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respuesta de sacudida de la cabeza

La respuesta de sacudida de cabeza ( HTR , por sus siglas en inglés), también conocida a veces como sacudidas de perro mojado ( WDS , por sus siglas en inglés) en ratas, es un m...

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La respuesta de sacudida de cabeza ( HTR , por sus siglas en inglés), también conocida a veces como sacudidas de perro mojado ( WDS , por sus siglas en inglés) en ratas, es un movimiento rápido de la cabeza de lado a lado que ocurre en ratones y ratas en asociación con la activación del receptor de serotonina 5-HT2A . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Los psicodélicos serotoninérgicos como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y la psilocibina inducen consistentemente la HTR en roedores, mientras que los agonistas del receptor de serotonina 5- HT2A no alucinógenos no lo hacen. [ 1 ] [ 4 ] Debido a esto, la HTR se emplea ampliamente en la investigación científica como un modelo de comportamiento animal de los efectos de los alucinógenos y en el descubrimiento de nuevas drogas psicodélicas. [ 1 ] [ 4 ]

La HTR es uno de los pocos paradigmas conductuales para evaluar los efectos psicodélicos en animales, siendo la discriminación de fármacos la otra prueba más destacada . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Sin embargo, la HTR es mucho menos costosa y requiere menos tiempo que la discriminación de fármacos y, por lo tanto, se ha vuelto mucho más popular en los últimos años. [ 9 ] Las limitaciones de la HTR incluyen el hecho de que varios otros fármacos además de los agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A , como los antagonistas del receptor NMDA y los antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina , también inducen la HTR, y ciertos activadores indirectos no alucinógenos del receptor de serotonina 5-HT 2A , como el 5-hidroxitriptófano (5-HTP) y los liberadores de serotonina , también inducen la respuesta. [ 1 ] [ 10 ] [ 9 ] Si bien es una prueba útil, no debe considerarse un predictor definitivo del potencial psicodélico humano. [ 2 ]

El HTR se describió por primera vez como un efecto de los psicodélicos a mediados de la década de 1950. [ 1 ] [ 11 ] [ 6 ] [ 8 ] Posteriormente, en 1967, se propuso como una prueba conductual de efectos similares a los psicodélicos. [ 7 ] [ 6 ] [ 12 ] El HTR se generalizó como prueba de efectos similares a los psicodélicos a mediados de la década de 2000. [ 13 ] En las décadas de 2010 y 2020 se desarrollaron versiones automatizadas de la prueba HTR que permiten la detección de alto rendimiento . [ 14 ] [ 15 ] [ 13 ] [ 16 ]

Descripción

El HTR es un movimiento rápido y rítmico de la cabeza de lado a lado o rotacional que ocurre intermitentemente en ratones y ratas en asociación con la activación del receptor central de serotonina 5-HT 2A . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] En ratones, cada movimiento individual de la cabeza dura aproximadamente 10  milisegundos y cada HTR consta de 5 a 11  movimientos individuales de la cabeza. [ 1 ] [ 14 ] El HTR es espontáneo y ocurre irregularmente durante la duración del fármaco . [ 7 ] Las sacudidas de la cabeza también ocurren naturalmente en roedores, pero ocurren a bajas frecuencias y solo se observan raramente en animales no estimulados. [ 7 ] Los fármacos que inducen el HTR hacen que la frecuencia aumente en muchos órdenes de magnitud por encima de la tasa espontánea. [ 7 ] [ 17 ] Dentro de un período de 10 minutos,  se han observado entre 4 y 68 sacudidas de la cabeza después de la administración de DOI , dependiendo de la dosis, el enantiómero y la especie y cepa de roedor. [ 8 ] Los espasmos de cabeza producidos por fármacos inductores de HTR son idénticos a los espasmos de cabeza espontáneos y a los espasmos de cabeza inducidos por el tacto (también conocidos como reflejo del pabellón auricular ). [ 7 ] [ 1 ] [ 17 ]

Vídeo de la respuesta de sacudida de cabeza en un ratón después de la inyección con 3  mg/kg de clorhidrato de dipropiltriptamina (DPT Tooltip) , grabado por Hamilton Morris.

En ratas, la HTR también se conoce a veces como sacudida de perro mojado (WDS). [ 1 ] Esto se debe a que la respuesta en ratas puede involucrar a más partes del cuerpo en lugar de solo la sacudida de la cabeza y puede asemejarse a la sacudida de los perros al salir del agua. [ 1 ] Debido a lo anterior, la prueba también se ha denominado prueba de respuesta de sacudida de cabeza/sacudida de perro mojado (HTR/WDS). [ 18 ]

Los agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A muestran una curva dosis-respuesta en forma de U invertida para la inducción del HTR en términos de su frecuencia. [ 4 ] [ 19 ] La tolerancia se desarrolla rápidamente a la inducción del HTR con muchos, pero no con todos, los psicodélicos serotoninérgicos. [ 20 ] Más específicamente, se ha observado tolerancia con LSD , DOB , DOI , 2C-T-7 , 25CN-NBOH y 5-MeO-AMT , pero no con DPT o DiPT . [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] El desarrollo de tolerancia al HTR y otros efectos agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A en animales es paralelo al rápido desarrollo de tolerancia a los efectos alucinógenos de muchos psicodélicos en humanos, incluidos LSD, DOM , psilocibina y mescalina , entre otros. [ 14 ] [ 24 ] Por el contrario, de forma similar a la HTR con DPT y DiPT, no parece desarrollarse tolerancia a los efectos psicodélicos de DMT , [ 25 ] [ 14 ] [ 26 ] ayahuasca (que contiene DMT), [ 27 ] [ 28 ] o 5-MeO-DMT en humanos. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Sin embargo, estudios clínicos más recientes que emplean DMT por infusión intravenosa continua (también conocida como DMTx ) han encontrado un desarrollo de tolerancia aguda rápido y moderado con DMT. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] También se ha informado de hipersensibilidad dependiente del tiempo a la HTR en animales, por ejemplo con DOI. [ 8 ]

Se han revisado las dosis efectivas (DE50 ) de numerosos psicodélicos serotoninérgicos para producir la HTR y se han correlacionado con las dosis de psicodélicos en humanos. [ 36 ]

Diferentes drogas psicodélicas y relacionadas muestran diferencias en su eficacia para inducir la respuesta de sacudida de cabeza (HTR), que se cuantifica por el número o el máximo de sacudidas de cabeza en un período de tiempo determinado. [ 37 ] Aunque la potencia para inducir la HTR se correlaciona fuertemente con las dosis alucinógenas en humanos, no está claro si la magnitud de la HTR puede considerarse un indicador del grado de efectos psicodélicos, por ejemplo, que va desde efectos alucinógenos leves hasta fuertes, ya que este tema no se ha evaluado rigurosamente. [ 37 ] Es notable en este sentido que la psilocina muestra una HTR máxima similar a la de Ariadne, que no es alucinógena, y compuestos relacionados (ambos ~15–25 sacudidas de cabeza por 15  minutos). [ 37 ] En consecuencia, se requiere una interpretación cautelosa del grado de HTR, por ejemplo, al compararlo entre diferentes estructuras químicas o al evaluar nuevas drogas sin datos en humanos. [ 37 ]

También se sabe que el HTR ocurre en conejos y ciertas musarañas parecidas a topos como la musaraña menor . [ 2 ] [ 15 ] [ 38 ] Por el contrario, no ocurre en otras especies como primates o humanos . [ 2 ] Sin embargo, comportamientos similares al HTR también son inducidos por psicodélicos en ciertas otras especies animales, por ejemplo gatos y monos macacos de cola corta . [ 1 ] [ 39 ] Otros comportamientos relacionados con los espasmos de cabeza inducidos por agentes serotoninérgicos en animales incluyen rascarse las orejas en ratones, sacudidas o movimientos bruscos de las extremidades en gatos, cabeceo en conejos y rascado del cuerpo. [ 7 ] [ 1 ] Sin embargo, otros comportamientos inducidos por psicodélicos pueden no ser tan confiables como el HTR. [ 7 ] [ 1 ] Además, los rascados de orejas parecen estar mediados principalmente por la activación del receptor de serotonina 5-HT 2C en lugar de por la activación del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 8 ] Por otro lado, los movimientos de cabeza inducidos por psicodélicos en conejos parecen estar mediados específicamente por la activación del receptor central de serotonina 5-HT 2A . [ 40 ]

Procedimiento

El método HTR es fiable, directo y sencillo de realizar, ya que solo implica la observación directa del comportamiento tras la administración del fármaco. [ 7 ] [ 14 ] [ 2 ] No se requiere necesariamente entrenamiento animal ni equipo costoso. [ 7 ] [ 2 ] El HTR se puede medir en un solo animal o en un grupo de animales y se puede observar en tiempo real o mediante grabación de vídeo y observación posterior. [ 8 ] [ 2 ] También se puede registrar mediante un imán adherido a la cabeza o la oreja. [ 2 ]

El DOI es el psicodélico más utilizado para inducir la HTR. [ 8 ] El DOI y otros psicodélicos muestran una curva dosis-respuesta bifásica o en forma de U invertida en términos de inducción de HTR. [ 8 ] Por ejemplo, no se observa HTR a 0,1 mg/kg de DOI, la HTR máxima se observa entre 1 y 10 mg/kg, y la HTR menor se observa entre 3 y 20 mg/kg en roedores. [ 8 ] Las dosis pueden variar según la especie y la cepa del roedor. [ 8 ] Por lo tanto, basándose en lo anterior, la dosificación adecuada del fármaco es importante para la inducción de la HTR. [ 8 ]   

Una desventaja del ensayo HTR es que la observación manual puede ser muy laboriosa y consumir mucho tiempo. [ 14 ] Sin embargo, más recientemente se han desarrollado formas semiautomatizadas y totalmente automatizadas del ensayo, que permiten notablemente la posibilidad de cribado de alto rendimiento . [ 14 ] [ 15 ] [ 13 ] [ 16 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

Mecanismos

La HTR producida por los psicodélicos serotoninérgicos , que actúan como agonistas no selectivos del receptor de serotonina , parece estar mediada específicamente por el agonismo del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 1 ] [ 45 ] [ 8 ] Los antagonistas selectivos y no selectivos del receptor de serotonina 5-HT 2A , como la volinanserina (M100907), pueden bloquear la producción de la HTR por los psicodélicos serotoninérgicos. [ 1 ] [ 6 ] [ 14 ] [ 8 ] De manera similar, la HTR de los psicodélicos está ausente en ratones knockout del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 1 ] [ 6 ] [ 14 ] [ 8 ] La restauración del receptor de serotonina 5-HT 2A en las neuronas corticales de estos ratones knockout puede restaurar la HTR. [ 8 ] [ 46 ] La cascada de señalización intracelular activada por el receptor de serotonina 5-HT 2A para producir la HTR parece ser la vía G q . [ 47 ] [ 48 ] [ 45 ] [ 49 ] Relativamente, existen correlaciones robustas entre la eficacia de G q del receptor de serotonina 5-HT 2A y la magnitud de la HTR entre las drogas psicodélicas. [ 49 ] Sin embargo, las cascadas responsables no se han dilucidado definitivamente, y otras vías, como las vías G s [ 50 ] [ 51 ] y β-arrestina2 , también se han implicado en otros estudios. [ 48 ] [ 7 ]

El HTR está mediado por la activación del receptor de serotonina 5-HT 2A central . [ 2 ] Por lo tanto, si un agonista del receptor de serotonina 5-HT 2A produce el HTR, esto puede considerarse evidencia de que el fármaco es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y ejercer efectos centrales. [ 2 ] La activación de los receptores de serotonina 5-HT 2A en la corteza prefrontal medial (mPFC), con las neuronas piramidales de la capa V especialmente implicadas y con la posterior liberación de glutamato en esta área, puede ser el origen del HTR. [ 52 ] [ 1 ] [ 14 ] [ 53 ] Sin embargo, otras áreas del cerebro también se han implicado de forma independiente. [ 1 ] [ 17 ] Por ejemplo, la inyección local de psicodélicos serotoninérgicos en el claustro produce temblores de perro mojado (es decir, el HTR) también en ratas. [ 54 ] Los complejos heterodiméricos del receptor de serotonina 5-HT 2A y del receptor metabotrópico de glutamato mGlu 2 pueden o no ser importantes para la inducción del HTR por psicodélicos, y los hallazgos de investigación en esta área son contradictorios. [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

Se dice que el HTR se asemeja a un fuerte reflejo del pabellón auricular que involucra toda la cabeza. [ 7 ] [ 17 ] El reflejo del pabellón auricular puede ser provocado por estimulación táctil, por ejemplo, estimulación de la oreja con un pelo fino. [ 7 ] [ 17 ] Sin embargo, en el caso del HTR, el reflejo ocurre sin estimulación táctil. [ 7 ] Se ha descubierto que el HTR inducido por el precursor de la serotonina 5-hidroxitriptófano (5-HTP) es sensible a la interferencia ambiental por ruido de fondo y puede prevenirse mediante anestesia local del pabellón auricular (parte externa de la oreja). [ 7 ] [ 17 ] [ 59 ] Estos hallazgos sugieren que el HTR podría deberse específicamente a alteraciones del procesamiento sensorial auditivo , aunque se necesita más investigación para confirmar esta posibilidad. [ 7 ] [ 59 ]

Se desconocen las razones de la curva dosis-respuesta bifásica o en forma de U invertida con los psicodélicos. [ 8 ] [ 60 ] Sin embargo, la activación de los receptores de serotonina 5-HT 2C y 5-HT 1A a dosis más altas parece estar involucrada al menos parcialmente. [ 8 ] [ 61 ] [ 23 ] [ 62 ] [ 63 ] En contraste con la HTR, el recambio de monofosfato de inositol (IP 1 ) de la corteza frontal debido a la activación del receptor de serotonina 5-HT 2A , que está asociado con los efectos alucinógenos de los psicodélicos serotoninérgicos, tiene una curva dosis-respuesta asintótica similar a una curva de saturación. [ 60 ] Con base en estos hallazgos, se sugirió que los psicodélicos pueden continuar aumentando la activación del receptor de serotonina 5-HT 2A a dosis más altas, pero que la alteración del comportamiento limita la expresión de la HTR. [ 60 ]

La tolerancia y la taquifilaxia al HTR y/u otros efectos de los psicodélicos serotoninérgicos pueden estar mediadas por la regulación negativa del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 14 ] [ 24 ] [ 64 ] [ 65 ] Se ha descubierto que el LSD , la psilocina , el DOM , el DOI y el DOB reducen la densidad de los receptores de serotonina 5-HT 2A del cerebro en animales in vivo y/o desensibilizan el receptor en líneas celulares transfectadas , y se ha descubierto que esta regulación negativa se recupera muy lentamente. [ 14 ] [ 24 ] [ 66 ] También se ha demostrado específicamente que el LSD reduce la señalización del receptor de serotonina 5-HT 2A del cerebro en animales. [ 14 ] Por el contrario, sin embargo, el DMT , que no está asociado con el desarrollo de tolerancia en humanos, no desensibilizó el receptor de serotonina 5-HT 2A en líneas celulares. [ 14 ] [ 24 ] [ 66 ] La activación de la vía del receptor de serotonina 5-HT 2A β-arrestina2 puede mediar la internalización y tolerancia del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 49 ] [ 67 ] Sin embargo, los hallazgos son contradictorios, ya que los ratones knockout de β-arrestina2 aún mostraron tolerancia al HTR inducido por DOI. [ 64 ] También es notable que, a diferencia de la mayoría de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), se ha encontrado que la regulación negativa del receptor de serotonina 5-HT 2A ocurre en respuesta tanto a agonistas como a antagonistas del receptor. [ 24 ] [ 68 ] Además de la regulación negativa del receptor de serotonina 5-HT 2A , la tolerancia a los psicodélicos también puede desarrollarse debido a adaptaciones en los receptores de glutamato posteriores . [ 24 ] Una posibilidad alternativa al agonismo sesgado del receptor de serotonina 5-HT 2A es que la falta de tolerancia con fármacos como el DMT puede deberse simplemente a su muy corta duración . [ 69 ]

Validez científica

Los espasmos de cabeza no ocurren con psicodélicos en humanos ni en muchas otras especies. [ 18 ] [ 5 ] [ 2 ] Además, carecen de validez aparente como un proxy conductual animal de los efectos psicodélicos, ya que tienen poca semejanza con la experiencia psicodélica humana. [ 2 ] [ 6 ] [ 18 ] En cualquier caso, se ha dicho que los espasmos de cabeza podrían ser una respuesta conductual a perturbaciones sensoriales durante experiencias alucinógenas. [ 4 ] Por otro lado, muchas drogas que no son alucinógenas en humanos también inducen el HTR. [ 8 ] A pesar de las limitaciones anteriores, el ensayo tiene una fuerte validez predictiva para los efectos alucinógenos de los agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A en humanos. [ 6 ] [ 18 ] Existe una fuerte correlación entre la capacidad de los psicodélicos serotoninérgicos para inducir espasmos de cabeza en roedores y su potencia reportada para inducir efectos alucinógenos en humanos. [ 4 ] [ 36 ] El HTR es fácilmente cuantificable y existe una alta concordancia en los recuentos entre observadores independientes. [ 8 ] Además, existe un bajo nivel de variabilidad intra e interindividual en la inducción del HTR en animales. [ 8 ] No obstante, si bien el ensayo HTR es útil para evaluar la interacción con el objetivo , no debe considerarse un predictor definitivo del potencial psicodélico. [ 2 ]

Excepciones

Psicodélicos que no provocan espasmos en la cabeza en animales

Hay pocos o ningún ejemplo conocido de psicodélicos serotoninérgicos con efectos alucinógenos en humanos que no produzcan la HTR en animales. [ 14 ] [ 55 ] [ 6 ] [ 7 ] Se sugirió que una de las únicas excepciones observadas, el profármaco de LSD ALD-52 (1-acetil-LSD), podría explicarse por diferencias de especies en el metabolismo . [ 36 ] [ 70 ] [ 7 ] [ 4 ] Sin embargo, investigaciones posteriores encontraron que ALD-52 en realidad sí produce la HTR. [ 36 ] Otras posibles excepciones, incluyendo varios psicodélicos 2C como 2C-B , 2C-I y 2C-D , así como la fenilpiperazina TFMPP , pueden explicarse por la actividad intrínseca relativamente baja de estos agentes en el receptor de serotonina 5-HT 2A y por las diferencias de especies en la sensibilidad a la elicitación de HTR por agonistas parciales del receptor de serotonina 5-HT 2A (los ratones son más sensibles que las ratas). [ 14 ] [ 1 ] La dimetiltriptamina (DMT) muestra efectos en el HTR en ratones que son altamente dependientes de la cepa, incluyendo la producción de un HTR comparable al de otros psicodélicos, la producción de un HTR mucho más débil que el de otros psicodélicos, o la ausencia total de HTR. [ 71 ] [ 25 ] [ 8 ] Estos resultados contradictorios pueden deberse al metabolismo rápido de la DMT y/o a otras peculiaridades de la DMT en diferentes especies. [ 25 ]

A diferencia de los psicodélicos serotoninérgicos, los onirógenos como la harmina y la ibogaína no producen la HTR en roedores. [ 12 ] [ 72 ] [ 73 ]

Sustancias no psicodélicas que provocan espasmos en la cabeza

La HTR puede ser inespecífica y puede tener falsos positivos, ya que algunos fármacos que no actúan a través de los receptores de serotonina 5-HT 2 también producen espasmos de cabeza . [ 1 ] [ 10 ] Ejemplos de estos agentes incluyen antagonistas del receptor NMDA como la fenciclidina (PCP), ciertas benzodiazepinas y fármacos Z como el estazolam , el triazolam y la zopiclona , ​​antagonistas del receptor α 2 -adrenérgico como la yohimbina , antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina como la atropina y la escopolamina , antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 1A como WAY-100635 y UH-301 , y antagonistas del receptor CB 1 como el rimonabant . [ 1 ] [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 3 ] [ 10 ] Sin embargo, en los casos de benzodiazepinas, rimonabant y antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 1A , este efecto pareció estar mediado por la activación indirecta o directa de los receptores de serotonina 5-HT 2A . [ 7 ] La administración aguda de litio induce la HTR a través de una mayor liberación de serotonina en roedores, mientras que la administración crónica atenúa los espasmos de cabeza en respuesta a los psicodélicos. [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] También se ha informado que otros fármacos, incluido el agonista del receptor de acetilcolina carbacol , los opioides y la hormona liberadora de tirotropina (TRH), entre otros, inducen la HTR. [ 7 ] [ 17 ]

Fármacos como los precursores de la serotonina triptófano y 5-hidroxitriptófano (5-HTP), agentes liberadores de serotonina (SRA) como la fenfluramina y la para- cloroanfetamina (PCA), y otros agentes como la 1-metilpsilocina y la 3,4-dimetoxifenetilamina (DMPEA) estimulan los receptores de serotonina y pueden producir espasmos de cabeza, pero no se sabe que sean alucinógenos en humanos. [ 1 ] [ 14 ] [ 10 ] [ 81 ] Sin embargo, al menos en el caso del 5-HTP, esto podría deberse simplemente a las dosis muy altas requeridas. [ 7 ] Es notable en este sentido que se informan alucinaciones en un subconjunto de casos de síndrome serotoninérgico , aunque en el momento actual no está claro si estas alucinaciones son de naturaleza psicodélica o son de una etiología diferente . [ 82 ] Si bien el SRA y el MDA mixto entactógeno y psicodélico también inducen el HTR, los hallazgos son mixtos y contradictorios para el SRA y el MDMA menos alucinógeno . [ 1 ] [ 83 ] El SRA dexfenfluramina produce temblores de perro mojado en ratas, mientras que el inhibidor de la recaptación de serotonina fluoxetina tiene poco o ningún efecto sobre los temblores de perro mojado. [ 84 ] La anfetamina , así como la para -hidroxianfetamina (administrada intracerebroventricularmente ), también pueden provocar el HTR en dosis suficientemente altas. [ 85 ] [ 3 ] [ 86 ] [ 87 ]

Los hallazgos anteriores sugieren colectivamente que, si bien la HTR puede ser un indicador útil para determinar si un compuesto tiene probabilidades de presentar actividad alucinógena en humanos, la inducción de la HTR no implica necesariamente que un compuesto sea alucinógeno. [ 8 ] En relación con esto, se debe tener precaución al interpretar dichos resultados. [ 8 ]

Agonistas no alucinógenos del receptor de serotonina 5-HT 2A

Algunos agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A , incluidos lisurida , 2-bromo-LSD (bromolisergida; BOL-148), ergotamina , 6-fluoro-DET , 6-MeO-DMT , Ariadne , zalsupindol (DLX-001; AAZ-A-154), ITI-1549 , 25N-N1-Nap e IHCH-7086 , entre otros, no son alucinógenos o se cree que no lo son a pesar de activar el receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 88 ] [ 1 ] [ 6 ] [ 7 ] La HTR es una de las pocas pruebas de comportamiento animal que puede distinguir de manera confiable entre agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A alucinógenos y no alucinógenos . [ 14 ] [ 1 ] [ 6 ] Aunque la lisurida y otros agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A no alucinógenos no producen la HTR en roedores, la lisurida sí produce la HTR en la musaraña menor , una especie no roedora que se dice que es altamente sensible a los agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 15 ] [ 38 ] En cualquier caso, se cree que el agonismo parcial con una eficacia suficientemente baja para vías de señalización intracelular específicas subyace a la falta de HTR y efectos psicodélicos con agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A no alucinógenos . [ 88 ] [ 45 ] [ 1 ] [ 49 ] Sin embargo, otros hallazgos sugieren que la ergotamina puede no ser alucinógena debido a su incapacidad para cruzar eficazmente la barrera hematoencefálica y su selectividad periférica , mientras que la lisurida y el 2-bromo-LSD pueden ser alucinógenos de forma variable a dosis suficientemente altas. [ 89 ]

La serotonina administrada mediante inyección intracerebroventricular en dosis altas produce la HTR en animales. [ 3 ] [ 90 ] Sin embargo, la serotonina en sí misma se ha considerado no alucinógena en humanos. [ 91 ] [ 92 ] [ 90 ] [ 7 ] [ 93 ] Esto estaría de acuerdo con la falta de efectos psicodélicos inherentes con agentes liberadores de serotonina , inhibidores de la recaptación de serotonina y precursores de serotonina en humanos. [ 1 ] [ 14 ] [ 91 ] La HTR con dosis altas de serotonina en animales parece estar mediada por la formación de metabolitos psicodélicos N - metilados más lipofílicos de la serotonina, como la bufotenina ( N , N -dimetilserotonina). [ 91 ] [ 92 ] [ 90 ] [ 7 ] [ 93 ]

Otros

Sorprendentemente, la HTR inducida por la droga psicodélica relacionada con la mescalina , metilalilescalina (MAL), fue bloqueada por el antagonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2C, SB-242084 , pero no por el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2A, ketanserina . [ 94 ] Esto contrastó con el caso del psicodélico 2C y BOx BOD (β-metoxi-2C-D) en el mismo estudio, para el cual tanto la ketanserina como el SB-242084 bloquearon la HTR. [ 94 ] Estos hallazgos sugieren una participación del receptor de serotonina 5-HT 2C y no del receptor de serotonina 5-HT 2A en los efectos psicodélicos de la metilalilescalina en roedores. [ 94 ] Además, sugieren que diferentes psicodélicos pueden activar de manera diferencial los receptores de serotonina 5-HT 2A y 5-HT 2C para producir sus efectos psicodélicos. [ 94 ]

Moduladores de la respuesta de sacudida de la cabeza

Mientras que el receptor de serotonina 5-HT 2A media la HTR, otros receptores de serotonina , incluidos los receptores de serotonina 5-HT 1A y 5-HT 2C , parecen modular la HTR inducida por el receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 1 ] [ 95 ] Los agonistas del receptor de serotonina 5-HT 1A como 8-OH-DPAT suprimen la HTR, mientras que los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 1A pueden aumentarla. [ 96 ] [ 52 ] [ 62 ] [ 97 ] Además, LSM-775 , que es un psicodélico débilmente alucinógeno en humanos, no induce la HTR en animales a menos que el receptor de serotonina 5-HT 1A esté bloqueado con WAY-100635 , lo que sugiere que la activación del receptor de serotonina 5-HT 1A enmascara sus efectos psicodélicos. [ 96 ] [ 98 ] Se ha informado que el agonista del receptor de serotonina 5-HT 1A, buspirona, suprime los efectos alucinógenos de los psicodélicos serotoninérgicos en humanos, mientras que se ha informado que el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 1A, pindolol, los potencia de manera robusta. [ 99 ] [ 98 ] [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] Sin embargo, paradójicamente, mientras que el agonista completo del receptor de serotonina 5-HT 1A , 8-OH-DPAT, suprime la HTR inducida por 5-hidroxitriptófano (5-HTP) o DOI , se ha demostrado que la buspirona, un agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 1A , mejora la HTR inducida por 5-HTP más pargilina . [ 103 ] [ 104 ] La posible influencia de la señalización del receptor de serotonina 5-HT 2B en la HTR ha sido poco estudiada y es en gran medida desconocida. [ 8 ] Sin embargo, un estudio posterior encontró que el antagonista altamente selectivo del receptor 5-HT 2B RS-127445 disminuyó la HTR inducida por LSD en ratas pero no en ratones. [ 105 ]

Se ha informado que los agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2C , por ejemplo Ro 60-0175 , CP-809,101 y meta -clorofenilpiperazina (mCPP), suprimen el HTR, mientras que los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2C , como SB-242084 , lo potencian. [ 14 ] Sin embargo, en algunos estudios, se ha informado que la inactivación del receptor de serotonina 5-HT 2C , mediante antagonismo con SB-242084 o SB-206553 o mediante la eliminación del receptor , disminuye el HTR. [ 14 ] Las razones de estos hallazgos contradictorios no están claras. [ 14 ] En cualquier caso, se han sugerido diferencias de cepas animales. [ 14 ] Además, la influencia de la señalización del receptor de serotonina 5-HT 2C en la HTR puede ser bimodal, ya que un estudio más reciente encontró que el antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2C RS-102221 mejoró la HTR en dosis bajas pero la inhibió en dosis altas. [ 62 ]

También se ha descubierto que otros fármacos modulan la HTR. [ 4 ] Se ha descubierto que los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como la harmina , la iproniazida , la pargilina , la clorgilina y la tranilcipromina , potencian la HTR inducida por psicodélicos serotoninérgicos y otros agentes serotoninérgicos sin inducir la HTR por sí mismos. [ 4 ] [ 3 ] Este es el caso incluso con psicodélicos que no son sustratos de la monoaminooxidasa (IMAO) , lo que indica que la potenciación no se debe simplemente a la inhibición de su metabolismo . [ 3 ] A diferencia de los IMAO, los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS), incluidos el citalopram , la fluoxetina , la fluvoxamina y la imipramina , no afectan la HTR inducida por DOI . [ 8 ] Por el contrario, la eliminación del transportador de serotonina (SERT) reduce considerablemente o incluso elimina la HTR inducida por psicodélicos. [ 8 ] [ 106 ] Esto puede deberse a niveles elevados de serotonina y a una menor expresión del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 8 ] A diferencia de los ISRS, se ha observado que la administración crónica de inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) disminuye la HTR inducida por DOI. [ 8 ] El anticonvulsivo fenitoína potencia la HTR. [ 4 ] También se ha observado que los antagonistas del receptor NMDA, como la fenciclidina (PCP), la ketamina y la dizocilpina (MK-801), aumentan la HTR inducida por DOI. [ 8 ]

Se ha informado que una variedad de otros agentes, incluidos el agonista del receptor β-adrenérgico clenbuterol , los antagonistas del receptor AMPA como tezampanel (LY-293558), los agonistas del receptor metabotrópico de glutamato mGlu 2 y mGlu 3 como eglumegad y LY-379268 , los antipsicóticos como haloperidol , los antihistamínicos , los agonistas del receptor μ-opioide como morfina , metadona y petidina , [ 107 ] los agonistas del receptor de adenosina A 1 como N 6 -ciclopentiladenosina y el antagonista TAAR1 EPPTB , inhiben la HTR inducida por psicodélicos serotoninérgicos y/u otros agentes serotoninérgicos en animales. [ 4 ] [ 14 ] [ 52 ] [ 8 ] Por el contrario, se ha descubierto que el antagonista del receptor metabotrópico de glutamato mGlu 2 y mGlu 3 , LY-341495, potencia la HTR inducida por psicodélicos. [ 14 ] [ 52 ] Los agonistas selectivos del receptor de dopamina D 3, como WC-44 y WW-III-55, suprimen la HTR inducida por DOI. [ 108 ]

Se ha descubierto que la disminución de serotonina potencia la HTR. [ 17 ] [ 109 ] Esto parece estar relacionado con un aumento de los receptores postsinápticos de serotonina 5-HT 2. [ 17 ] [ 109 ]

Historia

El HTR fue descrito por primera vez como un efecto inducido por LSD, independientemente por Winter y Flataker y por Keller y Umbreit, en 1956. [ 1 ] [ 11 ] [ 6 ] [ 8 ] [ 110 ] [ 111 ] Posteriormente, fue descrito como un efecto de grandes dosis de 5-HTP, por Corne, Pickering y Warner, en 1963. [ 7 ] [ 6 ] [ 12 ] Al principio, el HTR era solo una curiosidad farmacológica y no se utilizó como herramienta en la investigación científica . [ 17 ] Sin embargo, en 1967, Corne y Pickering demostraron la influencia de una amplia gama de drogas en el HTR y propusieron el HTR como un predictor conductual de efectos alucinógenos en humanos. [ 10 ] [ 7 ] Se dice que la fiabilidad del HTR para identificar psicodélicos se estableció a mediados de la década de 1970. [ 85 ] [ 112 ] Sin embargo, se ha dicho que la prueba HTR no se generalizó en el estudio de la activación del receptor de serotonina 5-HT 2A hasta mediados de la década de 2000. [ 13 ]

Estudios publicados en las décadas de 1960 y 1970 habían demostrado que los antagonistas de los receptores de serotonina , como la cinanserina , la metisergida y la ciproheptadina , bloqueaban los efectos alucinógenos de los psicodélicos en animales. [ 85 ] [ 24 ] [ 12 ] [ 113 ] [ 114 ] La mediación del HTR específicamente a través del agonismo del receptor de serotonina 5-HT 2 fue propuesta por primera vez por Peroutka, Lebovitz y Snyder en 1981, [ 85 ] [ 115 ] seguida de estudios de apoyo por Ortmann y colegas en 1982 [ 85 ] [ 116 ] y Leysen y colegas también en 1982. [ 85 ] [ 14 ] [ 24 ] [ 117 ] Richard Glennon y colegas apoyaron aún más la mediación de los efectos alucinógenos de los psicodélicos por el agonismo del receptor de serotonina 5-HT 2 con estudios posteriores, por ejemplo, empleando discriminación de drogas , en 1983 y posteriormente. [ 24 ] [ 5 ] [ 56 ] [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ] Sin embargo, el papel del receptor de serotonina 5-HT 2A en la mediación de los efectos psicodélicos, incluido el HTR, no se validó de manera concluyente hasta que se publicaron estudios con ratones knockout del receptor de serotonina 5-HT 2A en 2003. [ 56 ] [ 121 ] En 1985 se descubrió que el agonista del receptor de serotonina no alucinógeno lisurida no producía el HTR en animales y podía antagonizar el HTR inducido por otros fármacos, lo que llevó a sugerir que era un agonista parcial de baja eficacia de los receptores de serotonina 5-HT 2. [ 122 ]

La automatización del ensayo HTR fue descrita por primera vez por Adam Halberstadt y sus colegas en 2013. [ 14 ] [ 15 ] Desarrollaron un ensayo semiautomatizado que utiliza detección basada en magnetómetro . [ 14 ] [ 15 ] De la Fuente Revenga y sus colegas desarrollaron una prueba HTR totalmente automatizada basada en el trabajo de Halberstadt y publicaron su sistema en 2019. [ 13 ] Se desarrollaron sistemas HTR automatizados adicionales, incluidos algunos que emplean técnicas de aprendizaje profundo , en 2020 y posteriormente. [ 16 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

Otras pruebas

Los únicos otros paradigmas conductuales para evaluar los efectos psicodélicos en animales en la actualidad son la discriminación de drogas (DD) y, en menor medida, la inhibición de prepulso (PPI) y la percepción del tiempo . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 2 ] Sin embargo, el HTR es mucho menos costoso y requiere menos tiempo que la discriminación de drogas y por lo tanto se ha vuelto mucho más popular en los últimos años. [ 9 ] Otros paradigmas para evaluar los efectos asociados a los psicodélicos también se han estudiado pero no han mostrado una consistencia satisfactoria para el uso general. [ 7 ] En la década de 2020, se publicó una prueba de distorsiones visuales inducidas por psicodélicos en animales. [ 123 ] [ 124 ] Este estudio marcó la primera evidencia de distorsiones visuales inducidas por psicodélicos en animales. [ 123 ] [ 124 ] Sin embargo, una prueba mucho anterior de cambios visuales relacionados con psicodélicos, descrita a finales de la década de 1960, fue una tarea de discriminación del tamaño de objetos visuales en monos. [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]

Véase también

Referencias

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  49. 1 2 3 4 Wallach J, Cao AB, Calkins MM, Heim AJ, Lanham JK, Bonniwell EM, Hennessey JJ, Bock HA, Anderson EI, Sherwood AM, Morris H, de Klein R, Klein AK, Cuccurazzu B, Gamrat J, Fannana T, Zauhar R, Halberstadt AL, McCorvy JD (diciembre de 2023). "Identificación de vías de señalización del receptor 5-HT2A asociadas con el potencial psicodélico" . Nat Commun . 14 (1) 8221. doi : 10.1038/s41467-023-44016-1 . PMC 10724237. PMID 38102107 . Aunque la activación del receptor 5-HT2A media los efectos psicodélicos, los psicodélicos prototípicos activan tanto los transductores 5-HT2A-Gq/11 como β-arrestina2, lo que dificulta la comprensión de sus funciones respectivas. Para dilucidar esto, desarrollamos una serie de ligandos selectivos de 5-HT2A con diferentes eficacias sobre Gq, incluyendo ligandos con sesgo hacia β-arrestina. Demostramos que la eficacia de reclutamiento de 5-HT2A-Gq, pero no la de 5-HT2A-β-arrestina2, predice el potencial psicodélico, evaluado mediante la magnitud de la respuesta de sacudida de cabeza (HTR) en ratones macho. Además, mostramos que la interrupción de la señalización Gq-PLC atenúa la HTR y que se requiere un nivel umbral de activación de Gq para inducir efectos similares a los psicodélicos, lo que concuerda con el hecho de que ciertos agonistas parciales de 5-HT2A (por ejemplo, lisurida) no son psicodélicos.  
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  • Psicodélico o no: De ratones, agonistas 5-HT2A y sacudidas de cabeza (1 de febrero de 2022) - Nate Seltenrich - Psychedelic Science Review (PSR)
  • ¿Los ratones tienen alucinaciones? ¿Los humanos tienen espasmos en la cabeza? (24 de febrero de 2023) - Psychedelic Alpha
  • LSD y la respuesta de espasmos en la cabeza - Hamilton Morris (con Jason Wallach) - YouTube
  • Drogarse con medicamentos contra el VIH (breve segmento sobre la respuesta de sacudida de cabeza) - Hamilton Morris - VICE - YouTube
  • La búsqueda de psicodélicos no alucinógenos: Descubriendo la respuesta de contracción de la cabeza - Podcast Mente y Materia
  • Respuesta de sacudida de cabeza (psilocibina) - Alex Kwan - YouTube
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