suministro de medicamentos a personas para quienes no fueron recetados. Dicha desviación puede ser considerada un delito, punible con prisión en muchos países. ^{[ 259 ] [ 260 ]} En 2014, casi 2 millones de estadounidenses abusaron de opioides recetados o eran dependientes de ellos. ^{[ 261 ] [ 262 ]}

Los péptidos opioides que se producen en el cuerpo incluyen:

La β-endorfina se expresa en las células de proopiomelanocortina (POMC) del núcleo arcuato , en el tronco encefálico y en las células inmunitarias, y actúa a través de los receptores μ-opioides . La β-endorfina tiene muchos efectos, incluyendo sobre el comportamiento sexual y el apetito . También se secreta a la circulación desde las células corticotropas y melanotropas de la hipófisis . La α-neoendorfina también se expresa en las células POMC del núcleo arcuato.

La met-encefalina se distribuye ampliamente en el SNC y en las células inmunitarias; la met-encefalina es un producto del gen de la proencefalina y actúa a través de los receptores opioides μ y δ . La leu-encefalina , también un producto del gen de la proencefalina, actúa a través de los receptores opioides δ.

La dinorfina actúa a través de los receptores κ-opioides y se distribuye ampliamente en el SNC, incluyendo la médula espinal y el hipotálamo , en particular el núcleo arqueado y las neuronas de oxitocina y vasopresina en el núcleo supraóptico .

La endomorfina actúa a través de los receptores μ-opioides y es más potente que otros opioides endógenos en estos receptores.

Los moduladores alostéricos simples no pertenecen a los opioides, sino que se clasifican como opioidergicos .