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enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington ( EH ), también conocida como corea de Huntington , es una enfermedad neurodegenerativa mortal [ 7 ] que suele ser hereditaria . [ 8 ] Típicamente se...

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La enfermedad de Huntington ( EH ), también conocida como corea de Huntington , es una enfermedad neurodegenerativa mortal [ 7 ] que suele ser hereditaria . [ 8 ] Típicamente se presenta como una tríada de síntomas psiquiátricos, cognitivos y motores progresivos. [ 9 ] Los primeros síntomas suelen ser problemas sutiles con el estado de ánimo o las capacidades mentales/psiquiátricas, que preceden a los síntomas motores en muchas personas. [ 10 ] [ 1 ] Los síntomas físicos definitivos, que incluyen una falta general de coordinación y una marcha inestable , aparecen posteriormente. [ 2 ] Con el tiempo, la región de los ganglios basales del cerebro se daña gradualmente . [ 11 ]

La enfermedad se caracteriza principalmente por un trastorno del movimiento hipercinético distintivo conocido como corea . [ 12 ] [ 13 ] La corea se presenta clásicamente como movimientos corporales descoordinados, involuntarios, "similares a una danza" que se hacen más evidentes a medida que avanza la enfermedad. [ 1 ] Las capacidades físicas empeoran gradualmente hasta que el movimiento coordinado se vuelve difícil y la persona es incapaz de hablar. [ 1 ] [ 2 ] Las capacidades mentales generalmente se deterioran en demencia , depresión, apatía y, a veces, impulsividad. [ 10 ] [ 14 ] [ 3 ] Los síntomas específicos varían un poco entre los casos. [ 1 ] Los síntomas pueden comenzar a cualquier edad, pero generalmente se ven por primera vez alrededor de los 40 años. [ 14 ] [ 10 ] [ 3 ] [ 4 ] La enfermedad puede desarrollarse antes en cada generación sucesiva . [ 1 ] Alrededor del ocho por ciento de los casos comienzan antes de los 20 años y se conocen como EH juvenil , que generalmente se presentan con los síntomas de movimientos lentos de la enfermedad de Parkinson en lugar de los de la corea. [ 3 ]

La enfermedad de Huntington (EH) se hereda típicamente de un progenitor afectado , portador de una mutación en el gen de la huntingtina ( HTT ), que codifica la proteína huntingtina . [ 4 ] Sin embargo, hasta el 10% de los casos se deben a una nueva mutación. [ 1 ] La expansión de repeticiones de CAG (conocida como expansión de repetición de trinucleótidos ) en el gen que codifica la proteína huntingtina da como resultado una proteína mutante anormal (mHTT), que daña gradualmente las células cerebrales a través de varios mecanismos posibles. [ 8 ] [ 15 ] La proteína mutante es dominante , por lo que tener un progenitor portador del rasgo es suficiente para desencadenar la enfermedad en sus hijos. El diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas , que pueden llevarse a cabo en cualquier momento, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas. [ 5 ] Este hecho plantea varios debates éticos: la edad a la que se considera que un individuo es lo suficientemente maduro para elegir las pruebas; si los padres tienen derecho a que se les realicen pruebas a sus hijos; y la gestión de la confidencialidad y la divulgación de los resultados de las pruebas. [ 2 ]

No se conoce cura para la EH, y se requiere atención a tiempo completo en las etapas avanzadas. [ 2 ] Los tratamientos pueden aliviar algunos síntomas y posiblemente mejorar la calidad de vida . [ 3 ] La mejor evidencia para el tratamiento de los problemas de movimiento es con tetrabenazina . [ 3 ] La EH afecta a entre 4 y 15 de cada 100 000 personas de ascendencia europea. [ 1 ] [ 3 ] Es rara entre los finlandeses y los japoneses, mientras que se desconoce la incidencia en África. [ 3 ] La enfermedad afecta por igual a hombres y mujeres. [ 3 ] Las complicaciones como la neumonía , la cardiopatía y las lesiones físicas por caídas reducen la esperanza de vida; la neumonía por aspiración fatal se cita comúnmente como la causa final de muerte para quienes padecen esta afección. [ 16 ] [ 14 ] [ 3 ] El suicidio es la causa de muerte en aproximadamente el 9 % de los casos. [ 3 ] La muerte suele ocurrir entre 15 y 20 años después de que se detectó la enfermedad por primera vez. [ 4 ]

La primera descripción conocida de la enfermedad data de 1841, realizada por el médico estadounidense Charles Oscar Waters. [ 17 ] La afección fue descrita con mayor detalle en 1872 por el médico estadounidense George Huntington . [ 17 ] La base genética fue descubierta en 1993 gracias a un esfuerzo de colaboración internacional liderado por la Fundación de Enfermedades Hereditarias . [ 18 ] [ 19 ] A finales de la década de 1960, comenzaron a formarse organizaciones de investigación y apoyo para aumentar la concienciación pública, brindar apoyo a los afectados y sus familias, y promover la investigación. [ 19 ] [ 20 ] Las líneas de investigación incluyen determinar el mecanismo exacto de la enfermedad, mejorar los modelos animales para facilitar la investigación, probar medicamentos y su administración para tratar los síntomas o ralentizar la progresión de la enfermedad, y estudiar procedimientos como la terapia con células madre con el objetivo de reemplazar las neuronas dañadas o perdidas. [ 18 ]

Signos y síntomas

Los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington suelen hacerse evidentes entre los 30 y los 50 años, pero pueden comenzar a cualquier edad [ 4 ] y presentarse como una tríada de síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos. [ 21 ] Cuando se desarrolla en una etapa temprana, se conoce como enfermedad de Huntington juvenil. [ 22 ] En el 50% de los casos, los síntomas psiquiátricos aparecen primero. [ 21 ] Estos pueden preceder a los síntomas motores por muchos años. [ 23 ] [ 24 ] La progresión de la enfermedad se describe a menudo en etapas tempranas, etapas intermedias y etapas tardías con una fase prodrómica más temprana . [ 2 ] En las etapas tempranas, se producen cambios sutiles de personalidad, problemas en la cognición y las habilidades físicas, irritabilidad y cambios de humor, todo lo cual puede pasar desapercibido. [ 25 ] [ 26 ] Casi todas las personas con EH eventualmente presentan síntomas físicos similares, pero el inicio, la progresión y la extensión de los síntomas cognitivos y conductuales varían significativamente entre individuos. [ 27 ] [ 28 ]

Los síntomas físicos iniciales más característicos son movimientos bruscos, aleatorios e incontrolables llamados corea . [ 12 ] Muchas personas no son conscientes de sus movimientos involuntarios o se ven impedidas por ellos. [ 1 ] La corea puede manifestarse inicialmente como inquietud general, pequeños movimientos no intencionales iniciados o incompletos, falta de coordinación o movimientos sacádicos oculares lentos . [ 29 ] Estas anomalías motoras menores generalmente preceden a signos más obvios de disfunción motora por al menos tres años. [ 30 ] La aparición clara de síntomas como rigidez, movimientos de contorsión o postura anormal aparece a medida que el trastorno progresa. [ 29 ] Estos son signos de que el sistema en el cerebro que es responsable del movimiento se ha visto afectado. [ 31 ] Las funciones psicomotoras se deterioran cada vez más, de modo que cualquier acción que requiera control muscular se ve afectada. Cuando el control muscular se ve afectado, como con rigidez o contracturas musculares, se conoce como distonía . La distonía es un trastorno neurológico del movimiento hipercinético que produce movimientos repetitivos o de torsión que pueden asemejarse a un temblor. Las consecuencias comunes son inestabilidad física, expresión facial anormal y dificultades para masticar, tragar y hablar . [ 29 ] Los trastornos del sueño [ 32 ] y la pérdida de peso también son síntomas asociados, y la dificultad para comer puede causar pérdida de peso y desnutrición. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] La enfermedad de Huntington juvenil generalmente progresa a un ritmo más rápido con un mayor deterioro cognitivo, y la corea se manifiesta brevemente, si es que se presenta. La variante de Westphal de lentitud de movimiento , rigidez y temblores es más típica en la enfermedad de Huntington juvenil, al igual que las convulsiones . [ 29 ] [ 33 ]

Las capacidades cognitivas se deterioran progresivamente y tienden a degenerar en demencia . [ 3 ] Las funciones ejecutivas , que incluyen la planificación, la flexibilidad cognitiva, el pensamiento abstracto , la adquisición de reglas, la iniciación de acciones apropiadas y la inhibición de acciones inapropiadas, se ven especialmente afectadas. Entre los distintos deterioros cognitivos se encuentran la dificultad para concentrarse en las tareas, la falta de flexibilidad, la falta de impulso, la falta de conciencia de los propios comportamientos y habilidades, y la dificultad para aprender o procesar nueva información. A medida que la enfermedad progresa, tienden a aparecer déficits de memoria . Los deterioros descritos abarcan desde déficits de memoria a corto plazo hasta dificultades de memoria a largo plazo , incluyendo déficits en la memoria episódica (memoria de la propia vida), procedimental (memoria del cuerpo sobre cómo realizar una actividad) y de trabajo . [ 31 ]

Los signos neuropsiquiátricos reportados son ansiedad , depresión , una expresión reducida de emociones , egocentrismo , agresión , comportamiento compulsivo , alucinaciones y delirios . [ 36 ] Otros trastornos psiquiátricos comunes podrían incluir trastorno obsesivo-compulsivo , manía , insomnio y trastorno bipolar . También se han observado dificultades para reconocer las expresiones negativas de otras personas. [ 31 ] La prevalencia de estos síntomas es muy variable entre los estudios, con tasas estimadas de prevalencia de por vida de trastornos psiquiátricos entre 33 y 76%. [ 36 ] Para muchos con la enfermedad y sus familias, estos síntomas se encuentran entre los aspectos más angustiantes de la enfermedad, afectando a menudo el funcionamiento diario y constituyendo una razón para la institucionalización . [ 36 ] Los cambios conductuales tempranos en la EH resultan en un mayor riesgo de suicidio. [ 12 ] A menudo, las personas tienen una conciencia reducida de la corea, deterioros cognitivos y emocionales. [ 37 ]

Genética

La enfermedad de Huntington es un trastorno de repetición de trinucleótidos causado por la expansión de repeticiones de trinucleótidos en el primer exón del gen de la huntingtina ( HTT ), que codifica la proteína huntingtina (HTT). [ 29 ] HTT también puede denominarse gen HD o, históricamente, IT15 ( transcrito interesante 15). Se encuentra en el brazo corto del cromosoma 4 [ 29 ] en 4p16.3. La región de repetición de trinucleótidos de HTT está compuesta principalmente por CAG, que codifica el aminoácido glutamina ; por lo tanto, la proteína resultante contiene un tracto de poliglutamina (tracto poliQ). [ 38 ] El número de repeticiones varía en longitud entre individuos y puede cambiar de longitud entre generaciones. Cuando la longitud de esta sección repetida excede un cierto umbral, produce proteína huntingtina mutante (mHTT). A su vez, mHTT tiene ganancias y pérdidas de función tóxicas que impactan negativamente la función celular y conducen a la enfermedad. La mutación de la enfermedad de Huntington es genéticamente dominante y casi completamente penetrante ; Un solo alelo HTT mutante de cualquiera de los padres es suficiente para causar la enfermedad. [ 29 ] Debido a que la tasa de mutación es mayor en las células espermáticas, los hombres tienen más probabilidades de transmitir alelos HTT expandidos a su descendencia. [ 39 ]

(Arriba) Número típico de repeticiones CAG en el gen HTT y la proteína HTT normal resultante, en comparación con (abajo) el número de repeticiones CAG causantes de la enfermedad que conducen a un tracto de poliglutamina expandido en la proteína HTT mutante.

Normalmente, las personas tienen menos de 36 repeticiones en la región poliQ, lo que resulta en la producción normal y la localización citoplasmática de la huntingtina. [ 29 ] Sin embargo, 36 o más repeticiones resultan en la producción de una huntingtina mutante (mHTT), [ 29 ] que causa la degeneración de las neuronas espinosas medianas . Las regiones del cerebro tienen cantidades y dependencia diferentes de estos tipos de neuronas y se ven afectadas en consecuencia. [ 29 ] Generalmente, el número de repeticiones CAG está relacionado con el grado de afectación de este proceso y representa aproximadamente el 60% de la variación en la edad de inicio de los síntomas. La variación restante se atribuye al ambiente y a otros genes que modifican el mecanismo de la EH. [ 29 ] Alrededor de 36 a 39 repeticiones resultan en una forma de penetrancia reducida de la enfermedad, con un inicio mucho más tardío y una progresión más lenta de los síntomas. En algunos casos, el inicio puede ser tan tardío que los síntomas nunca se notan. [ 29 ] Con recuentos de repeticiones muy altos (más de 60), el inicio de la EH puede ocurrir antes de los 20 años, conocida como EH juvenil. La EH juvenil es típicamente de la variante de Westphal que se caracteriza por lentitud de movimientos, rigidez y temblores. Esto representa aproximadamente el 7% de los portadores de EH. [ 40 ] [ 41 ]

Herencia

Diagrama que muestra a un padre portador del gen y una madre no afectada, lo que da como resultado que algunos de sus hijos estén afectados; también se muestran los afectados con algunos hijos afectados; los no afectados no tienen descendencia afectada.
La enfermedad de Huntington se hereda de forma autosómica dominante . La probabilidad de que cada descendiente herede un gen afectado es del 50 %. La herencia es independiente del sexo y el fenotipo no se transmite de generación en generación.

La enfermedad de Huntington tiene herencia autosómica dominante , lo que significa que un individuo afectado generalmente hereda una copia del gen con una repetición de trinucleótidos expandida (el alelo mutante ) de un progenitor afectado. [ 29 ] Dado que la penetrancia de la mutación es muy alta, quienes tienen una copia mutada del gen padecerán la enfermedad. En este tipo de patrón de herencia, cada descendiente de un individuo afectado tiene un 50 % de riesgo de heredar el alelo mutante y desarrollar la enfermedad (véase la figura). Esta probabilidad es independiente del sexo, ya que el gen de la huntingtina no se encuentra en los cromosomas X ni Y. [ 42 ] [ 43 ]

Las repeticiones de trinucleótidos CAG que superan las 28 son inestables durante la replicación , y esta inestabilidad aumenta con el número de repeticiones presentes. [ 29 ] Esto suele conducir a nuevas expansiones a medida que pasan las generaciones ( mutaciones dinámicas ) en lugar de reproducir una copia exacta de la repetición de trinucleótidos. [ 29 ] Esto hace que el número de repeticiones cambie en generaciones sucesivas, de modo que un progenitor no afectado con un número "intermedio" de repeticiones (28-35), o "penetrancia reducida" (36-40), puede transmitir una copia del gen con un aumento en el número de repeticiones que produce HD de penetrancia completa. [ 29 ] La edad de inicio más temprana y la mayor gravedad de la enfermedad en generaciones sucesivas debido a los aumentos en el número de repeticiones se conoce como anticipación genética . [ 1 ] La inestabilidad es mayor en la espermatogénesis que en la ovogénesis ; [ 29 ] Los alelos heredados de la madre suelen tener una longitud de repetición similar, mientras que los heredados del padre tienen una mayor probabilidad de aumentar de longitud. [ 29 ] [ 44 ] Raramente la enfermedad de Huntington es causada por una nueva mutación , donde ninguno de los padres tiene más de 36 repeticiones de CAG. [ 45 ]

En los casos excepcionales en que ambos padres tienen un gen HD expandido, el riesgo aumenta al 75%, y cuando cualquiera de los padres tiene dos copias expandidas, el riesgo es del 100%. Los individuos con ambos genes afectados son poco frecuentes. Durante un tiempo se pensó que la enfermedad de Huntington era la única en la que la presencia de un segundo gen mutado no afectaba los síntomas ni la progresión, [ 46 ] pero desde entonces se ha descubierto que puede afectar el fenotipo y la tasa de progresión. [ 29 ] [ 47 ]

Mecanismos

La proteína huntingtina (HTT) interactúa con más de 100 proteínas y parece tener múltiples funciones. [ 48 ] El comportamiento de la proteína mutada (mHTT) no se comprende completamente, pero es tóxica para ciertos tipos de células, en particular las células cerebrales . El daño inicial es más evidente en los ganglios basales subcorticales , inicialmente en el cuerpo estriado , pero a medida que la enfermedad progresa, otras áreas del cerebro también se ven afectadas, incluidas regiones de la corteza cerebral . Los síntomas iniciales son atribuibles a las funciones del cuerpo estriado y sus conexiones corticales, a saber, el control del movimiento, el estado de ánimo y la función cognitiva superior. [ 29 ] La metilación del ADN también parece estar alterada en la enfermedad de Huntington. [ 49 ]

En 2025, científicos afiliados a Harvard y al MIT publicaron un estudio que examinaba el mecanismo detrás de la aparición de los síntomas. Descubrieron que la longitud de la secuencia de trinucleótidos repetida aumenta con la edad debido a la acumulación de errores en los procesos de reparación de errores de emparejamiento del ADN después de la transcripción , y que esto se vuelve tóxico una vez que la secuencia se expande más allá de 150 repeticiones. [ 50 ]

Función de la huntingtina

HTT se expresa en todas las células, con las concentraciones más altas encontradas en el cerebro y los testículos , y cantidades moderadas en el hígado , el corazón y los pulmones . Aunque su gama completa de funciones aún no se comprende, HTT interactúa con proteínas involucradas en la transcripción , la señalización celular y el transporte intracelular . [ 51 ] Estudios en animales modificados genéticamente han demostrado que HTT de tipo silvestre es esencial para el desarrollo embrionario, ya que la ausencia completa del gen resulta en la muerte embrionaria. [ 52 ] HTT también desempeña un papel protector en las neuronas maduras: regula la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro , apoya el transporte vesicular sináptico y la transmisión sináptica , controla la transcripción de genes neuronales y previene la muerte celular programada al inhibir enzimas apoptóticas como las caspasas . [ 52 ] En contraste con estas funciones protectoras, la forma mutante de la proteína (mHTT) interfiere con el sistema ubiquitina-proteasoma , lo que promueve la activación de caspasas, contribuyendo a la neurodegeneración. El aumento de la expresión de HTT puede promover la supervivencia de las células cerebrales y mitigar los efectos de la mHTT, mientras que su reducción puede exacerbarlos. [ 52 ] Por consiguiente, se cree que la enfermedad no es causada por una expresión inadecuada de HTT, sino por una ganancia de función tóxica de la mHTT en el organismo. [ 29 ] La proteína mutante se expresa en todo el cuerpo y se asocia con anomalías en los tejidos periféricos fuera del cerebro, que pueden incluir atrofia muscular , insuficiencia cardíaca , intolerancia a la glucosa , pérdida de peso , osteoporosis y atrofia testicular . [ 53 ]

Cambios celulares

Vista más cercana de una neurona que tiene un gran núcleo central con varios tentáculos que se ramifican, algunos de los cuales se ramifican nuevamente; el núcleo contiene una mancha naranja de aproximadamente un cuarto de su diámetro.
Imagen microscópica de una neurona con un cuerpo de inclusión (teñido de naranja) causado por la enfermedad de Huntington, ancho de la imagen 250 μm. 

La acción tóxica de mHTT puede manifestarse y producir la patología de HD a través de múltiples cambios celulares. [ 54 ] [ 55 ] En su forma mutante (con expansión de poliglutamina), la proteína es más propensa a la escisión que crea fragmentos más cortos que contienen la expansión de poliglutamina. [ 54 ] Estos fragmentos de proteína tienen una propensión a sufrir plegamiento incorrecto y agregación, produciendo agregados fibrilares en los que las hebras β de poliglutamina no nativas de múltiples proteínas están unidas entre sí por enlaces de hidrógeno. [ 15 ] Estos agregados comparten la misma arquitectura amiloide beta cruzada fundamental que se observa en otras enfermedades de depósito de proteínas . [ 56 ] Con el tiempo, los agregados se acumulan para formar cuerpos de inclusión dentro de las células, interfiriendo finalmente con la función neuronal. [ 15 ] [ 54 ] Se han encontrado cuerpos de inclusión tanto en el núcleo celular como en el citoplasma . [ 54 ] Los cuerpos de inclusión en las células del cerebro son uno de los cambios patológicos más tempranos, y algunos experimentos han encontrado que pueden ser tóxicos para la célula, pero otros experimentos han demostrado que pueden formarse como parte del mecanismo de defensa del cuerpo y ayudar a proteger las células. [ 54 ]

Se han identificado varias vías por las cuales la mHTT puede causar la muerte celular. Estas incluyen efectos sobre las proteínas chaperonas , que ayudan a plegar las proteínas y a eliminar las mal plegadas; interacciones con las caspasas , que participan en el proceso de eliminación celular ; los efectos tóxicos de la glutamina sobre las células nerviosas ; deterioro de la producción de energía dentro de las células; y efectos sobre la expresión de genes. [ 15 ] [ 57 ]

Se ha descubierto que la proteína huntingtina mutante desempeña un papel clave en la disfunción mitocondrial . [ 51 ] El deterioro del transporte de electrones mitocondrial puede provocar mayores niveles de estrés oxidativo y la liberación de especies reactivas de oxígeno . [ 58 ]

Se sabe que la glutamina es excitotóxica cuando está presente en grandes cantidades, lo que puede causar daño a numerosas estructuras celulares. En la enfermedad de Huntington no se encuentra un exceso de glutamina, pero las interacciones de la proteína huntingtina alterada con numerosas proteínas en las neuronas provocan una mayor vulnerabilidad a la glutamina. Se cree que esta mayor vulnerabilidad produce efectos excitotóxicos incluso con niveles normales de glutamina. [ 15 ]

Una expansión somática de repeticiones CAG está implicada en la progresión de la enfermedad. A lo largo de décadas, el gen HTT experimenta una expansión inicial de sus repeticiones CAG hasta aproximadamente 80 copias: el locus 35+ CAG provoca errores de deslizamiento adicionales que expanden la repetición. Posteriormente, el proceso se acelera, alcanzando las 150 copias en pocos años. No se observa un efecto tóxico significativo en la célula hasta las 150 copias, momento en el que un gran número de genes se desregulan progresivamente. Durante meses, la neurona espinosa mediana pierde lentamente su identidad celular hasta que se activan las vías de muerte celular. [ 59 ]

Cambios macroscópicos

Diagrama de una vista lateral del cerebro y parte de la médula espinal. La parte frontal del cerebro está a la izquierda; en el centro se observan masas rojas y azules. La masa roja se superpone en gran medida a la azul y tiene un brazo que comienza en su extremo izquierdo y forma una espiral un poco más allá, estrechándose y terminando en un nódulo directamente debajo de la masa principal.
La zona del cerebro más dañada en las primeras etapas de la enfermedad de Huntington es el cuerpo estriado dorsal, formado por el núcleo caudado y el putamen .

Inicialmente, el daño al cerebro es regionalmente específico con el estriado dorsal en los ganglios basales subcorticales siendo el afectado principalmente, seguido luego por la afectación cortical en todas las áreas. [ 60 ] [ 61 ] Otras áreas de los ganglios basales afectadas incluyen la sustancia negra ; la afectación cortical incluye las capas corticales 3, 5 y 6 ; también es evidente la afectación del hipocampo , las células de Purkinje en el cerebelo , los núcleos tuberales laterales del hipotálamo y partes del tálamo . [ 29 ] Estas áreas se ven afectadas según su estructura y los tipos de neuronas que contienen, reduciendo su tamaño a medida que pierden células. [ 29 ] Las neuronas espinosas medianas estriatales son las más vulnerables, particularmente aquellas con proyecciones hacia el globo pálido externo , mientras que las interneuronas y las células espinosas que se proyectan hacia el globo pálido interno se ven menos afectadas. [ 29 ] [ 62 ] La HD también causa un aumento anormal de astrocitos y la activación de las células inmunitarias del cerebro, la microglía . [ 63 ]

Los ganglios basales desempeñan un papel fundamental en el control del movimiento y la conducta. Sus funciones no se comprenden completamente, pero algunas teorías proponen que forman parte del sistema ejecutivo cognitivo [ 31 ] y del circuito motor [ 64 ] . Los ganglios basales normalmente inhiben un gran número de circuitos que generan movimientos específicos. Para iniciar un movimiento concreto, la corteza cerebral envía una señal a los ganglios basales que provoca la liberación de la inhibición. El daño a los ganglios basales puede causar que la liberación o el restablecimiento de las inhibiciones sean erráticos e incontrolados, lo que resulta en un inicio torpe del movimiento, movimientos que se inician involuntariamente o que un movimiento se detiene antes o más allá de su finalización prevista. El daño acumulado en esta área causa los movimientos erráticos característicos asociados con la enfermedad de Huntington, conocidos como corea, una discinesia [ 64 ] . Debido a la incapacidad de los ganglios basales para inhibir los movimientos, las personas afectadas experimentan inevitablemente una capacidad reducida para producir el habla y tragar alimentos y líquidos (disfagia) [ 65 ] .

Desregulación transcripcional

La proteína de unión a CREB (CBP), un corregulador transcripcional, es esencial para la función celular porque, como coactivador en un número significativo de promotores, activa la transcripción de genes para vías de supervivencia. [ 57 ] La CBP contiene un dominio de acetiltransferasa al que se une HTT a través de su dominio que contiene poliglutamina. [ 66 ] También se ha encontrado que los cerebros de personas con enfermedad de Huntington, sometidos a autopsia, tienen cantidades increíblemente reducidas de CBP. [ 67 ] Además, cuando la CBP se sobreexpresa, la muerte celular inducida por poliglutamina disminuye, lo que demuestra aún más que la CBP desempeña un papel importante en la enfermedad de Huntington y en las neuronas en general. [ 57 ]

Diagnóstico

El diagnóstico del inicio de la EH se puede realizar tras la aparición de síntomas físicos específicos de la enfermedad. [ 29 ] Las pruebas genéticas pueden utilizarse para confirmar un diagnóstico físico si no existen antecedentes familiares de EH. Incluso antes de la aparición de los síntomas, las pruebas genéticas pueden confirmar si un individuo o embrión porta una copia expandida de la repetición de trinucleótidos (CAG) en el gen HTT que causa la enfermedad. Se ofrece asesoramiento genético para brindar orientación durante todo el proceso de pruebas y sobre las implicaciones de un diagnóstico confirmado. Estas implicaciones incluyen el impacto en la psicología, la carrera profesional, las decisiones de planificación familiar, los familiares y las relaciones de una persona. En 2007, un estudio mostró que, a pesar de la disponibilidad de pruebas presintomáticas, solo el 5 % de las personas en riesgo de heredar la EH optaban por realizarlas. [ 29 ]

Clínico

Sección transversal de un cerebro que muestra tejidos ondulados con espacios entre ellos; dos grandes espacios están espaciados uniformemente alrededor del centro.
Sección coronal de una resonancia magnética cerebral de un paciente con EH, que muestra atrofia de las cabezas de los núcleos caudados , agrandamiento de los cuernos frontales de los ventrículos laterales (hidrocefalia ex vacuo ) y atrofia cortical generalizada [ 68 ].

Un examen físico , a veces combinado con un examen psicológico , puede determinar si ha comenzado el inicio de la enfermedad. [ 29 ] Los movimientos involuntarios excesivos de cualquier parte del cuerpo suelen ser el motivo de la consulta médica. Si estos son abruptos y tienen un momento y distribución aleatorios, sugieren un diagnóstico de EH. Los síntomas cognitivos o conductuales rara vez son los primeros síntomas diagnosticados; por lo general, solo se reconocen a posteriori o cuando se desarrollan más. El grado de progresión de la enfermedad se puede medir utilizando la escala unificada de calificación de la enfermedad de Huntington, que proporciona un sistema de calificación general basado en evaluaciones motoras, conductuales, cognitivas y funcionales. [ 69 ] [ 70 ] Las imágenes médicas , como una tomografía computarizada o una resonancia magnética , pueden mostrar atrofia de los núcleos caudados en las primeras etapas de la enfermedad, como se ve en la ilustración de la derecha, pero estos cambios no son, por sí solos, diagnósticos de EH. La atrofia cerebral puede observarse en las etapas avanzadas de la enfermedad. Las técnicas de neuroimagen funcional , como la resonancia magnética funcional (RMf) y la tomografía por emisión de positrones (PET), pueden mostrar cambios en la actividad cerebral antes de la aparición de los síntomas físicos, pero son herramientas experimentales y no se utilizan clínicamente. [ 29 ]

Pruebas genéticas predictivas

Debido a que la enfermedad de Huntington (EH) sigue un patrón de herencia autosómico dominante, existe una fuerte motivación para que las personas con riesgo de heredarla busquen un diagnóstico. La prueba genética para la EH consiste en un análisis de sangre que cuenta el número de repeticiones de CAG en cada uno de los alelos HTT . [ 71 ] Los valores de corte se indican a continuación:

  • Con 40 o más repeticiones de CAG, existe el alelo de penetrancia completa (FPA). [ 72 ] Una " prueba positiva " o "resultado positivo" generalmente se refiere a este caso. Un resultado positivo no se considera un diagnóstico, ya que puede obtenerse décadas antes de que comiencen los síntomas. Sin embargo, una prueba negativa significa que el individuo no porta la copia expandida del gen y no desarrollará la EH. [ 29 ] La prueba le indicará a una persona que originalmente tenía un 50 % de probabilidad de heredar la enfermedad si su riesgo aumenta al 100 % o se elimina. Las personas que dan positivo para la enfermedad desarrollarán la EH en algún momento de su vida, siempre que vivan lo suficiente para que aparezcan los síntomas. [ 29 ]
  • Con 36 a 39 repeticiones, el alelo de penetrancia incompleta o reducida (RPA) puede causar síntomas, generalmente en la edad adulta. [ 72 ] El riesgo máximo es del 60 % de que una persona con un RPA presente síntomas a los 65 años y del 70 % a los 75. [ 72 ]
  • Con 27 a 35 repeticiones, el alelo intermedio (IA), o alelo normal grande, no está asociado con la enfermedad sintomática en el individuo analizado, pero puede expandirse con una mayor herencia y causar síntomas en la descendencia. [ 72 ]
  • Con 26 o menos repeticiones, el resultado no está asociado con la EH. [ 72 ]

Hacerse la prueba antes de la aparición de los síntomas es un evento que cambia la vida y una decisión muy personal. [ 29 ] La razón principal que se da para elegir hacerse la prueba de la EH es ayudar en las decisiones profesionales y familiares. [ 29 ] Las pruebas predictivas para la enfermedad de Huntington han estado disponibles a través del análisis de ligamiento (que requiere analizar a varios miembros de la familia) desde 1986 y a través del análisis de mutación directa desde 1993. [ 73 ] En ese momento, las encuestas indicaron que entre el 50 y el 70 % de las personas en riesgo habrían estado interesadas en hacerse la prueba, pero desde que se ofrecen las pruebas predictivas, muchas menos personas eligen hacérsela. [ 74 ] Más del 95 % de las personas en riesgo de heredar la EH no proceden con la prueba, principalmente porque no tiene tratamiento. [ 29 ] Un problema clave es la ansiedad que experimenta una persona al no saber si eventualmente desarrollará la EH, en comparación con el impacto de un resultado positivo. [ 29 ] Independientemente del resultado, los niveles de estrés son más bajos dos años después de la prueba, pero el riesgo de suicidio aumenta después de un resultado positivo. [ 29 ] Las personas que no heredan el trastorno pueden experimentar culpa del superviviente por los miembros de la familia afectados. [ 29 ] Otros factores que se tienen en cuenta al considerar la prueba incluyen la posibilidad de discriminación y las implicaciones de un resultado positivo, que generalmente significa que un padre tiene un gen afectado y que los hermanos del individuo estarán en riesgo de heredarlo. [ 29 ] En un estudio, se encontró discriminación genética en el 46% de las personas en riesgo de padecer la enfermedad de Huntington. Ocurrió con mayor frecuencia en las relaciones personales que en las relaciones laborales o de seguros de salud. [ 75 ] El asesoramiento genético en la enfermedad de Huntington puede proporcionar información, consejos y apoyo para la toma de decisiones inicial y, si se elige, durante todas las etapas del proceso de prueba. [ 76 ] Debido a las implicaciones de esta prueba, los pacientes que desean someterse a ella deben completar tres sesiones de asesoramiento que proporcionan información sobre la enfermedad de Huntington. [ 77 ]

El asesoramiento y las directrices sobre el uso de pruebas genéticas para la EH se han convertido en modelos para otros trastornos genéticos, como la ataxia cerebelosa autosómica dominante . [ 29 ] [ 78 ] [ 79 ] Las pruebas presintomáticas para la EH también han influido en las pruebas para otras enfermedades con variantes genéticas como la enfermedad renal poliquística , la enfermedad de Alzheimer familiar y el cáncer de mama . [ 78 ] La Red Europea de Calidad en Genética Molecular ha publicado anualmente un esquema de evaluación externa de la calidad para las pruebas genéticas moleculares para esta enfermedad y ha desarrollado directrices de buenas prácticas para las pruebas genéticas de la EH para ayudar en las pruebas y la presentación de informes de resultados. [ 80 ]

diagnóstico genético preimplantacional

Los embriones producidos mediante fertilización in vitro pueden someterse a pruebas genéticas para detectar la enfermedad de Huntington (EH) mediante diagnóstico genético preimplantacional ( DGP ). Esta técnica, en la que se extraen una o dos células de un embrión que suele tener entre 4 y 8 células y se analizan para detectar anomalías genéticas, permite asegurar que no se implanten embriones afectados por genes de EH, de modo que la descendencia no herede la enfermedad. Algunas formas de DGP —pruebas de exclusión o de no divulgación— permiten que las personas en riesgo tengan descendencia libre de EH sin revelar su genotipo parental, sin proporcionar información sobre si están destinadas a desarrollar la enfermedad. En las pruebas de exclusión, el ADN del embrión se compara con el de los padres y abuelos para evitar la herencia de la región cromosómica que contiene el gen de EH del abuelo afectado. En las pruebas de no divulgación, solo se implantan en el útero embriones libres de la enfermedad, mientras que el genotipo parental y, por lo tanto, el riesgo parental de EH, nunca se revelan. [ 81 ] [ 82 ]

Pruebas prenatales

También es posible obtener un diagnóstico prenatal para un embrión o feto en el útero, utilizando material genético fetal obtenido mediante biopsia de vellosidades coriónicas . Se puede realizar una amniocentesis si el embarazo está más avanzado, entre las 14 y las 18 semanas. Este procedimiento examina el líquido amniótico que rodea al bebé en busca de indicadores de la mutación de la enfermedad de Huntington (EH). [ 83 ] Esto también se puede combinar con pruebas de exclusión para evitar la divulgación del genotipo de los padres. Las pruebas prenatales se pueden realizar cuando a los padres se les ha diagnosticado EH, cuando se les ha realizado una prueba genética que muestra la expansión del gen HTT o cuando tienen un 50 % de probabilidad de heredar la enfermedad. Se puede asesorar a los padres sobre sus opciones, que incluyen la interrupción del embarazo , y sobre las dificultades de tener un hijo con el gen identificado. [ 84 ] [ 85 ]

Además, en embarazos de riesgo debido a una pareja masculina afectada, se puede realizar un diagnóstico prenatal no invasivo mediante el análisis del ADN fetal libre en una muestra de sangre tomada de la madre (mediante venopunción ) entre las seis y las doce semanas de gestación. [ 72 ] No conlleva riesgo de aborto espontáneo. [ 72 ]

Diagnóstico diferencial

Aproximadamente el 99% de los diagnósticos de EH basados ​​en los síntomas típicos y un historial familiar de la enfermedad se confirman mediante pruebas genéticas para tener la repetición de trinucleótidos expandida que causa la EH. La mayoría de los restantes se llaman síndromes similares a la EH (HDL) . [ 29 ] [ 86 ] La causa de la mayoría de las enfermedades HDL es desconocida, pero aquellas con causas conocidas se deben a mutaciones en el gen de la proteína priónica (HDL1), el gen de la junctofilina 3 (HDL2), un gen desconocido de herencia recesiva (HDL3, solo encontrado en dos familias y poco comprendido), y el gen que codifica la proteína de unión a la caja TATA ( SCA17, a veces llamada HDL4 ). Otras enfermedades autosómicas dominantes que pueden diagnosticarse erróneamente como EH son la atrofia dentatorrubropalidoluysiana y la neuroferritinopatía . Además, algunos trastornos autosómicos recesivos se asemejan a casos esporádicos de EH. Estos incluyen la corea acantocitosis y la neurodegeneración asociada a la pantotenato quinasa . Un trastorno ligado al cromosoma X de este tipo es el síndrome de McLeod . [ 86 ]

Gestión

Ilustración de un informe de caso de 1977 de una persona con la enfermedad de Huntington.

Existen tratamientos disponibles para reducir la gravedad de algunos síntomas de la EH. [ 87 ] Para muchos de estos tratamientos, la evidencia que confirma su eficacia en el tratamiento específico de los síntomas de la EH es incompleta. [ 29 ] [ 88 ] A medida que la enfermedad progresa, la capacidad de autocuidado disminuye y la atención multidisciplinaria cuidadosamente gestionada se vuelve cada vez más necesaria. [ 29 ] Aunque relativamente pocos estudios sobre ejercicios y terapias han demostrado ser útiles para rehabilitar los síntomas cognitivos de la EH, cierta evidencia muestra la utilidad de la fisioterapia , la terapia ocupacional y la terapia del habla . [ 29 ]

Terapia

La pérdida de peso y los problemas para comer debido a la disfagia y otras descoordinaciones musculares son comunes, lo que hace que el manejo nutricional sea cada vez más importante a medida que avanza la enfermedad. [ 29 ] Se pueden agregar espesantes a los líquidos, ya que los líquidos más espesos son más fáciles y seguros de tragar. [ 29 ] Recordarle a la persona afectada que coma despacio y que tome trozos más pequeños de comida también puede ser útil para prevenir el atragantamiento. [ 29 ] Si comer se vuelve demasiado peligroso o incómodo, está disponible la opción de usar una gastrostomía endoscópica percutánea . Este tubo de alimentación, conectado permanentemente a través del abdomen hasta el estómago , reduce el riesgo de aspiración de alimentos y proporciona un mejor manejo nutricional. [ 89 ] Se recomienda la evaluación y el manejo por parte de patólogos del habla y el lenguaje con experiencia en la enfermedad de Huntington. [ 29 ]

Las personas con enfermedad de Huntington pueden consultar a un fisioterapeuta para el manejo no invasivo y sin medicamentos de los síntomas físicos. Los fisioterapeutas pueden realizar evaluaciones y prevención del riesgo de caídas, así como ejercicios de fortalecimiento, estiramiento y cardiovasculares. Se pueden prescribir ayudas para caminar según sea necesario. Los fisioterapeutas también prescriben ejercicios de respiración y técnicas de limpieza de las vías respiratorias ante el desarrollo de problemas respiratorios. [ 90 ] La Red Europea de Enfermedad de Huntington ha elaborado guías de consenso sobre fisioterapia en esta enfermedad. [ 90 ] Los objetivos de las intervenciones de rehabilitación temprana son la prevención de la pérdida de función. La participación en programas de rehabilitación durante la etapa inicial e intermedia de la enfermedad puede ser beneficiosa, ya que se traduce en el mantenimiento a largo plazo del rendimiento motor y funcional. La rehabilitación durante la etapa tardía busca compensar las pérdidas motoras y funcionales. [ 91 ] Para un manejo independiente a largo plazo, el terapeuta puede desarrollar programas de ejercicios en el hogar para las personas adecuadas. [ 92 ]

Los cuidados paliativos también pueden mejorar la calidad de vida de las personas con enfermedad de Huntington al tratar los síntomas y el estrés psicológico de padecer una enfermedad degenerativa progresiva. [ 93 ]

Medicamentos

Diagrama que muestra 19 átomos de carbono, 27 de hidrógeno, 3 de oxígeno y 1 de nitrógeno unidos entre sí.
Estructura química de la tetrabenazina , un compuesto aprobado para el tratamiento de la corea en la enfermedad de Huntington.

La tetrabenazina fue aprobada en 2000 para el tratamiento de la corea en la enfermedad de Huntington en la UE, y en 2008 en EE. UU. [ 94 ] Aunque se habían utilizado otros fármacos " fuera de etiqueta ", la tetrabenazina fue el primer tratamiento aprobado para la enfermedad de Huntington en EE. UU. El compuesto se conoce desde la década de 1950. En 2017, la deutetrabenazina , una forma más pesada de tetrabenazina para el tratamiento de la corea en la EH, fue aprobada por la FDA. [ 95 ] Este se comercializa como Austedo. La valbenazina (Ingrezza) también fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la corea de la enfermedad de Huntington en 2023. [ 96 ] La tetrabenazina , la deutetrabenazina y la valbenazina son inhibidores del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) , que actúan agotando la dopamina en el cerebro, disminuyendo los movimientos involuntarios. [ 97 ] Estos son los únicos medicamentos que han sido aprobados específicamente para la enfermedad de Huntington (es decir, la corea asociada a ella).

Otros fármacos que ayudan a reducir la corea incluyen antipsicóticos y benzodiazepinas . [ 26 ] La hipocinesia y la rigidez, especialmente en casos juveniles, pueden tratarse con fármacos antiparkinsonianos , y la hipercinesia mioclónica puede tratarse con ácido valproico . [ 26 ] Evidencia preliminar ha encontrado que el ácido eicosapentaenoico etílico mejora los síntomas motores al año. [ 98 ] La amantadina también se ha utilizado para tratar la corea, pero hay evidencia limitada sobre su seguridad y eficacia. [ 99 ]

Los síntomas psiquiátricos pueden tratarse con medicamentos similares a los que se usan en la población general. [ 29 ] [ 88 ] Se han recomendado los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y la mirtazapina para la depresión, mientras que los antipsicóticos atípicos se recomiendan para la psicosis y los problemas de conducta. [ 88 ] Se recomienda la intervención de un neuropsiquiatra especializado, ya que las personas pueden requerir un tratamiento a largo plazo con múltiples medicamentos en combinación. [ 29 ]

Medicamentos de origen vegetal

En la medicina ayurvédica se han experimentado diversas terapias alternativas con productos de origen vegetal, aunque ninguna ha demostrado una eficacia sólida. Un estudio reciente mostró que la peptidasa de procesamiento estromal (SPP), una enzima sintética presente en los cloroplastos de las plantas , previno la agregación de proteínas asociadas a la enfermedad de Huntington. [ 100 ] Sin embargo, se necesitan estudios posteriores y validación clínica para confirmar su verdadero potencial terapéutico.

Educación

Las familias de las personas que han heredado o corren el riesgo de heredar la enfermedad de Huntington (EH), y la sociedad en general, cuentan con generaciones de experiencia con la EH, pero pueden desconocer los avances recientes en la comprensión de la enfermedad y la disponibilidad de pruebas genéticas. El asesoramiento genético beneficia a estas personas al actualizar sus conocimientos, disipar cualquier creencia infundada que puedan tener y ayudarlas a considerar sus opciones y planes futuros. El Programa de Educación para Pacientes con Enfermedad de Huntington se creó para educar a los familiares, cuidadores y personas diagnosticadas con la enfermedad. [ 101 ] También se incluye información sobre opciones de planificación familiar, manejo de la atención y otras consideraciones. [ 29 ] [ 102 ]

Pronóstico

La longitud de la repetición de trinucleótidos explica el 60% de la variación en la edad de inicio de los síntomas y su tasa de progresión. Una repetición más larga resulta en una edad de inicio más temprana y una progresión más rápida de los síntomas. [ 29 ] [ 103 ] Las personas con más de sesenta repeticiones a menudo desarrollan la enfermedad antes de los 20 años, mientras que aquellas con menos de 40 repeticiones pueden permanecer asintomáticas. [ 104 ] La variación restante se debe a factores ambientales y otros genes que influyen en el mecanismo de la enfermedad. [ 29 ]

La esperanza de vida en la EH es generalmente de alrededor de 15 a 20 años después del inicio de los síntomas visibles. [ 29 ] La enfermedad de Huntington juvenil tiene una tasa de esperanza de vida de 10 años después del inicio de los síntomas visibles. Las personas con enfermedad de Huntington generalmente tienen una esperanza de vida reducida de alrededor de 58 a 63 años (media), aunque varía considerablemente, y diferentes estudios dan edades ligeramente diferentes. [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] La mayoría de las complicaciones potencialmente mortales resultan de la coordinación muscular y, en menor medida, de los cambios de comportamiento inducidos por el deterioro de la función cognitiva. El mayor riesgo es la neumonía , que causa la muerte en un tercio de las personas con EH. A medida que se deteriora la capacidad de sincronizar los movimientos, la dificultad para despejar los pulmones y un mayor riesgo de aspirar alimentos o bebidas aumentan el riesgo de contraer neumonía . El segundo mayor riesgo es la enfermedad cardíaca , que causa casi una cuarta parte de las muertes de las personas con EH. [ 108 ] El suicidio es la tercera causa principal de muerte, con un 7,3 % de las personas con EH que se quitan la vida y hasta un 27 % que lo intentan. No está claro hasta qué punto los pensamientos suicidas están influenciados por los síntomas conductuales, ya que estos indican un deseo de evitar las etapas posteriores de la enfermedad. [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] El suicidio es el mayor riesgo de esta enfermedad antes de que se realice el diagnóstico y en las etapas intermedias de desarrollo a lo largo de la enfermedad. Otros riesgos asociados incluyen asfixia debido a la incapacidad para tragar, lesiones físicas por caídas y desnutrición. [ 108 ] [ 22 ]

Epidemiología

El inicio tardío de la enfermedad de Huntington significa que generalmente no afecta la reproducción. [ 29 ] La prevalencia mundial de la EH es de 5 a 10 casos por cada 100 000 personas, [ 112 ] [ 113 ] pero varía mucho geográficamente como resultado de la etnia, la migración local y los patrones de inmigración pasados. [ 29 ] La prevalencia es similar para hombres y mujeres. La tasa de ocurrencia es más alta en personas de ascendencia de Europa Occidental, con un promedio de alrededor de siete por cada 100 000 personas, y es más baja en el resto del mundo; por ejemplo, uno por millón de personas de ascendencia asiática y africana. Un estudio epidemiológico de 2013 sobre la prevalencia de la EH en el Reino Unido entre 1990 y 2010 encontró que la prevalencia promedio para el Reino Unido era de 12,3 por cada 100 000. [ 29 ] [ 114 ] Además, algunas áreas localizadas tienen una prevalencia mucho más alta que su promedio regional. [ 29 ] Una de las incidencias más altas se encuentra en las poblaciones aisladas de la región del lago de Maracaibo en Venezuela , donde la HD afecta hasta a 700 por cada 100 000 personas. [ 29 ] [ 115 ] Se han encontrado otras áreas de alta localización en Tasmania y regiones específicas de Escocia , Gales y Suecia . [ 111 ] El aumento de la prevalencia en algunos casos se debe a un efecto fundador local , una migración histórica de portadores a un área de aislamiento geográfico . [ 111 ] [ 116 ] Algunos de estos portadores han sido rastreados cientos de años atrás utilizando estudios genealógicos . [ 111 ] Los haplotipos genéticos también pueden dar pistas sobre las variaciones geográficas de la prevalencia. [ 111 ] [ 117 ] Islandia , por el contrario, tiene una prevalencia bastante baja de 1 por cada 100.000, a pesar de que los islandeses como pueblo descienden de las primeras tribus germánicas de Escandinavia que también dieron origen a los suecos ; todos los casos, con la excepción de uno que se remonta a casi dos siglos atrás, se derivaron de la descendencia de una pareja que vivió a principios del siglo XIX. [ 118 ] Finlandia, asimismo, tiene una baja incidencia de solo 2,2 por cada 100.000 personas. [ 119 ]

Hasta el descubrimiento de una prueba genética, las estadísticas solo podían incluir el diagnóstico clínico basado en síntomas físicos y antecedentes familiares de la enfermedad de Huntington, excluyendo a quienes fallecían por otras causas antes del diagnóstico. Ahora, estos casos pueden incluirse en las estadísticas; y, a medida que la prueba esté más disponible, es probable que aumenten las estimaciones de la prevalencia e incidencia del trastorno. [ 111 ] [ 120 ]

Historia

A la derecha se ve a un joven vestido con traje y corbata, con bigote y un mechón de pelo en la barbilla; a la izquierda, la mitad superior de una revista médica titulada 'Medical and Surgical Reporter'.
En 1872, George Huntington describió el trastorno en su primer artículo, " Sobre la corea ", a la edad de 22 años. [ 121 ]

En siglos pasados, a diversos tipos de corea se les denominaba a veces con nombres como " danza de San Vito" , sin que se comprendiera en absoluto su causa o tipo en cada caso.

La primera mención definitiva de la EH se encuentra en una carta de Charles Oscar Waters (1816-1892), publicada en la primera edición de la obra Practice of Medicine de Robley Dunglison en 1842. [ 122 ] Waters describió "una forma de corea, llamada vulgarmente magrums", incluyendo descripciones precisas de la corea, su progresión y la fuerte herencia de la enfermedad. [ 123 ] En 1846, Charles Rollin Gorman (1817-1879) observó cómo parecía darse una mayor prevalencia en regiones localizadas. [ 124 ] [ 123 ] Independientemente de Gorman y Waters, ambos estudiantes de Dunglison en el Jefferson Medical College de Filadelfia, [ 125 ] Johan Christian Lund (1830–1906) también produjo una descripción temprana en 1860. [ 123 ] Señaló específicamente que en Setesdalen , un valle montañoso aislado en Noruega , la alta prevalencia de demencia estaba asociada con un patrón de trastornos de movimientos espasmódicos que se transmitían en las familias. [ 126 ]

La primera descripción exhaustiva de la enfermedad la realizó George Huntington en 1872. Tras examinar el historial médico de varias generaciones de una familia que presentaban síntomas similares, se percató de que sus afecciones debían estar relacionadas; presentó su definición detallada y precisa de la enfermedad en su primer artículo. Huntington describió el patrón exacto de herencia de la enfermedad autosómica dominante años antes del redescubrimiento de la herencia mendeliana por parte de los científicos .

De naturaleza hereditaria. Cuando uno o ambos padres presentan manifestaciones de la enfermedad  ... uno o más descendientes casi invariablemente la padecen  ... Pero si por casualidad estos hijos no la contraen, el vínculo se rompe y los nietos y bisnietos de los fundadores pueden estar seguros de que están libres de la enfermedad. [ 121 ] [ 127 ]

Sir William Osler estaba interesado en el trastorno y la corea en general, y quedó impresionado con el artículo de Huntington, afirmando: «En la historia de la medicina, hay pocos casos en los que una enfermedad haya sido descrita con mayor precisión, mayor detalle o menor brevedad». [ 128 ] [ 123 ] [ 129 ] El continuo interés de Osler en la EH, combinado con su influencia en el campo de la medicina, ayudó a difundir rápidamente la conciencia y el conocimiento del trastorno en toda la comunidad médica. [ 123 ] Científicos de Europa, como Louis Théophile Joseph Landouzy , Désiré-Magloire Bourneville , Camillo Golgi y Joseph Jules Dejerine , mostraron gran interés, y hasta finales de siglo, gran parte de la investigación sobre la EH fue de origen europeo. [ 123 ] A finales del siglo XIX, se habían publicado investigaciones e informes sobre la EH en muchos países y la enfermedad fue reconocida como una afección mundial. [ 123 ]

Durante el redescubrimiento de la herencia mendeliana a principios del siglo XX, la EH se utilizó tentativamente como ejemplo de herencia autosómica dominante. [ 123 ] El biólogo inglés William Bateson utilizó los pedigríes de familias afectadas para establecer que la EH tenía un patrón de herencia autosómica dominante. [ 130 ] [ 125 ] El fuerte patrón de herencia impulsó a varios investigadores, incluido Smith Ely Jelliffe , a intentar rastrear y conectar a los miembros de la familia de estudios anteriores. [ 123 ] Jelliffe recopiló información de todo Nueva York y publicó varios artículos sobre la genealogía de la EH en Nueva Inglaterra . [ 131 ] La investigación de Jelliffe despertó el interés de su amigo de la universidad, Charles Davenport , quien encargó a Elizabeth Muncey que produjera el primer estudio de campo en la costa este de los Estados Unidos de familias con EH y que construyera sus pedigríes. [ 132 ] Davenport utilizó esta información para documentar la edad variable de inicio y el rango de síntomas de la EH; Afirmó que la mayoría de los casos de EH en los EE. UU. podían rastrearse hasta un puñado de individuos. [ 132 ] Esta investigación fue embellecida aún más en 1932 por PR Vessie , quien popularizó la idea de que tres hermanos que dejaron Inglaterra en 1630 rumbo a Boston fueron los progenitores de la EH en los EE. UU. [ 133 ] La afirmación de que los primeros progenitores habían sido establecidos y el sesgo eugenésico del trabajo de Muncey, Davenport y Vessie contribuyeron a malentendidos y prejuicios sobre la EH. [ 125 ] Muncey y Davenport también popularizaron la idea de que en el pasado, algunos con EH pudieron haber sido considerados poseídos por espíritus o víctimas de brujería , y a veces fueron rechazados o exiliados por la sociedad. [ 134 ] [ 135 ] Esta idea no ha sido probada a través de la investigación científica. Los investigadores han encontrado evidencia contraria; Por ejemplo, la comunidad de la familia estudiada por George Huntington acogía abiertamente a quienes presentaban síntomas de la enfermedad de Huntington. [ 125 ] [ 134 ]

La búsqueda de la causa de esta afección se intensificó considerablemente en 1968, cuando Milton Wexler , un psicoanalista radicado en Los Ángeles , California , creó la Fundación para las Enfermedades Hereditarias (HDF). A principios de ese año, a su esposa Leonore Sabin le habían diagnosticado la enfermedad de Huntington. [ 136 ] Los tres hermanos de Sabin también padecían esta enfermedad.

La fundación participó en el reclutamiento de más de 100 científicos en el Proyecto Colaborativo de la Enfermedad de Huntington entre EE. UU. y Venezuela, que durante un período de 10 años a partir de 1979, trabajó para localizar la causa genética. [ 137 ] Esto se logró en 1983 cuando se localizó aproximadamente un gen causal, [ 116 ] y en 1993, el gen se localizó con precisión en el cromosoma 4 (4p16.3). [ 138 ] El estudio se centró en las poblaciones de dos aldeas venezolanas aisladas , Barranquitas y Lagunetas, donde había una prevalencia inusualmente alta de EH, e involucró a más de 18 000 personas, en su mayoría de una sola familia extensa, y resultó en que la EH fuera el primer locus de enfermedad autosómica encontrado mediante análisis de ligamiento genético . [ 138 ] [ 139 ] Entre otras innovaciones, el proyecto desarrolló métodos de marcaje de ADN que fueron un paso importante para hacer posible el Proyecto Genoma Humano . [ 137 ]

Al mismo tiempo, se estaban realizando descubrimientos clave sobre los mecanismos del trastorno, incluidos los hallazgos del grupo de investigación de Anita Harding sobre los efectos de la longitud del gen. [ 140 ]

La modelización de la enfermedad en diversos tipos de animales, como el ratón transgénico desarrollado en 1996, permitió realizar experimentos a mayor escala. Dado que estos animales tienen metabolismos más rápidos y una esperanza de vida mucho menor que los humanos, los resultados de los experimentos se obtienen antes, lo que acelera la investigación. El descubrimiento en 1997 de que los fragmentos de mHTT se pliegan incorrectamente condujo al descubrimiento de las inclusiones nucleares que provocan. Estos avances han propiciado una investigación cada vez más exhaustiva sobre las proteínas implicadas en la enfermedad, los posibles tratamientos farmacológicos, los métodos de atención y el propio gen. [ 123 ] [ 141 ]

Las redes de atención y apoyo que se habían desarrollado en Venezuela y Colombia durante los proyectos de investigación realizados allí entre las décadas de 1970 y 2000 se vieron finalmente debilitadas por diversas circunstancias, como la crisis actual en Venezuela y el fallecimiento de un investigador principal en Colombia (Jorge Daza Barriga). [ 142 ] Los médicos están trabajando para reactivar estas redes porque las personas que han contribuido a la ciencia de la enfermedad de Huntington mediante su participación en estos estudios merecen una atención de seguimiento adecuada; las sociedades de otras partes del mundo que se benefician de los avances científicos así logrados les deben al menos eso a quienes participaron en la investigación. [ 142 ]

Anteriormente, esta afección se denominaba corea de Huntington. El término fue reemplazado por enfermedad de Huntington, ya que no todos los pacientes desarrollan corea; además, los problemas cognitivos y conductuales constituyen una parte importante de la sintomatología de la enfermedad de Huntington. [ 143 ]

Sociedad y cultura

Ética

Las pruebas genéticas para la enfermedad de Huntington han planteado varios problemas éticos, entre ellos definir la madurez que debe tener un individuo para ser considerado apto para la prueba, garantizar la confidencialidad de los resultados y decidir si se debe permitir a las empresas utilizar los resultados de las pruebas para tomar decisiones sobre empleo, seguros de vida u otros asuntos financieros. Hubo controversia cuando Charles Davenport propuso en 1910 que la esterilización obligatoria y el control de la inmigración se utilizaran para personas con ciertas enfermedades, incluida la EH, como parte del movimiento eugenésico . [ 144 ] La fertilización in vitro tiene algunos problemas con respecto al uso de embriones. Algunas investigaciones sobre la EH tienen problemas éticos debido al uso de pruebas con animales y células madre embrionarias . [ 145 ] [ 146 ]

El desarrollo de una prueba diagnóstica precisa para la EH ha causado preocupaciones sociales, legales y éticas sobre el acceso y el uso de los resultados de una persona. [ 147 ] [ 148 ] Muchas directrices y procedimientos de prueba tienen procedimientos estrictos para la divulgación y la confidencialidad para permitir que las personas decidan cuándo y cómo recibir sus resultados y también a quién se les ponen a disposición los resultados. [ 29 ] Las compañías de seguros y las empresas se enfrentan a la cuestión de si usar los resultados de las pruebas genéticas al evaluar a una persona, por ejemplo, para seguros de vida o empleo. Las compañías de seguros del Reino Unido acordaron con el Departamento de Salud y Atención Social que hasta 2017 los clientes no tendrían que revelarles las pruebas genéticas predictivas, pero este acuerdo excluía explícitamente la prueba aprobada por el gobierno para la enfermedad de Huntington cuando se emitían pólizas con un valor superior a 500 000 libras esterlinas . [ 149 ] [ 150 ] Al igual que con otras afecciones genéticas incurables con un inicio tardío, es éticamente cuestionable realizar pruebas presintomáticas en un niño o adolescente ya que no habría ningún beneficio médico para esa persona. Existe consenso en que solo se deben realizar pruebas a personas consideradas cognitivamente maduras, aunque existe un argumento contrario que sostiene que los padres tienen derecho a tomar la decisión en nombre de su hijo. Ante la falta de un tratamiento eficaz, realizar pruebas a una persona menor de edad que no se considera competente se considera poco ético en la mayoría de los casos. [ 55 ] [ 151 ] [ 152 ]

Existen preocupaciones éticas relacionadas con las pruebas genéticas prenatales o el diagnóstico genético preimplantacional para asegurar que un niño no nazca con una determinada enfermedad. [ 153 ] Por ejemplo, las pruebas prenatales plantean el tema del aborto selectivo, una opción considerada inaceptable por algunos. [ 153 ] Al tratarse de una enfermedad dominante, existen dificultades en situaciones en las que un progenitor no desea conocer su propio diagnóstico. Esto requeriría que parte del proceso se mantuviera en secreto para el progenitor. [ 153 ]

Organizaciones de apoyo

Fotografía en blanco y negro tomada en interiores de Woody Guthrie con pantalones de raya diplomática, camisa de tartán con el botón superior desabrochado y gorra. Está sentado tocando una guitarra acústica de seis cuerdas, apoyada sobre una rodilla, y parece estar cantando. En una pegatina rectangular, pegada a la guitarra, se lee en mayúsculas: «Esta máquina mata fascistas».
La muerte de Woody Guthrie propició la fundación del Comité para Combatir la Enfermedad de Huntington .

En 1968, tras experimentar la enfermedad de Huntington (EH) en la familia de su esposa, el Dr. Milton Wexler se inspiró para crear la Fundación para las Enfermedades Hereditarias (HDF), con el objetivo de curar enfermedades genéticas mediante la coordinación y el apoyo a la investigación. [ 19 ] La fundación y la hija de Wexler, Nancy Wexler , fueron piezas clave del equipo de investigación en Venezuela que descubrió el gen de la EH. [ 19 ]

Casi al mismo tiempo que se formó la HDF, Marjorie Guthrie ayudó a fundar el comité para combatir la enfermedad de Huntington (ahora la Sociedad de la Enfermedad de Huntington de América ), después de que su esposo, el cantautor de música folk Woody Guthrie , muriera por complicaciones de la enfermedad de Huntington. [ 20 ]

Desde entonces, se han formado organizaciones de apoyo e investigación en muchos países del mundo y han contribuido a aumentar la concienciación pública sobre la enfermedad de Huntington (EH). Varias de ellas colaboran en organizaciones paraguas, como la Asociación Internacional de Huntington y la red europea de EH. [ 154 ] Muchas organizaciones de apoyo celebran un evento anual de concienciación sobre la EH, algunos de los cuales han sido respaldados por sus respectivos gobiernos. Por ejemplo, el 6 de junio está designado como el "Día Nacional de Concienciación sobre la Enfermedad de Huntington" por el Senado de los Estados Unidos . [ 155 ] Existen muchas organizaciones que apoyan e informan a las personas afectadas por la EH, incluida la Asociación de la Enfermedad de Huntington en el Reino Unido. El principal financiador de la investigación es la Fundación Iniciativa para la Cura de la Enfermedad de Huntington (CHDI). [ 156 ]

Direcciones de investigación

La investigación sobre el mecanismo de la enfermedad de Huntington (EH) se centra en identificar el funcionamiento de la proteína Htt, cómo la proteína mHtt difiere o interfiere con ella, y la patología cerebral que produce la enfermedad. [ 157 ] La investigación se lleva a cabo utilizando métodos in vitro , animales genéticamente modificados (también llamados modelos animales transgénicos ) y voluntarios humanos. Los modelos animales son fundamentales para comprender los mecanismos fundamentales que causan la enfermedad y para apoyar las primeras etapas del desarrollo de fármacos . [ 141 ] La identificación del gen causante ha permitido el desarrollo de muchos organismos genéticamente modificados , incluidos nematodos (gusanos redondos), moscas de la fruta Drosophila y mamíferos genéticamente modificados , como ratones, ratas, ovejas, cerdos y monos, que expresan huntingtina mutante y desarrollan neurodegeneración progresiva y síntomas similares a los de la EH. [ 141 ]

Se están realizando investigaciones utilizando diversos enfoques para prevenir la enfermedad de Huntington (EH) o ralentizar su progresión. [ 157 ] Las estrategias modificadoras de la enfermedad se pueden agrupar en tres categorías principales: reducción del nivel de la proteína huntingtina mutante (incluyendo el empalme y el silenciamiento génico ); enfoques dirigidos a mejorar la supervivencia neuronal reduciendo el daño causado por la proteína a vías y mecanismos celulares específicos (incluyendo la homeostasis proteica y la inhibición de la histona deacetilasa ); y estrategias para reemplazar las neuronas perdidas. Además, se están desarrollando nuevas terapias para mejorar el funcionamiento cerebral; estas buscan producir terapias sintomáticas en lugar de modificadoras de la enfermedad , e incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa . [ 158 ] [ 159 ]

La Fundación CHDI financia iniciativas de investigación que generan numerosas publicaciones. [ 160 ] La Fundación CHDI es el mayor financiador de la investigación sobre la enfermedad de Huntington a nivel mundial y tiene como objetivo encontrar y desarrollar fármacos que ralenticen la progresión de la enfermedad. [ 156 ] [ 161 ] CHDI era conocida anteriormente como la Fundación High Q. En 2006, invirtió 50  millones de dólares en la investigación sobre la enfermedad de Huntington. [ 156 ] CHDI colabora con numerosos laboratorios académicos y comerciales a nivel mundial y participa en la supervisión y gestión de proyectos de investigación, así como en su financiación. [ 162 ]

Reducción de la producción de huntingtina

El silenciamiento génico tiene como objetivo reducir la producción de la proteína mutante, ya que la enfermedad de Huntington (EH) es causada por un único gen dominante que codifica una proteína tóxica. Los experimentos de silenciamiento génico en modelos de ratón han demostrado que cuando se reduce la expresión de mHtt , los síntomas mejoran. [ 163 ] La seguridad de la interferencia de ARN y los métodos de oligonucleótidos alelo-específicos (ASO) de silenciamiento génico se ha demostrado en ratones y macacos. [ 164 ] [ 165 ] Los enfoques de silenciamiento alelo-específico intentan atacar mHTT mientras que HTT de tipo silvestre permanece intacto aprovechando los polimorfismos presentes solo en el alelo mutante. [ 166 ]

El primer ensayo de silenciamiento genético en humanos con EH comenzó en 2015, probando la seguridad de IONIS-HTTRx, producido por Ionis Pharmaceuticals y dirigido por el Instituto de Neurología de la UCL . [ 167 ] [ 168 ] La huntingtina mutante fue detectada y cuantificada por primera vez en el líquido cefalorraquídeo de portadores de la mutación de EH en 2015 utilizando un nuevo inmunoensayo de "conteo de molécula única" , [ 169 ] proporcionando una forma directa de evaluar si los tratamientos para reducir la huntingtina están logrando el efecto deseado. [ 170 ] [ 171 ] Un ensayo de fase 3 de este compuesto, renombrado tominersen y patrocinado por Roche Pharmaceuticals , comenzó en 2019 pero se detuvo en 2021 después de que la junta de monitoreo de seguridad concluyera que el balance riesgo-beneficio era desfavorable. [ 172 ] Un ensayo de terapia génica para reducir la huntingtina, dirigido por la farmacéutica holandesa uniQure Biopharma, comenzó en 2019, y se han anunciado varios ensayos de compuestos moduladores del empalme para reducir la huntingtina administrados por vía oral; [ 173 ] de estos, votoplam ha completado la fase 2 del ensayo en 2025. [ 174 ] Se están estudiando técnicas de empalme genético para intentar reparar un genoma con el gen erróneo que causa la enfermedad de Huntington, utilizando herramientas como CRISPR/Cas9 . [ 159 ] PTC Therapeutics está evaluando pequeñas moléculas que inducen la inclusión de exones tóxicos en el transcrito de HTT como estrategia terapéutica para reducir la expresión de HTT . [ 175 ] [ 176 ]

En 2025, investigadores del University College London informaron resultados preliminares de AMT-130, un ensayo clínico de fase 1/2 de terapia génica para la reducción de huntingtina de uniQure, que mostró una ralentización del 75 % en la progresión de la enfermedad durante tres años; los datos completos del estudio aún no se han publicado ni revisado por pares . [ 177 ] [ 178 ] [ 179 ] AMT-130 es una terapia génica que utiliza un vector de virus adenoasociado serotipo 5 (AAV5) que transporta un microARN artificial para silenciar el gen que conduce a una reducción de la expresión de la proteína huntingtina. [ 180 ] La terapia se administra directamente en las estructuras cerebrales profundas del núcleo caudado y el putamen a través de un procedimiento neuroquirúrgico guiado por resonancia magnética. [ 181 ] [ 182 ]

Aumento de la eliminación de huntingtina

Otra estrategia para reducir el nivel de huntingtina mutante es aumentar la velocidad a la que las células pueden eliminarla. [ 183 ] Dado que la mHTT (y muchos otros agregados proteicos ) pueden ser degradados por autofagia , aumentar la tasa de autofagia tiene el potencial de reducir los niveles de mHTT y, por lo tanto, mejorar la enfermedad. [ 184 ] Se han probado inductores farmacológicos y genéticos de la autofagia en una variedad de modelos de HD; muchos han demostrado reducir los niveles de mHtt y disminuir la toxicidad en ratones. [ 183 ]

Mejorar la supervivencia celular

Entre los enfoques destinados a mejorar la supervivencia celular en presencia de huntingtina mutante se encuentran la corrección de la regulación transcripcional mediante inhibidores de la histona deacetilasa , la modulación de la agregación de huntingtina, la mejora del metabolismo y la función mitocondrial y la restauración de la función de las sinapsis . [ 163 ]

Reemplazo neuronal

La terapia con células madre se utiliza para reemplazar neuronas dañadas mediante el trasplante de células madre en las regiones afectadas del cerebro. Los experimentos en modelos de rata y ratón con enfermedad de Huntington han arrojado resultados positivos. [ 185 ] Las células madre también se utilizan para estudiar la enfermedad de Huntington en el laboratorio. [ 186 ]

Ferroptosis

Ferroptosis is a form of regulated cell death characterized by the iron-dependent accumulation of lipid hydroperoxides to lethal levels. ALOX5-mediated ferroptosis acts as a cell death pathway upon oxidative stress in HD.[187] Inhibitors of ferroptosis are protective in models of degenerative brain disorders, including Parkinson's, Huntington's, and Alzheimer's diseases.[187]

Clinical trials

In 2020, there were 197 clinical trials related to varied therapies and biomarkers for HD listed as either underway, recruiting or newly completed.[188] Compounds trialed that have failed to prevent or slow the progression of HD include remacemide, coenzyme Q10, riluzole, creatine, minocycline, ethyl-EPA, phenylbutyrate and dimebon.[189]

See also

References

  1. 1234567891011Dayalu P, Albin RL (February 2015). "Huntington disease: pathogenesis and treatment". Neurologic Clinics. 33 (1): 101–114. doi:10.1016/j.ncl.2014.09.003. PMID 25432725.
  2. 1234567Caron NS, Wright GE, Hayden MR (2020). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). "Huntington Disease". GeneReviews. PMID 20301482.
  3. 12345678910111213Frank S (January 2014). "Treatment of Huntington's disease". Neurotherapeutics. 11 (1): 153–160. doi:10.1007/s13311-013-0244-z. PMC 3899480. PMID 24366610.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 "Página de información sobre la enfermedad de Huntington" . Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares . Archivado del original el 13 de diciembre de 2020. Recuperado el 14 de diciembre de 2020 .
  5. 1 2 Durr A, Gargiulo M, Feingold J (noviembre de 2012). "La fase presintomática de la enfermedad de Huntington". Revue Neurologique . 168 (11): 806– 808. doi : 10.1016/j.neurol.2012.07.003 . PMID 22902173 . 
  6. ↑ Ferri FF (2010). Diagnóstico diferencial de Ferri: una guía práctica para el diagnóstico diferencial de síntomas, signos y trastornos clínicos (2.ª ed.). Filadelfia, PA: Elsevier/Mosby. pág. Capítulo H. ISBN   978-0-323-07699-9.
  7. ↑ "Enfermedad de Huntington: tratamiento y apoyo" . Servicio Nacional de Salud del Reino Unido . 23 de octubre de 2017. Archivado del original el 6 de mayo de 2023. Consultado el 6 de mayo de 2023 .
  8. ^ Illarioshkin SN, Klyushnikov SA, Vigont VA, Seliverstov YA, Kaznacheyeva EV (septiembre de 2018). "Patogénesis molecular en la enfermedad de Huntington". Bioquímica (Moscú) . 83 (9): 1030– 1039. doi : 10.1134/S0006297918090043 . PMID 30472941 . 
  9. ↑ "Enfermedad de Huntington: síntomas y causas" . Mayo Clinic . Consultado el 25 de abril de 2025 .
  10. 1 2 3 Sudhakar V, Richardson RM (enero de 2019). " Terapia génica para enfermedades neurodegenerativas" . Neurotherapeutics . 16 (1): 166– 175. doi : 10.1007/s13311-018-00694-0 . PMC 6361055. PMID 30542906 .  
  11. ↑ Reiner A, Dragatsis I, Dietrich P (2011). «Genética y neuropatología de la enfermedad de Huntington». Fisiopatología, farmacología y bioquímica de la discinesia . Revista Internacional de Neurobiología. Vol. 98. págs. 325–372 . doi : 10.1016/B978-0-12-381328-2.00014-6 . ISBN   978-0-12-381328-2. ISSN 2162-5514. PMC 4458347. PMID 21907094.
  12. 123Kumar, Abbas A, Aster J (2018). Robbins basic pathology (Tenth ed.). Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier. p. 879. ISBN 978-0-323-35317-5.
  13. ↑Purves D (2012). Neuroscience (5th ed.). Sunderland, Mass.: Sinauer Associates. p. 415. ISBN 978-0-87893-695-3.
  14. 123Saudou F, Humbert S (March 2016). "The Biology of Huntingtin". Neuron. 89 (5): 910–926. doi:10.1016/j.neuron.2016.02.003. PMID 26938440. S2CID 8272667.
  15. 12345Bates GP, Dorsey R, Gusella JF, Hayden MR, Kay C, Leavitt BR, et al. (April 2015). "Huntington disease". Nature Reviews. Disease Primers. 1 15005. doi:10.1038/nrdp.2015.5. PMID 27188817. S2CID 25759303.
  16. ↑"Aspiration Pneumonia: What It Is, Causes, Diagnosis, Treatment". Cleveland Clinic. Archived from the original on 12 June 2023. Retrieved 12 June 2023.
  17. 12Vale TC, Cardoso F (2015). "Chorea: A Journey through History". Tremor and Other Hyperkinetic Movements. 5. doi:10.7916/D8WM1C98. PMC 4454991. PMID 26056609.
  18. 12"About Huntington's Disease". Genome.gov. Archived from the original on 9 January 2021. Retrieved 13 January 2021.
  19. 1234"History of the HDF". hdf. Hereditary Disease Foundation. Archived from the original on 19 November 2015. Retrieved 18 November 2015.
  20. 12"History and Genetics of Huntington's Disease | Huntington's Disease Society of America". March 2019. Archived from the original on 1 December 2020. Retrieved 14 December 2020.
  21. 12Jensen RN, Bolwig T, Sørensen SA (March 2018). "[Psychiatric symptoms in patients with Huntington's disease]". Ugeskrift for Laeger (in Danish). 180 (13). PMID 29587954.
  22. 12"Huntington's disease - Symptoms and causes". Mayo Clinic. Archived from the original on 5 March 2018. Retrieved 13 December 2022.
  23. ↑Gunn S, Dale M, Ovaska-Stafford N, Maltby J (April 2023). "Mental health symptoms among those affected by Huntington's disease: A cross-sectional study". Brain and Behavior. 13 (4) e2954. doi:10.1002/brb3.2954. ISSN 2162-3279. PMC 10097147. PMID 36880126.
  24. ↑Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5 (5th ed.). Arlington, VA: American Psychiatric Association. 2013. p. 639. ISBN 978-0-89042-554-1.
  25. ↑"Huntington's disease". www.nhsinform.scot. Archived from the original on 12 July 2020. Retrieved 12 July 2020.
  26. 123Caron NS, Wright GE, Hayden MR (June 2020). "Huntington Disease". Genereviews Bookshelf. University of Washington. PMID 20301482. Archived from the original on 10 February 2009. Retrieved 22 November 2020.
  27. ↑Kremer B (2002). "Clinical neurology of Huntington's disease". In Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Huntington's Disease – Third Edition. Oxford: Oxford University Press. pp. 28–53. ISBN 978-0-19-851060-4.
  28. ↑Wagle AC, Wagle SA, Marková IS, Berrios GE (2000). "Psychiatric Morbidity in Huntington's disease". Neurology, Psychiatry and Brain Research (8): 5–16.
  29. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 Walker FO (enero de 2007). "Enfermedad de Huntington". Lancet . 369 (9557): 218– 228. doi : 10.1016/S0140-6736(07)60111-1 . PMID 17240289 . S2CID 46151626 .  
  30. ↑ Kremer B (2002). «Neurología clínica de la enfermedad de Huntington». En Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Enfermedad de Huntington – Tercera edición . Oxford: Oxford University Press. pp. 28–53 . ISBN  978-0-19-851060-4.
  31. 1 2 3 4 Montoya A, Price BH, Menear M, Lepage M (enero de 2006). "Imágenes cerebrales y disfunciones cognitivas en la enfermedad de Huntington" ( PDF) . Journal of Psychiatry & Neuroscience . 31 (1): 21– 29. doi : 10.1139/jpn.0603 . PMC 1325063. PMID 16496032. Archivado del original (PDF) el 23 de marzo de 2016. Recuperado el 17 de septiembre de 2008 .  
  32. ↑ Sneddon NJ, D'Rozario AL, Teixeira-Pinto A, Loy CT (abril de 2026). "¿Cuál es la prevalencia de trastornos del sueño entre personas con enfermedad de Huntington y portadores de expansión genética pre-manifiesta? Una revisión sistemática y metaanálisis". Sleep Medicine Reviews . 86 102258. doi : 10.1016/j.smrv.2026.102258 . PMID 41722529 . 
  33. 1 2 Dickey AS, La Spada AR (abril de 2018). "Desarrollo de terapias en la enfermedad de Huntington: de las estrategias actuales a las oportunidades emergentes" . American Journal of Medical Genetics. Parte A. 176 ( 4): 842–861 . doi : 10.1002/ajmg.a.38494 . PMC 5975251. PMID 29218782 .  
  34. ^ Aziz NA, van der Marck MA, Pijl H, Olde Rikkert MG, Bloem BR, Roos RA (diciembre de 2008). "Pérdida de peso en trastornos neurodegenerativos". Revista de Neurología . 255 (12): 1872–1880.doi : 10.1007 / s00415-009-0062-8 . PMID 19165531 . S2CID 26109381 .  
  35. ↑ "Folleto de la Sociedad Canadiense de Huntington" (PDF) . Manual para cuidadores de pacientes con enfermedad de Huntington en etapa avanzada . Sociedad Canadiense de la Enfermedad de Huntington. 11 de abril de 2007. Archivado del original (PDF) el 25 de junio de 2008. Consultado el 10 de agosto de 2008 .
  36. 1 2 3 van Duijn E, Kingma EM, van der Mast RC (2007). "Psicopatología en portadores verificados del gen de la enfermedad de Huntington". The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences . 19 (4): 441– 448. doi : 10.1176/appi.neuropsych.19.4.441 . PMID 18070848 . 
  37. ↑ Murray ED, Buttner N, Price BH (2012). «Depresión y psicosis en la práctica neurológica». En Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J (eds.). Neurología de Bradley en la práctica clínica (6.ª ed.). Filadelfia, PA: Elsevier/Saunders. pág. 108. ISBN   978-1-4377-0434-1.
  38. ↑ Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Tanaka F, et al. (mayo de 2008). "Genética molecular y biomarcadores de enfermedades por poliglutamina". Current Molecular Medicine . 8 (3): 221– 234. doi : 10.2174/156652408784221298 . PMID 18473821 .  
  39. ↑ Wheeler VC, Persichetti F, McNeil SM, Mysore JS, Mysore SS, MacDonald ME, et al. (2007). " Factores asociados con la inestabilidad de repetición CAG de HD en la enfermedad de Huntington" . Journal of Medical Genetics . 44 (11): 695– 701. doi : 10.1136/jmg.2007.050930 . ISSN 0022-2593 . PMC 2705129. PMID 17660463 .    
  40. ↑ Squitieri F, Frati L, Ciarmiello A, Lastoria S, Quarrell O (febrero de 2006). "Enfermedad de Huntington juvenil: ¿difiere el mecanismo patogénico del efecto de dosis de la enfermedad clásica del adulto?". Mechanisms of Ageing and Development . 127 (2): 208– 212. doi : 10.1016/j.mad.2005.09.012 . PMID 16274727. S2CID 20523093 .  
  41. ↑ Nance MA, Myers RH (2001). "Enfermedad de Huntington de inicio juvenil: perspectivas clínicas y de investigación". Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews . 7 (3): 153– 157. doi : 10.1002/mrdd.1022 . PMID 11553930 . 
  42. ^ Pasaje E (2001). Atlas en color de la genética (2ª ed.). Thiéme. pag. 142 . ISBN   978-0-86577-958-7.
  43. ↑ "Límite al sexo" . Genome.gov . Archivado del original el 14 de abril de 2022. Consultado el 13 de diciembre de 2022 .
  44. ↑ Ridley RM, Frith CD, Crow TJ, Conneally PM (septiembre de 1988). "La anticipación en la enfermedad de Huntington se hereda por vía paterna, pero puede tener su origen en la femenina" . Journal of Medical Genetics . 25 (9): 589– 595. doi : 10.1136/jmg.25.9.589 . PMC 1051535. PMID 2972838 .  
  45. ↑ Semaka A, Creighton S, Warby S, Hayden MR (octubre de 2006). "Pruebas predictivas para la enfermedad de Huntington: interpretación y significado de los alelos intermedios". Clinical Genetics . 70 (4): 283– 294. doi : 10.1111/j.1399-0004.2006.00668.x . PMID 16965319. S2CID 26007984 .  
  46. ↑ Wexler NS, Young AB, Tanzi RE, Travers H, Starosta-Rubinstein S, Penney JB, et al. (1987). "Homocigotos para la enfermedad de Huntington". Nature . 326 (6109): 194– 197. Bibcode : 1987Natur.326..194W . doi : 10.1038/326194a0 . hdl : 2027.42/62543 . PMID 2881213 . S2CID 4312171 .   
  47. ↑ Squitieri F, Gellera C, Cannella M, Mariotti C, Cislaghi G, Rubinsztein DC, et al. (abril de 2003). "La homocigosidad para la mutación CAG en la enfermedad de Huntington se asocia con un curso clínico más grave" . Brain . 126 (Pt 4): 946–955 . doi : 10.1093/brain/awg077 . PMID 12615650 .  
  48. ↑ Goehler H, Lalowski M, Stelzl U, Waelter S, Stroedicke M, Worm U, et al. (septiembre de 2004). "Una red de interacción de proteínas vincula a GIT1, un potenciador de la agregación de huntingtina, con la enfermedad de Huntington" . Molecular Cell . 15 (6): 853– 865. doi : 10.1016/j.molcel.2004.09.016 . PMID 15383276 .  
  49. ↑ Glajch KE, Sadri-Vakili G (2015). "Mecanismos epigenéticos implicados en la patogénesis de la enfermedad de Huntington" . Journal of Huntington's Disease . 4 (1): 1– 15. doi : 10.3233/JHD-159001 . PMID 25813218 . 
  50. ↑ Handsaker RE (6 de febrero de 2025). "La expansión de repeticiones largas de ADN somático impulsa la neurodegeneración en la enfermedad de Huntington" . Cell . 188 ( 3): 623–629.e19. doi : 10.1016/j.cell.2024.11.038 . PMC 11822645. PMID 39824182 .  
  51. 1 2 Liu Z, Zhou T, Ziegler AC, Dimitrion P, Zuo L (2017). "Estrés oxidativo en enfermedades neurodegenerativas: de los mecanismos moleculares a las aplicaciones clínicas" . Oxidative Medicine and Cellular Longevity . 2017 2525967. doi : 10.1155/2017/2525967 . PMC 5529664. PMID 28785371 .  
  52. 123Cattaneo E, Zuccato C, Tartari M (December 2005). "Normal huntingtin function: an alternative approach to Huntington's disease". Nature Reviews. Neuroscience. 6 (12): 919–930. doi:10.1038/nrn1806. PMID 16288298. S2CID 10119487.
  53. ↑van der Burg JM, Björkqvist M, Brundin P (August 2009). "Beyond the brain: widespread pathology in Huntington's disease". The Lancet. Neurology. 8 (8): 765–774. doi:10.1016/S1474-4422(09)70178-4. PMID 19608102. S2CID 14419437.
  54. 12345Rubinsztein DC, Carmichael J (August 2003). "Huntington's disease: molecular basis of neurodegeneration". Expert Reviews in Molecular Medicine. 5 (20): 1–21. doi:10.1017/S1462399403006549. PMID 14585171. S2CID 28435830.
  55. 12Bloch M, Hayden MR (January 1990). "Opinion: predictive testing for Huntington disease in childhood: challenges and implications". American Journal of Human Genetics. 46 (1): 1–4. PMC 1683548. PMID 2136787.
  56. ↑Matlahov I, van der Wel PC (December 2019). "Conformational studies of pathogenic expanded polyglutamine protein deposits from Huntington's disease". Experimental Biology and Medicine. 244 (17): 1584–1595. doi:10.1177/1535370219856620. PMC 6920524. PMID 31203656. S2CID 189944779.
  57. 123Sadri-Vakili G, Cha JH (June 2006). "Mechanisms of disease: Histone modifications in Huntington's disease". Nature Clinical Practice. Neurology. 2 (6): 330–338. doi:10.1038/ncpneuro0199. PMID 16932577. S2CID 12474262.
  58. ↑ Kumar A, Ratan RR (octubre de 2016). "Estrés oxidativo y enfermedad de Huntington: lo bueno, lo malo y lo feo" . Journal of Huntington's Disease . 5 (3): 217– 237. doi : 10.3233/JHD-160205 . PMC 5310831. PMID 27662334 .  
  59. ↑ Handsaker RE, Kashin S, Reed NM, Tan S, Lee WS, McDonald TM, et al. (febrero de 2025). " La expansión de repeticiones largas de ADN somático impulsa la neurodegeneración en la enfermedad de Huntington" . Cell . 188 (3): 623–639.e19. doi : 10.1016/j.cell.2024.11.038 . PMC 11822645. PMID 39824182 .   
  60. ↑ Nopoulos PC (marzo de 2016). " Enfermedad de Huntington: un trastorno degenerativo monogénico del cuerpo estriado" . Dialogues in Clinical Neuroscience . 18 (1): 91– 98. doi : 10.31887/DCNS.2016.18.1/pnopoulos . PMC 4826775. PMID 27069383 .  
  61. ↑ McColgan P, Tabrizi SJ (enero de 2018). "Enfermedad de Huntington: una revisión clínica" . European Journal of Neurology . 25 (1): 24– 34. doi : 10.1111/ene.13413 . PMID 28817209 . 
  62. ↑ Purves D, Augustine GA, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, McNamara JO, et al. (2001). "Modulación del movimiento por los ganglios basales: circuitos dentro del sistema de los ganglios basales" . En Purves D (ed.). Neurociencia (2.ª ed.). Sunderland, MA: Sinauer Associates. ISBN   978-0-87893-742-4Archivado del original el 18 de febrero de 2009. Consultado el 1 de abril de 2009 .
  63. ↑ Lobsiger CS, Cleveland DW (noviembre de 2007). "Las células gliales como componentes intrínsecos de la enfermedad neurodegenerativa no autónoma celular" . Nature Neuroscience . 10 (11): 1355– 1360. doi : 10.1038/nn1988 . PMC 3110080. PMID 17965655 .  
  64. 12Crossman AR (May 2000). "Functional anatomy of movement disorders". Journal of Anatomy. 196 (Pt 4): 519–525. doi:10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x. PMC 1468094. PMID 10923984.
  65. ↑Duffy J (2013). Motor Speech Disorders: Substrates, Differential Diagnosis, and Management (3rd ed.). St. Louis, Missouri: Elsevier. pp. 196–7.
  66. ↑Steffan JS, Bodai L, Pallos J, Poelman M, McCampbell A, Apostol BL, et al. (October 2001). "Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila". Nature. 413 (6857): 739–743. Bibcode:2001Natur.413..739S. doi:10.1038/35099568. PMID 11607033.
  67. ↑Petruska J, Hartenstine MJ, Goodman MF (February 1998). "Analysis of strand slippage in DNA polymerase expansions of CAG/CTG triplet repeats associated with neurodegenerative disease". The Journal of Biological Chemistry. 273 (9): 5204–5210. doi:10.1074/jbc.273.9.5204. PMID 9478975.
  68. ↑Gaillard F (1 May 2007). "Huntington's disease". Radiology picture of the day. www.radpod.org. Archived from the original on 22 October 2007. Retrieved 24 July 2009.
  69. ↑Rao AK, Muratori L, Louis ED, Moskowitz CB, Marder KS (April 2009). "Clinical measurement of mobility and balance impairments in Huntington's disease: validity and responsiveness". Gait & Posture. 29 (3): 433–436. doi:10.1016/j.gaitpost.2008.11.002. PMID 19111470.
  70. ↑"Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS)". UHDRS and Database. HSG. 1 February 2009. Archived from the original on 11 August 2015. Retrieved 14 April 2009.
  71. ↑Myers RH (April 2004). "Huntington's disease genetics". NeuroRx. 1 (2): 255–262. doi:10.1602/neurorx.1.2.255. PMC 534940. PMID 15717026.
  72. 1234567de Die-Smulders CE, de Wert GM, Liebaers I, Tibben A, Evers-Kiebooms G (May 2013). "Reproductive options for prospective parents in families with Huntington's disease: clinical, psychological and ethical reflections". Human Reproduction Update. 19 (3): 304–315. doi:10.1093/humupd/dms058. PMID 23377865.de Die-Smulders CE, de Wert GM, Liebaers I, Tibben A, Evers-Kiebooms G (2013). "Reproductive options for prospective parents in families with Huntington's disease: clinical, psychological and ethical reflections". Human Reproduction Update. 19 (3): 304–315. doi:10.1093/humupd/dms058. PMID 23377865.
  73. ↑Baig SS, Strong M, Rosser E, Taverner NV, Glew R, Miedzybrodzka Z, et al. (October 2016). "22 Years of predictive testing for Huntington's disease: the experience of the UK Huntington's Prediction Consortium". European Journal of Human Genetics. 24 (10): 1396–1402. doi:10.1038/ejhg.2016.36. PMC 5027682. PMID 27165004.
  74. ↑Forrest Keenan K, Simpson SA, Miedzybrodzka Z, Alexander DA, Semper J (June 2013). "How do partners find out about the risk of Huntington's disease in couple relationships?". Journal of Genetic Counseling. 22 (3): 336–344. doi:10.1007/s10897-012-9562-2. PMID 23297124. S2CID 15447709.
  75. ↑ Erwin C, Williams JK, Juhl AR, Mengeling M, Mills JA, Bombard Y, et al. (julio de 2010). "Percepción, experiencia y respuesta a la discriminación genética en la enfermedad de Huntington: el estudio internacional RESPOND-HD" . American Journal of Medical Genetics. Parte B, Neuropsychiatric Genetics . 153B (5): 1081– 1093. doi : 10.1002 / ajmg.b.31079 . PMC 3593716. PMID 20468061 .   
  76. ↑ Burson CM, Markey KR (septiembre de 2001). "Cuestiones de asesoramiento genético en las pruebas genéticas predictivas para enfermedades neurológicas familiares de inicio en la edad adulta". Seminars in Pediatric Neurology . 8 (3): 177– 186. doi : 10.1053/spen.2001.26451 . PMID 11575847 . 
  77. ↑ Smith JA, Michie S, Stephenson M, Quarrell O (marzo de 2002). "Percepción del riesgo y procesos de toma de decisiones en candidatos a pruebas genéticas para la enfermedad de Huntington: un análisis fenomenológico interpretativo". Journal of Health Psychology . 7 (2): 131– 144. doi : 10.1177/1359105302007002398 . PMID 22114233. S2CID 40182214 .  
  78. 1 2 Hayden MR (marzo de 2003). "Pruebas predictivas para la enfermedad de Huntington: ¿un modelo universal?". The Lancet. Neurology . 2 (3): 141– 142. doi : 10.1016/S1474-4422(03)00317-X . PMID 12849232 . S2CID 39581496 .  
  79. ↑ "Directrices para la prueba predictiva de genética molecular en la enfermedad de Huntington. Asociación Internacional de Huntington (IHA) y Grupo de Investigación sobre la Corea de Huntington de la Federación Mundial de Neurología (WFN)". Neurology . 44 (8): 1533– 1536. Agosto de 1994. doi : 10.1212 /WNL.44.8.1533 . PMID 8058167. S2CID 28018134 .  
  80. ↑Losekoot M, van Belzen MJ, Seneca S, Bauer P, Stenhouse SA, Barton DE (May 2013). "EMQN/CMGS best practice guidelines for the molecular genetic testing of Huntington disease". European Journal of Human Genetics. 21 (5): 480–486. doi:10.1038/ejhg.2012.200. PMC 3641377. PMID 22990145.
  81. ↑Schulman JD, Black SH, Handyside A, Nance WE (February 1996). "Preimplantation genetic testing for Huntington disease and certain other dominantly inherited disorders". Clinical Genetics. 49 (2): 57–58. doi:10.1111/j.1399-0004.1996.tb04327.x. PMID 8740912. S2CID 45703511.
  82. ↑Stern HJ, Harton GL, Sisson ME, Jones SL, Fallon LA, Thorsell LP, et al. (June 2002). "Non-disclosing preimplantation genetic diagnosis for Huntington disease". Prenatal Diagnosis. 22 (6): 503–507. doi:10.1002/pd.359. PMID 12116316. S2CID 33967835.
  83. ↑"Predictive Testing for Huntington's Disease". 2011. Archived from the original on 22 January 2013. Retrieved 7 May 2013.
  84. ↑Kuliev A, Verlinsky Y (April 2005). "Preimplantation diagnosis: a realistic option for assisted reproduction and genetic practice". Current Opinion in Obstetrics & Gynecology. 17 (2): 179–183. doi:10.1097/01.gco.0000162189.76349.c5. PMID 15758612. S2CID 9382420.
  85. ↑"Guidelines for Genetic Testing for Huntington's Disease". Heredity Disease Foundation. Archived from the original on 26 June 2015. Retrieved 7 May 2013.
  86. 12Schneider SA, Walker RH, Bhatia KP (September 2007). "The Huntington's disease-like syndromes: what to consider in patients with a negative Huntington's disease gene test". Nature Clinical Practice. Neurology. 3 (9): 517–525. doi:10.1038/ncpneuro0606. PMID 17805246. S2CID 9052603.
  87. ↑Frank S, Jankovic J (March 2010). "Advances in the pharmacological management of Huntington's disease". Drugs. 70 (5): 561–571. doi:10.2165/11534430-000000000-00000. PMID 20329804.
  88. 123Bonelli RM, Wenning GK, Kapfhammer HP (March 2004). "Huntington's disease: present treatments and future therapeutic modalities". International Clinical Psychopharmacology. 19 (2): 51–62. doi:10.1097/00004850-200403000-00001. PMID 15076012. S2CID 1956458.
  89. ↑Panagiotakis PH, DiSario JA, Hilden K, Ogara M, Fang JC (2008). "DPEJ tube placement prevents aspiration pneumonia in high-risk patients". Nutrition in Clinical Practice. 23 (2): 172–175. doi:10.1177/0884533608314537. PMID 18390785.
  90. 12"EHDN Physiotherapy Guidance Document"(PDF). European HD Network Physiotherapy Working Group. Archived from the original(PDF) on 4 March 2016. Retrieved 15 November 2015.
  91. ↑Quinn L, Busse M (February 2012). "Physiotherapy Clinical Guidelines for Huntington's Disease". Neurodegenerative Disease Management. 2 (1): 21–31. doi:10.2217/nmt.11.86.
  92. ↑Khalil H, Quinn L, van Deursen R, Martin R, Rosser A, Busse M (January 2012). "Adherence to use of a home-based exercise DVD in people with Huntington disease: participants' perspectives". Physical Therapy. 92 (1): 69–82. doi:10.2522/ptj.20100438. PMID 21960468.
  93. ↑Travers E, Jones K, Nichol J (March 2007). "Palliative care provision in Huntington's disease". International Journal of Palliative Nursing. 13 (3): 125–130. doi:10.12968/ijpn.2007.13.3.23274. PMID 17505405.
  94. ↑"FDA Approves First Drug for Treatment of Chorea in Huntington's Disease". U.S. Food and Drug Administration. 15 August 2008. Archived from the original on 21 August 2008. Retrieved 10 August 2008.
  95. ↑Center for Drug Evaluation Research (17 July 2019). "In Pursuit of Tardive Dyskinesia: The Breakthrough Designation and Approval of Valbenazine". FDA. Archived from the original on 3 December 2020. Retrieved 15 November 2020.
  96. ↑"Ingrezza (valbenazine) FDA Approval History". Drugs.com. Retrieved 25 April 2025.
  97. ↑Tarakad A, Jimenez-Shahed J (December 2018). "VMAT2 Inhibitors in Neuropsychiatric Disorders". CNS Drugs. 32 (12): 1131–1144. doi:10.1007/s40263-018-0580-y. ISSN 1179-1934. PMID 30306450.
  98. ↑Morsy S, Khalil SM, Doheim MF, Kamel MG, El-Basiony DS, Ahmed Hassan HI, et al. (August 2019). "Efficacy of ethyl-EPA as a treatment for Huntington disease: a systematic review and meta-analysis". Acta Neuropsychiatrica. 31 (4): 175–185. doi:10.1017/neu.2019.11. hdl:10069/39427. PMID 30890195. S2CID 84183892.
  99. ↑Coppen EM, Roos RA (January 2017). "Current Pharmacological Approaches to Reduce Chorea in Huntington's Disease". Drugs. 77 (1): 29–46. doi:10.1007/s40265-016-0670-4. PMC 5216093. PMID 27988871.
  100. ↑Llamas E, Koyuncu S, Lee HJ, Wehrmann M, Gutierrez-Garcia R, Dunken N, et al. (November 2023). "In planta expression of human polyQ-expanded huntingtin fragment reveals mechanisms to prevent disease-related protein aggregation". Nature Aging. 3 (11): 1345–1357. doi:10.1038/s43587-023-00502-1. PMC 10645592. PMID 37783816.
  101. ↑A'Campo LE, Spliethoff-Kamminga NG, Roos RA (2012). "The Patient Education Program for Huntington's Disease (PEP-HD)". J Huntingtons Dis. 1 (1): 47–56. doi:10.3233/JHD-2012-120002. PMID 25063190.
  102. ↑Harper P (2002). "Genetic counselling and presymptomatic testing". In Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Huntington's Disease – Third Edition. Oxford: Oxford University Press. pp. 198–242. ISBN 978-0-19-851060-4.
  103. ↑Harper PS (June 1999). "Huntington's disease: a clinical, genetic and molecular model for polyglutamine repeat disorders". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 354 (1386): 957–61. doi:10.1098/rstb.1999.0446. PMC 1692597. PMID 10434293.
  104. ↑Andrew SE, Goldberg YP, Kremer B, Telenius H, Theilmann J, Adam S, et al. (August 1993). "The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington's disease". Nature Genetics. 4 (4): 398–403. doi:10.1038/ng0893-398. PMID 8401589. S2CID 20645822.
  105. ↑Sun E, Kang M, Wibawa P, Tsoukra V, Chen Z, Farrand S, et al. (November 2022). "Huntington's disease: Mortality and risk factors in an Australian cohort". Journal of the Neurological Sciences. 442 120437. doi:10.1016/j.jns.2022.120437. PMID 36179426.
  106. ↑Rodrigues FB, Abreu D, Damásio J, Goncalves N, Correia-Guedes L, Coelho M, et al. (2017). "Survival, Mortality, Causes and Places of Death in a European Huntington's Disease Prospective Cohort". Movement Disorders Clinical Practice. 4 (5): 737–742. doi:10.1002/mdc3.12502. ISSN 2330-1619. PMC 6174515. PMID 30363513.
  107. ↑Solberg OK, Filkuková P, Frich JC, Feragen KJ (2018). "Age at Death and Causes of Death in Patients with Huntington Disease in Norway in 1986-2015". Journal of Huntington's Disease. 7 (1): 77–86. doi:10.3233/JHD-170270. ISSN 1879-6400. PMC 5870025. PMID 29480207.
  108. 12Walker FO (January 2007). "Huntington's disease". Lancet. 369 (9557): 218–28. doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID 17240289. S2CID 46151626.
  109. ↑Crauford D, Snowden J (2002). "Neuropyschological and neuropsychiatric aspects of Huntington's disease". In Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Huntington's Disease – Third Edition. Oxford: Oxford University Press. pp. 62–87. ISBN 978-0-19-851060-4.
  110. ↑Di Maio L, Squitieri F, Napolitano G, Campanella G, Trofatter JA, Conneally PM (April 1993). "Suicide risk in Huntington's disease". Journal of Medical Genetics. 30 (4): 293–5. doi:10.1136/jmg.30.4.293. PMC 1016335. PMID 8487273.
  111. 123456Harper P (2002). "The epidemiology of Huntington's disease". In Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Huntington's Disease – Third Edition. Oxford: Oxford University Press. pp. 159–189. ISBN 978-0-19-851060-4.
  112. ↑Sharon I, Sharon R, Wilkens JP, Ersan T (2010). "Huntington Disease Dementia". emedicine, WebMD. Medscape. Archived from the original on 5 March 2010. Retrieved 16 May 2010.
  113. ↑Driver-Dunckley E, Caviness JN (2007). "Huntington's disease". In Schapira AH (ed.). Neurology and Clinical Neuroscience. Mosby Elsevier. pp. 879–885. ISBN 978-0-323-03354-1.
  114. ↑ Evans SJ, Douglas I, Rawlins MD, Wexler NS, Tabrizi SJ, Smeeth L (octubre de 2013). "Prevalencia de la enfermedad de Huntington en adultos en el Reino Unido según los diagnósticos registrados en los registros de práctica general" . Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry . 84 (10): 1156– 60. doi : 10.1136/jnnp-2012-304636 . PMC 3786631. PMID 23482661 .  
  115. ↑ Avila-Giróo R (1973). "Aspectos médicos y sociales de la corea de Huntington en el estado Zulia, Venezuela". Advances in Neurology . 1 : 261–6 . ISSN 0091-3952 . NAID 10021247802. 
  116. 1 2 Gusella JF, Wexler NS, Conneally PM, Naylor SL, Anderson MA, Tanzi RE, et al. (1983). "Un marcador de ADN polimórfico genéticamente vinculado a la enfermedad de Huntington". Nature . 306 (5940): 234– 8. Bibcode : 1983Natur.306..234G . doi : 10.1038/306234a0 . PMID 6316146 . S2CID 4320711 .   
  117. ↑ Squitieri F, Andrew SE, Goldberg YP, Kremer B, Spence N, Zeisler J, et al. (diciembre de 1994). "Análisis de haplotipos de ADN de la enfermedad de Huntington revela pistas sobre los orígenes y mecanismos de la expansión de CAG y razones de las variaciones geográficas de la prevalencia". Human Molecular Genetics . 3 (12): 2103–14 . doi : 10.1093/hmg/3.12.2103 . PMID 7881406 .  
  118. ↑ Sveinsson O, Halldórsson S, Olafsson E (julio de 2012). "Una prevalencia inusualmente baja de la enfermedad de Huntington en Islandia". European Neurology . 68 (1): 48– 51. doi : 10.1159/000337680 . PMID 22722209. S2CID 207551998 .  
  119. ^ Sipilä JO, Hietala M, Siitonen A, Päivärinta M, Majamaa K (enero de 2015). "Epidemiología de la enfermedad de Huntington en Finlandia". Parkinsonismo y trastornos relacionados . 21 (1): 46– 9. doi : 10.1016/j.parkreldis.2014.10.025 . PMID 25466405 . 
  120. ↑ Almqvist EW, Elterman DS, MacLeod PM, Hayden MR (septiembre de 2001). "Alta tasa de incidencia y ausencia de antecedentes familiares en una cuarta parte de los pacientes recién diagnosticados con enfermedad de Huntington en Columbia Británica". Clinical Genetics . 60 (3): 198–205 . doi : 10.1034/j.1399-0004.2001.600305.x . PMID 11595021. S2CID 19786394 .  
  121. 1 2 Huntington G (13 de abril de 1872). "Sobre la corea" . Medical and Surgical Reporter of Philadelphia . 26 (15): 317– 321.
  122. ↑ Dunglison R (1842). La práctica de la medicina... Vol. 2. Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.: Lea & Blanchard. págs. 312–313 . Archivado del original el 20 de abril de 2022. Recuperado el 20 de abril de 2022 .  
  123. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Harper P (2002). "Enfermedad de Huntington: antecedentes históricos". En Bates G, Harper P, Jones L (eds.). Enfermedad de Huntington – Tercera edición . Oxford: Oxford University Press. pp. 3–24 . ISBN  978-0-19-851060-4.
  124. ↑ Gorman CR (1846). Sobre una forma de corea, llamada vulgarmente magrums (tesis doctoral en medicina). Filadelfia: Jefferson Medical College.
    • "Catálogo del Jefferson Medical College de Filadelfia: Sesión de 1846-7" . pág.  14. Archivado del original el 26 de junio de 2022.
    • Dunglison R (1848). La práctica de la medicina ... Vol.  2 (3.ª  ed.). Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.: Lea & Blanchard. pág.  218.
    • Boyd WA (6 de noviembre de 1913). "Corea hereditaria con informe de un caso" . Boston Medical and Surgical Journal . 169 (19): 680– 685. doi : 10.1056/NEJM191311061691904 . Archivado del original el 2 de agosto de 2023. Recuperado el 21 de abril de 2022 .Véase la página 680.
  125. 1 2 3 4 Wexler A, Wexler N (2008). La mujer que caminó hacia el mar. La enfermedad de Huntington y la creación de una enfermedad genética . Yale University Press. pág. 288. ISBN  978-0-300-10502-5Consultado el 15 de noviembre de 2015 .
  126. ^ Lund JC (1860). "Chorea Sti Viti i Sætersdalen. Uddrag af Distriktslæge JC Lunds Medicinalberetning para 1860". Beretning Om Sundhedstilstanden : 137-138 .
  127. ↑ Lanska DJ (abril de 2000). "George Huntington (1850–1916) y la corea hereditaria". Journal of the History of the Neurosciences . 9 (1): 76– 89. doi : 10.1076 / 0964-704X(200004)9:1 ; 1-2 ; FT076 . PMID 11232352. S2CID 22659368 .  
  128. ↑ Osler W (1908). "Notas históricas sobre la corea hereditaria" . Neurographs . 1 (2): 113– 116. Archivado del original el 21 de abril de 2022. Recuperado el 21 de abril de 2022 .Véase la página 115.
    • Véase también: Osler W (febrero de 1893). «Observaciones sobre las variedades de corea crónica y un informe sobre dos familias con la forma hereditaria, con una autopsia» . The Journal of Nervous and Mental Disease . 20 (2): 97–111 . Archivado del original el 21 de abril de 2022. Consultado el 21 de abril de 2022 .Véase la página 97.
  129. ↑ Brody IA, Wilkins RH (septiembre de 1967). "Corea de Huntington". Archives of Neurology . 17 (3): 331. doi : 10.1001/archneur.1967.00470270109013 . PMID 4228262 . 
  130. ↑ Bateson W (1909). Principios de la herencia de Mendel . Cambridge, Inglaterra: Cambridge University Press. pág. 229.  Bateson se refiere a la "enfermedad de Huntington" como "corea hereditaria".
  131. ↑ Jelliffe SE, Muncey EB, Davenport CB (1913). "Corea de Huntington: un estudio sobre la herencia" . The Journal of Nervous and Mental Disease . 40 (12): 796– 799. doi : 10.1097/00005053-191312000-00010 . Archivado del original el 5 de abril de 2022. Recuperado el 19 de septiembre de 2020 .
  132. 1 2 Davenport CB, Muncey EB (1916). "La corea de Huntington en relación con la herencia y la eugenesia" . American Journal of Insanity . 73 (2): 195– 222. doi : 10.1176/ajp.73.2.195 .
  133. ↑ Vessie PR (1932). "Sobre la transmisión de la corea de Huntington durante 300 años: el grupo familiar Bures". Enfermedades nerviosas y mentales . 76 (6): 553– 573. doi : 10.1097/00005053-193212000-00001 .
  134. 1 2 Wexler AR (2002). "Corea y comunidad en una ciudad del siglo XIX". Boletín de Historia de la Medicina . 76 (3): 495– 527. doi : 10.1353/bhm.2002.0150 . PMID 12486915 . S2CID 30791504 .  
  135. ↑ Conneally PM (mayo de 1984). "Enfermedad de Huntington: genética y epidemiología" . American Journal of Human Genetics . 36 (3): 506–26 . PMC 1684448. PMID 6233902 .  
  136. ↑ Wexler NS (2012). "Enfermedad de Huntington: la defensa impulsa la ciencia" . Annual Review of Medicine . 63 : 1–22 . doi : 10.1146/annurev-med-050710-134457 . PMID 22248319 . 
  137. 1 2 "El proyecto de la enfermedad de Huntington en Venezuela" . Sitio web de la Fundación de Enfermedades Hereditarias . Fundación de Enfermedades Hereditarias. 2008. Archivado del original el 10 de agosto de 2015. Recuperado el 8 de septiembre de 2008 .
  138. 1 2 "Un nuevo gen que contiene una repetición de trinucleótidos que está expandida e inestable en los cromosomas de la enfermedad de Huntington. El Grupo Colaborativo de Investigación de la Enfermedad de Huntington". Cell . 72 (6): 971– 983. Marzo de 1993. doi : 10.1016 /0092-8674(93)90585-E . hdl : 2027.42/30901 . PMID 8458085. S2CID 802885 .  
  139. ↑ Bertram L, Tanzi RE (junio de 2005). "La epidemiología genética de las enfermedades neurodegenerativas" . The Journal of Clinical Investigation . 115 (6): 1449– 1457. doi : 10.1172/JCI24761 . PMC 1137006. PMID 15931380 .  
  140. ↑ La Spada AR, Roling DB, Harding AE, Warner CL, Spiegel R, Hausmanowa-Petrusewicz I , et al. (diciembre de 1992). "Estabilidad meiótica y correlación genotipo-fenotipo de la repetición de trinucleótidos en la atrofia muscular espinal y bulbar ligada al cromosoma X". Nature Genetics . 2 (4): 301–4 . doi : 10.1038/ng1292-301 . PMID 1303283. S2CID 6603129 .   
  141. 1 2 3 Ross CA, Tabrizi SJ (enero de 2011). "Enfermedad de Huntington: de la patogénesis molecular al tratamiento clínico". The Lancet. Neurology . 10 (1): 83– 98. doi : 10.1016/S1474-4422(10)70245-3 . PMID 21163446. S2CID 17488174 .  
  142. 1 2 Smith JE, Cordero C (23 de mayo de 2023). "Buscado por la ciencia y luego olvidado" . The New York Times . Archivado del original el 23 de mayo de 2023. Recuperado el 23 de mayo de 2023 .
  143. ↑ "¿Qué es la EH?" . Asociación de la Enfermedad de Huntington . Archivado del original el 13 de diciembre de 2011 . Consultado el 18 de diciembre de 2011 .
  144. ↑ Davenport CB (mayo de 1915). "La corea de Huntington en relación con la herencia y la eugenesia" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 1 (5): 283– 5. Bibcode : 1915PNAS....1..283D . doi : 10.1073/pnas.1.5.283 . PMC 1090803. PMID 16575999 .  
  145. ↑ Rollin BE (2006). "La regulación de la investigación con animales y el surgimiento de la ética animal: una historia conceptual" (PDF) . Theoretical Medicine and Bioethics . 27 (4): 285– 304. doi : 10.1007/s11017-006-9007-8 . PMID 16937023. S2CID 18620094. Archivado del original (PDF) el 8 de octubre de 2020. Recuperado el 1 de diciembre de 2019 .  
  146. ↑ Doerflinger RM (febrero de 2008). "El problema del engaño en la investigación con células madre embrionarias" . Cell Proliferation . 41 (Supl. 1): 65–70 . doi : 10.1111/j.1365-2184.2008.00492.x . PMC 6496399. PMID 18181947 .  
  147. ↑ Chapman MA (julio de 1990). "Pruebas predictivas para enfermedades genéticas de inicio en la edad adulta: implicaciones éticas y legales del uso del análisis de ligamiento para la enfermedad de Huntington" . American Journal of Human Genetics . 47 (1): 1– 3. PMC 1683745. PMID 2140926 .  
  148. ↑ Huggins M, Bloch M, Kanani S, Quarrell OW, Theilman J, Hedrick A, et al. (julio de 1990). "Dilemas éticos y legales que surgen durante las pruebas predictivas para enfermedades de inicio en la edad adulta: la experiencia de la enfermedad de Huntington" . American Journal of Human Genetics . 47 (1): 4–12 . PMC 1683755. PMID 1971997 .   
  149. ↑ «Se extiende hasta 2017 la moratoria sobre genética en seguros» (Comunicado de prensa). Asociación de Aseguradoras Británicas. 5 de abril de 2011. Archivado del original el 4 de marzo de 2016. Consultado el 13 de enero de 2016 .
  150. ↑ "Experto respalda la divulgación de pruebas genéticas" . Artículo de la BBC. 7 de junio de 2007. Archivado del original el 26 de febrero de 2008.
  151. ↑ Binedell J, Soldan JR, Scourfield J, Harper PS (noviembre de 1996). "Pruebas predictivas de la enfermedad de Huntington: argumentos a favor de un enfoque de evaluación para las solicitudes de adolescentes" . Journal of Medical Genetics . 33 (11): 912–8 . doi : 10.1136/jmg.33.11.912 . PMC 1050784. PMID 8950670 .  
  152. ↑ Borry P, Goffin T, Nys H, Dierickx K (2008). "Pruebas genéticas predictivas en menores para enfermedades genéticas de aparición en la edad adulta" . The Mount Sinai Journal of Medicine, Nueva York . 75 (3): 287– 96. doi : 10.1002/msj.20038 . PMID 18704981 . 
  153. 1 2 3 Braude PR, De Wert GM, Evers-Kiebooms G, Pettigrew RA, Geraedts JP (diciembre de 1998). "Diagnóstico genético preimplantacional sin divulgación para la enfermedad de Huntington: dilemas prácticos y éticos". Diagnóstico prenatal . 18 (13): 1422– 6. doi : 10.1002/(SICI)1097-0223(199812)18:13 < 1422::AID-PD499 > 3.0.CO ; 2-R . PMID 9949442 . S2CID 39977672 .  
  154. ↑ "La Asociación Internacional de Huntington" . Asociación Internacional de Huntington. 2013. Archivado del original el 18 de abril de 2009. Consultado el 3 de abril de 2009 .
  155. ↑ "Resolución 531 del Senado de los Estados Unidos" . S. Res. 531. Senado de los Estados Unidos. 6 de abril de 2008. Archivado del original el 17 de noviembre de 2015. Consultado el 10 de agosto de 2008 .
  156. 1 2 3 Odling-Smee L (17 de mayo de 2007). "Filantropía biomédica: El árbol del dinero" . Nature . 447 (7142): 251. Bibcode : 2007Natur.447..251. . doi : 10.1038/447251a . S2CID 4357517 . 
  157. 1 2 "Enfermedad de Huntington: esperanza a través de la investigación" . www.ninds.nih.gov . Archivado del original el 25 de octubre de 2020. Consultado el 16 de noviembre de 2020 .
  158. ↑ Wild EJ, Tabrizi SJ (septiembre de 2014). "Objetivos para futuros ensayos clínicos en la enfermedad de Huntington: ¿qué hay en desarrollo?" . Trastornos del movimiento . 29 (11): 1434– 45. doi : 10.1002/mds.26007 . PMC 4265300 . PMID 25155142 .  
  159. 1 2 Solomon S (3 de mayo de 2017). "Taube financiará con 3 millones de dólares la investigación sobre la enfermedad de Huntington en EE. UU . " . The Times of Israel . Archivado del original el 3 de mayo de 2017 . Recuperado el 5 de mayo de 2017 .
  160. ↑ "Publicaciones científicas | Fundación CHDI" . chdifoundation.org . Archivado del original el 12 de diciembre de 2021. Consultado el 12 de diciembre de 2021 .
  161. ↑ "Fundación CHDI" . chdifoundation.org . Archivado del original el 14 de noviembre de 2020. Consultado el 13 de noviembre de 2020 .
  162. ↑ Check E (mayo de 2007). "Filantropía biomédica: ¿amor o dinero?" . Nature . 447 ( 7142): 252–3 . Bibcode : 2007Natur.447..252C . doi : 10.1038/447252a . PMID 17507955. S2CID 4318384 .  
  163. 1 2 Muñoz-Sanjuan I, Bates GP (febrero de 2011). "La importancia de integrar la investigación básica y clínica para el desarrollo de nuevas terapias para la enfermedad de Huntington" . The Journal of Clinical Investigation . 121 (2): 476– 83. doi : 10.1172/JCI45364 . PMC 3026740. PMID 21285520 .  
  164. ↑ McBride JL, Pitzer MR, Boudreau RL, Dufour B, Hobbs T, Ojeda SR, et al. (diciembre de 2011). " Seguridad preclínica de la supresión de HTT mediada por ARN de interferencia en el macaco rhesus como posible terapia para la enfermedad de Huntington" . Molecular Therapy . 19 (12): 2152–62 . doi : 10.1038/mt.2011.219 . PMC 3242667. PMID 22031240 .   
  165. ↑ Kordasiewicz HB, Stanek LM, Wancewicz EV, Mazur C, McAlonis MM, Pytel KA, et al. (junio de 2012). "Reversión terapéutica sostenida de la enfermedad de Huntington mediante la represión transitoria de la síntesis de huntingtina" . Neuron . 74 (6): 1031–44 . doi : 10.1016/j.neuron.2012.05.009 . PMC 3383626. PMID 22726834 .   
  166. ↑ Barnes DW, Whitley RJ (febrero de 1987). "Terapia antiviral y enfermedad pulmonar". Chest . 91 (2): 246– 51. doi : 10.1378/chest.91.2.246 . PMID 3026739 . 
  167. ↑ Gallagher J (19 de octubre de 2015). "Comienza el juicio histórico de Huntington" . BBC News . Archivado del original el 21 de octubre de 2015. Recuperado el 19 de octubre de 2015 .
  168. ↑"Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of IONIS-HTTRx in Patients With Early Manifest Huntington's Disease - Full Text View". ClinicalTrials.gov. Archived from the original on 29 September 2015. Retrieved 18 April 2016.
  169. ↑Wild EJ, Boggio R, Langbehn D, Robertson N, Haider S, Miller JR, et al. (May 2015). "Quantification of mutant huntingtin protein in cerebrospinal fluid from Huntington's disease patients". The Journal of Clinical Investigation. 125 (5): 1979–86. doi:10.1172/jci80743. PMC 4463213. PMID 25844897.
  170. ↑Chase A (May 2015). "Huntington disease: cerebrospinal fluid and MRI biomarkers for prodromal HD". Nature Reviews Neurology. 11 (5): 245. doi:10.1038/nrneurol.2015.63. PMID 25896083. S2CID 38300571.
  171. ↑Keiser MS, Kordasiewicz HB, McBride JL (April 2016). "Gene suppression strategies for dominantly inherited neurodegenerative diseases: lessons from Huntington's disease and spinocerebellar ataxia". Human Molecular Genetics. 25 (R1): R53–64. doi:10.1093/hmg/ddv442. PMC 4802374. PMID 26503961.
  172. ↑Kwon D (6 April 2021). "Genetic therapies offer new hope against incurable brain diseases". Nature. 592 (7853): 180–183. Bibcode:2021Natur.592..180K. doi:10.1038/d41586-021-00870-x. PMID 33824521. S2CID 233173862.
  173. ↑Harding R (26 April 2021). Fox L (ed.). "Huntington's disease clinical trial round up". HDBuzz. Archived from the original on 5 May 2021. Retrieved 5 May 2021.
  174. ↑"PTC518 PIVOT-HD Study Achieves Primary Endpoint" (Press release). PTC Therapeutics. 5 May 2025. Archived from the original on 20 May 2025. Retrieved 21 July 2025.
  175. ↑ Bhattacharyya A, Trotta CR, Narasimhan J, Wiedinger KJ, Li W, Effenberger KA, et al. (15 de diciembre de 2021). "Modificadores de empalme de moléculas pequeñas con actividad sistémica de reducción de HTT" . Nature Communications . 12 (1): 7299. Bibcode : 2021NatCo..12.7299B . doi : 10.1038/s41467-021-27157- z . ISSN 2041-1723 . PMC 8674292. PMID 34911927 .    
  176. ↑ "Estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de PTC518 en participantes con enfermedad de Huntington (EH)" . 19 de febrero de 2025.
  177. ↑ Bokinni Y (26 de septiembre de 2025). "Enfermedad de Huntington: explicación de la nueva terapia génica". BMJ . 390 r2029. doi : 10.1136/bmj.r2029 . PMID 41005963 . 
  178. ↑ UCL (24 de septiembre de 2025). "La terapia génica parece ralentizar la progresión de la enfermedad de Huntington" . Noticias de la UCL . Consultado el 30 de septiembre de 2025 .
  179. ↑ Gallagher J (24 de septiembre de 2025). "Tratan con éxito la enfermedad de Huntington por primera vez" . BBC News . Consultado el 24 de septiembre de 2025 .
  180. ↑ "CONOZCA EL COMPUESTO: AMT-130" . Grupo de Estudio de Huntington . Consultado el 2 de noviembre de 2025 .
  181. ↑ Kreimer S (22 de octubre de 2025). "Nueva terapia génica para la enfermedad de Huntington muestra una disminución del 75 % en la progresión de la enfermedad" . MedCentral . Consultado el 2 de noviembre de 2025 .
  182. ↑ "Una innovadora terapia génica para la enfermedad de Huntington ralentiza su progresión" . ABC News . 24 de septiembre de 2025. Consultado el 2 de noviembre de 2025 .
  183. 1 2 Djajadikerta A, Keshri S, Pavel M, Prestil R, Ryan L, Rubinsztein DC (abril de 2020). " Inducción de la autofagia como estrategia terapéutica para enfermedades neurodegenerativas" . Journal of Molecular Biology . Autophagy in Neurodegenerative Diseases. 432 (8): 2799– 2821. doi : 10.1016/j.jmb.2019.12.035 . PMID 31887286. S2CID 209518157. Archivado del original el 23 de mayo de 2022. Recuperado el 20 de junio de 2023 .  
  184. ↑ Ravikumar B, Vacher C, Berger Z, Davies JE, Luo S, Oroz LG, et al. (junio de 2004). " La inhibición de mTOR induce autofagia y reduce la toxicidad de las expansiones de poliglutamina en modelos de mosca y ratón de la enfermedad de Huntington" . Nature Genetics . 36 (6): 585– 595. doi : 10.1038/ng1362 . PMID 15146184. S2CID 7749825 .   
  185. ↑ Holley SM, Kamdjou T, Reidling JC, Fury B, Coleal-Bergum D, Bauer G, et al. (abril de 2018). "Efectos terapéuticos de las células madre en modelos de roedores de la enfermedad de Huntington: revisión y hallazgos electrofisiológicos" . CNS Neuroscience & Therapeutics . 24 (4). Wiley: 329–342 . doi : 10.1111/cns.12839 . PMC 6489814. PMID 29512295 .   
  186. ↑ Cundiff PE, Anderson SA (junio de 2011). "Impacto de las células madre pluripotentes inducidas en el estudio de las enfermedades del sistema nervioso central" . Current Opinion in Genetics & Development . 21 (3): 354– 61. doi : 10.1016/j.gde.2011.01.008 . PMC 3932563. PMID 21277194 .  
  187. 1 2 Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H, Bush AI, Conrad M, Dixon SJ, et al. (octubre de 2017). "Ferroptosis: un nexo regulado de muerte celular que vincula el metabolismo, la biología redox y la enfermedad" . Cell . 171 (2): 273– 285. doi : 10.1016/j.cell.2017.09.021 . PMC 5685180. PMID 28985560 .   
  188. ↑ "Búsqueda de: Enfermedad de Huntington - Lista de resultados - ClinicalTrials.gov" . clinicaltrials.gov . Archivado del original el 11 de noviembre de 2021. Consultado el 16 de noviembre de 2020 .
  189. ↑ "Ensayos clínicos finalizados" . Grupo de Estudio de Huntington. Archivado del original el 28 de junio de 2012. Consultado el 4 de febrero de 2012 .