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La anfetamina [ nota 2 ] es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) que se utiliza en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y la narcolepsia ; también se utiliza para tratar el trastorno por atracones en forma de lisdexanfetamina . Históricamente, se ha utilizado para tratar la congestión nasal y la depresión. La anfetamina también se utiliza para mejorar el rendimiento deportivo y cognitivo , y de forma recreativa como afrodisíaco y euforizante . Es un medicamento de venta con receta en muchos países, y la posesión y distribución no autorizadas de anfetamina suelen estar estrictamente controladas debido a los importantes riesgos para la salud asociados con su uso recreativo. [ fuentes 1 ]
La anfetamina fue descubierta como sustancia química en 1887 por Lazăr Edeleanu , y posteriormente como fármaco a finales de la década de 1920. Existe en dos enantiómeros : [ nota 3 ] levoanfetamina y dextroanfetamina . El primer fármaco de anfetamina fue Benzedrine . La anfetamina farmacéutica se prescribe como anfetamina racémica, Adderall , [ nota 4 ] dextroanfetamina o lisdexanfetamina . La anfetamina aumenta la neurotransmisión monoaminérgica y excitatoria en el cerebro, y sus efectos más pronunciados se dirigen a los sistemas de neurotransmisores de norepinefrina y dopamina . [ fuentes 2 ]
En dosis terapéuticas, la anfetamina provoca efectos emocionales y cognitivos como euforia , cambios en el deseo sexual , aumento del estado de alerta y mejora del control cognitivo . Induce efectos físicos como mejora del tiempo de reacción, resistencia a la fatiga, disminución del apetito , aumento de la frecuencia cardíaca y aumento de la fuerza muscular. Dosis mayores de anfetamina pueden afectar la función cognitiva e inducir una rápida degradación muscular . La adicción es un riesgo grave con el uso recreativo intensivo de anfetamina, pero es improbable que ocurra con el uso médico prolongado en dosis terapéuticas. Dosis muy altas pueden provocar psicosis , que rara vez ocurre incluso con dosis terapéuticas y durante el uso prolongado. Las dosis recreativas suelen ser mucho mayores que las dosis terapéuticas prescritas y conllevan un riesgo mucho mayor de efectos secundarios graves. [ fuentes 3 ]
La anfetamina pertenece a la clase de las fenetilaminas . También es el compuesto precursor de su propia clase estructural, las anfetaminas sustituidas [ nota 5 ] , que incluye sustancias importantes como el bupropión , la catinona , el MDMA y la metanfetamina . Como miembro de la clase de las fenetilaminas, la anfetamina también está químicamente relacionada con los neuromoduladores de aminas traza que se producen de forma natural , específicamente la fenetilamina y la N -metilfenetilamina , ambas producidas en el cuerpo humano. La fenetilamina es el compuesto precursor de la anfetamina, mientras que la N -metilfenetilamina es un isómero posicional de la anfetamina que difiere únicamente en la posición del grupo metilo [ fuentes 4 ] .
Usos
Médico
La anfetamina se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la narcolepsia y, en forma de lisdexanfetamina , el trastorno por atracones . [ 1 ] [ 33 ] [ 34 ] A veces se prescribe fuera de indicación para sus indicaciones médicas anteriores , particularmente para la depresión y el dolor crónico . [ 1 ] [ 50 ]
TDAH
Se sabe que la exposición prolongada a anfetaminas en dosis suficientemente altas en algunas especies animales produce un desarrollo anormal del sistema dopaminérgico o daño nervioso, [ 51 ] [ 52 ] pero, en humanos con TDAH, el uso prolongado de anfetaminas farmacéuticas en dosis terapéuticas parece mejorar el desarrollo cerebral y el crecimiento nervioso. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] Las revisiones de estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) sugieren que el tratamiento prolongado con anfetamina disminuye las anomalías en la estructura y función cerebral encontradas en sujetos con TDAH, y mejora la función en varias partes del cerebro, como el núcleo caudado derecho de los ganglios basales . [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]
Las revisiones de la investigación clínica sobre estimulantes han establecido la seguridad y la eficacia del uso continuo a largo plazo de anfetaminas para el tratamiento del TDAH. [ 43 ] [ 56 ] [ 57 ] Los ensayos controlados aleatorios de terapia continua con estimulantes para el tratamiento del TDAH que abarcan 2 años han demostrado la eficacia y la seguridad del tratamiento. [ 43 ] [ 56 ] Dos revisiones han indicado que la terapia continua a largo plazo con estimulantes para el TDAH es eficaz para reducir los síntomas centrales del TDAH (es decir, hiperactividad, falta de atención e impulsividad), mejorar la calidad de vida y el rendimiento académico, y producir mejoras en una gran cantidad de resultados funcionales [ nota 6 ] en 9 categorías de resultados relacionados con el rendimiento académico, el comportamiento antisocial , la conducción, el uso de drogas no medicinales, la obesidad, la ocupación, la autoestima , el uso de servicios (es decir, servicios académicos, ocupacionales, de salud, financieros y legales) y la función social. [ 43 ] [ 57 ] Además, una revisión sistemática metaanalítica de 2024 informó mejoras moderadas en la calidad de vida cuando se utiliza el tratamiento con anfetaminas para el TDAH. [ 59 ] Una revisión destacó un ensayo controlado aleatorizado de nueve meses de tratamiento con anfetaminas para el TDAH en niños que encontró un aumento promedio de 4,5 puntos de CI , aumentos continuos en la atención y disminuciones continuas en los comportamientos disruptivos y la hiperactividad. [ 56 ] Otra revisión indicó que, con base en los estudios de seguimiento más largos realizados hasta la fecha, la terapia con estimulantes de por vida que comienza durante la infancia es continuamente efectiva para controlar los síntomas del TDAH y reduce el riesgo de desarrollar un trastorno por consumo de sustancias en la edad adulta. [ 43 ]
Los modelos de TDAH sugieren que está asociado con deficiencias funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro ; [ 60 ] estas deficiencias funcionales implican una neurotransmisión de dopamina deficiente en la proyección mesocorticolímbica y una neurotransmisión de norepinefrina en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus coeruleus a la corteza prefrontal . [ 60 ] Los estimulantes como el metilfenidato y la anfetamina son eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. [ 24 ] [ 60 ] [ 61 ] Aproximadamente el 80% de quienes usan estos estimulantes ven mejoras en los síntomas del TDAH. [ 62 ] Los niños con TDAH que usan medicamentos estimulantes generalmente tienen mejores relaciones con sus compañeros y familiares, tienen un mejor rendimiento escolar, son menos distraídos e impulsivos y tienen mayores períodos de atención. [ 63 ] [ 64 ] Las revisiones Cochrane [ nota 7 ] sobre el tratamiento del TDAH en niños, adolescentes y adultos con anfetaminas farmacéuticas afirmaron que los estudios a corto plazo han demostrado que estos fármacos disminuyen la gravedad de los síntomas, pero tienen tasas de interrupción más altas que los medicamentos no estimulantes debido a sus efectos secundarios adversos . [ 66 ] [ 67 ] Sin embargo, una revisión sistemática metaanalítica de 2025 de 113 ensayos controlados aleatorizados encontró que los medicamentos estimulantes fueron la única intervención con una eficacia sólida a corto plazo y se asociaron con tasas de interrupción del tratamiento por todas las causas más bajas que los medicamentos no estimulantes (p. ej., atomoxetina ). [ nota 8 ] [ 68 ] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento del TDAH en niños con trastornos de tics como el síndrome de Tourette indicó que los estimulantes en general no empeoran los tics , pero las dosis altas de dextroanfetamina podrían exacerbar los tics en algunos individuos. [ 69 ]
Trastorno por atracones
El trastorno por atracones (TA) se caracteriza por episodios recurrentes y persistentes de ingesta compulsiva de alimentos. [ 70 ] Estos episodios suelen ir acompañados de una marcada angustia y una sensación de pérdida de control sobre la alimentación. [ 70 ] La fisiopatología del TA no se comprende completamente, pero se cree que implica una disfunción del circuito de recompensa dopaminérgico a lo largo del bucle cortico-estriatal-talámico-cortical . [ 71 ] [ 72 ] A partir de julio de 2024, la lisdexanfetamina es la única farmacoterapia aprobada por la USFDA y la TGA para el TA. [ 34 ] [ 73 ] La evidencia sugiere que la eficacia del tratamiento con lisdexanfetamina en el TA se basa, al menos en parte, en una superposición psicopatológica entre el TA y el TDAH, conceptualizado este último como un trastorno del control cognitivo que también se beneficia del tratamiento con lisdexanfetamina. [ 71 ] [ 72 ]
Los efectos terapéuticos de la lisdexanfetamina para el BED implican principalmente una acción directa en el sistema nervioso central después de la conversión a su metabolito farmacológicamente activo , la dextroanfetamina . [ 73 ] La dextroanfetamina aumenta la neurotransmisión dopaminérgica y noradrenérgica en la corteza prefrontal, una región del cerebro que regula el control cognitivo del comportamiento. [ 71 ] [ 73 ] De manera similar a su efecto terapéutico en el TDAH, la dextroanfetamina mejora el control cognitivo y puede reducir la impulsividad en pacientes con BED al mejorar los procesos cognitivos responsables de anular las respuestas de alimentación prepotentes que preceden a los episodios de atracones. [ 71 ] [ 74 ] [ 75 ] La dextroanfetamina también es un agonista completo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1), un receptor acoplado a proteína G que regula los sistemas monoaminérgicos en el cerebro; [ 76 ] [ 77 ] La activación de TAAR1 puede restaurar la señalización dopaminérgica alterada en la corteza prefrontal y, por lo tanto, corregir los déficits en el control inhibitorio asociados con los comportamientos de atracones. [ 77 ] Junto con su efecto en el control cognitivo, la supresión del apetito es un efecto secundario común de la lisdexanfetamina y se asocia con una ingesta reducida de alimentos. [ 75 ] [ 78 ] Se cree que las anfetaminas atenúan la sensación de hambre a través de acciones en el hipotálamo lateral ; [ 79 ] se piensa que esto implica un aumento de la señalización catecolaminérgica y la inducción del transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART), un neuropéptido hipotalámico involucrado en la regulación de la ingesta de alimentos. [ 79 ] Si bien la supresión del apetito puede influir en la magnitud de las reducciones en la ingesta de alimentos, tres revisiones médicas indican que la mejora del control cognitivo por parte de la lisdexanfetamina es el principal efecto terapéutico para reducir los síntomas de atracones y probablemente sea necesario para abordar la psicopatología subyacente del trastorno. [ 71 ] [ 78 ] [ 75 ] Esta opinión está respaldada por el fracaso de los medicamentos contra la obesidad.y otros supresores del apetito para reducir significativamente la gravedad de los síntomas del trastorno por atracones, a pesar de su capacidad para producir pérdida de peso. [ 78 ]
Las revisiones médicas de ensayos controlados aleatorios han demostrado que la lisdexanfetamina, en dosis entre 50 y 70 mg, es segura y eficaz para el tratamiento del trastorno por atracones de moderado a grave en adultos. [ fuentes 5 ] Estas revisiones sugieren que la lisdexanfetamina es persistentemente eficaz en el tratamiento del trastorno por atracones y se asocia con reducciones significativas en el número de días de atracones y episodios de atracones por semana. [ fuentes 5 ] Además, una revisión sistemática metaanalítica destacó un estudio de extensión de seguridad y tolerabilidad abierto de 12 meses que informó que la lisdexanfetamina siguió siendo eficaz para reducir el número de días de atracones durante la duración del estudio. [ 75 ] Además, tanto una revisión como una revisión sistemática metaanalítica encontraron que la lisdexanfetamina era superior al placebo en varias medidas de resultados secundarios, incluyendo el cese persistente de los atracones, la reducción de los síntomas de atracones relacionados con el trastorno obsesivo-compulsivo, la reducción del peso corporal y la reducción de los triglicéridos. [ 72 ] [ 75 ] La lisdexanfetamina, como todas las anfetaminas farmacéuticas, tiene efectos supresores directos del apetito que pueden ser terapéuticamente útiles tanto en el trastorno por atracón como en sus comorbilidades. [ 34 ] [ 75 ] Con base en revisiones de estudios de neuroimagen que involucran participantes diagnosticados con trastorno por atracón, la neuroplasticidad terapéutica en las vías dopaminérgicas y noradrenérgicas por el uso prolongado de lisdexanfetamina puede estar implicada en las mejoras duraderas en la regulación de los comportamientos alimentarios que se observan. [ 34 ] [ 73 ] [ 75 ]
Narcolepsia
La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño-vigilia que se asocia con somnolencia diurna excesiva, cataplejía y parálisis del sueño . [ 81 ] Los pacientes con narcolepsia se diagnostican como tipo 1 o tipo 2, y solo el primero presenta síntomas de cataplejía. [ 82 ] La narcolepsia tipo 1 resulta de la pérdida de aproximadamente 70 000 neuronas liberadoras de orexina en el hipotálamo lateral , lo que conduce a niveles significativamente reducidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo ; [ 14 ] [ 83 ] esta reducción es un biomarcador diagnóstico para la narcolepsia tipo 1. [ 82 ] Las neuronas de orexina del hipotálamo lateral inervan todos los componentes del sistema reticular activador ascendente (SRA), que incluye núcleos noradrenérgicos , dopaminérgicos , histaminérgicos y serotoninérgicos que promueven la vigilia . [ 83 ] [ 84 ]
El modo de acción terapéutica de la anfetamina en la narcolepsia implica principalmente aumentar la actividad de los neurotransmisores monoaminérgicos en el ARAS. [ 14 ] [ 85 ] [ 86 ] Esto incluye neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus , neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral , neuronas histaminérgicas en el núcleo tuberomamilar y neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe dorsal . [ 84 ] [ 86 ] La dextroanfetamina, el enantiómero más dopaminérgico de la anfetamina, es particularmente eficaz para promover la vigilia porque la liberación de dopamina tiene la mayor influencia en la activación cortical y la excitación cognitiva, en relación con otras monoaminas. [ 14 ] [ 87 ] Por el contrario, la levoanfetamina puede tener un mayor efecto sobre la cataplejía, un síntoma más sensible a los efectos de la norepinefrina y la serotonina. [ 14 ] Los núcleos noradrenérgicos y serotoninérgicos en el ARAS participan en la regulación del ciclo del sueño REM y funcionan como células "REM-off", y el efecto de la anfetamina sobre la norepinefrina y la serotonina contribuye a la supresión del sueño REM y a una posible reducción de la cataplejía a dosis altas. [ 14 ] [ 82 ] [ 84 ]
La guía de práctica clínica de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) de 2021 recomienda condicionalmente la dextroanfetamina para el tratamiento de la narcolepsia tipo 1 y tipo 2. [ 88 ] El tratamiento con anfetaminas farmacéuticas es generalmente menos preferido en relación con otros estimulantes (p. ej., modafinilo ) y se considera una opción de tratamiento de tercera línea . [ 46 ] [ 89 ] [ 90 ] Las revisiones médicas indican que la anfetamina es segura y eficaz para el tratamiento de la narcolepsia. [ 14 ] [ 46 ] [ 88 ] La anfetamina parece ser más eficaz para mejorar los síntomas asociados con la hipersomnia , con tres revisiones que encontraron reducciones clínicamente significativas en la somnolencia diurna en pacientes con narcolepsia. [ 14 ] [ 46 ] [ 88 ] Además, estas revisiones sugieren que la anfetamina puede mejorar los síntomas de cataplejía de manera dosis-dependiente. [ 14 ] [ 46 ] [ 88 ] Sin embargo, la calidad de la evidencia de estos hallazgos es baja y, en consecuencia, se refleja en la recomendación condicional de la AASM para la dextroanfetamina como opción de tratamiento para la narcolepsia. [ 88 ]
Mejorar el rendimiento
Rendimiento cognitivo
En 2015, una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos clínicos de alta calidad encontraron que, cuando se usa en dosis bajas (terapéuticas), la anfetamina produce mejoras modestas pero inequívocas en la cognición, incluyendo la memoria de trabajo , la memoria episódica a largo plazo , el control inhibitorio y algunos aspectos de la atención , en adultos sanos normales; [ 91 ] [ 92 ] se sabe que estos efectos de mejora cognitiva de la anfetamina están parcialmente mediados a través de la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del receptor α 2 -adrenérgico en la corteza prefrontal . [ 24 ] [ 91 ] Una revisión sistemática de 2014 encontró que las dosis bajas de anfetamina también mejoran la consolidación de la memoria , lo que a su vez conduce a una mejor recuperación de la información . [ 93 ] Las dosis terapéuticas de anfetamina también mejoran la eficiencia de la red cortical, un efecto que media las mejoras en la memoria de trabajo en todos los individuos. [ 24 ] [ 94 ] La anfetamina y otros estimulantes para el TDAH también mejoran la saliencia de la tarea (motivación para realizar una tarea) y aumentan la excitación (vigilia), lo que a su vez promueve el comportamiento dirigido a objetivos. [ 24 ] [ 95 ] [ 96 ] Los estimulantes como la anfetamina pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas y son utilizados por algunos estudiantes como ayuda para el estudio y la realización de exámenes. [ 24 ] [ 96 ] [ 97 ] Según estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autoinformados, entre el 5 % y el 35 % de los estudiantes universitarios utilizan estimulantes para el TDAH desviados , que se utilizan principalmente para mejorar el rendimiento académico en lugar de como drogas recreativas. [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] Sin embargo, las dosis altas de anfetamina que superan el rango terapéutico pueden interferir con la memoria de trabajo y otros aspectos del control cognitivo. [ 24 ] [ 96 ]
Rendimiento físico
La anfetamina es utilizada por algunos atletas por sus efectos psicológicos y de mejora del rendimiento atlético , como el aumento de la resistencia y el estado de alerta; [ 25 ] [ 39 ] sin embargo, el uso no médico de anfetamina está prohibido en eventos deportivos que están regulados por agencias antidopaje universitarias, nacionales e internacionales. [ 101 ] [ 102 ] En personas sanas a dosis terapéuticas orales, se ha demostrado que la anfetamina aumenta la fuerza muscular , la aceleración, el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas y la resistencia (es decir, retrasa la aparición de la fatiga ), al tiempo que mejora el tiempo de reacción . [ 25 ] [ 103 ] [ 104 ] La anfetamina mejora la resistencia y el tiempo de reacción principalmente a través de la inhibición de la recaptación y la liberación de dopamina en el sistema nervioso central. [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] La anfetamina y otros fármacos dopaminérgicos también aumentan la potencia de salida a niveles fijos de esfuerzo percibido al anular un "interruptor de seguridad", lo que permite que el límite de temperatura central aumente para acceder a una capacidad de reserva que normalmente está fuera de los límites. [ 104 ] [ 106 ] [ 107 ] A dosis terapéuticas, los efectos adversos de la anfetamina no impiden el rendimiento atlético; [ 25 ] [ 103 ] sin embargo, a dosis mucho más altas, la anfetamina puede inducir efectos que perjudican gravemente el rendimiento, como la degradación muscular rápida y la temperatura corporal elevada . [ 26 ] [ 103 ]
Recreativo
La anfetamina, específicamente el enantiómero dextrorrotatorio más dopaminérgico ( dextroanfetamina ), también se usa recreativamente como euforizante y afrodisíaco, y como otras anfetaminas ; se usa como droga de club por su subidón energético y eufórico. La dextroanfetamina (d-anfetamina) se considera que tiene un alto potencial de abuso de manera recreativa ya que las personas generalmente informan sentirse eufóricas , más alertas y más enérgicas después de tomar la droga. [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] Una parte notable de la subcultura mod de la década de 1960 en el Reino Unido fue el uso recreativo de anfetamina, que se usaba para alimentar bailes que duraban toda la noche en clubes como el Twisted Wheel de Manchester . Los informes de los periódicos describían a los bailarines saliendo de los clubes a las 5 de la mañana con las pupilas dilatadas. [ 111 ] Los Mods usaban la droga para la estimulación y el estado de alerta , que consideraban diferente de la intoxicación causada por el alcohol y otras drogas. [ 111 ] El Dr. Andrew Wilson argumenta que para una minoría significativa, "las anfetaminas simbolizaban la imagen inteligente, atenta y genial" y que buscaban "estimulación, no intoxicación [...] mayor consciencia, no escape" y " confianza y elocuencia" en lugar de la " estupidez ebria de generaciones anteriores". [ 111 ] Las propiedades dopaminérgicas (recompensantes) de la dextroanfetamina afectan el circuito mesocorticolímbico ; un grupo de estructuras neuronales responsables de la saliencia de incentivo (es decir, "querer"; deseo o ansia de una recompensa y motivación), refuerzo positivo y emociones de valencia positiva , particularmente aquellas que implican placer . [ 112 ] Grandes dosis recreativas de dextroanfetamina pueden producir síntomas de sobredosis de dextroanfetamina . [ 110 ] Los usuarios recreativos a veces abren las cápsulas de dexedrina y trituran el contenido para inhalarlo (esnifarlo) o posteriormente disolverlo en agua e inyectarlo. [ 110 ] Las formulaciones de liberación inmediata tienen un mayor potencial de abuso por vía nasal (esnifar) o inyección intravenosa debido a un perfil farmacocinético más favorable y una fácil triturabilidad (especialmente las tabletas). [ 113] [ 114 ] La inyección en el torrente sanguíneo puede ser peligrosa porque los excipientes insolubles dentro de las tabletas pueden bloquear los vasos sanguíneos pequeños. [ 110 ] El uso excesivo crónico de dextroanfetamina puede provocar unadependencia grave a la droga, lo que resulta en síntomas de abstinencia cuando se interrumpe su consumo. [ 110 ]
Contraindicaciones
Según el Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), [ nota 9 ] la anfetamina está contraindicada en personas con antecedentes de abuso de drogas , [ nota 10 ] enfermedad cardiovascular , agitación grave o ansiedad grave. [ 33 ] [ 26 ] [ 116 ] También está contraindicada en personas con arteriosclerosis avanzada (endurecimiento de las arterias), glaucoma (aumento de la presión ocular), hipertiroidismo (producción excesiva de hormona tiroidea) o hipertensión moderada a grave . [ 33 ] [ 26 ] [ 116 ] Estas agencias indican que las personas que han experimentado reacciones alérgicas a otros estimulantes o que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no deben tomar anfetamina, [ 33 ] [ 26 ] [ 116 ] aunque se ha documentado el uso concomitante seguro de anfetamina e inhibidores de la monoaminooxidasa. [ 117 ] [ 118 ] Estas agencias también afirman que cualquier persona con anorexia nerviosa , trastorno bipolar , depresión, hipertensión, problemas hepáticos o renales, manía , psicosis , fenómeno de Raynaud , convulsiones , problemas de tiroides , tics o síndrome de Tourette debe controlar sus síntomas mientras toma anfetamina. [ 26 ] [ 116 ] La evidencia de estudios en humanos indica que el uso terapéutico de anfetamina no causa anomalías del desarrollo en el feto o los recién nacidos (es decir, no es un teratógeno humano ), pero el abuso de anfetamina sí representa riesgos para el feto. [ 116 ] También se ha demostrado que la anfetamina pasa a la leche materna, por lo que el IPCS y la FDA aconsejan a las madres que eviten amamantar cuando la usan. [ 26 ] [ 116 ] Debido al potencial de alteraciones reversibles del crecimiento, [ nota 11 ]La FDA recomienda controlar la estatura y el peso de los niños y adolescentes a quienes se les receta un medicamento con anfetaminas. [ 26 ]
Efectos adversos
Los efectos secundarios adversos de la anfetamina son numerosos y variados, y la cantidad de anfetamina utilizada es el factor principal para determinar la probabilidad y la gravedad de los efectos adversos. [ 26 ] [ 39 ] Los productos de anfetamina como Adderall , Vyvanse y sus equivalentes genéricos están actualmente aprobados por la FDA de EE. UU. para uso terapéutico a largo plazo. [ 36 ] [ 26 ] El uso recreativo de anfetamina generalmente implica dosis mucho mayores, que tienen un mayor riesgo de efectos adversos graves que las dosis utilizadas con fines terapéuticos. [ 39 ]
Físico
Los efectos secundarios cardiovasculares pueden incluir hipertensión o hipotensión por una respuesta vasovagal , fenómeno de Raynaud (reducción del flujo sanguíneo a las manos y los pies) y taquicardia (aumento de la frecuencia cardíaca). [ 120 ] [ 39 ] [ 119 ] Los efectos secundarios sexuales en los hombres pueden incluir disfunción eréctil , erecciones frecuentes o erecciones prolongadas . [ 26 ] Los efectos secundarios gastrointestinales pueden incluir dolor abdominal , estreñimiento , diarrea y náuseas . [ 1 ] [ 26 ] [ 121 ] Otros posibles efectos secundarios físicos incluyen pérdida del apetito , visión borrosa , sequedad de boca , bruxismo (rechinar excesivo de dientes) , hemorragia nasal, sudoración profusa, rinitis medicamentosa (congestión nasal inducida por fármacos), umbral convulsivo reducido , tics (un tipo de trastorno del movimiento) y pérdida de peso . [ fuentes 6 ] Los efectos secundarios físicos peligrosos son raros a las dosis farmacéuticas típicas. [ 39 ]
La anfetamina estimula los centros respiratorios medulares , produciendo respiraciones más rápidas y profundas. [ 39 ] En una persona normal a dosis terapéuticas, este efecto generalmente no es perceptible, pero cuando la respiración ya está comprometida, puede ser evidente. [ 39 ] La anfetamina también induce la contracción del esfínter de la vejiga urinaria , el músculo que controla la micción, lo que puede resultar en dificultad para orinar. [ 39 ] Este efecto puede ser útil en el tratamiento de la enuresis y la pérdida del control de la vejiga . [ 39 ] Los efectos de la anfetamina en el tracto gastrointestinal son impredecibles. [ 39 ] Si la actividad intestinal es alta, la anfetamina puede reducir la motilidad gastrointestinal (la velocidad a la que el contenido se mueve a través del sistema digestivo); [ 39 ] sin embargo, la anfetamina puede aumentar la motilidad cuando el músculo liso del tracto está relajado. [ 39 ] La anfetamina también tiene un ligero efecto analgésico y puede potenciar los efectos analgésicos de los opioides . [ 123 ]
Estudios encargados por la FDA en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , infarto y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de anfetaminas u otros estimulantes para el TDAH. [ Fuentes 7 ] Estos hallazgos fueron corroborados posteriormente por un metaanálisis de 2022 que incluyó a casi cuatro millones de participantes y que no encontró asociación entre el uso terapéutico de anfetaminas y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares en ningún grupo de edad. [ 128 ] Sin embargo, los fármacos con anfetaminas están contraindicados en personas con enfermedades cardiovasculares preexistentes. [ Fuentes 8 ]
Psicológico
En dosis terapéuticas normales, los efectos secundarios psicológicos más comunes de la anfetamina incluyen aumento del estado de alerta , aprensión, concentración , iniciativa, autoconfianza y sociabilidad, cambios de humor ( estado de ánimo eufórico seguido de un estado de ánimo ligeramente deprimido ), insomnio o vigilia y disminución de la sensación de fatiga. [ 26 ] [ 39 ] Los efectos secundarios menos comunes incluyen ansiedad , cambio en la libido , grandiosidad , irritabilidad , comportamientos repetitivos u obsesivos e inquietud; [ fuentes 9 ] estos efectos dependen de la personalidad del usuario y su estado mental actual. [ 39 ] La psicosis por anfetamina (p. ej., delirios y paranoia ) puede ocurrir en usuarios intensivos. [ 26 ] [ 40 ] [ 41 ] Aunque muy rara, esta psicosis también puede ocurrir en dosis terapéuticas durante la terapia a largo plazo. [ 26 ] [ 41 ] [ 42 ] Según la FDA, "no hay evidencia sistemática" de que los estimulantes produzcan comportamiento agresivo u hostilidad. [ 26 ]
También se ha demostrado que la anfetamina produce una preferencia condicionada por el lugar en humanos que toman dosis terapéuticas, [ 66 ] [ 130 ] lo que significa que los individuos adquieren una preferencia por pasar tiempo en lugares donde previamente han consumido anfetamina. [ 130 ] [ 131 ]
Trastornos por refuerzo
Adicción
La adicción es un riesgo grave con el uso recreativo intensivo de anfetaminas, pero es poco probable que ocurra con el uso médico a largo plazo en dosis terapéuticas; [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] de hecho, la terapia con estimulantes de por vida para el TDAH que comienza durante la infancia reduce el riesgo de desarrollar trastornos por consumo de sustancias en la edad adulta. [ 43 ]La sobreactivación patológica de la vía mesolímbica , una vía dopaminérgica que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens , juega un papel central en la adicción a las anfetaminas. [ 140 ] [ 141 ] Las personas que se autoadministran frecuentemente altas dosis de anfetamina tienen un alto riesgo de desarrollar una adicción a las anfetaminas, ya que el uso crónico en altas dosis aumenta gradualmente el nivel de accumbens ΔFosB , un "interruptor molecular" y "proteína de control maestro" para la adicción. [ 132 ] [ 142 ] [ 143 ] Una vez que el núcleo accumbens ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, comienza a aumentar la gravedad del comportamiento adictivo (es decir, la búsqueda compulsiva de drogas) con mayores aumentos en su expresión. [ 142 ] [ 144 ] Si bien actualmente no hay medicamentos efectivos para tratar la adicción a las anfetaminas, participar regularmente en ejercicio aeróbico sostenido parece reducir el riesgo de desarrollar dicha adicción. [ 145 ] [ 146 ] La terapia con ejercicios mejora los resultados del tratamiento clínico y puede utilizarse como terapia complementaria con terapias conductuales para la adicción. [ 145 ] [ 147 ] [ fuentes 10 ]
Mecanismos biomoleculares
El uso crónico de anfetaminas en dosis excesivas provoca alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica , que surgen a través de mecanismos transcripcionales y epigenéticos . [ 143 ] [ 148 ] [ 149 ] Los factores de transcripción más importantes [ nota 12 ] que producen estas alteraciones son el homólogo B del oncogén viral del osteosarcoma murino Delta FBJ ( ΔFosB ), la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NF-κB ). [ 143 ] ΔFosB es el mecanismo biomolecular más significativo en la adicción porque la sobreexpresión de ΔFosB (es decir, un nivel anormalmente alto de expresión génica que produce un fenotipo pronunciado relacionado con el gen ) en las neuronas espinosas medianas de tipo D1 en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente [ nota 13 ] para muchas de las adaptaciones neuronales y regula múltiples efectos conductuales (por ejemplo, sensibilización a la recompensa y autoadministración de drogas en escalada ) involucrados en la adicción. [ 132 ] [ 142 ] [ 143 ] Una vez que ΔFosB se sobreexpresa suficientemente, induce un estado adictivo que se vuelve cada vez más grave con mayores aumentos en la expresión de ΔFosB. [ 132 ] [ 142 ] Se ha relacionado con adicciones al alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otras. [ fuentes 11 ]
ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una enzima histona metiltransferasa , se oponen a la función de ΔFosB e inhiben los aumentos en su expresión. [ 132 ] [ 143 ] [ 153 ] La sobreexpresión suficiente de ΔJunD en el núcleo accumbens con vectores virales puede bloquear por completo muchas de las alteraciones neuronales y conductuales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [ 143 ] De manera similar, la hiperexpresión de accumbal G9a resulta en un marcado aumento de la dimetilación del residuo de lisina 9 de la histona 3 ( H3K9me2 ) y bloquea la inducción de la plasticidad neuronal y conductual mediada por ΔFosB por el uso crónico de drogas, [ fuentes 12 ] que ocurre a través de la represión mediada por H3K9me2 de los factores de transcripción para ΔFosB y la represión mediada por H3K9me2 de varios objetivos transcripcionales de ΔFosB (por ejemplo, CDK5 ). [ 143 ] [ 153 ] [ 154 ] ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales , como la comida apetitosa, el sexo y el ejercicio. [ 144 ] [ 143 ] [ 157 ] Dado que tanto las recompensas naturales como las drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, hacen que el cerebro produzca más de ella), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico de adicción similar. [ 144 ] [ 143 ] En consecuencia, ΔFosB es el factor más significativo involucrado tanto en la adicción a las anfetaminas como en las adicciones sexuales inducidas por anfetaminas , que son comportamientos sexuales compulsivos que resultan de la actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. [ 144 ] [ 158 ] [ 159 ] Estas adicciones sexuales están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre en algunos pacientes que toman drogas dopaminérgicas . [ 144 ] [ 157 ]
Los efectos de la anfetamina en la regulación genética dependen tanto de la dosis como de la vía de administración. [ 149 ] La mayor parte de la investigación sobre la regulación genética y la adicción se basa en estudios con animales a los que se les administró anfetamina por vía intravenosa en dosis muy altas. [ 149 ] Los pocos estudios que han utilizado dosis terapéuticas humanas equivalentes (ajustadas al peso) y administración oral muestran que estos cambios, si se producen, son relativamente menores. [ 149 ] Esto sugiere que el uso médico de la anfetamina no afecta significativamente la regulación genética. [ 149 ]
Tratamientos farmacológicos
A diciembre de 2019,No existe una farmacoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [ 160 ] [ 161 ] [ 162 ] Las revisiones de 2015 y 2016 indicaron que los agonistas selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo como tratamiento para las adicciones a los psicoestimulantes; [ 38 ] [ 163 ] sin embargo, a partir de febrero de 2016,Los únicos compuestos que se sabe que funcionan como agonistas selectivos de TAAR1 son fármacos experimentales . [ 38 ] [ 163 ] La adicción a las anfetaminas está mediada en gran medida por una mayor activación de los receptores de dopamina y los receptores NMDA colocalizados [ nota 14 ] en el núcleo accumbens; [ 141 ] los iones de magnesio inhiben los receptores NMDA bloqueando el canal de calcio del receptor . [ 141 ] [ 164 ] Una revisión sugirió que, basándose en pruebas en animales, el uso patológico (inductor de adicción) de psicoestimulantes reduce significativamente el nivel de magnesio intracelular en todo el cerebro. [ 141 ] Se ha demostrado que el tratamiento con magnesio suplementario [ nota 15 ] reduce la autoadministración de anfetaminas (es decir, dosis administradas a uno mismo) en humanos, pero no es una monoterapia eficaz para la adicción a las anfetaminas. [ 141 ]
Una revisión sistemática y un metaanálisis de 2019 evaluaron la eficacia de 17 farmacoterapias diferentes utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECA) para la adicción a la anfetamina y la metanfetamina; [ 161 ] encontraron solo evidencia de baja fuerza de que el metilfenidato podría reducir la autoadministración de anfetamina o metanfetamina. [ 161 ] Hubo evidencia de fuerza baja a moderada de que la mayoría de los otros medicamentos utilizados en los ECA, que incluyeron antidepresivos (bupropión, mirtazapina , sertralina ), antipsicóticos ( aripiprazol ), anticonvulsivos ( topiramato , baclofeno , gabapentina ), naltrexona , vareniclina , citicolina , ondansetrón , prometa , riluzol , atomoxetina , dextroanfetamina y modafinilo . [ 161 ]
Tratamientos conductuales
Una revisión sistemática y un metaanálisis en red de 2018 de 50 ensayos que involucraron 12 intervenciones psicosociales diferentes para la adicción a la anfetamina, la metanfetamina o la cocaína encontraron que la terapia combinada con manejo de contingencias y enfoque de refuerzo comunitario tuvo la mayor eficacia (es decir, tasa de abstinencia) y aceptabilidad (es decir, menor tasa de abandono). [ 165 ] Otras modalidades de tratamiento examinadas en el análisis incluyeron monoterapia con manejo de contingencias o enfoque de refuerzo comunitario, terapia cognitivo-conductual , programas de 12 pasos , terapias basadas en recompensas no contingentes, terapia psicodinámica y otras terapias combinadas que involucran estas. [ 165 ]
Además, la investigación sobre los efectos neurobiológicos del ejercicio físico sugiere que el ejercicio aeróbico diario, especialmente el ejercicio de resistencia (por ejemplo, correr maratones ), previene el desarrollo de la adicción a las drogas y es una terapia adyuvante eficaz (es decir, un tratamiento suplementario) para la adicción a las anfetaminas. [ fuentes 10 ] El ejercicio conduce a mejores resultados del tratamiento cuando se utiliza como tratamiento adyuvante, particularmente para las adicciones a los psicoestimulantes. [ 145 ] [ 147 ] [ 166 ] En particular, el ejercicio aeróbico disminuye la autoadministración de psicoestimulantes, reduce la reinstauración (es decir, la recaída) de la búsqueda de drogas e induce un aumento de la densidad del receptor de dopamina D 2 (DRD2) en el cuerpo estriado . [ 144 ] [ 166 ] Esto es lo opuesto al uso patológico de estimulantes, que induce una disminución de la densidad de DRD2 en el cuerpo estriado. [ 144 ] Una revisión señaló que el ejercicio también puede prevenir el desarrollo de una adicción a las drogas al alterar la inmunorreactividad de ΔFosB o c-Fos en el cuerpo estriado u otras partes del sistema de recompensa . [ 146 ]
Dependencia y abstinencia
La tolerancia a las drogas se desarrolla rápidamente en el abuso de anfetaminas (es decir, el uso recreativo de anfetaminas), por lo que los períodos de abuso prolongado requieren dosis cada vez mayores de la droga para lograr el mismo efecto. [ 167 ] [ 168 ] Según una revisión Cochrane sobre la abstinencia en individuos que usan compulsivamente anfetaminas y metanfetaminas, "cuando los usuarios crónicos de grandes cantidades interrumpen abruptamente el uso de anfetaminas, muchos informan un síndrome de abstinencia limitado en el tiempo que ocurre dentro de las 24 horas de su última dosis". [ 169 ] Esta revisión señaló que los síntomas de abstinencia en usuarios crónicos de dosis altas son frecuentes, ocurren en aproximadamente el 88% de los casos, y persisten durante 3 a 4 semanas con una marcada fase de "caída" que ocurre durante la primera semana. [ 169 ] Los síntomas de abstinencia de anfetaminas pueden incluir ansiedad, antojo de la droga , estado de ánimo deprimido , fatiga , aumento del apetito , aumento o disminución del movimiento , falta de motivación, insomnio o somnolencia y sueños lúcidos . [ 169 ] La revisión indicó que la gravedad de los síntomas de abstinencia está correlacionada positivamente con la edad del individuo y el grado de su dependencia. [ 169 ]
Según una revisión de 2025, la interrupción de la anfetamina en dosis terapéuticas no suele producir síntomas de abstinencia. [ 170 ] La interrupción de la anfetamina puede provocar una recurrencia de los síntomas del TDAH debido al cese de los efectos farmacológicos relacionados con el tratamiento. [ 170 ] En los casos en que se producen síntomas de abstinencia leves, se pueden evitar reduciendo gradualmente la dosis. [ 1 ] A diferencia del abuso de anfetaminas, donde la tolerancia al fármaco requiere dosis crecientes para lograr el mismo efecto, la tolerancia a dosis clínicamente relevantes de anfetamina se estabiliza después del período de titulación inicial, y no se requieren "descansos farmacológicos" (es decir, interrupción temporal del tratamiento) para prevenir el desarrollo de tolerancia. [ 170 ] [ 171 ] Una revisión sistemática de 2026 sobre la tolerancia a la medicación para el TDAH encontró evidencia de que se desarrolla tolerancia a algunos efectos del estado afectivo de la anfetamina (por ejemplo, estado de ánimo positivo y gusto por la droga ) dentro de las dos semanas de uso diario, pero poca o ninguna evidencia de tolerancia a largo plazo a sus efectos terapéuticos o cardiovasculares. [ 171 ]
Sobredosis
Una sobredosis de anfetamina puede provocar muchos síntomas diferentes, pero rara vez es mortal con la atención adecuada. [ 1 ] [ 116 ] [ 172 ] La gravedad de los síntomas de sobredosis aumenta con la dosis y disminuye con la tolerancia a la anfetamina. [ 39 ] [ 116 ] Se sabe que las personas tolerantes han tomado hasta 5 gramos de anfetamina en un día, lo que es aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica diaria máxima. [ 116 ] Los síntomas de una sobredosis moderada y extremadamente grande se enumeran a continuación; la intoxicación mortal por anfetamina generalmente también implica convulsiones y coma . [ 26 ] [ 39 ] En 2013, la sobredosis de anfetamina, metanfetamina y otros compuestos implicados en un " trastorno por consumo de anfetamina " resultó en un estimado de 3788 muertes en todo el mundo ( 3425–4145 muertes, confianza del 95 % ). [ nota 16 ] [ 173 ]
Toxicidad
En roedores y primates, dosis suficientemente altas de anfetamina causan neurotoxicidad dopaminérgica , o daño a las neuronas dopaminérgicas, que se caracteriza por degeneración de terminales dopaminérgicas y reducción de la función de transportadores y receptores. [ 175 ] [ 176 ] No hay evidencia de que la anfetamina sea directamente neurotóxica en humanos. [ 177 ] [ 178 ] Sin embargo, grandes dosis de anfetamina pueden causar indirectamente neurotoxicidad dopaminérgica como resultado de hiperpirexia , la formación excesiva de especies reactivas de oxígeno y el aumento de la autooxidación de la dopamina. [ fuentes 14 ] Los modelos animales de neurotoxicidad por exposición a altas dosis de anfetamina indican que la aparición de hiperpirexia (es decir, temperatura corporal central ≥ 40 °C) es necesaria para el desarrollo de la neurotoxicidad inducida por anfetamina. [ 176 ] Es probable que las elevaciones prolongadas de la temperatura cerebral por encima de 40 °C promuevan el desarrollo de neurotoxicidad inducida por anfetaminas en animales de laboratorio al facilitar la producción de especies reactivas de oxígeno, alterar la función de las proteínas celulares y aumentar transitoriamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica . [ 176 ]
Psicosis
Una sobredosis de anfetaminas puede provocar una psicosis estimulante que puede incluir diversos síntomas, como delirios y paranoia. [ 40 ] [ 41 ] Una revisión Cochrane sobre el tratamiento de la psicosis por anfetaminas, dextroanfetaminas y metanfetaminas indica que entre el 5 % y el 15 % de los usuarios no se recuperan por completo. [ 40 ] [ 181 ] Según la misma revisión, existe al menos un ensayo que demuestra que los antipsicóticos resuelven eficazmente los síntomas de la psicosis aguda por anfetaminas. [ 40 ] La psicosis rara vez surge del uso terapéutico. [ 26 ] [ 41 ] [ 42 ]
interacciones medicamentosas
Se sabe que muchos tipos de sustancias interactúan con la anfetamina, lo que resulta en una acción farmacológica alterada o metabolismo de la anfetamina, la sustancia interactuante, o ambas. [ 26 ] Los inhibidores de las enzimas que metabolizan la anfetamina (por ejemplo, CYP2D6 y FMO3 ) prolongarán su vida media de eliminación , lo que significa que sus efectos durarán más. [ 5 ] [ 26 ] La anfetamina también interactúa con los IMAO , particularmente los inhibidores de la monoaminooxidasa A , ya que tanto los IMAO como la anfetamina aumentan las catecolaminas plasmáticas (es decir, norepinefrina y dopamina); [ 26 ] por lo tanto, el uso concomitante de ambos es peligroso. [ 26 ] La anfetamina modula la actividad de la mayoría de los fármacos psicoactivos. En particular, la anfetamina puede disminuir los efectos de los sedantes y depresores y aumentar los efectos de los estimulantes y antidepresivos . [ 26 ] [ 123 ] La anfetamina también puede disminuir los efectos de los antihipertensivos y antipsicóticos debido a sus efectos sobre la presión arterial y la dopamina respectivamente. [ 26 ] [ 123 ] La suplementación con zinc puede reducir la dosis mínima efectiva de anfetamina cuando se usa para el tratamiento del TDAH. [ nota 17 ] [ 186 ] Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (IRN), como la atomoxetina , previenen la liberación de norepinefrina inducida por las anfetaminas y se ha descubierto que reducen los efectos estimulantes, euforizantes y simpaticomiméticos de la dextroanfetamina en humanos. [ 187 ] [ 188 ] [ 189 ]
En general, no existe una interacción significativa al consumir anfetamina con alimentos, pero el pH del contenido gastrointestinal y de la orina afecta la absorción y la excreción de anfetamina, respectivamente. [ 26 ] Las sustancias ácidas reducen la absorción de anfetamina y aumentan la excreción urinaria, mientras que las sustancias alcalinas hacen lo contrario. [ 26 ] Debido al efecto que el pH tiene sobre la absorción, la anfetamina también interactúa con reductores de ácido gástrico como los inhibidores de la bomba de protones y los antihistamínicos H 2 , que aumentan el pH gastrointestinal (es decir, lo hacen menos ácido). [ 26 ]
Farmacología
Farmacodinámica
La anfetamina ejerce sus efectos conductuales al alterar el uso de monoaminas como señales neuronales en el cerebro, principalmente en las neuronas catecolaminérgicas en las vías de recompensa y función ejecutiva del cerebro. [ 37 ] [ 61 ] Las concentraciones de los principales neurotransmisores involucrados en el circuito de recompensa y la función ejecutiva, dopamina y norepinefrina, aumentan drásticamente de manera dosis-dependiente por la anfetamina debido a sus efectos sobre los transportadores de monoaminas . [ 37 ] [ 61 ] [ 190 ] Los efectos de refuerzo y promoción de la saliencia motivacional de la anfetamina se deben principalmente a la actividad dopaminérgica aumentada en la vía mesolímbica . [ 24 ] Los efectos eufóricos y estimulantes de la locomoción de la anfetamina dependen de la magnitud y velocidad con la que aumenta las concentraciones sinápticas de dopamina y norepinefrina en el estriado . [ 22 ]
La anfetamina potencia la neurotransmisión monoaminérgica principalmente al ingresar a los terminales axónicos ya sea a través del transporte activo por transportadores de monoaminas ( DAT , NET y SERT ) o por difusión pasiva a través de las membranas neuronales . [ 197 ] [ 198 ] La captación de anfetamina a través de estos transportadores produce una inhibición de recaptación competitiva , ya que la anfetamina compite con las monoaminas endógenas por la eliminación mediada por transportadores de la hendidura sináptica . [ 197 ] [ 199 ] Una vez dentro del citosol neuronal , la anfetamina puede interactuar con sus proteínas receptoras diana para iniciar cascadas de señalización que activan efectores intracelulares que regulan la función del transportador de monoaminas y la expresión superficial en la membrana plasmática . [ 120 ] [ 198 ] [ 199 ] El efecto de la anfetamina en los transportadores de monoaminas parece implicar la fosforilación , en la que las quinasas de proteínas activadas unen un grupo fosfato a un residuo de aminoácido específico en la proteína transportadora. [ 200 ] [ 199 ] Dependiendo de la quinasa de proteínas involucrada y del/los residuo(s) fosforilado(s), la fosforilación puede cambiar la función del transportador a un estado permisivo de eflujo que causa el transporte inverso de monoaminas citosólicas hacia la hendidura sináptica, o puede promover la internalización del transportador , por lo que los transportadores fosforilados se retiran de la membrana plasmática y disminuyen la capacidad total de recaptación (es decir, inhibición de la recaptación no competitiva). [ 198 ] [ 200 ] A partir de enero de 2026, se ha demostrado experimentalmente que la proteína quinasa A (PKA), la proteína quinasa C (PKC), la proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina (CaMKII) y el miembro A de la familia homóloga de Ras (RhoA) regulan la actividad de la función del transportador de monoaminas después de la exposición a anfetaminas. [ 198 ] [ 201 ]
Se ha identificado la anfetamina como un agonista completo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1), un receptor acoplado a proteína G (GPCR) acoplado a G s y G 13 descubierto en 2001, que es importante para la regulación de las monoaminas cerebrales. [ 37 ] [ 202 ] [ 201 ] Varias revisiones han vinculado el agonismo de la anfetamina en TAAR1 con la modulación de la función del transportador de monoaminas y la posterior inhibición del eflujo y la recaptación de neurotransmisores en las sinapsis monoaminérgicas. [ fuentes 15 ] Tras la activación por anfetamina, TAAR1 puede acoplarse a la subunidad alfa de G s y aumentar la producción intracelular de cAMP monofosfato de adenosina cíclico a través de la activación de la adenilil ciclasa , que desencadena la fosforilación del transportador mediada por PKA y PKC. [ 37 ] [ 76 ] [ 205 ] Cuando TAAR1 se acopla a la subunidad alfa G 13 , la actividad de RhoA aumenta cerca del retículo endoplasmático y conduce a la internalización posterior de los transportadores de monoaminas; [ 198 ] [ 201 ] También se ha demostrado que la señalización de RhoA dependiente de TAAR1 internaliza el transportador de aminoácidos excitatorios EAAT3 Tooltip 3 , un transportador neuronal de glutamato expresado en algunas neuronas monoaminérgicas. [ 198 ] [ 201 ] Los autorreceptores de monoaminas (por ejemplo, D 2 corto , α 2 presináptico y 5-HT 1A presináptico ) tienen el efecto opuesto de TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador para las monoaminas. [ 37 ] [ 38 ] [ 202 ] Cabe destacar que la anfetamina y las aminas traza poseen altas afinidades de unión para TAAR1, pero no para los autorreceptores de monoaminas. [ 37 ] [ 38 ] Aunque TAAR1 está implicado en la fosforilación del transportador inducida por anfetaminas, la magnitud de la liberación de monoaminas mediada por TAAR1 en humanos sigue sin estar clara. [ fuentes 15 ] [202 ] Más allá de susefectos mediados por receptoresacoplados asyG 13 sobre la función del transportador de monoaminas, TAAR1 también abre canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteínas Ga través de una vía separada, una acción que reduceel disparo neuronal. [ 206 ] [ 207 ] [ 202 ]
La anfetamina también es un sustrato para los transportadores vesiculares de monoaminas VMAT1 y VMAT2 . [ 192 ] [ 208 ] En condiciones normales, VMAT2 transporta monoaminas citosólicas a las vesículas sinápticas para su almacenamiento y posterior liberación exocitótica . Cuando la anfetamina se acumula en la terminal presináptica, colapsa el gradiente de pH vesicular y libera monoaminas vesiculares al citosol neuronal. [ 192 ] [ 208 ] Estas monoaminas desplazadas expanden el pool citosólico disponible para el transporte inverso, aumentando así la capacidad de eflujo de monoaminas más allá de la que se logra solo por la fosforilación del transportador mediada por anfetamina. [ 199 ] [ 209 ] [ 208 ] Aunque VMAT2 se reconoce como un objetivo principal en la liberación de monoaminas inducida por anfetamina a dosis más altas, algunas revisiones han cuestionado su relevancia a dosis terapéuticas. [ 197 ] [ 208 ] [ 210 ]
Además de los transportadores de monoaminas de membrana y vesiculares , la anfetamina también inhibe SLC1A1 , SLC22A3 y SLC22A5 . [ fuentes 16 ] SLC1A1 es el transportador de aminoácidos excitatorios 3 (EAAT3), un transportador de glutamato ubicado en las neuronas, SLC22A3 es un transportador de monoaminas extraneuronal que está presente en los astrocitos , y SLC22A5 es un transportador de carnitina de alta afinidad . [ fuentes 16 ] Se sabe que la anfetamina induce fuertemente la expresión del gen del transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART) , [ 20 ] [ 216 ] un neuropéptido involucrado en el comportamiento alimentario, el estrés y la recompensa, que induce aumentos observables en el desarrollo y la supervivencia neuronal in vitro . [ 20 ] [ 217 ] [ 218 ] El receptor CART aún no se ha identificado, pero hay evidencia significativa de que CART se une a un GPCR acoplado a G i /G o único . [ 218 ] [ 219 ] La anfetamina también inhibe las monoamino oxidasas en dosis muy altas, lo que resulta en un menor metabolismo de monoaminas y aminas traza y, en consecuencia, concentraciones más altas de monoaminas sinápticas. [ 210 ] [ 19 ] [ 220 ] En humanos, el único receptor postsináptico al que se sabe que se une la anfetamina es el receptor 5-HT 1A , donde actúa como un agonista con baja afinidad micromolar . [ 221 ] [ 222 ]
El perfil completo de los efectos farmacológicos a corto plazo de la anfetamina en humanos se deriva principalmente a través del aumento de la comunicación celular o la neurotransmisión de dopamina , [ 37 ] serotonina , [ 37 ] norepinefrina , [ 37 ] epinefrina , [ 190 ] histamina , [ 190 ] péptidos CART , [ 20 ] [ 216 ] opioides endógenos , [ 223 ] [ 224 ] [ 225 ] hormona adrenocorticotrópica , [ 226 ] [ 227 ] corticosteroides , [ 226 ] [ 227 ] y glutamato , [ 195 ] [ 212 ] a los que afecta a través de interacciones con CART , 5- HT1A , EAAT3 , TAAR1 , VMAT1 , VMAT2 y posiblemente otros objetivos biológicos . [ Fuentes 17 ] La anfetamina también activa siete enzimas anhidrasa carbónica humanas , varias de las cuales se expresan en el cerebro humano. [ 228 ]
La dextroanfetamina muestra una mayor afinidad de unión al DAT que la levoanfetamina, mientras que ambos enantiómeros comparten una afinidad comparable en el NET; [ 197 ] En consecuencia, la dextroanfetamina produce una mayor estimulación del SNC que la levoanfetamina, aproximadamente de tres a cuatro veces más, pero la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes. [ 197 ] [ 39 ] La dextroanfetamina también es un agonista más potente del TAAR1 que la levoanfetamina. [ 229 ] [ 230 ]
dopamina
En ciertas regiones cerebrales, la anfetamina aumenta la concentración de dopamina en la hendidura sináptica al modular el DAT a través de varios procesos superpuestos. [ 209 ] [ 198 ] [ 76 ] La anfetamina puede entrar en la neurona presináptica ya sea a través del DAT o, en menor medida, por difusión directa a través de la membrana neuronal. [ 37 ] [ 198 ] Como consecuencia de la captación por el DAT, la anfetamina produce una inhibición competitiva de la recaptación en el transportador. [ 197 ] [ 199 ] Al entrar en la neurona presináptica, la anfetamina provoca la liberación de Ca 2+ de los depósitos del retículo endoplasmático , un efecto que eleva el calcio intracelular a niveles suficientes para la señalización dependiente de quinasas aguas abajo. [ 200 ] [ 201 ] [ 209 ] Paralelamente, la anfetamina también aumenta el AMPc intracelular , que activa la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), mientras que el Ca2 + intracelular elevado activa solo la PKC. [ 205 ] [ 198 ] [ 76 ] La fosforilación del DAT por cualquiera de las quinasas induce la internalización del transportador ( inhibición de la recaptación no competitiva ), pero la fosforilación mediada por PKC sola induce la reversión del transporte de dopamina a través del DAT (es decir, eflujo de dopamina ). [ 198 ] [ 200 ]
TAAR1 ha sido identificado como un objetivo biomolecular de la anfetamina que inicia algunas de las cascadas de señalización dependientes de quinasas de la anfetamina. [ 205 ] [ 198 ] [ 76 ] Cuando TAAR1 señaliza a través de receptores acoplados a Gs, el cAMP intracelular aumenta a través de la activación de la adenilil ciclasa y activa PKA y PKC, fosforilando a su vez DAT . [ 76 ] [ 205 ] TAAR1 también acopla la subunidad alfa de la proteína G G 13 ; [ 231 ] cuando es desencadenada por la anfetamina, esta vía activa el homólogo A de Ras (RhoA) y su proteína quinasa aguas abajo, la quinasa de bobina enrollada asociada a Rho (ROCK), un efecto que internaliza tanto DAT como el transportador neuronal de glutamato EAAT3 . [ nota 18 ] [ 232 ] [ 198 ] La internalización del transportador a través de la vía acoplada a G 13 de TAAR1 es transitoria porque la señalización G s -cAMP-PKA inhibe funcionalmente la actividad descendente de RhoA; [ 231 ] [ 233 ] una vez que el cAMP intracelular se acumula suficientemente, la PKA se activa y fosforila RhoA, terminando así la internalización del transportador mediada por ROCK. [ 232 ] [ 198 ] Además de las acciones presinápticas que regulan DAT, la activación de TAAR1 ejerce una influencia inhibitoria somatodendrítica sobre las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo al reducir su tasa de disparo a través de canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteínas G , un efecto que se espera que reduzca la liberación de dopamina dependiente del potencial de acción ( vesicular ) en la hendidura sináptica. [ 207 ] [ 202 ] [ 193 ]
El efecto de la anfetamina sobre el calcio intracelular está asociado con la fosforilación de DAT a través de la proteína quinasa II alfa dependiente de Ca2 + /calmodulina (CAMKIIα), lo que a su vez produce un eflujo de dopamina. [ 198 ] [ 200 ] [ 196 ] Debido a que las isoformas convencionales de PKC pueden ser activadas por Ca2 + y diacilglicerol , el calcio intracelular elevado puede promover la fosforilación de DAT dependiente de PKC independientemente de TAAR1. [ 209 ]
La anfetamina también es un sustrato del transportador vesicular de monoaminas presináptico , VMAT2 . [ 192 ] Tras la captación de anfetamina en VMAT2, la anfetamina induce el colapso del gradiente de pH vesicular, lo que resulta en una liberación dosis-dependiente de moléculas de dopamina desde las vesículas sinápticas al citosol a través del eflujo de dopamina mediante VMAT2. [ 192 ] [ 208 ] Posteriormente, las moléculas de dopamina citosólicas se liberan de la neurona presináptica a la hendidura sináptica a través del transporte inverso en DAT . [ 199 ] [ 192 ] [ 208 ]
Norepinefrina
De forma similar a la dopamina, la anfetamina aumenta de manera dosis-dependiente el nivel de norepinefrina sináptica, el precursor directo de la epinefrina . [ 197 ] Se cree que la anfetamina afecta a la norepinefrina de forma análoga a la dopamina. [ 76 ] En otras palabras, la anfetamina induce la inhibición competitiva de la recaptación de NET , la inhibición no competitiva de la recaptación mediada por TAAR1 y el transporte inverso en NET fosforilado, el eflujo de NET mediado por CAMKIIα independiente de TAAR1 y la liberación de norepinefrina de VMAT2 . [ 198 ] [ 76 ] [ 199 ] En las neuronas norepinefrinas del locus coeruleus , la señalización de RhoA dependiente de TAAR1 promueve la internalización de EAAT3 y la posterior inhibición de la recaptación de glutamato. [ 201 ]
serotonina
La anfetamina ejerce efectos análogos, aunque menos pronunciados, sobre la serotonina que sobre la dopamina y la norepinefrina. [ 37 ] La anfetamina afecta a la serotonina mediante la inhibición de VMAT2 y la fosforilación de SERT . [ 76 ] Al igual que la dopamina, la anfetamina tiene una afinidad baja, micromolar, por el receptor 5-HT 1A humano . [ 221 ] [ 222 ]
Otros neurotransmisores, péptidos, hormonas y enzimas
La administración aguda de anfetamina en humanos aumenta la liberación de opioides endógenos en varias estructuras cerebrales en el sistema de recompensa . [ 223 ] [ 224 ] [ 225 ] Se ha demostrado que los niveles extracelulares de glutamato , el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro, aumentan en el estriado después de la exposición a la anfetamina. [ 195 ] Este aumento en el glutamato extracelular presumiblemente ocurre a través de la internalización inducida por la anfetamina de EAAT3 , un transportador de recaptación de glutamato en algunas neuronas de dopamina y norepinefrina. [ 195 ] [ 212 ] Esta internalización está mediada por la activación de RhoA y su efector descendente ROCK , un proceso que es dependiente de TAAR1 . [ 198 ] [ 201 ] La anfetamina también induce la liberación selectiva de histamina de los mastocitos y el eflujo de las neuronas histaminérgicas a través de VMAT2 . [ 190 ] La administración aguda de anfetaminas también puede aumentar los niveles de hormona adrenocorticotrópica y corticosteroides en el plasma sanguíneo al estimular el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal . [ 33 ] [ 226 ] [ 227 ]
En diciembre de 2017, se publicó el primer estudio que evaluaba la interacción entre la anfetamina y las enzimas anhidrasa carbónica humanas; [ 228 ] de las once enzimas anhidrasa carbónica examinadas, se encontró que la anfetamina activa potentemente siete, cuatro de las cuales se expresan en gran medida en el cerebro humano , con efectos activadores de nanomolar bajo a micromolar bajo. [ 228 ] Según la investigación preclínica, la activación de la anhidrasa carbónica cerebral tiene efectos que mejoran la cognición; [ 235 ] pero, según el uso clínico de los inhibidores de la anhidrasa carbónica , la activación de la anhidrasa carbónica en otros tejidos puede estar asociada con efectos adversos, como la activación ocular que exacerba el glaucoma . [ 235 ]
Diferencias dependientes del sexo
La investigación clínica indica que los efectos farmacológicos de la anfetamina pueden variar según el sexo y la fase del ciclo menstrual , posiblemente debido a fluctuaciones en el estrógeno y la progesterona . [ fuentes 18 ] En individuos menstruantes , las respuestas subjetivas y conductuales a la anfetamina se intensifican durante la fase folicular (es decir, cuando los niveles de estrógeno son más altos) y se reducen durante la fase lútea (es decir, cuando la progesterona está elevada). [ 236 ] [ 237 ] [ 239 ] Las revisiones de estudios en humanos también han señalado que los hombres suelen informar respuestas subjetivas positivas más fuertes a la anfetamina en comparación con las mujeres evaluadas durante la fase lútea, mientras que estas diferencias de sexo están ausentes cuando las mujeres son evaluadas durante la fase folicular; [ fuentes 18 ] las respuestas subjetivas a la anfetamina parecen correlacionarse positivamente con las concentraciones de estrógeno plasmático o salival . [ 236 ] [ 239 ] Además, estudios de neuroimagen han reportado diferencias sexuales significativas en la respuesta neuronal a la anfetamina en humanos, incluyendo diferencias en la liberación de dopamina dentro del cuerpo estriado y otras regiones cerebrales. [ 240 ] [ 241 ]
Los estudios preclínicos también han arrojado resultados sobre diferencias dependientes del sexo en la respuesta farmacológica a la anfetamina. [ 241 ] [ 242 ] A diferencia de los estudios en humanos, las ratas hembras adultas exhiben una liberación de dopamina marcadamente mayor en el núcleo accumbens y efectos conductuales más pronunciados tras la administración de anfetamina en comparación con los machos, efectos que pueden estar modulados por las fluctuaciones de los niveles de estradiol a lo largo del ciclo estral o, de forma más general, por las hormonas gonadales adultas . [ 240 ] [ 241 ] [ 242 ]
Algunas evidencias sugieren que la anfetamina puede estar más fuertemente modulada por las hormonas sexuales ováricas que otros psicoestimulantes como el metilfenidato , lo que puede resultar en una variabilidad relativamente mayor en la respuesta al fármaco a lo largo del ciclo menstrual. [ 236 ] [ 238 ] Aunque la evidencia observacional preliminar sugiere un beneficio potencial al ajustar las dosis de anfetamina según las fases del ciclo menstrual, los ensayos controlados aleatorios no han evaluado esta práctica. [ 236 ] [ 237 ] [ 170 ]
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de la anfetamina varía con el pH gastrointestinal; [ 26 ] se absorbe bien en el intestino y la biodisponibilidad es típicamente del 90%. [ 8 ] La anfetamina es una base débil con un pKa de 9,9 ; [ 2 ] en consecuencia , cuando el pH es básico , una mayor cantidad del fármaco se encuentra en su forma de base libre liposoluble y se absorbe más a través de las membranas celulares ricas en lípidos del epitelio intestinal . [ 2 ] [ 26 ] Por el contrario, un pH ácido significa que el fármaco se encuentra predominantemente en una forma catiónica (sal) hidrosoluble y se absorbe menos. [ 2 ] Entre el 16 y el 20% de la anfetamina que circula en el torrente sanguíneo está unida a proteínas plasmáticas . [ 8 ] [ 20 ] Tras la absorción, la anfetamina se distribuye fácilmente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con altas concentraciones en el líquido cefalorraquídeo y el tejido cerebral . [ 13 ]
Las semividas de los enantiómeros de anfetamina difieren y varían con el pH de la orina. [ 2 ] A un pH urinario normal, las semividas de la dextroanfetamina y la levoanfetamina son de 9 a 11 horas y de 11 a 14 horas, respectivamente. [ 2 ] La orina altamente ácida reducirá las semividas de los enantiómeros a 7 horas; [ 13 ] la orina altamente alcalina aumentará las semividas hasta 34 horas. [ 13 ] Las variantes de liberación inmediata y de liberación prolongada de las sales de ambos isómeros alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 3 horas y a las 7 horas después de la dosis, respectivamente. [ 2 ] La anfetamina se elimina a través de los riñones , y entre el 30 y el 40 % del fármaco se excreta sin cambios a un pH urinario normal. [ 2 ] Cuando el pH urinario es básico, la anfetamina se encuentra en su forma de base libre, por lo que se excreta menos. [ 2 ] Cuando el pH de la orina es anormal, la recuperación urinaria de anfetamina puede variar desde un mínimo del 1 % hasta un máximo del 75 %, dependiendo principalmente de si la orina es demasiado básica o ácida, respectivamente. [ 2 ] Tras la administración oral, la anfetamina aparece en la orina en un plazo de 3 horas. [ 13 ] Aproximadamente el 90 % de la anfetamina ingerida se elimina 3 días después de la última dosis oral. [ 13 ]
La lisdexanfetamina es un profármaco de la dextroanfetamina. [ 243 ] [ 244 ] No es tan sensible al pH como la anfetamina cuando se absorbe en el tracto gastrointestinal. [ 244 ] Después de la absorción en el torrente sanguíneo, la lisdexanfetamina es convertida completamente por los glóbulos rojos en dextroanfetamina y el aminoácido L -lisina por hidrólisis a través de enzimas aminopeptidasas no determinadas . [ 244 ] [ 243 ] [ 245 ] Este es el paso limitante de la velocidad en la bioactivación de la lisdexanfetamina. [ 243 ] La vida media de eliminación de la lisdexanfetamina es generalmente menos de 1 hora. [ 244 ] [ 243 ] Debido a la necesaria conversión de lisdexanfetamina en dextroanfetamina, los niveles de dextroanfetamina con lisdexanfetamina alcanzan su pico aproximadamente una hora más tarde que con una dosis equivalente de dextroanfetamina de liberación inmediata. [ 243 ] [ 245 ] Presumiblemente debido a su activación limitada por la velocidad por los glóbulos rojos, la administración intravenosa de lisdexanfetamina muestra un tiempo de pico muy retrasado y niveles máximos reducidos en comparación con la administración intravenosa de una dosis equivalente de dextroanfetamina. [ 243 ] La farmacocinética de la lisdexanfetamina es similar independientemente de si se administra por vía oral, intranasal o intravenosa. [ 243 ] [ 245 ] Por lo tanto, a diferencia de la dextroanfetamina, el uso parenteral no aumenta los efectos subjetivos de la lisdexanfetamina. [ 243 ] [ 245 ] Debido a su comportamiento como profármaco y sus diferencias farmacocinéticas, la lisdexanfetamina tiene una duración más prolongada del efecto terapéutico que la dextroanfetamina de liberación inmediata y muestra un potencial de abuso reducido. [ 243 ] [ 245 ]
CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa (DBH), monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO3), butirato-CoA ligasa (XM-ligasa) y glicina N -aciltransferasa (GLYAT) son las enzimas conocidas que metabolizan la anfetamina o sus metabolitos en humanos. [ fuentes 19 ] La anfetamina tiene una variedad de productos metabólicos excretados, incluidos 4-hidroxianfetamina , 4-hidroxinorefedrina , 4-hidroxifenilacetona , N- hidroxianfetamina , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina y fenilacetona . [ 2 ] [ 9 ] [ 246 ] Entre estos metabolitos, los simpaticomiméticos activos son la 4-hidroxianfetamina , [ 247 ] la 4-hidroxinorefedrina , [ 248 ] la norefedrina, [ 249 ] y la N -hidroxianfetamina. [ 250 ] [ 251 ] Las principales vías metabólicas implican la para-hidroxilación aromática, la alfa- y beta-hidroxilación alifática, la N -oxidación, la N -desalquilación y la desaminación. [ 2 ] [ 252 ] Las vías metabólicas conocidas, los metabolitos detectables y las enzimas metabolizadoras en humanos incluyen lo siguiente:
Farmacomicrobiómica
El metagenoma humano (es decir, la composición genética de un individuo y todos los microorganismos que residen en o dentro de su cuerpo) varía considerablemente entre individuos. [ 258 ] [ 259 ] Dado que el número total de células microbianas y virales en el cuerpo humano (más de 100 billones) supera ampliamente al de células humanas (decenas de billones), [ nota 21 ] [ 258 ] [ 260 ] existe un potencial considerable para interacciones entre fármacos y el microbioma de un individuo, incluyendo: fármacos que alteran la composición del microbioma humano , metabolismo de fármacos por enzimas microbianas que modifica el perfil farmacocinético del fármaco , y metabolismo microbiano de fármacos que afecta la eficacia clínica y el perfil de toxicidad de un fármaco . [ 258 ] [ 259 ] [ 261 ] El campo que estudia estas interacciones se conoce como farmacomicrobiómica . [ 258 ]
Al igual que la mayoría de las biomoléculas y otros xenobióticos administrados por vía oral (es decir, fármacos), se predice que la anfetamina sufre un metabolismo inespecífico por la microbiota gastrointestinal humana (principalmente bacterias) antes de su absorción en el torrente sanguíneo . [ 261 ] La primera enzima microbiana metabolizadora de anfetamina, la tiramina oxidasa de una cepa de E. coli que se encuentra comúnmente en el intestino humano, se identificó en 2019. [ 261 ] Se descubrió que esta enzima metaboliza la anfetamina, la tiramina y la fenetilamina con una afinidad de unión aproximadamente igual para los tres compuestos. [ 261 ]
Compuestos endógenos relacionados
La anfetamina tiene una estructura y función muy similar a las aminas traza endógenas , que son moléculas neuromoduladoras que se producen naturalmente en el cuerpo y el cerebro humanos. [ 37 ] [ 47 ] [ 262 ] Entre este grupo, los compuestos más estrechamente relacionados son la fenetilamina , el compuesto padre de la anfetamina, y la N -metilfenetilamina , un isómero estructural de la anfetamina (es decir, tiene una fórmula molecular idéntica). [ 37 ] [ 47 ] [ 263 ] En los humanos, la fenetilamina se produce directamente a partir de la L -fenilalanina por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que también convierte la L -DOPA en dopamina. [ 47 ] [ 263 ] A su vez, la N -metilfenetilamina se metaboliza a partir de la fenetilamina por la feniletanolamina N -metiltransferasa , la misma enzima que metaboliza la norepinefrina en epinefrina. [ 47 ] [ 263 ] Al igual que la anfetamina, tanto la fenetilamina como la N -metilfenetilamina regulan la neurotransmisión monoaminérgica a través de TAAR1 ; [ 37 ] [ 262 ] [ 263 ] a diferencia de la anfetamina, ambas sustancias son degradadas por la monoaminooxidasa B y, por lo tanto, tienen una vida media más corta que la anfetamina. [ 47 ] [ 263 ]
Química
La anfetamina es un homólogo metílico del neurotransmisor mamífero fenetilamina con la fórmula química C 9 H 13 N . El átomo de carbono adyacente a la amina primaria es un centro estereogénico , y la anfetamina está compuesta por una mezcla racémica 1:1 de dos enantiómeros . [ 20 ] Esta mezcla racémica se puede separar en sus isómeros ópticos: [ nota 22 ] levoanfetamina y dextroanfetamina . [ 20 ] A temperatura ambiente, la base libre pura de anfetamina es un líquido móvil, incoloro y volátil con un olor a amina característico y fuerte , y un sabor acre y ardiente. [ 18 ] Las sales sólidas de anfetamina que se preparan frecuentemente incluyen adipato de anfetamina, [ 264 ] aspartato, [ 26 ] hidrocloruro, [ 265 ] fosfato, [ 266 ] sacarato, [ 26 ] sulfato, [ 26 ] y tanato. [ 267 ] El sulfato de dextroanfetamina es la sal enantiopura más común. [ 48 ] La anfetamina es también el compuesto precursor de su propia clase estructural , que incluye varios derivados psicoactivos . [ 3 ] [ 20 ] En química orgánica, la anfetamina es un excelente ligando quiral para la síntesis estereoselectiva de 1,1'-bi-2-naftol . [ 268 ]
Derivados sustituidos
Los derivados sustituidos de la anfetamina, o "anfetaminas sustituidas", son una amplia gama de sustancias químicas que contienen anfetamina como "estructura base"; [ 3 ] [ 49 ] [ 269 ] específicamente, esta clase química incluye compuestos derivados que se forman al reemplazar uno o más átomos de hidrógeno en la estructura central de la anfetamina con sustituyentes . [ 3 ] [ 49 ] [ 270 ] La clase incluye la propia anfetamina, estimulantes como la metanfetamina, empatógenos serotoninérgicos como el MDMA y descongestionantes como la efedrina , entre otros subgrupos. [ 3 ] [ 49 ] [ 269 ]
Síntesis
Desde que se informó de la primera preparación en 1887, [ 271 ] se han desarrollado numerosas rutas sintéticas para la anfetamina. [ 272 ] [ 273 ] La ruta más común de síntesis de anfetamina, tanto legal como ilícita, emplea una reducción no metálica conocida como reacción de Leuckart (método 1). [ 48 ] [ 274 ] En el primer paso, una reacción entre fenilacetona y formamida , ya sea utilizando ácido fórmico adicional o la propia formamida como agente reductor, produce N -formilanfetamina . Este intermedio se hidroliza luego con ácido clorhídrico, y posteriormente se basifica, se extrae con disolvente orgánico, se concentra y se destila para obtener la base libre. La base libre se disuelve luego en un disolvente orgánico, se añade ácido sulfúrico y la anfetamina precipita como sal de sulfato. [ 274 ] [ 275 ]
Se han desarrollado varias resoluciones quirales para separar los dos enantiómeros de la anfetamina. [ 272 ] Por ejemplo, la anfetamina racémica puede tratarse con ácido d- tartárico para formar una sal diastereoisomérica que se cristaliza fraccionadamente para producir dextroanfetamina. [ 276 ] La resolución quiral sigue siendo el método más económico para obtener anfetamina ópticamente pura a gran escala. [ 277 ] Además, se han desarrollado varias síntesis enantioselectivas de anfetamina. En un ejemplo, la ( R )-1-fenil-etanamina ópticamente pura se condensa con fenilacetona para producir una base de Schiff quiral . En el paso clave, este intermedio se reduce mediante hidrogenación catalítica con una transferencia de quiralidad al átomo de carbono alfa al grupo amino. La ruptura del enlace amina bencílico por hidrogenación produce dextroanfetamina ópticamente pura. [ 277 ]
Se han desarrollado numerosas rutas sintéticas alternativas para la anfetamina basadas en reacciones orgánicas clásicas. [ 272 ] [ 273 ] Un ejemplo es la alquilación de Friedel-Crafts del benceno con cloruro de alilo para producir beta-cloropropilbenceno, que luego reacciona con amoníaco para producir anfetamina racémica (método 2). [ 278 ] Otro ejemplo emplea la reacción de Ritter (método 3). En esta ruta, el alilbenceno reacciona con acetonitrilo en ácido sulfúrico para producir un organosulfato que a su vez se trata con hidróxido de sodio para dar anfetamina a través de un intermedio de acetamida . [ 279 ] [ 280 ] Una tercera ruta comienza con 3-oxobutanoato de etilo que, mediante una doble alquilación con yoduro de metilo seguida de cloruro de bencilo, puede convertirse en ácido 2-metil-3-fenilpropanoico . Este intermedio sintético puede transformarse en anfetamina mediante un reordenamiento de Hofmann o de Curtius (método 4). [ 281 ]
Un número significativo de síntesis de anfetaminas presenta una reducción de un grupo funcional que contiene nitrógeno , como nitro , imina , oxima u otros . [ 273 ] En un ejemplo de ello, una condensación de Knoevenagel de benzaldehído con nitroetano produce fenil-2-nitropropeno . El doble enlace y el grupo nitro de este intermedio se reducen mediante hidrogenación catalítica o tratamiento con hidruro de litio y aluminio (método 5). [ 274 ] [ 282 ] Otro método es la reacción de fenilacetona con amoníaco , que produce un intermedio de imina que se reduce a la amina primaria utilizando hidrógeno sobre un catalizador de paladio o hidruro de litio y aluminio (método 6). [ 274 ]
Detección en fluidos corporales
La anfetamina se mide frecuentemente en orina o sangre como parte de una prueba de drogas para deportes, empleo, diagnóstico de intoxicaciones y medicina forense. [ fuentes 20 ] Técnicas como el inmunoensayo , que es la forma más común de prueba de anfetamina, pueden reaccionar de forma cruzada con varios fármacos simpaticomiméticos. [ 286 ] Se emplean métodos cromatográficos específicos para la anfetamina para evitar resultados falsos positivos. [ 287 ] Se pueden emplear técnicas de separación quiral para ayudar a distinguir la fuente del fármaco, ya sea anfetamina recetada, profármacos de anfetamina recetados (por ejemplo, selegilina ), productos de venta libre que contienen levometanfetamina , [ nota 23 ] o anfetaminas sustituidas obtenidas ilícitamente. [ 287 ] [ 290 ] [ 291 ] Varios medicamentos recetados producen anfetamina como metabolito , incluyendo benzfetamina , clobenzorex , famprofazona , fenproporex , lisdexanfetamina , mesocarb , metanfetamina, prenilamina y selegilina, entre otros. [ 22 ] [ 292 ] [ 293 ] Estos compuestos pueden producir resultados positivos para anfetamina en pruebas de drogas. [ 292 ] [ 293 ] La anfetamina generalmente solo es detectable por una prueba de drogas estándar durante aproximadamente 24 horas, aunque una dosis alta puede ser detectable durante 2 a 4 días. [ 286 ]
Para los ensayos, un estudio señaló que un ensayo de inmunoensayo enzimático multiplicado (EMIT) para anfetamina y metanfetamina puede producir más falsos positivos que la cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem . [ 290 ] La cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) de anfetamina y metanfetamina con el agente derivatizante cloruro de ( S )-(−)-trifluoroacetilprolilo permite la detección de metanfetamina en orina. [ 287 ] La GC-MS de anfetamina y metanfetamina con el agente derivatizante quiral cloruro de ácido de Mosher permite la detección tanto de dextroanfetamina como de dextrometanfetamina en orina. [ 287 ] Por lo tanto, este último método puede utilizarse en muestras que dan positivo con otros métodos para ayudar a distinguir entre las diversas fuentes de la droga. [ 287 ]
Historia, sociedad y cultura
La anfetamina fue sintetizada por primera vez en 1887 en Alemania por el químico rumano Lazăr Edeleanu, quien la denominó fenilisopropilamina ; [ 271 ] [ 295 ] [ 296 ] sus efectos estimulantes permanecieron desconocidos hasta 1927, cuando fue resintetizada independientemente por Gordon Alles y se informó que tenía propiedades simpaticomiméticas . [ 296 ] La anfetamina no tuvo uso médico hasta finales de 1933, cuando Smith, Kline y French comenzaron a venderla como inhalador bajo la marca Benzedrine como descongestionante. [ 27 ] El sulfato de Benzedrine se introdujo 3 años después y se utilizó para tratar una amplia variedad de afecciones médicas , incluyendo narcolepsia , obesidad , presión arterial baja , baja libido y dolor crónico , entre otras. [ 50 ] [ 27 ] Durante la Segunda Guerra Mundial , tanto las fuerzas aliadas como las del Eje utilizaron ampliamente anfetaminas y metanfetaminas por sus efectos estimulantes y de mejora del rendimiento. [ 271 ] [ 297 ] [ 298 ] A medida que se conocieron las propiedades adictivas de la droga, los gobiernos comenzaron a imponer controles estrictos sobre la venta de anfetaminas. [ 271 ] Por ejemplo, a principios de la década de 1970 en Estados Unidos, la anfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la lista II según la Ley de Sustancias Controladas . [ 7 ] A pesar de los estrictos controles gubernamentales, la anfetamina ha sido utilizada legal o ilícitamente por personas de diversos orígenes, incluidos autores, [ 299 ] músicos, [ 300 ] matemáticos, [ 301 ] y atletas. [ 25 ]
La anfetamina se sintetiza ilegalmente en laboratorios clandestinos y se vende en el mercado negro , principalmente en países europeos. [ 302 ] Entre los estados miembros de la Unión Europea (UE) en 2018,11,9 millones de adultos de entre 15 y 64 años han consumido anfetaminas o metanfetaminas al menos una vez en su vida, y 1,7 millones las han consumido en el último año. [ 303 ] Durante 2012, se incautaron aproximadamente 5,9 toneladas métricas de anfetaminas ilícitas en los Estados miembros de la UE; [ 304 ] el precio en la calle de las anfetaminas ilícitas en la UE osciló entre 6 y 38 € por gramo durante el mismo período. [ 304 ] Fuera de Europa, el mercado ilícito de anfetaminas es mucho menor que el de metanfetaminas y MDMA. [ 302 ]
estatus legal
Como resultado de la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971 , la anfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la Lista II, según lo definido en el tratado, en los 183 Estados Partes. [ 28 ] En consecuencia, está fuertemente regulada en la mayoría de los países. [ 305 ] [ 306 ] Algunos países, como Corea del Sur y Japón, han prohibido las anfetaminas sustituidas incluso para uso médico. [ 307 ] [ 308 ] En otras naciones, como Brasil ( clase A3 ), [ 309 ] Canadá ( droga de la lista I ), [ 310 ] los Países Bajos ( droga de la lista I ), [ 311 ] Estados Unidos ( droga de la lista II ), [ 7 ] Australia ( lista 8 ), [ 312 ] Tailandia ( narcótico de categoría 1 ), [ 313 ] y Reino Unido ( droga de clase B ), [ 314 ] la anfetamina se encuentra en una lista nacional de drogas restrictiva que permite su uso como tratamiento médico. [ 302 ] [ 29 ]
Productos farmacéuticos
Varias formulaciones de anfetamina actualmente comercializadas contienen ambos enantiómeros, incluidas las comercializadas bajo las marcas Adderall, Adderall XR, Mydayis, [ nota 1 ] Adzenys ER, Adzenys XR-ODT , Dyanavel XR, Evekeo y Evekeo ODT. De ellas, Evekeo (incluido Evekeo ODT) es el único producto que contiene únicamente anfetamina racémica (como sulfato de anfetamina) y, por lo tanto, es el único cuya fracción activa puede denominarse con precisión simplemente como "anfetamina". [ 1 ] [ 33 ] [ 121 ] La dextroanfetamina, comercializada bajo las marcas Dexedrine y Zenzedi, es el único producto de anfetamina enantiopura disponible actualmente. También está disponible una forma de profármaco de dextroanfetamina, la lisdexanfetamina , que se comercializa bajo la marca Vyvanse. Como es un profármaco, la lisdexanfetamina es estructuralmente diferente de la dextroanfetamina y es inactiva hasta que se metaboliza en dextroanfetamina. [ 36 ] [ 244 ] La base libre de anfetamina racémica estaba disponible anteriormente como Benzedrina, Psicodrina y Simpatedrina. [ 22 ] La levoanfetamina estaba disponible anteriormente como Cydril. [ 22 ] Muchos fármacos de anfetamina actuales son sales debido a la volatilidad comparativamente alta de la base libre. [ 22 ] [ 36 ] [ 48 ] Sin embargo, las formas farmacéuticas de suspensión oral y comprimido de desintegración oral (ODT) compuestas de la base libre se introdujeron en 2015 y 2016, respectivamente. [ 121 ] [ 315 ] [ 316 ] Algunas de las marcas actuales y sus equivalentes genéricos se enumeran a continuación.
Notas
- 1 2 Adderall y otros productos de sales mixtas de anfetamina, como Mydayis, no son anfetamina racémica ; son una mezcla compuesta por partes iguales de racemato y dextroanfetamina . Consulte Sales mixtas de anfetamina para obtener más información sobre la mezcla y esta sección para obtener información sobre las diversas mezclas de enantiómeros de anfetamina comercializadas.
- ↑ La anfetamina se contrae a partir de α - metilfenetilamina . Los sinónimos y grafías alternativas incluyen: 1-fenilpropan-2-amina (nombre IUPAC ), α - metilfenetilamina , anfetamina ( nombre común internacional [DCI] ), β-fenilisopropilamina , tiramina y speed . [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
- ↑ Los enantiómeros son moléculas que son imágenes especulares una de la otra; son estructuralmente idénticas, pero de orientación opuesta. [ 35 ] La levoanfetamina y la dextroanfetamina también se conocen como L-amph o levamfetamina ( DCI ) y D-amph o dexamfetamina (DCI), respectivamente. [ 19 ]
- ↑ En este artículo se utiliza el nombre comercial Adderall para referirse a la mezcla de cuatro sales de anfetamina que contiene (sulfato de dextroanfetamina 25 %, sacarato de dextroanfetamina 25 %, sulfato de anfetamina 25 % y aspartato de anfetamina 25 %). El nombre genérico, que enumera los cuatro componentes químicos activos, es excesivamente largo. [ 36 ]
- ↑ El término "anfetaminas" también se refiere a una clase química, pero, a diferencia de la clase de anfetaminas sustituidas, [ 3 ] la clase de "anfetaminas" no tiene una definición estandarizada en la literatura académica. [ 15 ] Una de las definiciones más restrictivas de esta clase incluye solo el racemato y los enantiómeros de la anfetamina y la metanfetamina. [ 15 ] La definición más general de la clase abarca una amplia gama de compuestos relacionados farmacológica y estructuralmente. [ 15 ] Debido a la confusión que puede surgir del uso de la forma plural, este artículo solo utilizará los términos "anfetamina" y "anfetaminas" para referirse a la anfetamina racémica, la levoanfetamina y la dextroanfetamina, y reservará el término "anfetaminas sustituidas" para su clase estructural.
- ↑ Los dominios de resultados relacionados con el TDAH con la mayor proporción de resultados significativamente mejorados de la terapia continua de estimulantes a largo plazo incluyen el rendimiento académico (≈55% de los resultados académicos mejorados), la conducción (100% de los resultados de conducción mejorados), el uso de drogas no médicas (47% de los resultados relacionados con la adicción mejorados), la obesidad (≈65% de los resultados relacionados con la obesidad mejorados), la autoestima (50% de los resultados de autoestima mejorados) y la función social (67% de los resultados de función social mejorados). [ 57 ] Los tamaños de efecto más grandes para las mejoras de resultados de la terapia de estimulantes a largo plazo ocurren en los dominios que involucran el rendimiento académico (por ejemplo, promedio de calificaciones , puntajes de pruebas de rendimiento, duración de la educación y nivel educativo), la autoestima (por ejemplo, evaluaciones de cuestionarios de autoestima, número de intentos de suicidio y tasas de suicidio) y la función social (por ejemplo, puntajes de nominación de pares, habilidades sociales y calidad de las relaciones con pares, familiares y románticas). [ 57 ] La terapia combinada a largo plazo para el TDAH (es decir, el tratamiento con un estimulante y terapia conductual) produce tamaños de efecto aún mayores para las mejoras de los resultados y mejora una mayor proporción de resultados en cada dominio en comparación con la terapia con estimulantes a largo plazo sola. [ 57 ] Estos hallazgos fueron respaldados además por una revisión de 2025 de las intervenciones para adolescentes, que concluyó que los medicamentos y los tratamientos cognitivo-conductuales (TCC) proporcionan beneficios complementarios. Los medicamentos demostraron una fuerte eficacia a corto plazo en los síntomas principales, mientras que la TCC contribuyó a mejoras modestas a fuertes, y a veces duraderas, en las deficiencias funcionales y las habilidades ejecutivas cuando se usa como parte de la terapia combinada. [ 58 ]
- ↑ Las revisiones Cochrane son revisiones sistemáticas metaanalíticas de alta calidad de ensayos controlados aleatorios. [ 65 ]
- ↑ A diferencia de las revisiones Cochrane que observaron una mayor tasa de interrupción del tratamiento debido únicamente a efectos adversos, esta cifra representa cualquier causa de interrupción (por ejemplo, beneficio percibido insuficiente del tratamiento). [ 68 ]
- ↑ Las declaraciones respaldadas por la USFDA provienen de la información de prescripción, que es propiedad intelectual protegida por derechos de autor del fabricante y aprobada por la USFDA. Las contraindicaciones de la USFDA no necesariamente pretenden limitar la práctica médica, sino limitar las afirmaciones de las compañías farmacéuticas. [ 115 ]
- ↑ Según una revisión, la anfetamina puede prescribirse a personas con antecedentes de abuso siempre que se apliquen controles de medicación adecuados, como exigir que recojan el medicamento diariamente del médico que lo prescribe. [ 22 ]
- ↑ En individuos que experimentan aumentos de peso y estatura inferiores a lo normal, se espera que se produzca un rebote a niveles normales si se interrumpe brevemente la terapia con estimulantes. [ 43 ] [ 56 ] [ 119 ] La reducción promedio en la estatura final adulta después de 3 años de terapia continua con estimulantes es de 2 cm. [ 119 ]
- ↑ Los factores de transcripción son proteínas que aumentan o disminuyen la expresión de genes específicos. [ 150 ]
- ↑ En términos más sencillos, esta relación necesaria y suficiente significa que la sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens y las adaptaciones conductuales y neuronales relacionadas con la adicción siempre ocurren juntas y nunca por separado.
- ↑ Los receptores NMDA son canales iónicos dependientes del voltaje y regulados por ligando que requieren la unión simultánea de glutamato y un coagonista ( D -serina o glicina ) para abrir el canal iónico. [ 164 ]
- ↑ La revisión indicó que el L-aspartato de magnesio y el cloruro de magnesio producen cambios significativos en el comportamiento adictivo; [ 141 ] no se mencionaron otras formas de magnesio.
- ↑ El intervalo de confianza del 95% indica que hay una probabilidad del 95% de que el número real de muertes se encuentre entre 3.425 y 4.145.
- ↑ El transportador de dopamina humano(hDAT) contiene un sitio de unión alostérico , extracelular y de alta afinidad para Zn²⁺ (ión zinc)que, al unirse al zinc, inhibe la recaptación de dopamina , inhibe la internalización del hDAT inducida por anfetaminas y amplifica el eflujo de dopamina inducido por anfetaminas . [ 182 ] [ 183 ] [ 184 ] [ 185 ] El transportador de serotonina humanoy el transportador de norepinefrina no contienen sitios de unión para zinc. [ 184 ]
- ↑ Las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas coexpresan el transportador de glutamato EAAT3 junto con DAT, lo que permite que la internalización de EAAT3 inducida por anfetaminas influya en la señalización glutamatérgica en la vía mesolímbica . [ 195 ] [ 198 ]
- ↑ La anfetamina interactúa con su(s) proteína(s) receptor(es) diana, TAAR1 y una diana biomolecular aún no identificada, lo que inicia cascadas de señalización que generan segundos mensajeros y activan quinasas de proteínas. [ 199 ] Las quinasas activadas fosforilan entonces su(s) transportador(es) respectivo(s), lo que a su vez provoca un cambio conformacional en la proteína transportadora, alterando así su función y afectando la neurotransmisión dopaminérgica/glutamatérgica en las sinapsis dopaminérgicas. [ 198 ] [ 200 ]
- ↑ Se ha demostrado que la 4-hidroxianfetamina se metaboliza en 4-hidroxinorefedrina por la dopamina beta-hidroxilasa (DBH) in vitro y se presume que se metaboliza de manera similar in vivo . [ 3 ] [ 253 ] La evidencia de estudios que midieron el efecto de las concentraciones séricas de DBH sobre el metabolismo de la 4-hidroxianfetamina en humanos sugiere que una enzima diferente puede mediar la conversión de 4-hidroxianfetamina a 4-hidroxinorefedrina ; [ 253 ] [ 255 ] sin embargo, otra evidencia de estudios en animales sugiere que esta reacción es catalizada por la DBH en vesículas sinápticas dentro de las neuronas noradrenérgicas en el cerebro. [ 256 ] [ 257 ]
- ↑ Existe una variación sustancial en la composición del microbioma y las concentraciones microbianas según el sitio anatómico. [ 258 ] [ 259 ] El líquido del colon humano , que contiene la mayor concentración de microbios de cualquier sitio anatómico , contiene aproximadamente un billón (10^12) de células bacterianas/ml. [ 258 ]
- ↑ Los enantiómeros son moléculas que son imágenes especulares una de la otra; son estructuralmente idénticas, pero con orientación opuesta. [ 35 ]
- ↑ El ingrediente activo en algunos inhaladores de venta libre en los Estados Unidos figura como levmetamfetamina , la DCI y la USAN de levometanfetamina. [ 288 ] [ 289 ]
- ↑ Para mayor uniformidad, las masas molares se calcularon utilizando la Calculadora de Peso Molecular de Lenntech [ 326 ] y estuvieron dentro de 0,01 g/mol de los valores farmacéuticos publicados.
- ↑ Porcentaje de base de anfetamina = masa molecular de la base / masa molecular total . Porcentaje de base de anfetamina para Adderall = suma de los porcentajes de los componentes / 4.
- ↑ dosis = (1 / porcentaje de base de anfetamina) × factor de escala = (masa molecular total / masa molecular base ) × factor de escala. Los valores de esta columna se escalaron a una dosis de 30 mg de sulfato de dextroanfetamina. Debido a las diferencias farmacológicas entre estos medicamentos (por ejemplo, diferencias en la liberación, absorción, conversión, concentración, efectos distintos de los enantiómeros, vida media, etc.), los valores indicados no deben considerarse dosis equipotentes.
- Leyenda de la imagen
Notas de referencia
- ↑ [ 22 ] [ 23 ] [ 15 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]
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La fenilisopropilamina no sustituida más simple, 1-fenil-2-aminopropano, o anfetamina, sirve como plantilla estructural común para alucinógenos y psicoestimulantes. La anfetamina produce acciones estimulantes centrales, anorexígenas y simpaticomiméticas, y es el miembro prototipo de esta clase (39). ... El metabolismo de fase 1 de los análogos de la anfetamina es catalizado por dos sistemas: el citocromo P450 y la flavina monooxigenasa. ... La anfetamina también puede sufrir hidroxilación aromática a p- hidroxianfetamina. ... La oxidación posterior en la posición bencílica por la DA β-hidroxilasa produce p- hidroxinorefedrina. Alternativamente, la oxidación directa de la anfetamina por la DA β-hidroxilasa puede producir norefedrina.
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La dopamina-β-hidroxilasa catalizó la eliminación del átomo de hidrógeno pro-
R
y la producción de 1-norefedrina, (2S
,
1R
)
-2-amino-1-hidroxi-1-fenilpropano, a partir de
d-
anfetamina.
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Formulaciones de dextroanfetamina de medicamentos estimulantes Dexedrine [Pico: 2–3 h] [Duración: 5–6 h] ... Adderall [Pico: 2–3 h] [Duración: 5–7 h] Dexedrine spansules [Pico: 7–8 h] [Duración: 12 h] ... Adderall XR [Pico: 7–8 h] [Duración: 12 h] Vyvanse [Pico: 3–4 h] [Duración: 12 h]
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La duración del efecto varía según el agente y el pH de la orina. La excreción se ve favorecida en orina más ácida. La vida media es de 7 a 34
horas y depende, en parte, del pH de la orina (la vida media es mayor con orina alcalina).
... Las anfetaminas se distribuyen en la mayoría de los tejidos corporales, con altas concentraciones en el cerebro y el LCR. La anfetamina aparece en la orina aproximadamente 3
horas después de la administración oral.
... Tres días después de una dosis de (+ o -)-anfetamina, los sujetos humanos habían excretado el 91% del (14)C en la orina.
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A nivel fisiopatológico, ahora está claro que la mayoría de los casos de narcolepsia con cataplejía, y una minoría de casos (5–30 %) sin cataplejía o con síntomas atípicos similares a
lacataplejía, son causados por una falta de hipocretina (orexina) de probable origen autoinmune. En estos casos, una vez establecida la enfermedad, la mayoría de las 70.000 células productoras de hipocretina han sido destruidas y el trastorno es irreversible.
...
Las anfetaminas promueven la vigilia de manera excepcional y, a dosis altas, también reducen la cataplejía en pacientes narcolépticos, un efecto que se explica mejor por su acción en las sinapsis adrenérgicas y serotoninérgicas.
...
El isómero D es más específico para la transmisión de DA y es un mejor compuesto estimulante. Algunos efectos sobre la cataplejía (especialmente para el isómero L), secundarios a los efectos adrenérgicos, ocurren a dosis más altas.
...
Numerosos estudios han demostrado que el aumento de la liberación de dopamina es la propiedad principal que explica la promoción de la vigilia, aunque los efectos de la norepinefrina también contribuyen.
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, en singular, se refiere propiamente al racemato de 2-amino-1-fenilpropano. Sin embargo, en su contexto más amplio, el término [ anfetaminas ] puede incluso abarcar un gran número de sustancias estructural y farmacológicamente relacionadas.
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seguridad de las personas que se entregan a esta práctica. Parte de este abuso intravenoso se deriva de la desviación de ampollas de d-anfetamina, que todavía se prescriben ocasionalmente en el Reino Unido para el control de la narcolepsia grave y otros trastornos de sedación excesiva.
... Por estas razones, las observaciones de dependencia y abuso de d-anfetamina recetada son raras en la práctica clínica, e incluso este estimulante puede recetarse a personas con antecedentes de abuso de drogas siempre que se implementen ciertos controles, como la recogida diaria de las recetas (Jasinski y Krishnan, 2009b).
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Dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH. ... Los estimulantes actúan no solo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de activación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la prominencia de las tareas. Por lo tanto, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas que requieren esfuerzo pero son tediosas ... a través de la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y norepinefrina. ... Más allá de estos efectos permisivos generales, la dopamina (que actúa a través de los receptores D1) y la norepinefrina (que actúa en varios receptores) pueden, en niveles óptimos, mejorar la memoria de trabajo y aspectos de la atención.
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de reacción y retrasan la fatiga, lo que permite una mayor intensidad y duración del entrenamiento
...
Efectos fisiológicos y de rendimiento
•
Las anfetaminas aumentan la liberación de dopamina/norepinefrina e inhiben su recaptación, lo que conduce a la estimulación del sistema nervioso central (SNC)
•
Las anfetaminas parecen mejorar el rendimiento atlético en condiciones anaeróbicas 39 40
•
Mejora del tiempo de reacción
•
Aumento de la fuerza muscular y retraso de la fatiga muscular
•
Aumento de la aceleración
•
Aumento del estado de alerta y la atención a la tarea
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 "Adderall XR - cápsula de liberación prolongada de sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, sulfato de anfetamina y aspartato de anfetamina" . DailyMed . Shire US Inc. 17 de julio de 2019. Consultado el 22 de diciembre de 2019 .
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la empresa descubrió el fármaco, SKF lo envasó primero como un inhalador para explotar la volatilidad de la base y, después de patrocinar algunos ensayos por especialistas en otorrinolaringología de la Costa Este, comenzó a anunciar el inhalador Benzedrine como descongestionante a finales de 1933.
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El uso indebido de estimulantes parece ocurrir tanto para mejorar el rendimiento como por sus efectos euforógenos, estos últimos relacionados con las propiedades intrínsecas de los estimulantes (por ejemplo, perfil IR versus ER)
...Aunque
útiles en el tratamiento del TDAH, los estimulantes son sustancias controladas II con un historial de estudios preclínicos y en humanos que muestran un potencial de abuso.
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En principio, las NCI se seleccionan solo para la parte activa de la molécula, que suele ser la base, el ácido o el alcohol. Sin embargo, en algunos casos, las moléculas activas deben ampliarse por diversas razones, como fines de formulación, biodisponibilidad o tasa de absorción. En 1975, los expertos designados para la selección de las NCI decidieron adoptar una nueva política para nombrar dichas moléculas. En adelante, los nombres para diferentes sales o ésteres de la misma sustancia activa deberían diferir solo con respecto a la parte inactiva de la molécula.
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FDA) y la Administración de Productos Terapéuticos (TGA). La LDX, como todos los estimulantes anfetamínicos, tiene efectos supresores directos del apetito que pueden ser terapéuticamente útiles en el trastorno por atracones (BED), aunque las neuroadaptaciones a largo plazo en los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico causadas por la LDX también pueden ser relevantes, lo que lleva a una mejor regulación de los comportamientos alimentarios, los procesos atencionales y los comportamientos dirigidos a objetivos.
...
Evidentemente, existe un volumen sustancial de ensayos con evidencia de alta calidad que respalda la eficacia de la LDX para reducir la frecuencia de los atracones en el tratamiento de adultos con BED moderado a grave a dosis de 50 a 70 mg/día.
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surge un argumento convincente en apoyo del desarrollo de agonistas selectivos de TAAR1 como medicamentos para prevenir la recaída en el abuso de psicoestimulantes.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Westfall DP , Westfall TC ( 2010 ) . " Agonistas simpaticomiméticos diversos " . En Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (eds.). Bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman y Gilman (12.ª ed.). Nueva York, EE. UU.: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162442-8
La sustitución dextrorrotatoria en el carbono α generalmente da como resultado un compuesto más potente. La d-anfetamina es más potente que la l-anfetamina en la actividad central, pero no en la periférica.
...En la inducción de efectos excitatorios en el SNC, el isómero d (dextroanfetamina) es de tres a cuatro veces más potente que el isómero l.
- 1 2 3 4 5 Shoptaw SJ, Kao U, Ling W (enero de 2009). Shoptaw SJ, Ali R (eds.). " Tratamiento para la psicosis por anfetaminas" . Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2009 (1) CD003026. doi : 10.1002/14651858.CD003026.pub3 . PMC 7004251. PMID 19160215. Una minoría de individuos que consumen anfetaminas desarrollan psicosis completa que requiere atención en departamentos de emergencia u hospitales psiquiátricos. En tales casos, los síntomas de la
psicosis por anfetaminas comúnmente incluyen delirios paranoides y persecutorios, así como alucinaciones auditivas y visuales en presencia de agitación extrema. Más común (alrededor del 18%) es que los usuarios frecuentes de anfetaminas informen síntomas psicóticos subclínicos que no requieren una intervención de alta intensidad
...
Alrededor del 5-15% de los usuarios que desarrollan una psicosis por anfetaminas no se recuperan por completo (Hofmann 1983)
...
Los hallazgos de un ensayo indican que el uso de medicamentos antipsicóticos resuelve eficazmente los síntomas de la psicosis aguda por anfetaminas.
Los síntomas psicóticos de las personas con psicosis por anfetaminas pueden deberse exclusivamente al uso excesivo de la droga o el uso excesivo de la droga puede exacerbar una vulnerabilidad subyacente a la esquizofrenia.
- 1 2 3 4 5 Bramness JG, Gundersen ØH, Guterstam J, Rognli EB, Konstenius M, Løberg EM, et al. (diciembre de 2012). " Psicosis inducida por anfetaminas: ¿una entidad diagnóstica separada o una psicosis primaria desencadenada en personas vulnerables?" . BMC Psychiatry . 12 221. doi : 10.1186/1471-244X-12-221 . PMC 3554477. PMID 23216941. En estos estudios ,
se administró anfetamina en dosis consecutivamente más altas hasta que se precipitó la psicosis, a menudo después de 100-300 mg de anfetamina
... En segundo lugar, la psicosis se ha considerado un evento adverso, aunque raro, en niños con TDAH que han sido tratados con anfetaminas.
- 1 2 3 Greydanus D. "Abuso de estimulantes: estrategias para gestionar un problema creciente" (PDF) . Asociación Estadounidense de Salud Universitaria (Artículo de revisión). Programa de Desarrollo Profesional de la ACHA. pág. 20. Archivado del original (PDF) el 3 de noviembre de 2013. Recuperado el 2 de noviembre de 2013 .
- 1 2 3 4 5 6 7 Huang YS, Tsai MH (julio de 2011). "Resultados a largo plazo con medicamentos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad: estado actual del conocimiento". CNS Drugs . 25 ( 7): 539– 554. doi : 10.2165/11589380-000000000-00000 . PMID 21699268. S2CID 3449435.
Varios otros estudios,
[97-101]
incluyendo una revisión metaanalítica
[98]
y un estudio retrospectivo,
[97]
sugirieron que la terapia con estimulantes en la infancia se asocia con un riesgo reducido de consumo posterior de sustancias, tabaquismo y trastornos por consumo de alcohol.
... Estudios recientes han demostrado que los estimulantes, junto con los no estimulantes atomoxetina y guanfacina de liberación prolongada, son continuamente efectivos durante períodos de tratamiento de más de 2 años con pocos efectos adversos y tolerables. La efectividad de la terapia a largo plazo incluye no solo los síntomas principales del TDAH, sino también una mejor
calidad de vida
y logros académicos. Los efectos adversos a corto plazo más preocupantes de los estimulantes, como la presión arterial y la frecuencia cardíaca elevadas, disminuyeron en estudios de seguimiento a largo plazo.
... Los datos actuales no respaldan el impacto potencial de los estimulantes en el empeoramiento o desarrollo de tics o abuso de sustancias en la edad adulta. En el estudio de seguimiento más largo (de más de 10
años), el tratamiento con estimulantes de por vida para el TDAH fue efectivo y protector contra el desarrollo de trastornos psiquiátricos adversos.
- 1 2 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). «Capítulo 16: Refuerzo y trastornos adictivos». Neurofarmacología molecular: Fundamentos de la neurociencia clínica (3.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-182770-6Estos agentes también
tienen importantes usos terapéuticos; la cocaína, por ejemplo, se utiliza como anestésico local (Capítulo 2), y las anfetaminas y el metilfenidato se utilizan en dosis bajas para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y en dosis más altas para tratar la narcolepsia (Capítulo 12). A pesar de sus usos clínicos, estos fármacos son altamente reforzantes, y su uso prolongado en dosis altas se asocia con una posible adicción, especialmente cuando se administran rápidamente o cuando se administran formas de alta potencia.
- 1 2 Kollins SH (mayo de 2008). "Una revisión cualitativa de los problemas que surgen en el uso de medicamentos psicoestimulantes en pacientes con TDAH y trastornos comórbidos por consumo de sustancias". Current Medical Research and Opinion . 24 (5): 1345– 1357. doi : 10.1185/030079908X280707 . PMID 18384709. S2CID 71267668.
Cuando se utilizan formulaciones orales de psicoestimulantes en las dosis y frecuencias recomendadas, es poco probable que produzcan efectos consistentes con el potencial de abuso en pacientes con TDAH
. - 1 2 3 4 5 6 Barateau L, Lopez R, Dauvilliers Y (octubre de 2016). "Manejo de la narcolepsia". Opciones de tratamiento actuales en neurología . 18 (10) 43. doi : 10.1007/s11940-016-0429-y . PMID 27549768. La utilidad de las anfetaminas está limitada por un riesgo potencial de abuso y sus efectos adversos cardiovasculares (Tabla 1). Por eso ,
aunque son más baratas que otros fármacos y eficaces, siguen siendo una terapia de tercera línea en la narcolepsia. Tres estudios de clase II mostraron una mejora de la somnolencia diurna excesiva en esa enfermedad.
...
A pesar del potencial de abuso de drogas o tolerancia al usar estimulantes, los pacientes con narcolepsia rara vez presentan adicción a su medicación.
...
Algunos estimulantes, como el mazindol, las anfetaminas y el pitolisant, también pueden tener algunos efectos anticatapléjicos.
- 1 2 3 4 5 6 Broadley KJ (marzo de 2010). "Los efectos vasculares de las aminas traza y las anfetaminas". Farmacología y terapéutica . 125 (3): 363– 375. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 .
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Las anfetaminas sustituidas, que también se denominan alcaloides fenilpropilamino, son un grupo diverso de compuestos que contienen nitrógeno y que presentan una estructura de fenetilamina con un grupo metilo en la posición α con respecto al nitrógeno (Figura 1).
... Más allá de la (1
R
,2
S
)-efedrina y la (1
S
,2
S
)-pseudoefedrina, muchas otras anfetaminas sustituidas tienen importantes aplicaciones farmacéuticas.
... Por ejemplo, la (
S
)-anfetamina (Figura 4b), un ingrediente clave en Adderall y Dexedrine, se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) [79].
...
[Figura 4](b) Ejemplos de anfetaminas sustituidas sintéticas de importancia farmacéutica.
- 1 2 Bett WR (agosto de 1946). " Sulfato de benzedrina en medicina clínica; una revisión de la literatura" . Postgraduate Medical Journal . 22 (250): 205– 218. doi : 10.1136/pgmj.22.250.205 . PMC 2478360. PMID 20997404 .
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- 1 2 Frodl T, Skokauskas N (febrero de 2012). "Metaanálisis de estudios de resonancia magnética estructural en niños y adultos con trastorno por déficit de atención con hiperactividad indica efectos del tratamiento" . Acta Psychiatrica Scandinavica . 125 (2): 114– 126. doi : 10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x . PMID 22118249. S2CID 25954331. Las regiones de los ganglios basales como el globo pálido derecho, el putamen derecho y el núcleo caudado están estructuralmente afectadas en niños con
TDAH. Estos cambios y alteraciones en regiones límbicas como la ACC y la amígdala son más pronunciados en poblaciones no tratadas y parecen disminuir con el tiempo desde la infancia hasta la edad adulta. El tratamiento parece tener efectos positivos en la estructura cerebral.
- 1 2 3 4 Millichap JG (2010). «Capítulo 9: Medicamentos para el TDAH». En Millichap JG (ed.). Manual del trastorno por déficit de atención con hiperactividad: Guía para médicos sobre el TDAH (2.ª ed.). Nueva York, EE. UU.: Springer. págs. 121–123 , 125–127 . ISBN 978-1-4419-1396-8Las investigaciones en curso han dado respuesta a muchas de las preocupaciones de los padres y han confirmado la eficacia y la seguridad
del uso prolongado de la medicación.
- 1 2 3 4 5 Arnold LE, Hodgkins P, Caci H, Kahle J, Young S (febrero de 2015). " Efecto de la modalidad de tratamiento en los resultados a largo plazo en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad: una revisión sistemática" . PLOS ONE . 10 (2) e0116407. doi : 10.1371/journal.pone.0116407 . PMC 4340791. PMID 25714373. La mayor proporción de resultados mejorados se informó con el tratamiento combinado (83% de los resultados) .
Entre los resultados significativamente mejorados, los mayores tamaños del efecto se encontraron para el tratamiento combinado. Las mayores mejoras se asociaron con resultados académicos, autoestima o función social.
Figura 3: Beneficio del tratamiento según el tipo de tratamiento y el grupo de resultados. - ↑ Sibley MH, Flores S, Murphy M, Basu H, Stein MA, Evans SW, et al. (enero de 2025). "Revisión de investigación: tratamientos farmacológicos y no farmacológicos para adolescentes con trastorno por déficit de atención con hiperactividad: una revisión sistemática de la literatura". Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines . 66 (1): 132– 149. doi : 10.1111/jcpp.14056 . PMID 39370392 .
Las principales conclusiones relacionadas con la eficacia de esta revisión son: (a) los medicamentos demostraron los efectos más fuertes y consistentes en los síntomas centrales del TDAH (especialmente la falta de atención), (b) las C/BT heterogéneas demostraron efectos inconsistentes en los síntomas del TDAH, efectos consistentes fuertes en el deterioro y las habilidades de la función ejecutiva, y efectos consistentes modestos en los síntomas internalizantes y el desempeño de la toma de notas analógicas, (c) las C/BT demostraron efectos de mantenimiento consistentes para las habilidades de la función ejecutiva y el deterioro hasta 6 meses y posiblemente 3 años después del tratamiento, (d) aunque la comparación de la eficacia de dos C/BT rara vez condujo a diferencias significativas, qué C/BT funcionó mejor para quién se pudo predecir de manera confiable a partir de moderadores a nivel del paciente y del proveedor
...
Por lo tanto, el beneficio terapéutico máximo (en términos de amplitud de respuesta y mantenimiento de los efectos) podría lograrse combinando medicamentos y C/BT, una recomendación generalmente reflejada en los parámetros de práctica actuales (AACAP, 2007; AADPA, 2022; NICE, 2018; Wolraich et al., 2019).
- ↑ Bellato A, Perrott NJ, Marzulli L, Parlatini V, Coghill D, Cortese S (30 de mayo de 2024). "Revisión sistemática y metaanálisis: efectos del tratamiento farmacológico para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad en la calidad de vida" . Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry . 64 (3): S0890–8567(24)00304–6. doi : 10.1016/j.jaac.2024.05.023 . hdl : 11586/524122 . PMID 38823477.
Realizamos la primera revisión sistemática y metaanálisis que investiga los efectos de la medicación para el TDAH en la calidad de vida (CdV) en ECA paralelos o cruzados
.En general, observamos que el metilfenidato, las anfetaminas y la atomoxetina fueron significativamente más eficaces que el placebo para mejorar la calidad de vida en personas con TDAH.
Cuatro
estudios sobre anfetaminas (950 participantes con TDAH en total; 45 % adultos) aportaron datos relevantes para el cálculo de los tamaños del efecto. El metaanálisis de 14 tamaños del efecto demostró que las anfetaminas mejoraron la calidad de vida en comparación con el placebo en personas con TDAH.
- 1 2 3 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Capítulo 6: Sistemas de proyección amplia: monoaminas, acetilcolina y orexina». En Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: fundamentos para la neurociencia clínica (2.ª ed.). Nueva York, EE. UU.: McGraw-Hill Medical. págs. 154-157 . ISBN 978-0-07-148127-4.
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Solo un artículo
53
que examinaba los resultados más allá de los 36 meses cumplió con los criterios de revisión.
... Existe evidencia de alto nivel que sugiere que el tratamiento farmacológico puede tener un efecto beneficiosoimportante sobre los síntomas centrales del TDAH (hiperactividad, falta de atención e impulsividad) en aproximadamente el 80% de los casos en comparación con los controles de placebo, a corto plazo.
- ↑ Millichap JG (2010). «Capítulo 9: Medicamentos para el TDAH». En Millichap JG (ed.). Manual del trastorno por déficit de atención con hiperactividad: Guía para médicos sobre el TDAH (2.ª ed.). Nueva York, EE. UU.: Springer. págs. 111-113 . ISBN 978-1-4419-1396-8.
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- 1 2 Ostinelli EG, Schulze M, Zangani C, Farhat LC, Tomlinson A, Del Giovane C, et al. (2025). "Eficacia y aceptabilidad comparativas de las intervenciones farmacológicas, psicológicas y neuroestimulatorias para el TDAH en adultos: una revisión sistemática y un metaanálisis de red de componentes" . The Lancet. Psychiatry . 12 (1): 32– 43. doi : 10.1016/S2215-0366(24)00360-2 . PMID 39701638 .
Nuestros hallazgos se basaron en 113 ensayos clínicos aleatorizados, que incluyeron a 14 887 participantes, e indicaron que los estimulantes fueron la única intervención respaldada por evidencia de eficacia a corto plazo (es decir, en los momentos más cercanos a las 12 semanas) para los síntomas principales del TDAH en adultos (tanto autoinformados como informados por el clínico) y se asoció con una buena aceptabilidad (interrupción por cualquier causa).
- ↑ Osland ST, Steeves TD, Pringsheim T (junio de 2018). "Tratamiento farmacológico para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños con trastornos de tics comórbidos" . Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2018 (6) CD007990. doi : 10.1002/14651858.CD007990.pub3 . PMC 6513283. PMID 29944175 .
- 1 2 Giel KE, Bulik CM, Fernandez-Aranda F, Hay P, Keski-Rahkonen A, Schag K, et al. (marzo de 2022). "Trastorno por atracones" . Nature Reviews. Disease Primers . 8 (1) 16. doi : 10.1038 / s41572-022-00344-y . PMC 9793802. PMID 35301358 .
- 1 2 3 4 5 Heal DJ, Smith SL (junio de 2022). "Perspectivas para nuevos fármacos para tratar el trastorno por atracones: Perspectivas desde la psicopatología y la neurofarmacología" . Journal of Psychopharmacology . 36 (6): 680– 703. doi : 10.1177/02698811211032475 . PMC 9150143. PMID 34318734.
Los sujetos con TAD tienen decrementos sustanciales en sus vías de recompensa estriatales ventrales y capacidad disminuida para reclutar circuitos de control de impulsos frontocorticales para implementar la restricción dietética.
... No solo hay
unasuperposición sustancial entre la psicopatología del TAD y el TDAH, sino también una clara asociación entre estos dos trastornos. La capacidad de la lisdexanfetamina para reducir la impulsividad y aumentar el control cognitivo en el TDAH respalda la hipótesis de que la eficacia en el trastorno por atracones depende del tratamiento de sus comportamientos obsesivos, compulsivos e impulsivos centrales.
- 1 2 3 4 McElroy SL (2017). "Tratamientos farmacológicos para el trastorno por atracones". The Journal of Clinical Psychiatry . 78 (Suppl 1): 14– 19. doi : 10.4088/JCP.sh16003su1c.03 . PMID 28125174 .
Se han encontrado polimorfismos genéticos asociados con señalización dopaminérgica anormal en individuos que exhiben comportamiento de atracones, y los episodios de atracones, que a menudo implican el consumo de alimentos altamente apetecibles, estimulan aún más el sistema dopaminérgico. Esta estimulación continua puede contribuir a deterioros progresivos en la señalización de dopamina. Se hipotetiza que la lisdexanfetamina reduce el comportamiento de atracones al normalizar la actividad dopaminérgica. Tras 12 semanas, ambos estudios hallaron reducciones significativas en el número de días de atracones semanales en el grupo
de
tratamiento activo en comparación con el placebo (p < 0,001 en ambos estudios; Figura 1). Asimismo, se observó que la lisdexanfetamina era superior al placebo en varias medidas de resultados secundarios, como la mejoría global, la abstinencia de atracones durante 4 semanas y la reducción de los síntomas de atracones obsesivo-compulsivos, el peso corporal y los triglicéridos.
- 1 2 3 4 5 Boswell RG, Potenza MN, Grilo CM (enero de 2021). "La neurobiología del trastorno por atracones comparada con la obesidad: implicaciones para las terapias diferenciales" . Clinical Therapeutics . 43 (1): 50– 69. doi : 10.1016/j.clinthera.2020.10.014 . PMC 7902428. PMID 33257092. Los medicamentos estimulantes pueden ser especialmente efectivos para las personas con TAD debido a los efectos duales en los sistemas de recompensa y función ejecutiva. De hecho, la única farmacoterapia aprobada por la
FDA para el TAD es LDX, un profármaco de d-anfetamina.
...
En humanos, los ECA encontraron que LDX redujo los síntomas de atracones e impulsividad/compulsión. Cabe destacar que existe una fuerte correlación entre los síntomas compulsivos y la gravedad/frecuencia de los episodios de atracones observados en los ensayos con LDX. Además, en individuos con trastorno por atracones, los cambios en los sistemas cerebrales prefrontales asociados al tratamiento con LDX se relacionaron con el resultado del tratamiento.
- ↑ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). «Capítulo 14: Función cognitiva superior y control del comportamiento». Neurofarmacología molecular: fundamentos para la neurociencia clínica (3.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-182770-6.
Debido a que las respuestas conductuales en los humanos no están rígidamente dictadas por entradas sensoriales e impulsos, pueden ser guiadas de acuerdo con objetivos a corto o largo plazo, experiencia previa y el contexto ambiental. La respuesta a un postre de aspecto delicioso es diferente dependiendo de si una persona está sola mirando su refrigerador, está en una cena formal a la que asiste su jefe meticuloso, o acaba de formular el objetivo de perder 10 libras. ... Las respuestas adaptativas dependen de la capacidad de inhibir respuestas automáticas o prepotentes (por ejemplo, comer vorazmente el postre o huir de la serpiente) dados ciertos contextos sociales o ambientales u objetivos elegidos y, en esas circunstancias, de seleccionar respuestas más apropiadas. En condiciones en las que las respuestas prepotentes tienden a dominar el comportamiento, como en la adicción a las drogas, donde los estímulos relacionados con las drogas pueden provocar la búsqueda de drogas (Capítulo 16), o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH; descrito más adelante), pueden resultar consecuencias negativas significativas.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 Schneider E, Higgs S, Dourish CT (diciembre de 2021). "Lisdexanfetamina y trastorno por atracones: una revisión sistemática y metaanálisis de los datos preclínicos y clínicos con énfasis en el mecanismo de acción del fármaco en el tratamiento del trastorno" ( PDF) . European Neuropsychopharmacology . 53 : 49–78 . doi : 10.1016/j.euroneuro.2021.08.001 . PMID 34461386.
Nuestro metaanálisis de los cuatro conjuntos de datos de ECA (Guerdjikova et al., 2016; McElroy et al., 2015b; McElroy et al., 2016a) mostró un efecto general significativo de LDX en el cambio de síntomas de atracones.
...
El trastorno por atracones (BED) se ha descrito como un trastorno del control de los impulsos, ya que uno de los síntomas clave del trastorno es la falta de control sobre la alimentación (Asociación Estadounidense de Psiquiatría, 2013) y es posible que la LDX sea eficaz en el tratamiento del BED, al menos en parte, al reducir la impulsividad, la compulsividad y la naturaleza repetitiva de los atracones. Existe amplia evidencia de que la pérdida del control de los impulsos en el BED es un factor causal que provoca los síntomas de atracones (Colles et al., 2008; Galanti et al., 2007; Giel et al., 2017; McElroy et al., 2016a; Nasser et al., 2004; Schag et al., 2013). Más específicamente, el BED se asocia con la impulsividad motora y la impulsividad no planificada, que podrían iniciar y mantener los atracones (Nasser et al., 2004). Estudios de neuroimagen que utilizan la tarea de Stroop para medir el control de impulsos han demostrado que los pacientes con BED tienen una actividad fMRI BOLD disminuida en áreas cerebrales involucradas en la autorregulación y el control de impulsos incluyendo VMPFC, giro frontal inferior (IFG) e ínsula durante la realización de la tarea en comparación con controles delgados y obesos (Balodis et al., 2013b).
...
Es concebible que en pacientes con BED una dosis baja de 30 mg de LDX podría reducir la ingesta de alimentos al suprimir el apetito o aumentar la saciedad y dosis más altas (50 y 70 mg) del fármaco pueden tener un doble efecto supresor sobre la ingesta de alimentos y la frecuencia de atracones.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Quintero J, Gutiérrez-Casares JR, Álamo C (11 de agosto de 2022). "Caracterización molecular del mecanismo de acción de los fármacos estimulantes lisdexanfetamina y metilfenidato en la neurobiología del TDAH: una revisión" . Neurology and Therapy . 11 (4): 1489– 1517. doi : 10.1007/s40120-022-00392-2 . PMC 9588136. PMID 35951288 .
La forma activa del fármaco tiene una actividad estimulante del sistema nervioso central mediante la inhibición primaria de DAT, NET, el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) y el transportador vesicular de monoaminas 2 (SLC18A2), entre otros objetivos, regulando así la recaptación y liberación de catecolaminas (principalmente NE y DA) en la hendidura sináptica.
...
LDX también puede promover el aumento de DA en la hendidura sináptica mediante la activación de la proteína TAAR1, que produce el eflujo de neurotransmisores monoaminérgicos, principalmente DA, desde los sitios de almacenamiento en las neuronas presinápticas. La activación de TAAR1 conduce a la señalización intracelular de cAMP que resulta en la fosforilación y activación de PKA y PKC. Esta activación de PKC disminuye la expresión en la superficie celular de DAT1, NET1 y SERT, intensificando el bloqueo directo de los transportadores de monoaminas por LDX y mejorando el desequilibrio de la neurotransmisión en el TDAH.
- 1 2 Moore CF, Sabino V, Cottone P (2018). " Modulación del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) de la recompensa alimentaria" . Frontiers in Pharmacology . 9 129. doi : 10.3389/fphar.2018.00129 . PMC 5835105. PMID 29535626. Dado que
se ha demostrado que el agonismo de TAAR1 reduce varios comportamientos alimentarios desadaptativos, puede considerarse un objetivo terapéutico muy prometedor para el comportamiento alimentario compulsivo, aunque se necesita mucha más investigación en este punto. Recientemente, la lisdexanfetamina (LDX) fue aprobada para el tratamiento del trastorno por atracones (BED) y se ha demostrado que reduce tanto los atracones como los comportamientos de alimentación compulsiva (evaluados con la Escala Obsesivo-Compulsiva de Yale-Brown modificada para atracones; Y-BOCS-BE) (Hudson et al., 2017). Curiosamente, la anfetamina, el metabolito activo de la LDX, también activa el receptor TAAR1. Por lo tanto, la LDX y el agonismo del TAAR1 podrían actuar mediante mecanismos similares para restaurar la señalización disfuncional en las áreas prefrontales, aliviando así los comportamientos inhibitorios alterados.
- 1 2 3 Heal DJ, Gosden J, Smith SL (2024). "Profármacos estimulantes: una evaluación farmacológica y clínica de su papel en el tratamiento del TDAH y el trastorno por atracones" . Avances farmacológicos en estimulantes del sistema nervioso central . Avances en farmacología (San Diego, California). Vol. 99. págs. 251–286 . doi : 10.1016/bs.apha.2023.10.002 . ISBN 978-0-443-21933-7PMID 38467483. En conjunto ,
los hallazgos indican que LDX tiene acciones independientes para abordar la psicopatología subyacente del trastorno por atracones (BED) para inhibir los atracones y producir pérdida de peso al reducir la ingesta de alimentos mediante la supresión del apetito o el aumento de la saciedad.
...Si bien el BED es un factor predisponente para el desarrollo de la obesidad, no responde a los supresores del apetito ni a los fármacos contra la obesidad, lo que subraya sus diferentes causas fisiopatológicas.
- 1 2 Prus AJ (2018). «Capítulo 6: Psicoestimulantes». Drogas y neurociencia del comportamiento: una introducción a la psicofarmacología (2.ª ed.). Los Ángeles: SAGE. págs. 315–20 . ISBN 978-1-5063-3894-1
El transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART) es un neurotransmisor peptídico que se produce tras la administración de psicoestimulantes. La administración aguda de un fármaco psicoestimulante provoca la activación del gen del CART, lo que conduce a la síntesis del péptido CART, que luego se almacena en vesículas dentro de las terminaciones axónicas.
...Los psicoestimulantes reducen el hambre a través de acciones en el hipotálamo, una estructura clave para la regulación del apetito. Dentro de esta estructura, el aumento de la liberación de dopamina contribuye a la supresión del apetito. El CART también desempeña un papel en el hambre. En el hipotálamo, el CART es activado por la hormona leptina, que suprime el apetito.
- ↑ Muratore AF, Attia E (julio de 2022). "Manejo psicofarmacológico de los trastornos alimentarios" . Current Psychiatry Reports . 24 (7): 345– 351. doi : 10.1007/s11920-022-01340-5 . PMC 9233107. PMID 35576089. Un ECA doble ciego de 11 semanas examinó los efectos de tres dosis de lisdexanfetamina (30 mg /
día, 50 mg/día, 70 mg/día) y placebo en la frecuencia de atracones. Los resultados indicaron que las dosis de 50 mg y 70 mg fueron superiores al placebo en la reducción de los atracones. Dos ensayos clínicos aleatorizados de seguimiento de 12 semanas confirmaron la superioridad de las dosis de 50 y 70 mg frente al placebo en la mejora de los atracones y las medidas de resultados secundarias, incluidos los síntomas obsesivo-compulsivos, el peso corporal y la mejora global. ... Estudios posteriores sobre la lisdexanfetamina proporcionaron más evidencia de la seguridad y eficacia del medicamento y de que su uso continuado podría ser mejor que el placebo para prevenir las recaídas. Si bien se considera segura y eficaz, el perfil de efectos secundarios de la lisdexanfetamina y el riesgo de uso indebido podrían hacerla inapropiada para ciertos pacientes.
- ^ Mahlios J, De la Herrán-Arita AK, Mignot E (octubre de 2013). "La base autoinmune de la narcolepsia" . Opinión actual en neurobiología . 23 (5): 767– 773. doi : 10.1016/j.conb.2013.04.013 . PMC 3848424 . PMID 23725858 .
- 1 2 3 Barateau L, Pizza F, Plazzi G, Dauvilliers Y (agosto de 2022). "Narcolepsia". Journal of Sleep Research . 31 (4) e13631. doi : 10.1111/jsr.13631 . hdl : 11380/1280615 . PMID 35624073 .
La narcolepsia tipo 1 se llamaba "narcolepsia con cataplejía" antes de 2014 (AASM, 2005), pero se renombró NT1 en la tercera y última clasificación internacional de trastornos del sueño (AASM, 2014).
... Un nivel bajo de Hcrt-1 en el LCR es muy sensible y específico para el diagnóstico de NT1.
...
Todos los pacientes con niveles bajos de Hcrt-1 en LCR se consideran pacientes con NT1, incluso si no informan cataplejía (en aproximadamente el 10-20% de los casos), y todos los pacientes con niveles normales de Hcrt-1 en LCR (o sin cataplejía cuando no se realiza la punción lumbar) como pacientes con NT2 (Baumann et al., 2014).
...
En pacientes con NT1, la ausencia de Hcrt conduce a la inhibición de regiones que suprimen el sueño REM, lo que permite la activación de vías descendentes que inhiben las motoneuronas, lo que conduce a la cataplejía.
- 1 2 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). «Capítulo 10: Control neural y neuroendocrino del medio interno». Neurofarmacología molecular: Fundamentos de la neurociencia clínica (3.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. págs. 456–457 . ISBN 978-0-07-182770-6Más recientemente ,
se descubrió que el hipotálamo lateral también desempeña un papel central en la excitación. Las neuronas de esta región contienen cuerpos celulares que producen los péptidos orexina (también llamados hipocretina) (Capítulo 6). Estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro y participan en el sueño, la excitación, la alimentación, la recompensa, aspectos de la emoción y el aprendizaje. De hecho, se cree que la orexina promueve la alimentación principalmente al promover la excitación. Las mutaciones en los receptores de orexina son responsables de la narcolepsia en un modelo canino, la eliminación del gen de la orexina produce narcolepsia en ratones, y los humanos con narcolepsia tienen niveles bajos o ausentes de péptidos de orexina en el líquido cefalorraquídeo (Capítulo 13). Las neuronas del hipotálamo lateral tienen conexiones recíprocas con neuronas que producen neurotransmisores monoaminérgicos (Capítulo 6).
- 1 2 3 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM (2015). «Capítulo 13: Sueño y vigilia». Neurofarmacología molecular: Fundamentos de la neurociencia clínica (3.ª ed.). McGraw-Hill Medical. pág. 521. ISBN 978-0-07-182770-6El ARAS consta de varios circuitos diferentes ,
incluidas las cuatro vías monoaminérgicas principales que se describen en el Capítulo 6. La vía de la norepinefrina se origina en el LC y los núcleos relacionados del tronco encefálico; las neuronas serotoninérgicas también se originan en el RN dentro del tronco encefálico; las neuronas dopaminérgicas se originan en el área tegmental ventral (VTA); y la vía histaminérgica se origina en las neuronas del núcleo tuberomamilar (TMN) del hipotálamo posterior. Como se explica en el Capítulo 6, estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro desde conjuntos restringidos de cuerpos celulares. La norepinefrina, la serotonina, la dopamina y la histamina tienen funciones moduladoras complejas y, en general, promueven la vigilia. El PT en el tronco encefálico también es un componente importante del ARAS. La actividad de las neuronas colinérgicas del PT (células REM-on) promueve el sueño REM, como se mencionó anteriormente. Durante la vigilia, las células REM-on son inhibidas por un subconjunto de neuronas de norepinefrina y serotonina del ARAS llamadas células REM-off.
- ↑ Shneerson JM (2009). Medicina del sueño: una guía para el sueño y sus trastornos (2.ª ed.). John Wiley & Sons. pág. 81. ISBN 978-1-4051-7851-8Todas las anfetaminas potencian la actividad en las sinapsis de dopamina, noradrenalina y serotonina (5HT) .
Provocan la liberación presináptica de neurotransmisores preformados e inhiben la recaptación de dopamina y noradrenalina. Estas acciones son más pronunciadas en el sistema reticular activador ascendente del tronco encefálico y en la corteza cerebral.
- 1 2 Schwartz JR, Roth T (2008). " Neurofisiología del sueño y la vigilia: ciencia básica e implicaciones clínicas" . Current Neuropharmacology . 6 (4): 367– 378. doi : 10.2174/157015908787386050 . PMC 2701283. PMID 19587857. El estado de alerta y
la activación cortical y del prosencéfalo asociada están mediados por varias vías ascendentes con componentes neuronales distintos que se proyectan desde el tronco encefálico superior cerca de la unión del puente y el mesencéfalo.
...
Las poblaciones celulares clave de la vía ascendente de activación incluyen neuronas colinérgicas, noradrenérgicas, serotoninérgicas, dopaminérgicas e histaminérgicas ubicadas en el núcleo tegmental pedunculopontino y laterodorsal (PPT/LDT), el locus coeruleus, el núcleo del rafe dorsal y mediano, y el núcleo tuberomamilar (TMN), respectivamente.
...
El mecanismo de acción de los fármacos simpaticomiméticos de alerta (p. ej., dextrometorfano y metanfetamina, metilfenidato) es la estimulación directa o indirecta de los núcleos dopaminérgicos y noradrenérgicos, lo que a su vez aumenta la eficacia del área gris periacueductal ventral y el locus coeruleus, ambos componentes de la rama secundaria del sistema ascendente de activación.
...
Los fármacos simpaticomiméticos se han utilizado durante mucho tiempo para tratar la narcolepsia.
- ↑ Trotti LM, Becker LA, Friederich Murray C, Hoque R (25 de mayo de 2021). "Medicamentos para la somnolencia diurna en individuos con hipersomnia idiopática" . The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2021 (5) CD012714. doi : 10.1002/14651858.CD012714.pub2 . PMC 8144933. PMID 34031871. Las anfetaminas aumentan la liberación y bloquean la recaptación de neurotransmisores monoaminérgicos (
es decir, dopamina, norepinefrina y serotonina). Sus efectos sobre la neurotransmisión dopaminérgica son particularmente importantes para promover la vigilia (Banerjee 2004; Gowda 2014).
- 1 2 3 4 5 Maski K, Trotti LM, Kotagal S, Robert Auger R, Rowley JA, Hashmi SD, et al. (septiembre de 2021). "Tratamiento de los trastornos centrales de la hipersomnia: una guía de práctica clínica de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño" . Journal of Clinical Sleep Medicine . 17 (9): 1881– 1893. doi : 10.5664/jcsm.9328 . PMC 8636351. PMID 34743789.
El TF identificó 1 ECA doble ciego, 1 ECA simple ciego y 1 serie de casos retrospectiva observacional a largo plazo autoinformada que evaluaba la eficacia de la dextroanfetamina en pacientes con narcolepsia tipo 1 y narcolepsia tipo 2. Estos estudios demostraron mejoras clínicamente significativas en la somnolencia diurna excesiva y la cataplejía
. - ↑ Dauvilliers Y, Barateau L (agosto de 2017). "Narcolepsia y otras hipersomnias centrales". Continuum . 23 (4, Neurología del sueño): 989– 1004. doi : 10.1212/CON.0000000000000492 . PMID 28777172. Ensayos clínicos recientes y guías de práctica clínica han confirmado que los estimulantes como modafinilo, armodafinilo u oxibato de sodio (
como primera línea); metilfenidato y pitolisant (como segunda línea [pitolisant actualmente solo está disponible en Europa]); y anfetaminas (como tercera línea) son medicamentos apropiados para la somnolencia diurna excesiva.
- ↑ Thorpy MJ, Bogan RK (abril de 2020). " Actualización sobre el tratamiento farmacológico de la narcolepsia: mecanismos de acción e implicaciones clínicas". Sleep Medicine . 68 : 97–109 . doi : 10.1016/j.sleep.2019.09.001 . PMID 32032921.
Los primeros agentes utilizados para tratar la somnolencia diurna excesiva (es decir, anfetaminas, metilfenidato) ahora se consideran opciones de segunda o tercera línea porque se han desarrollado medicamentos más nuevos con mejor tolerabilidad y menor potencial de abuso (por ejemplo, modafinilo/armodafinilo, solriamfetol, pitolisant).
- 1 2 Spencer RC, Devilbiss DM, Berridge CW (junio de 2015). "Los efectos de mejora cognitiva de los psicoestimulantes implican una acción directa en la corteza prefrontal" . Biological Psychiatry . 77 (11): 940– 950. doi : 10.1016/j.biopsych.2014.09.013 . PMC 4377121. PMID 25499957. Las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se asocian con dosis bajas. Sorprendentemente, a pesar de casi 80 años de uso clínico, la neurobiología de las acciones procognitivas de los
psicoestimulantes solo se ha investigado sistemáticamente recientemente. Los hallazgos de esta investigación demuestran inequívocamente que los efectos de los psicoestimulantes que mejoran la cognición implican la elevación preferencial de catecolaminas en la corteza prefrontal y la posterior activación de los receptores de norepinefrina α2 y dopamina D1.
... Esta modulación diferencial de los procesos dependientes de la corteza prefrontal en función de la dosis parece estar asociada con la participación diferencial de los receptores noradrenérgicos α2 frente a los α1. En conjunto, esta evidencia indica que, a dosis bajas y clínicamente relevantes, los psicoestimulantes carecen de las acciones conductuales y neuroquímicas que definen esta clase de fármacos y, en cambio, actúan principalmente como potenciadores cognitivos (mejorando la función dependiente de la corteza prefrontal).
... En particular, tanto en animales como en humanos, las dosis más bajas mejoran al máximo el rendimiento en pruebas de memoria de trabajo e inhibición de la respuesta, mientras que la supresión máxima del comportamiento manifiesto y la facilitación de los procesos atencionales se producen a dosis más altas.
- ↑ Ilieva IP, Hook CJ, Farah MJ (junio de 2015). "Efectos de los estimulantes recetados sobre el control inhibitorio saludable, la memoria de trabajo y la memoria episódica: un metaanálisis" . Journal of Cognitive Neuroscience . 27 (6): 1069– 1089. doi : 10.1162/jocn_a_00776 . PMID 25591060. S2CID 15788121.
Específicamente, en un conjunto de experimentos limitados a diseños de alta calidad, encontramos una mejora significativa de varias habilidades cognitivas.
...Los resultados de este metaanálisis
...confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva para adultos sanos normales en general, al tiempo que indican que estos efectos son modestos en magnitud.
- ↑ Bagot KS, Kaminer Y (abril de 2014). "Eficacia de los estimulantes para la mejora cognitiva en jóvenes sin trastorno por déficit de atención con hiperactividad: una revisión sistemática" . Addiction . 109 ( 4): 547– 557. doi : 10.1111/add.12460 . PMC 4471173. PMID 24749160.
Se ha demostrado que la anfetamina mejora la consolidación de la información (0,02
≥
P
≤
0,05), lo que conduce a una mejor recuperación.
- ↑ Devous MD, Trivedi MH, Rush AJ (abril de 2001). "Respuesta del flujo sanguíneo cerebral regional a la administración oral de anfetaminas en voluntarios sanos". Journal of Nuclear Medicine . 42 (4): 535– 542. PMID 11337538 .
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La dopamina actúa en el núcleo accumbens para otorgar significado motivacional a los estímulos asociados con la recompensa
. - 1 2 3 Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG (enero de 2014). "Psicoestimulantes y cognición: un continuo de activación conductual y cognitiva" . Pharmacological Reviews . 66 (1): 193– 221. doi : 10.1124/pr.112.007054 . PMC 3880463. PMID 24344115 .
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y también se ha documentado recientemente en otros países.
... De hecho, un gran número de estudiantes afirma haber participado en el uso no médico de estimulantes recetados, lo que se refleja en las tasas de prevalencia de por vida del mal uso de estimulantes recetados que van del 5 % a casi el 34 % de los estudiantes.
- ↑ Clemow DB, Walker DJ (septiembre de 2014). " El potencial de mal uso y abuso de medicamentos en el TDAH: una revisión". Postgraduate Medicine . 126 (5): 64– 81. doi : 10.3810/pgm.2014.09.2801 . PMID 25295651. S2CID 207580823. En general, los datos sugieren que el mal uso y la desviación de medicamentos para el TDAH son problemas comunes de
atención médica para los medicamentos estimulantes, con una prevalencia que se cree que es de aproximadamente 5% a 10% de los estudiantes de secundaria y de 5% a 35% de los estudiantes universitarios, según el estudio.
- ↑ Bracken NM (enero de 2012). "Estudio nacional sobre las tendencias de consumo de sustancias entre los estudiantes-atletas universitarios de la NCAA" (PDF) . Publicaciones de la NCAA . Asociación Nacional Atlética Colegial. Archivado (PDF) del original el 9 de octubre de 2022. Recuperado el 8 de octubre de 2013 .
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En 1980, Chandler y Blair
47
mostraron aumentos significativos en la fuerza de extensión de rodilla, aceleración, capacidad anaeróbica, tiempo hasta el agotamiento durante el ejercicio, frecuenciascardíacas pre-ejercicio y máximas, y tiempo hasta el agotamiento durante la prueba de consumo máximo de oxígeno (VO2 máx) después de la administración de 15 mg de dextroanfetamina versus placebo. La mayor parte de la información para responder a esta pregunta se ha obtenido en la última década a través de estudios de fatiga en lugar de un intento de investigar sistemáticamente el efecto de los fármacos para el TDAH en el ejercicio.
- 1 2 3 Roelands B, de Koning J, Foster C, Hettinga F, Meeusen R (mayo de 2013). "Determinantes neurofisiológicos de conceptos teóricos y mecanismos involucrados en el ritmo". Medicina del deporte . 43 (5): 301– 311. doi : 10.1007/s40279-013-0030-4 . PMID 23456493 . S2CID 30392999 .
En altas temperaturas ambientales, las manipulaciones dopaminérgicas mejoran claramente el rendimiento. La distribución de la potencia de salida revela que después de la inhibición de la recaptación de dopamina, los sujetos pueden mantener una potencia de salida más alta en comparación con el placebo.
... Los fármacos dopaminérgicos parecen anular un interruptor de seguridad y permitir a los atletas usar una capacidad de reserva que está "fuera de los límites" en una situación normal (placebo).
- ↑ Parker KL, Lamichhane D, Caetano MS, Narayanan NS (octubre de 2013). " Disfunción ejecutiva en la enfermedad de Parkinson y déficits de sincronización" . Frontiers in Integrative Neuroscience . 7 : 75. doi : 10.3389/fnint.2013.00075 . PMC 3813949. PMID 24198770. Las manipulaciones de la señalización dopaminérgica influyen profundamente en la sincronización de intervalos, lo que lleva a la hipótesis de que la dopamina influye en la actividad del
marcapasos interno o "reloj". Por ejemplo, la anfetamina, que aumenta las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica, adelanta el inicio de la respuesta durante la medición del tiempo, mientras que los antagonistas de los receptores de dopamina de tipo D2 suelen ralentizar la medición del tiempo;... El agotamiento de la dopamina en voluntarios sanos perjudica la medición del tiempo, mientras que la anfetamina libera dopamina sináptica y acelera dicha medición.
- ↑ Rattray B, Argus C, Martin K, Northey J, Driller M (marzo de 2015). "¿Es hora de dirigir nuestra atención hacia los mecanismos centrales para las estrategias de recuperación y el rendimiento post-esfuerzo?" . Frontiers in Physiology . 6 : 79. doi : 10.3389/fphys.2015.00079 . PMC 4362407 . PMID 25852568 .
Además de explicar el rendimiento reducido de los participantes mentalmente fatigados, este modelo racionaliza la reducción del RPE y, por lo tanto, la mejora del rendimiento en la contrarreloj de ciclismo de los atletas que usan un enjuague bucal de glucosa (Chambers et al., 2009) y la mayor potencia de salida durante una contrarreloj de ciclismo con RPE igualado después de la ingestión de anfetaminas (Swart, 2009).
... Se sabe que los fármacos estimulantes de la dopamina mejoran aspectos del rendimiento del ejercicio (Roelands et al., 2008)
- ↑ Roelands B, De Pauw K, Meeusen R (junio de 2015). "Efectos neurofisiológicos del ejercicio en el calor" . Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports . 25 (Supl. 1): 65–78 . doi : 10.1111/sms.12350 . PMID 25943657. S2CID 22782401. Esto indica que los sujetos no sintieron que estaban produciendo más potencia y, en consecuencia , más calor. Los autores concluyeron que el "interruptor de seguridad "
o los mecanismos existentes en el cuerpo para prevenir efectos nocivos son anulados por la administración del fármaco (Roelands et al., 2008b). Tomados en conjunto, estos datos indican fuertes efectos ergogénicos de una mayor concentración de DA en el cerebro, sin ningún cambio en la percepción del esfuerzo.
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Las recompensas en el condicionamiento operante son reforzadores positivos.
... El comportamiento operante da una buena definición de recompensas. Cualquier cosa que haga queun individuo vuelva por más es un reforzador positivo y, por lo tanto, una recompensa. Aunque proporciona una buena definición, el refuerzo positivo es solo una de varias funciones de recompensa.
... Las recompensas son atractivas. Son motivadoras y nos hacen esforzarnos.
... Las recompensas inducen un comportamiento de aproximación, también llamado comportamiento apetitivo o preparatorio, comportamiento sexual y comportamiento consumatorio.
... Por lo tanto, cualquier estímulo, objeto, evento, actividad o situación que tenga el potencial de hacernos acercarnos y consumirlo es, por definición, una recompensa.
... Los estímulos, objetos, eventos, situaciones y actividades gratificantes constan de varios componentes principales. Primero, las recompensas tienen componentes sensoriales básicos (visuales, auditivos, somatosensoriales, gustativos y olfativos)
... Segundo, las recompensas son prominentes y, por lo tanto, suscitan atención, que se manifiesta como respuestas de orientación. La prominencia de las recompensas se deriva de tres factores principales: su intensidad e impacto físico (prominencia física), su novedad y sorpresa (prominencia de novedad/sorpresa) y su impacto motivacional general compartido con los castigos (prominencia motivacional). Una forma separada no incluida en este esquema, la prominencia de incentivo, aborda principalmente la función de la dopamina en la adicción y se refiere solo al comportamiento de aproximación (a diferencia del aprendizaje)
... Tercero, las recompensas tienen un componente de valor que determina los efectos motivadores positivos de las recompensas y no está contenido ni explicado por los componentes sensoriales y atencionales. Este componente refleja las preferencias conductuales y, por lo tanto, es subjetivo y solo está parcialmente determinado por parámetros físicos. Solo este componente constituye lo que entendemos como una recompensa. Media los efectos específicos de refuerzo conductual, generación de aproximación y efectos emocionales de las recompensas, cruciales para la supervivencia y reproducción del organismo, mientras que todos los demás componentes solo apoyan estas funciones.
... Las recompensas también pueden ser intrínsecas al comportamiento. Se diferencian de las recompensas extrínsecas, que proporcionan motivación para el comportamiento y constituyen la esencia del condicionamiento operante en las pruebas de laboratorio. Las recompensas intrínsecas son actividades placenteras por sí mismas y se realizan por su propio valor, sin ser un medio para obtener recompensas extrínsecas.
... Las recompensas intrínsecas son recompensas genuinas por derecho propio, ya que inducen aprendizaje, acercamiento y placer, como perfeccionar, tocar y disfrutar del piano. Si bien pueden servir para condicionar recompensas de orden superior, no son recompensas condicionadas de orden superior, puesto que alcanzar sus propiedades de recompensa no requiere estar asociadas a una recompensa incondicionada. ... Estas emociones también se denominan gusto (por placer) y deseo (por anhelo) en la investigación sobre adicciones y respaldan firmemente las funciones generadoras de aprendizaje y acercamiento de la recompensa.
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pretenden limitar las afirmaciones de las compañías farmacéuticas.
... la FDA afirma explícitamente, y los tribunales lo han confirmado, que las decisiones clínicas deben ser tomadas por médicos y pacientes en situaciones individuales.
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En nuestra revisión sistemática de 56 ensayos, con una duración media de un mes, se demostró que las anfetaminas aumentan la presión arterial sistólica y diastólica en aproximadamente 2 mmHg y la frecuencia cardíaca en aproximadamente cuatro latidos por minuto.
... Actualmente, hay buena evidencia que muestra que la anfetamina ejerce su efecto a través de tres mecanismos principales. Primero, la anfetamina actúa como un sustrato competitivo de los transportadores de recaptación de monoaminas, bloqueando así la recaptación de monoaminas y prolongando la concentración sináptica de monoaminas. Este bloqueo implica que la anfetamina actúa como agonista del receptor intracelular (TAAR1); su unión desencadena una cascada de señalización. En segundo lugar, las anfetaminas inhiben débilmente la monoaminooxidasa (MAO), una enzima que normalmente degrada las monoaminas. En tercer lugar, la anfetamina, ubicada en la terminal presináptica, desplaza las monoaminas, provocando su liberación en la hendidura sináptica. Estos tres mecanismos contribuyen a potenciar la actividad de las monoaminas.
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Tabla 2. Descongestionantes que causan rinitis medicamentosa
: descongestionantes nasales:
simpaticomiméticos:
• anfetamina
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El uso concomitante con analgésicos opioides puede mejorar los efectos analgésicos, mientras que la combinación de psicoestimulantes con fármacos antihipertensivos puede reducir la eficacia hipotensora de estos últimos. Además, la coadministración con ciertos fármacos psicotrópicos como el litio, el haloperidol y la clorpromazina puede atenuar los efectos terapéuticos de los psicoestimulantes
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subjetivas a una droga contribuyen a su capacidad para establecer el condicionamiento de lugar.
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A pesar de la importancia de numerosos factores psicosociales, en su esencia, la adicción a las drogas implica un proceso biológico: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsan la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y la pérdida de control sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción.
... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que dicha inducción de ΔFosB en neuronas de tipo D1 [núcleo accumbens] aumenta la sensibilidad de un animal a las recompensas naturales y a las drogas y promueve la autoadministración de drogas, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo
... Otro objetivo de ΔFosB es cFos: a medida que ΔFosB se acumula con la exposición repetida a las drogas, reprime c-Fos y contribuye al interruptor molecular mediante el cual ΔFosB se induce selectivamente en el estado de tratamiento crónico con drogas.
41
.
... Además, hay evidencia creciente de que, a pesar de una variedad de riesgos genéticos para la adicción en toda la población, la exposición a dosis suficientemente altas de una droga durante largos períodos de tiempo puede transformar a alguien que tiene una carga genética relativamente menor en un adicto.
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trastornos mentales (DSM-5) que se refiere al uso recurrente de alcohol u otras drogas que causa deterioro clínica y funcionalmente significativo, como problemas de salud, discapacidad y falta de cumplimiento de responsabilidades importantes en el trabajo, la escuela o el hogar. Dependiendo del nivel de gravedad, este trastorno se clasifica como leve, moderado o grave.
Adicción: Término utilizado para indicar la etapa más grave y crónica del trastorno por consumo de sustancias, en la que existe una pérdida sustancial del autocontrol, manifestada por el consumo compulsivo de drogas a pesar del deseo de dejar de consumirlas. En el DSM-5, el término adicción es sinónimo de trastorno grave por consumo de sustancias.
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proteína quinasa A (PKA) y conduce a la fosforilación de sus objetivos. Esto incluye la proteína de unión al elemento de respuesta al cAMP (CREB), cuya fosforilación induce su asociación con la histona acetiltransferasa, proteína de unión a CREB (CBP) para acetilar histonas y facilitar la activación génica. Se sabe que esto ocurre en muchos genes, incluidos fosB y
c-fos,
en respuesta a la exposición a psicoestimulantes. ΔFosB también se regula positivamente por tratamientos crónicos con psicoestimulantes, y se sabe que activa ciertos genes (p. ej., cdk5) y reprime otros (p. ej.,
c-fos
) donde recluta a HDAC1 como correpresor.
... La exposición crónica a psicoestimulantes aumenta la señalización glutamatérgica desde la corteza prefrontal al NAc. La señalización glutamatérgica eleva los niveles de Ca2+ en los elementos postsinápticos del NAc donde activa la señalización de CaMK (proteína quinasas de calcio/calmodulina), que, además de fosforilar CREB, también fosforila HDAC5.
Figura 2: Eventos de señalización inducidos por psicoestimulantes - ↑ Broussard JI (enero de 2012). "Cotransmisión de dopamina y glutamato" . The Journal of General Physiology . 139 (1): 93– 96. doi : 10.1085/jgp.201110659 . PMC 3250102. PMID 22200950. La entrada coincidente y convergente a menudo induce plasticidad en una neurona postsináptica. El NAc integra información procesada sobre el entorno de la amígdala basolateral, el hipocampo y la corteza prefrontal (
PFC), así como proyecciones de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. Estudios previos han demostrado cómo la dopamina modula este proceso integrador. Por ejemplo, la estimulación de alta frecuencia potencia las entradas hipocampales al NAc mientras deprime simultáneamente las sinapsis de la PFC (Goto y Grace, 2005). También se ha demostrado que lo contrario es cierto: la estimulación en la corteza prefrontal (CPF) potencia las sinapsis CPF-NAc, pero deprime las sinapsis hipocampo-NAc. A la luz de la nueva evidencia funcional de la cotransmisión de dopamina/glutamato en el mesencéfalo (referencias anteriores), los nuevos experimentos sobre la función del NAc deberán comprobar si las aferencias glutamatérgicas del mesencéfalo influyen o filtran las aferencias límbicas o corticales para guiar el comportamiento dirigido a objetivos.
- ↑ Kanehisa Laboratories (10 de octubre de 2014). "Anfetamina – Homo sapiens (humano)" . KEGG Pathway . Recuperado el 31 de octubre de 2014.
La mayoría de las drogas adictivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina (DA) en el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mPFC), áreas de proyección de las neuronas DA mesocorticolímbicas y componentes clave del "circuito de recompensa cerebral". La anfetamina logra esta elevación en los niveles extracelulares de DA al promover el eflujo desde las terminales sinápticas.
... La exposición crónica a la anfetamina induce un factor de transcripción único delta FosB, que desempeña un papel esencial en los cambios adaptativos a largo plazo en el cerebro.
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ΔFosB actúa como una de las proteínas de control maestro que rigen esta plasticidad estructural.
... ΔFosB también reprime la expresión deG9a, lo que conduce a una metilación de histonas represiva reducida en el gen cdk5. El resultado neto es la activación del gen y el aumento de la expresión de CDK5.
... En contraste, ΔFosB se une al gen
c-fos
y recluta varios correpresores, incluidos HDAC1 (histona deacetilasa 1) y SIRT 1 (sirtuina 1).
... El resultado neto es la represión del gen
c-fos
.
Figura 4: Base epigenética de la regulación farmacológica de la expresión génica - 1 2 3 Nestler EJ (diciembre de 2012). " Mecanismos transcripcionales de la adicción a las drogas" . Psicofarmacología clínica y neurociencia . 10 (3): 136– 143. doi : 10.9758/cpn.2012.10.3.136 . PMC 3569166. PMID 23430970.
Las isoformas ΔFosB de 35-37 kD se acumulan con la exposición crónica a las drogas debido a sus vidas medias extraordinariamente largas.
... Como resultado de su estabilidad, la proteína ΔFosB persiste en las neuronas durante al menos varias semanas después del cese de la exposición a las drogas.
... La sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens induce NFκB
... En contraste, la capacidad de ΔFosB para reprimir el gen
c-Fos
ocurre en conjunto con el reclutamiento de una histona deacetilasa y presumiblemente varias otras proteínas represoras como una histona metiltransferasa represora
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Evidencia reciente ha demostrado que ΔFosB también reprime el gen
c-fos
que ayuda a crear el interruptor molecular, desde la inducción de varias proteínasde la familia Fos de vida corta después de la exposición aguda a drogas hasta la acumulación predominante de ΔFosB después de la exposición crónica a drogas.
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ΔFosB se ha vinculado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción
... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante dominante negativo de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada porΔFosB y otras AP-1, en el NAc o OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a drogas
14,22–24
. Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios producidos en el cerebro por la exposición crónica a drogas. ΔFosB también se induce en las MSNs de tipo D1 del NAc por el consumo crónico de varias recompensas naturales, incluyendo sacarosa, alimentos ricos en grasas, sexo, correr en la rueda, donde promueve ese consumo
14,26–30
. Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos similares a la adicción.
... ΔFosB actúa como una de las proteínas de control maestras que gobiernan esta plasticidad estructural.
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De manera similar al enriquecimiento ambiental, los estudios han encontrado que el ejercicio reduce la autoadministración y la recaída en drogas de abuso (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010
) .También hay cierta evidencia de que estos hallazgos preclínicos se traducen a poblaciones humanas, ya que el ejercicio reduce los síntomas de abstinencia y las recaídas en fumadores abstinentes (Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008), y un programa de recuperación de drogas ha tenido éxito en participantes que entrenan y compiten en un maratón como parte del programa (Butler, 2005).
... En humanos, el papel de la señalización de dopamina en los procesos de sensibilización de incentivos se ha destacado recientemente por la observación de un síndrome de desregulación de la dopamina en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos. Este síndrome se caracteriza por un aumento inducido por la medicación en (o participación compulsiva en) recompensas no relacionadas con las drogas, como el juego, las compras o el sexo (Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008).
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el desarrollo de un fenotipo adicto posiblemente bloqueando/revirtiendo los cambios conductuales y neuroadaptativos que se desarrollan durante y después del acceso prolongado a la droga.
... Se ha propuesto el ejercicio como un tratamiento parala adicción a las drogas que puede reducir el deseo de consumir drogas y el riesgo de recaída. Aunque pocos estudios clínicos han investigado la eficacia del ejercicio para prevenir las recaídas, los pocos que se han realizado generalmente informan una reducción del deseo de consumir drogas y mejores resultados del tratamiento
. En conjunto, estos datos sugieren que los beneficios potenciales del ejercicio durante las recaídas, en particular las recaídas en el consumo de psicoestimulantes, pueden estar mediados por la remodelación de la cromatina y posiblemente conducir a mejores resultados del tratamiento.
- 1 2 3 Zhou Y, Zhao M, Zhou C, Li R (julio de 2015). "Diferencias de sexo en la adicción a las drogas y la respuesta a la intervención con ejercicio: de estudios en humanos a estudios en animales" . Frontiers in Neuroendocrinology . 40 : 24–41 . doi : 10.1016/j.yfrne.2015.07.001 . PMC 4712120. PMID 26182835.
En conjunto, estos hallazgos demuestran que el ejercicio puede servir como sustituto o competencia para el abuso de drogas al cambiar la inmunorreactividad de ΔFosB o cFos en el sistema de recompensa para proteger contra el uso de drogas posterior o anterior.
... El postulado de que el ejercicio sirve como una intervención ideal para la adicción a las drogas ha sido ampliamente reconocido y utilizado en la rehabilitación humana y animal.
- 1 2 3 Linke SE, Ussher M (enero de 2015). "Tratamientos basados en el ejercicio para los trastornos por consumo de sustancias: evidencia, teoría y practicidad" . The American Journal of Drug and Alcohol Abuse . 41 (1): 7– 15. doi : 10.3109/00952990.2014.976708 . PMC 4831948. PMID 25397661. La limitada investigación realizada sugiere que el ejercicio puede ser un tratamiento adyuvante eficaz para los SUD. En contraste con los escasos ensayos de
intervención hasta la fecha, se ha publicado una relativa abundancia de literatura sobre las razones teóricas y prácticas que respaldan la investigación de este tema.
... numerosas razones teóricas y prácticas respaldan los tratamientos basados en el ejercicio para los SUD, incluyendo psicológicas, conductuales, neurobiológicas, un perfil de seguridad casi universal y efectos positivos generales para la salud.
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Se ha descubierto que el gen deltaFosB en el NAc es fundamental para los efectos de refuerzo de la recompensa sexual. Pitchers y colegas (2010) informaron que la experiencia sexual demostró causar acumulación de DeltaFosB en varias regiones límbicas del cerebro, incluyendo el NAc, la corteza prefrontal medial, el VTA, el núcleo caudado y el putamen, pero no el núcleo preóptico medial.
... estos hallazgos respaldan un papel crítico de la expresión de DeltaFosB en el NAc en los efectos reforzadores del comportamiento sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual.
... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de comportamientos aberrantes que implican una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en el circuito de recompensa del cerebro.
- ↑ Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (febrero de 2013). "Las recompensas naturales y farmacológicas actúan sobre mecanismos comunes de plasticidad neuronal con ΔFosB como mediador clave" . The Journal of Neuroscience . 33 (8): 3434– 3442. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013 . PMC 3865508. PMID 23426671 .
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Como se mencionó anteriormente, la interrupción del consumo de cocaína y de otros psicoestimulantes en personas dependientes no produce un síndrome de abstinencia físico, pero puede generar disforia, anhedonia y un intenso deseo de volver a consumir la droga.
- 1 2 3 4 Chan B, Freeman M, Kondo K, Ayers C, Montgomery J, Paynter R, et al. (diciembre de 2019). "Farmacoterapia para el trastorno por consumo de metanfetamina/anfetamina: una revisión sistemática y metaanálisis". Addiction . 114 (12): 2122– 2136. doi : 10.1111/add.14755 . PMID 31328345 . S2CID 198136436 .
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consumo de estimulantes, no se han aprobado medicamentos ampliamente eficaces.
- 1 2 Jing L, Li JX (agosto de 2015). "Receptor 1 asociado a aminas traza: un objetivo prometedor para el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes" . European Journal of Pharmacology . 761 : 345–352 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.06.019 . PMC 4532615. PMID 26092759. Los datos existentes proporcionaron evidencia preclínica sólida que respalda el desarrollo de agonistas de TAAR1 como tratamiento potencial para el abuso y la adicción a los
psicoestimulantes.
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Physical ExerciseThere is accelerating evidence that physical exercise is a useful treatment for preventing and reducing drug addiction ... In some individuals, exercise has its own rewarding effects, and a behavioral economic interaction may occur, such that physical and social rewards of exercise can substitute for the rewarding effects of drug abuse. ... The value of this form of treatment for drug addiction in laboratory animals and humans is that exercise, if it can substitute for the rewarding effects of drugs, could be self-maintained over an extended period of time. Work to date in [laboratory animals and humans] regarding exercise as a treatment for drug addiction supports this hypothesis. ... Animal and human research on physical exercise as a treatment for stimulant addiction indicates that this is one of the most promising treatments on the horizon.
- ↑Perez-Mana C, Castells X, Torrens M, Capella D, Farre M (September 2013). "Efficacy of psychostimulant drugs for amphetamine abuse or dependence". Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013 (9) CD009695. doi:10.1002/14651858.CD009695.pub2. PMC 11521360. PMID 23996457.
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La prevalencia de este síndrome de abstinencia es extremadamente común (Cantwell 1998; Gossop 1982), con un 87,6 % de 647 individuos con dependencia a las anfetaminas que reportaron seis o más signos de abstinencia de anfetaminas enumerados en el DSM cuando la droga no estaba disponible (Schuckit 1999)
... La gravedad de los síntomas de abstinencia es mayor en individuos dependientes a las anfetaminas que son mayores y que presentan trastornos por consumo de anfetaminas más extensos (McGregor 2005). Los síntomas de abstinencia suelen presentarse dentro de las 24
horas posteriores al último consumo de anfetaminas, y el síndrome de abstinencia comprende dos fases generales que pueden durar 3 semanas o más. La primera fase de este síndrome es el "bajón" inicial que se resuelve en aproximadamente una semana (Gossop 1982; McGregor 2005)
...
- 1 2 3 4 Leaver L (3 de junio de 2025). "Manejo médico del TDAH en adultos: parte 2". Drug and Therapeutics Bulletin . 63 (6): 85– 93. doi : 10.1136/dtb.2025.000019 . PMID 40461172. La tolerancia a los estimulantes es rara (<3%) al menos después del período inicial de ajuste de dosis. Si hay solicitudes repetidas de aumento de dosis
, esto podría sugerir un uso no médico, o que los objetivos del tratamiento pueden no reflejar lo que la medicación para el TDAH puede lograr. Las "pausas" de medicamentos no son necesarias para evitar el riesgo de tolerancia (pero pueden ser útiles para evaluar o mitigar los efectos adversos, o para establecer la necesidad continua de tratamiento).
...
Hay muchas fichas técnicas de diferentes estimulantes que mencionan la posibilidad de síntomas de abstinencia. En la práctica, muchos pacientes experimentan períodos sin medicación pero no sufren síntomas de abstinencia. La interrupción del tratamiento puede revelar síntomas del TDAH, pero pequeños ensayos que probaron la interrupción de dosis terapéuticas de metilfenidato y lisdexanfetamina no han detectado síntomas de abstinencia.
... El aumento de la dosis de estimulantes antes de la menstruación podría ser útil.
- 1 2 Smith C, Walker H, Parlatini V, Cortese S (2 de febrero de 2026). "Tolerancia y taquifilaxia a los medicamentos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH): una revisión sistemática de estudios empíricos". CNS Drugs . doi : 10.1007/s40263-025-01263-8 . PMID 41627718.
Hasta donde sabemos, esta es la primera revisión sistemática que investiga específicamente estudios empíricos sobre taquifilaxia y tolerancia a la medicación para el TDAH.
... Los estudios a corto plazo (hasta 2 semanas) identificaron tolerancia a los efectos subjetivos de la d-anfetamina, como el gusto por la droga y la excitación, en voluntarios neurotípicos o ex adictos a los opiáceos, pero no a la mejora en el rendimiento de la tarea. De manera similar, la mayoría de los estudios a largo plazo en poblaciones clínicas no respaldaron el desarrollo de tolerancia a los efectos terapéuticos de la medicación para el TDAH.
... Finalmente, la mayoría de los estudios que exploran los efectos cardiovasculares de la medicación para el TDAH no mostraron evidencia de tolerancia a corto o largo plazo.
- 1 2 Spiller HA, Hays HL, Aleguas A (junio de 2013). "Sobredosis de fármacos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad: presentación clínica, mecanismos de toxicidad y manejo" . CNS Drugs . 27 (7): 531– 543. doi : 10.1007/s40263-013-0084-8 . PMID 23757186. S2CID 40931380. La anfetamina, la dextroanfetamina y el
metilfenidato actúan como sustratos para el transportador celular de monoaminas, especialmente el transportador de dopamina (DAT) y en menor medida el transportador de norepinefrina (NET) y serotonina. El mecanismo de toxicidad está relacionado principalmente con el exceso de dopamina, norepinefrina y serotonina extracelulares.
- ↑ Colaboradores de GBD 2013 sobre mortalidad y causas de muerte (enero de 2015). "Mortalidad global, regional y nacional por todas las causas y causas específicas, según edad y sexo, para 240 causas de muerte, 1990-2013: un análisis sistemático para el Estudio de la Carga Global de Enfermedad 2013" . The Lancet . 385 (9963): 117-171 . doi : 10.1016/S0140-6736(14)61682-2 . hdl : 11655/15525 . PMC 4340604. PMID 25530442 .
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pero las exposiciones a AMPH y METH que no producen hipertermia (≥40
°C) son mínimamente neurotóxicas. Es probable que la hipertermia mejore la neurotoxicidad de AMPH y METH directamente a través de la alteración de la función de las proteínas, los canales iónicos y la producción mejorada de ROS.
... La hipertermia y la hipertensión producidas por altas dosis de anfetaminas son una causa principal de rupturas transitorias en la barrera hematoencefálica (BHE), lo que resulta en neurodegeneración regional y neuroinflamación concomitantes en animales de laboratorio.
... En modelos animales que evalúan la neurotoxicidad de la AMPH y la METH, es bastante claro que la hipertermia es uno de los componentes esenciales necesarios para la producción de signos histológicos de daño en las terminales dopaminérgicas y neurodegeneración en la corteza, el cuerpo estriado, el tálamo y el hipocampo.
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Es improbable que se produzcan daños tóxicos directos en los vasos sanguíneos debido a la dilución que ocurre antes de que el fármaco llegue a la circulación cerebral.
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A diferencia de la cocaína y la anfetamina, la metanfetamina es directamente tóxica para las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo
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moduladores alostéricos sintéticos sigue siendo escaso. Afortunadamente, el ciclo catalítico del DAT está modulado alostéricamente por un ligando endógeno (a saber, Zn
2+
; Norregaard et al., 1998). Vale la pena consultar el Zn
2+
como un ejemplo instructivo, porque su acción en el ciclo catalítico del DAT se ha descifrado en gran medida
... La unión de Zn+ estabiliza la conformación orientada hacia afuera del DAT
... Esto potencia tanto el modo de transporte hacia adelante (es decir, la captación de DA; Li et al., 2015) como el modo de intercambio de sustrato (es decir, la liberación de DA inducida por anfetamina; Meinild et al., 2004; Li et al., 2015). Es importante destacar que el efecto potenciador sobre la captación de sustrato solo es evidente cuando las concentraciones internas de Na
+
son bajas
... Si las concentraciones internas de Na
+
aumentan durante el experimento, el modo de intercambio de sustrato domina y el efecto neto del Zn
2+
sobre la captación es inhibitorio. Por el contrario, el Zn
2+
acelera la liberación de sustrato inducida por anfetamina a través del DAT.
... Es importante enfatizar que se ha demostrado que el Zn
2+
reduce la captación de dopamina en condiciones que favorecen la acumulación
intracelular de Na
+
—Fig. 3. Selectividad funcional mediante selección conformacional.
- ↑ Krause J (abril de 2008). "SPECT y PET del transportador de dopamina en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad". Expert Review of Neurotherapeutics . 8 (4): 611– 625. doi : 10.1586/14737175.8.4.611 . PMID 18416663. S2CID 24589993.
El zinc se une a
... sitios extracelulares del DAT [103], actuando como un inhibidor del DAT. En este contexto, son de interés los estudios controlados doble ciego en niños, que mostraron efectos positivos de la suplementación con zinc en los síntomas del TDAH [105,106]. Cabe señalar que en este momento la suplementación con zinc no está integrada en ningún algoritmo de tratamiento del TDAH.
- 1 2 Scholze P, Nørregaard L, Singer EA, Freissmuth M, Gether U, Sitte HH (junio de 2002). "El papel de los iones de zinc en el transporte inverso mediado por transportadores de monoaminas" . Journal of Biological Chemistry . 277 (24): 21505– 21513. doi : 10.1074/jbc.M112265200 . PMID 11940571. S2CID 10521850. El transportador de dopamina humano (
hDAT) contiene un sitio de unión endógeno de alta afinidad para Zn
2+con
tres residuos coordinantes en su cara extracelular (His193, His375 y Glu396).
... Aunque el Zn
2+
inhibió la recaptación, el Zn
2+
facilitó la liberación de [3H]MPP+ inducida por anfetamina, MPP+ o despolarización inducida por K+ específicamente en hDAT pero no en el transportador humano de serotonina y norepinefrina (hNET).
... Sorprendentemente, este eflujo provocado por anfetamina se potenció notablemente, en lugar de inhibirse, con la adición de 10
μM de Zn
2+
al tampón de superfusión (Fig. 2 A, cuadrados abiertos).
... Las concentraciones de Zn
2+
mostradas en este estudio, necesarias para la estimulación de la liberación de dopamina (así como la inhibición de la recaptación), cubrieron este rango fisiológicamente relevante, con la estimulación máxima ocurriendo a 3–30
μM.
... Por lo tanto, cuando el Zn
2+
se libera junto con el glutamato, puede aumentar considerablemente el eflujo de dopamina.
- ↑ Kahlig KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, et al. (agosto de 2006). "Regulación del tráfico del transportador de dopamina por anfetamina intracelular". Farmacología molecular . 70 (2): 542– 548. doi : 10.1124/mol.106.023952 . PMID 16684900. S2CID 10317113.
La coadministración de Zn(2+) y AMPH redujo consistentemente el tráfico de WT-hDAT
. - ↑ Scassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M (octubre de 2012). "Biomarcadores y trastorno por déficit de atención con hiperactividad: una revisión sistemática y metaanálisis". Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry . 51 (10): 1003–1019.e20. doi : 10.1016/j.jaac.2012.08.015 . PMID 23021477.
Con respecto a la suplementación con zinc, un ensayo controlado con placebo informó que dosis de hasta 30
mg/día de zinc fueron seguras durante al menos 8
semanas, pero el efecto clínico fue equívoco, excepto por el hallazgo de una reducción del 37% en la dosis óptima de anfetamina con 30
mg por día de zinc.
110
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con respuesta parcial a la atomoxetina ha tenido éxito (Wilens et al., 2009), pero también aumenta las tasas de insomnio, irritabilidad y pérdida de apetito (Hammerness et al., 2009). Esta terapia combinada no ha incluido anfetamina porque el bloqueo del NET por la atomoxetina impide la entrada de anfetamina en las terminales noradrenérgicas presinápticas (Sofuoglu et al., 2009).
- ↑ Sofuoglu M, Poling J, Hill K, Kosten T (2009). "La atomoxetina atenúa los efectos de la dextroanfetamina en humanos" . Am J Drug Alcohol Abuse . 35 (6): 412– 416. doi : 10.3109/00952990903383961 . PMC 2796580. PMID 20014909 .
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VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT e HIS, sino probablemente también para las aminas traza TYR, PEA y tironamina (THYR)
... Las neuronas [aminérgicas traza] en el SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC).
... La liberación de DA de las sinapsis por AMPH requiere tanto una acción en VMAT2 para liberar DA al citoplasma como una liberación concertada de DA desde el citoplasma a través del "transporte inverso" a través de DAT.
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La forma activa del fármaco tiene una actividad estimulante del sistema nervioso central mediante la inhibición primaria de DAT, NET, el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) y el transportador vesicular de monoaminas 2 (SLC18A2), entre otros objetivos, regulando así la recaptación y liberación de catecolaminas (principalmente NE y DA) en la hendidura sináptica.
...
LDX también puede promover el aumento de DA en la hendidura sináptica mediante la activación de la proteína TAAR1, que produce el eflujo de neurotransmisores monoaminérgicos, principalmente DA, desde los sitios de almacenamiento en las neuronas presinápticas. La activación de TAAR1 conduce a la señalización intracelular de cAMP que resulta en la fosforilación y activación de PKA y PKC. Esta activación de PKC disminuye la expresión en la superficie celular de DAT1, NET1 y SERT, intensificando el bloqueo directo de los transportadores de monoaminas por LDX y mejorando el desequilibrio de la neurotransmisión en el TDAH.
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de los desafíos para determinar el pH de las vesículas sinápticas, el gradiente de protones a través de la membrana vesicular es de importancia fundamental para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula.
... La anfetamina y sus derivados como la metanfetamina son compuestos de base débil que son la única clase de drogas ampliamente utilizada que se sabe que provoca la liberación de transmisores por un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas pueden ser captadas hasta el citosol y luego secuestradas en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular.
- 1 2 Ledonne A, Berretta N, Davoli A, Rizzo GR, Bernardi G, Mercuri NB (julio de 2011). " Efectos electrofisiológicos de las aminas traza en las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas" . Frontiers in Systems Neuroscience . 5 : 56. doi : 10.3389/fnsys.2011.00056 . PMC 3131148. PMID 21772817. Recientemente han surgido tres aspectos nuevos e importantes de la acción de las TA: (a) inhibición del disparo debido a una mayor liberación de dopamina ;
(b) reducción de las respuestas inhibitorias mediadas por los receptores D2 y GABAB (efectos excitatorios debido a la desinhibición); y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.
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•
Activa tónicamente los canales de K(+) rectificadores internos, lo que reduce la frecuencia de disparo basal de las neuronas dopaminérgicas (DA) del área tegmental ventral (ATV).
- 1 2 3 4 5 6 Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (julio de 2014). " La anfetamina modula la neurotransmisión excitatoria a través de la endocitosis del transportador de glutamato EAAT3 en neuronas dopaminérgicas" . Neuron . 83 ( 2): 404– 416. doi : 10.1016/j.neuron.2014.05.043 . PMC 4159050. PMID 25033183.
La AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que está asociado con la activación de calmodulina/CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y el tráfico del DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012).
... Por ejemplo, la AMPH aumenta el glutamato extracelular en varias regiones cerebrales, incluyendo el estriado, el VTA y el NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora y Porras, 1993; Xue et al., 1996), pero no se ha establecido si este cambio puede explicarse por un aumento de la liberación sináptica o por una reducción de la eliminación de glutamato.
... La captación de EAAT2 sensible a DHK no se vio alterada por la AMPH (Figura 1A). El transporte restante de glutamato en estos cultivos de mesencéfalo probablemente esté mediado por EAAT3 y este componente disminuyó significativamente por la AMPH.
- 1 2 Vaughan RA , Foster JD (septiembre de 2013). "Mecanismos de regulación del transportador de dopamina en estados normales y patológicos" . Trends in Pharmacological Sciences . 34 (9): 489– 496. doi : 10.1016/j.tips.2013.07.005 . PMC 3831354. PMID 23968642. La AMPH y la METH también
estimulan el eflujo de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada droga [81]. Estos procesos son dependientes de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out de PKCβ muestran un eflujo reducido inducido por AMPH que se correlaciona con una locomoción reducida inducida por AMPH [72].
- 1 2 3 4 5 6 7 Stahl SM (2021). Psicofarmacología esencial de Stahl: fundamentos neurocientíficos y aplicaciones prácticas (5.ª ed.). Cambridge: Cambridge University Press. págs. 471–73 . ISBN 978-1-108-97529-2A diferencia del metilfenidato y los fármacos bloqueadores de la recaptación utilizados para la depresión, la anfetamina es un inhibidor competitivo y un
pseudosustrato para los NET y DAT (Figura 11-32, arriba a la izquierda), uniéndose al mismo sitio donde las monoaminas se unen a los transportadores, inhibiendo así la recaptación de NE y DA. A las dosis de anfetamina utilizadas para el tratamiento del TDAH, las diferencias clínicas entre las acciones de la anfetamina y el metilfenidato pueden ser relativamente pequeñas. Sin embargo, a las altas dosis de anfetamina utilizadas por los adictos a los estimulantes, se desencadenan acciones farmacológicas adicionales de la anfetamina. ... Una vez allí en cantidades suficientes, como ocurre a las dosis tomadas para el abuso, la anfetamina también es un inhibidor competitivo del transportador vesicular (VMAT2) tanto para DA como para NE. Una vez que la anfetamina se introduce en las vesículas sinápticas, desplaza la DA allí, causando una liberación masiva de DA. A medida que la DA se acumula en el citoplasma de la neurona presináptica, provoca que los transportadores de dopamina (DAT) inviertan su dirección, liberando DA intracelular en la sinapsis y abriendo canales presinápticos para liberar aún más DA en una avalancha en la sinapsis. Estas acciones farmacológicas de la anfetamina en dosis altas no están relacionadas con la acción terapéutica en el TDAH, sino con el refuerzo, la recompensa y la euforia en el abuso de anfetaminas. ... El isómero D de la anfetamina es más potente que el isómero L para la unión al DAT, pero los isómeros D y L de la anfetamina son más o menos igualmente potentes en sus acciones sobre la unión al transportador de noradrenalina (NET). Por lo tanto, las preparaciones de D-anfetamina tendrán una acción relativamente mayor sobre los DAT a dosis terapéuticas más bajas utilizadas para el tratamiento del TDAH.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Tendilla -Beltran H, Arroyo-García LE, Flores G (2022). "Capítulo 102: Anfetamina y la biología de la morfología neuronal". En Patel VB, Preedy VR (eds.). Manual sobre el abuso de sustancias y las adicciones . Cham: Springer International Publishing. pp. 2176–2177 . doi : 10.1007/978-3-030-92392-1_115 . ISBN 978-3-030-92391-4
A bajas concentraciones, las anfetaminas (extracelulares) y la dopamina (intracelular) se intercambian como lo describe el modelo de difusión de intercambio
... Las anfetaminas también pueden aumentar la transmisión dopaminérgica por transporte tipo canal que involucra señalización desegundo mensajero. Las anfetaminas aumentan la actividad de PKC, que aumenta la fosforilación del dominio N-terminal de DAT y, en consecuencia, la actividad de DAT, que, debido a las anfetaminas, liberará dopamina del terminal presináptico.
El transporte inverso mediado por PKC y CaMKIIα también se ha demostrado en NET
...
Además, las anfetaminas pueden mejorar indirectamente la neurotransmisión monoaminérgica a través de la estimulación del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) (Underhill et al. 2021). TAAR1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) intracelular, que tiene una actividad que promueve la endocitosis tanto de DAT como del transportador de aminoácidos excitatorios 3 (EAAT3). La endocitosis del transportador de dopamina (DAT), junto con los mecanismos mencionados, contribuye a la mejora de la neurotransmisión dopaminérgica.
...
Es importante destacar que las anfetaminas también estimulan la actividad de la proteína quinasa A (PKA), la cual, a su vez, inhibe la actividad de RhoA y, en consecuencia, reduce la internalización del DAT.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Caye A, Swanson JM, Coghill D, Rohde LA (2019). "Estrategias de tratamiento para el TDAH: una guía basada en la evidencia para seleccionar el tratamiento óptimo". Molecular Psychiatry . 24 (3): 390– 408. doi : 10.1038/s41380-018-0116-3 . ISSN 1476-5578 . PMID 29955166 .
Las anfetaminas tienen al menos tres mecanismos de acción: (1) son transportadas por los transportadores de monoaminas DAT y NET, compitiendo así con esos neurotransmisores y disminuyendo su recaptación en la sinapsis; (2) También hacen que el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) fosforile el DAT. El transportador de dopamina fosforilado (DAT) se internaliza en la neurona presináptica, interrumpiendo el transporte o invirtiendo la salida de dopamina; (3) ingresa a la vesícula monoaminérgica presináptica y provoca la salida de neurotransmisores de la vesícula, lo que a su vez incrementa la salida hacia la sinapsis. Estos mecanismos están más estudiados y establecidos para la neurotransmisión dopaminérgica, pero se cree que ocurren de manera similar para la norepinefrina.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Bermingham DP, Blakely RD (octubre de 2016). "Regulación dependiente de quinasas de los transportadores de neurotransmisores monoaminérgicos" . Pharmacol . Rev. 68 ( 4): 888– 953. doi : 10.1124/pr.115.012260 . PMC 5050440. PMID 27591044 .
El laboratorio Amara proporcionó recientemente evidencia de que la endocitosis de DAT desencadenada por AMPH es independiente de clatrina y requiere la pequeña GTPasa Rho (Wheeler et al., 2015)... Si bien existe poco apoyo para la regulación de la captación de DA por CaMKII, evidencia sustancial respalda un papel para la quinasa en el eflujo de DA dependiente de DAT desencadenado por AMPH... Es importante destacar que el tratamiento con AMPH de células transfectadas con DAT produjo un aumento en el Ca2+ intracelular que pudo ser bloqueado por tapsigargina o cocaína, lo que apoya un modelo en el cual AMPH es transportado primero a las células donde luego puede producir la liberación de las reservas de Ca2+ del retículo endoplasmático. Posteriormente, se demostró que AMPH activa CaMKII en células transfectadas con DAT (Wei et al., 2007).
... Actualmente, se carece de información sobre el/los sitio(s) que sustentan la fosforilación de DAT por CaMKII in vivo... El modelo actual... DAT fosforilando uno o más residuos de Ser en el extremo N del transportador. Se cree que esta fosforilación facilita cambios conformacionales que colocan al transportador en una conformación "dispuesta a la salida de DA".
- 1 2 3 4 5 6 7 Underhill SM, Colt MS, Amara SG (junio de 2020). "La anfetamina estimula la endocitosis de los transportadores de norepinefrina y glutamato neuronal en neuronas del locus coeruleus cultivadas" . Neurochemical Research. 45 (6): 1410– 1419. doi: 10.1007/s11064-019-02939-6. PMC 7260265. PMID 31912366. Una vez dentro de la célula , la AMPH se une a TAAR1 y desencadena la
activación de RhoA, que es necesaria pero no suficiente para la internalización de NET.
... La activación de RhoA, la internalización de EAAT3/DAT/NET y la activación de CaMKII requieren calcio, lo que indica que la movilización de calcio precede a todos los demás eventos y sugiere que el calcio modula la activación de RhoA durante los eventos de señalización intracelular activados por AMPH.
... Estudios previos han informado que TAAR1 no se expresa en gran medida en las neuronas NE y no se esperaba que los agonistas de TAAR1 tuvieran un efecto significativo en las células LC. Sin embargo, hemos encontrado que incluso niveles bajos de expresión de TAAR1 en células HEK293 son suficientes para iniciar una cascada robusta de eventos de señalización intracelular. En células HEK293 knockout TAAR1, la activación de RhoA dependiente de AMPH está ausente y no se puede detectar internalización de DAT y EAAT3.
- 1 2 3 4 5 6 Liu J (2022). "Capítulo 28: Receptor 1 asociado a aminas traza y sus vínculos con las adicciones". En Patel VB, Preedy VR (eds.). Manual sobre el abuso de sustancias y las adicciones . Cham: Springer International Publishing. pp. 560–565 . doi : 10.1007/978-3-030-92392-1_32 . ISBN 978-3-030-92391-4
El estudio también mostró que la anfetamina (AMPH) activaba TAAR1 al interactuar con las subunidades α de G13 y GS para aumentar la actividad de RhoA y PKA, respectivamente (Underhill et al. 2021).
...
Mediantemicrodiálisis se demostró que los ratones knockout de TAAR1 presentaban niveles más altos de dopamina, norepinefrina y serotonina desencadenados por AMPH en el estriado (Lindemann et al. 2008; Wolinsky et al. 2007). Como se mencionó anteriormente, las anfetaminas, psicoestimulantes, son agonistas de TAAR1. Estos estudios podrían sugerir que las anfetaminas activan TAAR1 en animales WT para atenuar las respuestas conductuales a las anfetaminas.
- ↑ Silva-Carvalho M, Barbosa DJ, Dias da Silva D, Dinis-Oliveira RJ (26 de septiembre de 2025). " Evaluación multidimensional de la lisdexanfetamina: farmacología, uso terapéutico, toxicidad e implicaciones forenses" . Farmacología y toxicología básica y clínica . 137 (5) e70111. doi : 10.1111/bcpt.70111 . PMC 12464896. PMID 41001763. Tras la activación de TAAR1, se produce la fosforilación y activación de las proteínas quinasas A y C
(PKA y PKC) debido a la señalización intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) [44, 45, 46]. La activación de PKC intensifica el bloqueo directo de los transportadores de monoaminas por LDX. Esto mejora el desequilibrio de la neurotransmisión característico del TDAH al disminuir la expresión de DAT, NAT y SERT en la superficie celular [20, 47, 48].
- ↑ Garey JD, Lusskin SI, Scialli AR (2020). " Actualización sobre teratógenos: anfetaminas". Birth Defects Research . 112 (15): 1171– 1182. doi : 10.1002/bdr2.1774 . PMID 32755038.
Según una revisión sistemática de la literatura sobre las acciones de la anfetamina en el SNC realizada por Faraone (2018), el principal efecto farmacológico de la anfetamina es aumentar la actividad central de la dopamina y la norepinefrina. El receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) es un receptor acoplado a proteína G expresado en las regiones monoaminérgicas del cerebro (Lam et al., 2018). Cuando se activa mediante ligandos apropiados, incluida la metanfetamina, se modula la función dopaminérgica (Miner, Elmore, Baumann, Phillips y Janowsky, 2017). Desde hace tiempo se asume que las anfetaminas son aminas simpaticomiméticas de acción indirecta, cuyas respuestas se deben a la liberación de norepinefrina por parte de las neuronas simpáticas (Broadley, 2010). Con el descubrimiento de los receptores TAAR en
los
vasos sanguíneos y la evidencia de que la anfetamina se une a estos receptores, se ha sugerido que el efecto vasoconstrictor podría deberse en parte a este mecanismo adicional (Broadley, Fehler, Ford y Kidd, 2013).
- 1 2 3 4 5 6 Dalvi S, Bhatt LK (2025). "Receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1): un objetivo terapéutico emergente para trastornos neurodegenerativos, del neurodesarrollo y neurotraumáticos". Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 398 (5): 5057– 5075. doi : 10.1007/s00210-024-03757-6 . PMID 39738834. El mecanismo de eflujo de monoaminas en la sinapsis se debe a la activación de TAAR1 por TA o fármacos pertenecientes a la clase de las anfetaminas ,
lo que aumenta el nivel de cAMP (monofosfato de adenosina cíclico) seguido de un aumento en el nivel de fosforilación de PKA (proteína quinasa A) y PKC (proteína quinasa C). Esto revierte el transporte de monoaminas al invertir la dirección de los transportadores de monoaminas.
- ↑ Rutigliano G, Accorroni A , Zucchi R (2017). "El caso de TAAR1 como modulador de la función del sistema nervioso central" . Frontiers in Pharmacology . 8 987. doi : 10.3389/fphar.2017.00987 . ISSN 1663-9812 . PMC 5767590. PMID 29375386. La producción de cAMP mediada por Gs se consideró inicialmente como el sello distintivo de la activación de TAAR1, pero ahora tenemos evidencia de que TAAR1 también puede activar los canales de
potasio rectificadores de entrada y la vía de β-arrestina 2, probablemente por vías independientes de Gs.
- 1 2 Huey JK, Shi X, Schutzer WE, Janowsky A, Abbas AI (septiembre de 2025). "Los agonistas del receptor 1 asociado a aminas traza regulan diferencialmente la función del transportador de dopamina" . Farmacología molecular . 107 (9). doi : 10.1016/j.molpha.2025.100064 . PMC 12597562. PMID 40840012. Las AMPH también reducen el disparo de las neuronas DA del VTA. Generalmente
se espera que la reducción del disparo de las neuronas DA del VTA disminuya la cantidad de DA en la sinapsis, mientras que la reducción de la recaptación de DA tiene el efecto opuesto. Por lo tanto, es necesario comprender los efectos de los agonistas de TAAR1 tanto en la liberación como en la recaptación para discernir su efecto neto en la DA sináptica.
... La liberación de DA inducida por AMPH (medida por la V max de liberación) dependía de TAAR1.
En general, la comparación de los efectos de tres agonistas TAAR1 en fase de investigación y el agonista TAAR1 AMPH ilustró la farmacología única de cada uno en el DAT, en contraste con su efecto comparable en la disminución de la actividad de las neuronas dopaminérgicas del VTA. AMPH, a pesar de disminuir la expresión superficial del DAT y la recaptación de dopamina, indujo la liberación de dopamina. Cabe destacar que todos estos efectos fueron dependientes de TAAR1, lo que concuerda con informes previos.
- 1 2 3 4 5 6 Warlick Iv H, Tocci D, Prashar S, Boldt E, Khalil A, Arora S, et al. (2024). "Papel del transportador vesicular de monoaminas-2 para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad: una revisión". Psicofarmacología . 241 (11): 2191– 2203. doi : 10.1007/s00213-024-06686-7 . PMID 39302436 .
La investigación actual en psicofarmacología muestra que a dosis altas (rangos no terapéuticos), el VMAT-2 puede ser "inhibido" por las anfetaminas, lo que provoca que las vesículas de VMAT-2 liberen las monoaminas clásicas DA y NE en el axoplasma; sin embargo, este modelo ya no es ampliamente aceptado. Por ejemplo, Stahl (2014) informó que VMAT-2 no se ve afectado por las anfetaminas en dosis terapéuticas, pero sí se ve afectado en dosis más altas.
- 1 2 3 4 5 6 Reith ME, Gnegy ME (2020). "Mecanismos moleculares de las anfetaminas". Trastornos por consumo de sustancias . Manual de farmacología experimental. Vol. 258. págs. 265–297 . doi : 10.1007/164_2019_251 . ISBN 978-3-030-33678-3. PMID 31286212 .
A dosis más bajas, la anfetamina libera preferentemente un reservorio de DA recién sintetizado. La administración del inhibidor de la tirosina hidroxilasa α-metil-para-tirosina (AMPT) simultáneamente con la anfetamina bloquea el efecto liberador de DA de la anfetamina (Smith 1963; Weissman et al. 1966; Chiueh y Moore 1975; Butcher et al. 1988).
...
Sin duda, las vesículas contribuyen fuertemente a la DA máxima liberada por la anfetamina, aunque VMAT2 no es absolutamente necesario para que la anfetamina libere DA de las terminaciones nerviosas (Pifl et al. 1995; Fon et al. 1997; Wang et al. 1997; Patel et al. 2003).
...
Sin embargo, el estudio en células PC12 de rata y células hDAT-HEK293 demostró cierta implicación del Ca2+ extracelular (efecto de la nisoxetina o eliminación del Ca2+ extracelular) y también de los depósitos de Ca2+ en el retículo endoplasmático (bloqueo por tapsigargina) (Gnegy et al. 2004).
...
El aumento del Ca2+ intracelular estimulado por la anfetamina activa dos moduladores principales de la acción de la anfetamina: la proteína quinasa C (PKC) y la proteína quinasa II estimulada por Ca2+ y calmodulina (CaMKII).
- 1 2 Gowda CR, Lundt LP (2014). "Mecanismo de acción de los medicamentos para la narcolepsia". CNS Spectrums . 19 : 25– 34. doi : 10.1017/S1092852914000583 . PMID 25403789 .
Una vez dentro de la célula, y en dosis más altas, las anfetaminas compiten con la dopamina y la norepinefrina por el transporte a las vesículas, desplazando estas moléculas al actuar como un sustrato para el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2). Esto conduce a una mayor concentración de dopamina y norepinefrina citoplasmáticas.
... En concentraciones aún más altas, las anfetaminas pueden inhibir las enzimas monoamino oxidasa, impidiendo la degradación de las catecolaminas.
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La anfetamina modula la neurotransmisión excitatoria a través de la endocitosis del transportador de glutamato EAAT3 en neuronas dopaminérgicas.
... la internalización de EAAT3 desencadenada por la anfetamina aumenta la señalización glutamatérgica y, por lo tanto, contribuye a los efectos de la anfetamina en la neurotransmisión.
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La importancia fisiológica de CART se corroboró aún más en numerosos estudios en humanos que demostraron un papel de CART tanto en la alimentación como en la adicción a los psicoestimulantes.
...Los estudios de colocalización también respaldan un papel de CART en las acciones de los psicoestimulantes.
... Los transcritos de CART y del receptor DA se colocalizan (Beaudry et al., 2004). En segundo lugar, las terminaciones nerviosas dopaminérgicas en el NAc establecen sinapsis con neuronas que contienen CART (Koylu et al., 1999), lo que proporciona la proximidad necesaria para la señalización de neurotransmisores. Estos estudios sugieren que la DA desempeña un papel en la regulación de la expresión del gen CART, posiblemente a través de la activación de CREB.
- ↑ Zhang M, Han L, Xu Y (junio de 2012). "Funciones del transcrito regulado por cocaína y anfetamina en el sistema nervioso central". Farmacología y fisiología clínica y experimental . 39 (6): 586– 592. doi : 10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x . PMID 22077697. S2CID 25134612. Recientemente, se demostró que CART, como péptido neurotrófico, tenía un efecto cerebroprotector contra el accidente cerebrovascular isquémico focal e inhibía la neurotoxicidad de la
proteína β-amiloide, lo que centró la atención en el papel de CART en el sistema nervioso central (SNC) y las enfermedades neurológicas.
... La literatura indica que existen muchos factores, como la regulación del sistema inmunológico y la protección contra el fallo energético, que pueden estar implicados en la neuroprotección que proporciona la CART.
- 1 2 Rogge G, Jones D, Hubert GW, Lin Y, Kuhar MJ (octubre de 2008). "Péptidos CART: reguladores del peso corporal, la recompensa y otras funciones" . Nature Reviews Neuroscience . 9 (10): 747–758 . doi : 10.1038/nrn2493 . PMC 4418456. PMID 18802445.
Varios estudios sobre la señalización celular inducida por péptidos CART (transcrito regulado por cocaína y anfetamina) han demostrado que los péptidos CART activan al menos tres mecanismos de señalización. Primero, CART 55–102 inhibió los canales de Ca2+ de tipo L dependientes de voltaje
...
- ↑ Lin Y, Hall RA, Kuhar MJ (octubre de 2011). "Estimulación de la señalización mediada por proteína G mediante péptidos CART en células PC12 diferenciadas: identificación de PACAP 6–38 como antagonista del receptor CART" . Neuropeptides . 45 ( 5): 351–358 . doi : 10.1016/j.npep.2011.07.006 . PMC 3170513. PMID 21855138 .
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que una elevación inducida farmacológicamente en la liberación de opioides endógenos redujo la unión de [
11C
]carfentanilo en varias regiones del cerebro humano, incluidos los ganglios basales, la corteza frontal y el tálamo (Colasanti et al. 2012). La administración oral de d-anfetamina, 0,5
mg/kg, 3
h antes de la inyección de [
11
C]carfentanilo, redujo los valores de BPND en un 2–10%. Los resultados se confirmaron en otro grupo de sujetos (Mick et al. 2014). Sin embargo, Guterstam y colaboradores no observaron cambios en la unión de [
11
C]carfentanilo cuando se administró d-anfetamina, 0,3
mg/kg, por vía intravenosa justo antes de la inyección de [
11
C]carfentanilo (Guterstam et al. 2013). Se ha planteado la hipótesis de que esta discrepancia podría estar relacionada con el retraso en el aumento de las concentraciones extracelulares de péptidos opioides tras la liberación de monoaminas inducida por la anfetamina (Colasanti et al. 2012; Mick et al. 2014).
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la administración de anfetaminas en humanos (Colasanti et al., 2012).
- 1 2 Colasanti A, Searle GE, Long CJ, Hill SP, Reiley RR, Quelch D, et al. (septiembre de 2012). "Liberación endógena de opioides en el sistema de recompensa del cerebro humano inducida por la administración aguda de anfetaminas". Biological Psychiatry . 72 (5): 371– 377. doi : 10.1016/j.biopsych.2012.01.027 . PMID 22386378. S2CID 18555036 .
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- 1 2 3 Oswald LM, Wong DF, McCaul M, Zhou Y, Kuwabara H, Choi L, et al. (abril de 2005). " Relaciones entre la liberación de dopamina en el estriado ventral, la secreción de cortisol y las respuestas subjetivas a la anfetamina" . Neuropsychopharmacology . 30 (4): 821– 832. doi : 10.1038/sj.npp.1300667 . PMID 15702139. S2CID 12302237.
Los hallazgos de varias investigaciones previas han demostrado que los niveles plasmáticos de glucocorticoides y ACTH aumentan con la administración aguda de anfetamina tanto en roedores como en humanos
. - 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Angeli A, Vaiano F, Mari F, Bertol E, Supuran CT (diciembre de 2017). "Las sustancias psicoactivas pertenecientes a la clase de las anfetaminas activan potentemente las isoformas VA, VB, VII y XII de la anhidrasa carbónica cerebral" . Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry . 32 (1): 1253– 1259. doi : 10.1080/14756366.2017.1375485 . PMC 6009978. PMID 28936885 .
Aquí, informamos el primer estudio de este tipo, que muestra que la anfetamina, la metanfetamina, la fentermina, la mefentermina y la clorfeniramina activan potentemente varias isoformas de CA, algunas de las cuales son muy abundantes en el cerebro, donde desempeñan funciones importantes relacionadas con la cognición y la memoria, entre otras26,27.
... Investigamos aminas psicotrópicas basadas en el andamiaje de fenetilamina, como la anfetamina 5, la metanfetamina 6, la fentermina 7, la mefentermina 8 y la clorfentermina 9, estructuralmente diversa, por sus efectos activadores en 11 isoformas de CA de origen humano
... Las hCA I y II, ampliamente distribuidas, la hCA VI secretada, así como la hCA XIII citosólica y las hCA IX y XIV unidas a la membrana, fueron poco activadas por estas aminas, mientras que la hCA IV extracelular, las enzimas mitocondriales hCA VA/VB, la hCA VII citosólica y la isoforma transmembrana hCA XII fueron potentemente activadas. Algunas de estas enzimas (hCA VII, VA, VB, XII) son abundantes en el cerebro, lo que plantea la posibilidad de que algunos de los efectos cognitivos de dichas sustancias psicoactivas puedan estar relacionados con la activación de estas enzimas.
... Las CAA comenzaron a considerarse recientemente para posibles aplicaciones farmacológicas en la terapia de memoria/cognición27. Este trabajo podría arrojar nueva luz sobre la intrincada relación entre la activación de la CA por este tipo de compuestos y la multitud de acciones farmacológicas que pueden desencadenar.
—Tabla 1: Activación de la CA de las isoformas hCA I, II, IV, VII y XIII [5: anfetamina]
—Tabla 2: Activación de la CA de las isoformas hCA VA, VB, VI, IX, XII y XIV [5: anfetamina]
- ↑ Moszczynska A, Callan SP (septiembre de 2017). "Consecuencias moleculares, conductuales y fisiológicas de la neurotoxicidad de la metanfetamina: implicaciones para el tratamiento" . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 362 (3): 474– 488. doi : 10.1124/jpet.116.238501 . PMC 11047030. PMID 28630283. En roedores, los d-enantiómeros de ambas anfetaminas produjeron mayores efectos estimulantes centrales que la l-METH debido a una mayor potencia para liberar DA. Curiosamente, Easton et al
. (2007) encontraron que las áreas que median los efectos placenteros en el cerebro de la rata difieren para cada isómero de anfetamina. Además, la d-anfetamina es un agonista más potente del receptor TAAR1 (que regula la neurotransmisión dopaminérgica) que la l-anfetamina.
- ↑ Lewin AH, Miller GM, Gilmour B (diciembre de 2011). "El receptor 1 asociado a aminas traza es un sitio de unión estereoselectivo para compuestos de la clase de las anfetaminas" . Bioorganic & Medicinal Chemistry . 19 (23): 7044– 7048. doi : 10.1016/j.bmc.2011.10.007 . PMC 3236098. PMID 22037049 .
- 1 2 Underhill SM, Hullihen PD, Chen J, Fenollar-Ferrer C, Rizzo MA, Ingram SL, et al. (2021). " Las anfetaminas señalan a través de receptores TAAR1 intracelulares acoplados a Gα13 y GαS en dominios subcelulares discretos" . Molecular Psychiatry . 26 (4): 1208– 1223. doi : 10.1038/s41380-019-0469-2 . PMC 7038576. PMID 31399635. Estos estudios implican fuertemente al
TAAR1 como el objetivo intracelular de AMPH que inicia los efectos de tráfico de AMPH en DAT y EAAT3 (Fig. 6). Aquí informamos que la activación citoplasmática del receptor TAAR1 por AMPH intracelulares conduce a la activación de las vías de señalización de PKA y RhoA. La activación de PKA se produce mediante el acoplamiento del receptor a las subunidades GS, lo que da como resultado una señal que se propaga en los compartimentos intracelulares por toda la célula, mientras que la activación de RhoA se produce mediante el acoplamiento de TAAR1 a las subunidades G13, que se localizan preferentemente cerca del RE.
- 1 2 3 4 5 Saunders C, Galli A (diciembre de 2015). "Insights in how amphetamine ROCKs (Rho-associated containing kinase) membrane protein traffic" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 112 (51): 15538– 15539. Bibcode : 2015PNAS..11215538S . doi : 10.1073/pnas.1520960112 . PMC 4697384 . PMID 26607447 .
En este elegante y exhaustivo estudio (7), Amara y sus colaboradores identifican múltiples objetivos novedosos para la AMPH intracelular. Demuestran que la AMPH citoplasmática estimula una vía secundaria de producción de cAMP, que conduce a la inactivación de Rho por fosforilación dependiente de PKA.
... La inhibición de ROCK bloquea los efectos del pretratamiento con AMPH sobre la recaptación de DA, lo que respalda estudios previos que sugieren un papel de ROCK en los efectos conductuales de AMPH... Estos resultados respaldan aún más la idea de que la activación directa de las cascadas de señalización citoplasmáticas por AMPH podría contribuir a los efectos conductuales de la exposición aguda a AMPH.
- 1 2 Wheeler DS, Underhill SM, Stolz DB, Murdoch GH, Thiels E, Romero G, et al. (diciembre de 2015). "La anfetamina activa la señalización de la GTPasa Rho para mediar la internalización del transportador de dopamina y los efectos conductuales agudos de la anfetamina" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 112 (51): E7138– E7147. Bibcode : 2015PNAS..112E7138W . doi : 10.1073/pnas.1511670112 . PMC 4697400. PMID 26553986. Estas observaciones respaldan la existencia de un objetivo intracelular inesperado que media los efectos de la AMPH en la señalización de
RhoA y cAMP y sugieren nuevas vías para atacar y interrumpir la acción de la AMPH.
... El uso de un inhibidor de ROCK, Y27632, bloqueó los efectos del pretratamiento con AMPH sobre la recaptación de dopamina... La activación de las vías de señalización intracelular por AMPH y la internalización de DAT mediada por Rho también se observan en líneas celulares no neuronales... El cAMP citoplasmático parece integrar tanto las señales intracelulares a través de la activación de GTPasa como las señales extracelulares de las vías acopladas a GPCR... Por lo tanto, la modulación de la secuencia de activación/inactivación de Rho proporciona un mecanismo por el cual los fármacos y los neurotransmisores endógenos pueden influir en la respuesta de las neuronas dopaminérgicas a AMPH.
- 1 2 "Anfetamina: Actividad biológica" . Guía de farmacología de la IUPHAR/BPS . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . Consultado el 31 de diciembre de 2019 .
- 1 2 Bozdag M, Altamimi AA, Vullo D, Supuran CT, Carta F (2019). "Estado del arte de los moduladores de la anhidrasa carbónica para fines biomédicos". Current Medicinal Chemistry . 26 (15): 2558– 2573. doi : 10.2174/0929867325666180622120625 . PMID 29932025 . S2CID 49345601 .
INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA (CAI). El diseño y desarrollo de los CAI representan el área más prolífica dentro del campo de investigación de CA. Desde la introducción de los CAI en el uso clínico en los años 40, siguen siendo la primera opción para el tratamiento del edema [9], el mal de altura [9], el glaucoma [7] y la epilepsia [31].
... ACTIVADORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA (AAC)
... La clase emergente de AAC ha cobrado relevancia recientemente, ya que se ha demostrado en modelos animales que la mejora de las propiedades cinéticas de las hCA expresadas en el SNC resulta beneficiosa para el tratamiento de los trastornos cognitivos y de la memoria. Por lo tanto, los AAC poseen un enorme potencial en química medicinal para el tratamiento de los síntomas asociados al envejecimiento, el trauma o el deterioro de los tejidos del SNC.
- 1 2 3 4 5 Findeis H, Strauß M (20 de marzo de 2025). "Los efectos de los psicoestimulantes en mujeres menstruantes con TDAH: ¿una brecha de salud de género en el tratamiento del TDAH?" . Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 137 111261. doi : 10.1016/j.pnpbp.2025.111261 . PMID 39837362 .
Justice y de Wit (1999) fueron los primeros en evaluar los efectos subjetivos y conductuales de los psicoestimulantes (15 mg de d-anfetamina por vía oral) en dos fases hormonalmente distintas del ciclo menstrual en mujeres menstruantes sanas (sin TDAH). Los sujetos de prueba afirmaron que sintieron un efecto significativamente mayor de la d-anfetamina durante la fase folicular. Se observó una correlación positiva entre la eficacia de la D-anfetamina y la concentración de estrógenos: a mayor concentración de estrógenos, mayor eficacia de la D-anfetamina. Esta correlación no se presentó en la fase lútea, cuando tanto los estrógenos como la progesterona están elevados.
... Estos hallazgos sugieren que la eficacia de los psicoestimulantes en mujeres menstruantes depende del ciclo menstrual.
- 123Rapoport IL, Groenman AP (2025). "A Review of Sex and Gender Factors in Stimulant Treatment for ADHD: Knowledge Gaps and Future Directions". Journal of Attention Disorders. 29 (8): 602–616. doi:10.1177/10870547251315601. PMC 12064863. PMID 39878255.
Evidence suggests that amphetamines interact with estrogens, as higher estrogen levels in female individuals are associated with increased subjective effects. ... In a recent case study (N = 9), stimulant dosage was increased in the premenstrual week, and all participants reported improved mood, energy, and/or ADHD symptoms (De Jong et al., 2023).
- 12Kok FM, Groen Y, Fuermaier AB, Tucha O (2020). "The female side of pharmacotherapy for ADHD-A systematic literature review". PLOS ONE. 15 (9) e0239257. Bibcode:2020PLoSO..1539257K. doi:10.1371/journal.pone.0239257. PMC 7500607. PMID 32946507.
Although studies specifically focusing on sex differences in efficacy or effectiveness of ADHD pharmacotherapy are scarce, recent studies show females may respond differently than males. ...One explanation for the findings of less favourable outcomes in girls and women using dexAMP compared to their male counterparts could be the influence of hormones, in particular as one of the samples included adolescents. Levels of estrogen and progesterone fluctuate among the menstrual cycle and differently influence the effect of stimulant drugs at different points of the month in adolescent and adult females. ... After all, evidence exists that amphetamines in particular, unlike other substances, interact markedly with female sex hormones.
- 123Van Voorhees EE, Mitchell JT, McClernon FJ, Beckham JC, Kollins SH (May 2012). "Sex, ADHD symptoms, and smoking outcomes: an integrative model". Med. Hypotheses. 78 (5): 585–593. doi:10.1016/j.mehy.2012.01.034. PMC 3321070. PMID 22341778.
research with cocaine and amphetamine in humans has found that the women report greater positive subjective effects of both substances during the follicular than the luteal phase of the menstrual cycle [129]. Moreover, men report greater positive subjective effects of stimulants compared to women who are in the luteal phase, though these gender differences disappear during the follicular phase [104, 130, 131]. Some [130, 131] but not all [132] research has found plasma or salivary estrogen levels to be associated positively with subjective response to amphetamine, and one study found that exogenously administered estrogen enhanced the discriminative stimulus effects of low doses of amphetamine [106].
- 123Franconi F, Brunelleschi S, Steardo L, Cuomo V (2007). "Gender differences in drug responses". Pharmacological Research. 55 (2): 81–95. doi:10.1016/j.phrs.2006.11.001. PMID 17129734.
However, in humans a marked sex difference in striatal dopamine response to amphetamine has been reported with women exhibiting lower neurotransmitter release [115]. Differently from preclinical investigations, human studies have shown that women in the luteal phase of menstrual cycle display reduced subjective responses to amphetamine and cocaine compared to men. ... At moment, it is possible to assume that differences between women and men in striatal dopamine release may serve as possible mechanism underlying the observed GDs in consequences of stimulant use.
- 123Gillies GE, Virdee K, McArthur S, Dalley JW (12 December 2014). "Sex-dependent diversity in ventral tegmental dopaminergic neurons and developmental programing: A molecular, cellular and behavioral analysis". Neuroscience. 282: 69–85. doi:10.1016/j.neuroscience.2014.05.033. PMC 4245713. PMID 24943715.
Significant sex differences were also found when correlating changes in cognition and affect with DA release in striatal and extra-striatal regions after amphetamine administration (Riccardi et al., 2011). ...Far greater extracellular levels of DA are found in female rats compared with males treated with the indirectly acting DA receptor agonists, amphetamine (Fig. 1) (Virdee et al., 2013) or cocaine (Walker et al., 2006), which both target DAT in the DA nerve terminals. Baseline (control) levels of DA efflux were similar in males and females (A), whereas amphetamine-stimulated DA efflux was almost fourfold greater in females compared with male rats. ...Animal studies confirm and extend the human studies and provide empirical support for the view that gonadal factors may be acting on a sexually differentiated mesolimbic dopaminergic circuitry. ... For example, in female rats basal and amphetamine-stimulated concentrations of DA in the striatum (especially the NAc), as well as behavioral responses to amphetamine (locomotor activity and stereotypy), are positively correlated with endogenous estradiol levels as they fluctuate over the estrous cycle.
- 12Dafny N, Yang PB (15 February 2006). "The role of age, genotype, sex, and route of acute and chronic administration of methylphenidate: a review of its locomotor effects". Brain Research Bulletin. 68 (6): 393–405. doi:10.1016/j.brainresbull.2005.10.005. PMID 16459193.
Adult female rats showing more severe symptoms of drug side effects, such as withdrawal symptoms, express a more rapid and robust behavioral response to acute cocaine and amphetamine and usually display a greater and more rapid behavioral sensitivity to chronic exposure to these drugs compared to their male counterparts [17,18,20,23,24,59,88,176]. This sexual dimorphism was only observed in adult rats, suggesting that gonadal hormones secreted in adulthood might modulate the responsiveness to psychostimulants.
- 123456789Ermer JC, Pennick M, Frick G (May 2016). "Lisdexamfetamine Dimesylate: Prodrug Delivery, Amphetamine Exposure and Duration of Efficacy". Clinical Drug Investigation. 36 (5): 341–356. doi:10.1007/s40261-015-0354-y. PMC 4823324. PMID 27021968.
- 1234567"Vyvanse- lisdexamfetamine dimesylate capsule Vyvanse- lisdexamfetamine dimesylate tablet, chewable". DailyMed. Shire US Inc. 30 October 2019. Retrieved 22 December 2019.
- 12345Dolder PC, Strajhar P, Vizeli P, Hammann F, Odermatt A, Liechti ME (2017). "Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Lisdexamfetamine Compared with D-Amphetamine in Healthy Subjects". Front Pharmacol. 8 617. doi:10.3389/fphar.2017.00617. PMC 5594082. PMID 28936175.
Inactive lisdexamfetamine is completely (>98%) converted to its active metabolite D-amphetamine in the circulation (Pennick, 2010; Sharman and Pennick, 2014). When lisdexamfetamine is misused intranasally or intravenously, the pharmacokinetics are similar to oral use (Jasinski and Krishnan, 2009b; Ermer et al., 2011), and the subjective effects are not enhanced by parenteral administration in contrast to D-amphetamine (Lile et al., 2011) thus reducing the risk of parenteral misuse of lisdexamfetamine compared with D-amphetamine. Intravenous lisdexamfetamine use also produced significantly lower increases in "drug liking" and "stimulant effects" compared with D-amphetamine in intravenous substance users (Jasinski and Krishnan, 2009a).
- ↑Abbruscato TJ, Trippier PC (October 2018). "DARK Classics in Chemical Neuroscience: Methamphetamine". ACS Chem Neurosci. 9 (10): 2373–2378. doi:10.1021/acschemneuro.8b00123. PMID 29602278.
Amphetamine undergoes further metabolic changes, resulting in the production of para-hydroxyamphetamine (pOH-AMP), 4 (phenylacetone), N-hydroxyamphetamine, and norephedrine (Figure 1).31
- ↑"Compound Summary". p-Hydroxyamphetamine. PubChem Compound Database. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. Retrieved 15 October 2013.
- ↑"Compound Summary". p-Hydroxynorephedrine. PubChem Compound Database. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. Retrieved 15 October 2013.
- ↑"Compound Summary". Phenylpropanolamine. PubChem Compound Database. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. Retrieved 15 October 2013.
- ↑Glennon RA (1989). "Stimulus properties of hallucinogenic phenalkylamines and related designer drugs: formulation of structure-activity relationships"(PDF). NIDA Res Monogr. 94: 43–67. PMID 2575229. Archived from the original(PDF) on 15 July 2025. Retrieved 3 February 2026.
The N-hydroxy analog of AMPH (i.e., N-OH AMPH), a metabolite of AMPH, also produces AMPH-like effects and is about twice as potent as AMPH (table 2).
- ↑Glennon RA, Yousif M, Patrick G (March 1988). "Stimulus properties of 1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2-aminopropane (MDA) analogs". Pharmacol Biochem Behav. 29 (3): 443–449. doi:10.1016/0091-3057(88)90001-9. PMID 2896360.
Indeed, others have previously reported that N-OH amphetamine produces amphetamine-like behavioral effects and that, in some assays, it is at least as potent as amphetamine [2,18].
- ↑"Pharmacology and Biochemistry". Amphetamine. Pubchem Compound Database. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. Retrieved 12 October 2013.
- 123Sjoerdsma A, von Studnitz W (April 1963). "Dopamine-beta-oxidase activity in man, using hydroxyamphetamine as substrate". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 20 (2): 278–284. doi:10.1111/j.1476-5381.1963.tb01467.x. PMC 1703637. PMID 13977820.
Hydroxyamphetamine was administered orally to five human subjects ... Since conversion of hydroxyamphetamine to hydroxynorephedrine occurs in vitro by the action of dopamine-β-oxidase, a simple method is suggested for measuring the activity of this enzyme and the effect of its inhibitors in man. ... The lack of effect of administration of neomycin to one patient indicates that the hydroxylation occurs in body tissues. ... a major portion of the β-hydroxylation of hydroxyamphetamine occurs in non-adrenal tissue. Unfortunately, at the present time one cannot be completely certain that the hydroxylation of hydroxyamphetamine in vivo is accomplished by the same enzyme which converts dopamine to noradrenaline.
- 12Badenhorst CP, van der Sluis R, Erasmus E, van Dijk AA (September 2013). "Glycine conjugation: importance in metabolism, the role of glycine N-acyltransferase, and factors that influence interindividual variation". Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 9 (9): 1139–1153. doi:10.1517/17425255.2013.796929. PMID 23650932. S2CID 23738007.
Figure 1. Glycine conjugation of benzoic acid. The glycine conjugation pathway consists of two steps. First benzoate is ligated to CoASH to form the high-energy benzoyl-CoA thioester. This reaction is catalyzed by the HXM-A and HXM-B medium-chain acid:CoA ligases and requires energy in the form of ATP. ... The benzoyl-CoA is then conjugated to glycine by GLYAT to form hippuric acid, releasing CoASH. In addition to the factors listed in the boxes, the levels of ATP, CoASH, and glycine may influence the overall rate of the glycine conjugation pathway.
- ↑Horwitz D, Alexander RW, Lovenberg W, Keiser HR (May 1973). "Human serum dopamine-β-hydroxylase. Relationship to hypertension and sympathetic activity". Circulation Research. 32 (5): 594–599. doi:10.1161/01.RES.32.5.594. PMID 4713201. S2CID 28641000.
The biologic significance of the different levels of serum DβH activity was studied in two ways. First, in vivo ability to β-hydroxylate the synthetic substrate hydroxyamphetamine was compared in two subjects with low serum DβH activity and two subjects with average activity. ... In one study, hydroxyamphetamine (Paredrine), a synthetic substrate for DβH, was administered to subjects with either low or average levels of serum DβH activity. The percent of the drug hydroxylated to hydroxynorephedrine was comparable in all subjects (6.5-9.62) (Table 3).
- ↑Freeman JJ, Sulser F (December 1974). "Formation of p-hydroxynorephedrine in brain following intraventricular administration of p-hydroxyamphetamine". Neuropharmacology. 13 (12): 1187–1190. doi:10.1016/0028-3908(74)90069-0. PMID 4457764.
In species where aromatic hydroxylation of amphetamine is the major metabolic pathway, p-hydroxyamphetamine (POH) and p-hydroxynorephedrine (PHN) may contribute to the pharmacological profile of the parent drug. ... The location of the p-hydroxylation and β-hydroxylation reactions is important in species where aromatic hydroxylation of amphetamine is the predominant pathway of metabolism. Following systemic administration of amphetamine to rats, POH has been found in urine and in plasma.The observed lack of a significant accumulation of PHN in brain following the intraventricular administration of (+)-amphetamine and the formation of appreciable amounts of PHN from (+)-POH in brain tissue in vivo supports the view that the aromatic hydroxylation of amphetamine following its systemic administration occurs predominantly in the periphery, and that POH is then transported through the blood-brain barrier, taken up by noradrenergic neurones in brain where (+)-POH is converted in the storage vesicles by dopamine β-hydroxylase to PHN.
- ↑Matsuda LA, Hanson GR, Gibb JW (December 1989). "Neurochemical effects of amphetamine metabolites on central dopaminergic and serotonergic systems". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 251 (3): 901–908. PMID 2600821.
The metabolism of p-OHA to p-OHNor is well documented and dopamine-β hydroxylase present in noradrenergic neurons could easily convert p-OHA to p-OHNor after intraventricular administration.
- 123456ElRakaiby M, Dutilh BE, Rizkallah MR, Boleij A, Cole JN, Aziz RK (July 2014). "Pharmacomicrobiomics: the impact of human microbiome variations on systems pharmacology and personalized therapeutics". Omics. 18 (7): 402–414. doi:10.1089/omi.2014.0018. PMC 4086029. PMID 24785449.
The hundred trillion microbes and viruses residing in every human body, which outnumber human cells and contribute at least 100 times more genes than those encoded on the human genome (Ley et al., 2006), offer an immense accessory pool for inter-individual genetic variation that has been underestimated and largely unexplored (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012). ... Meanwhile, a wealth of literature has long been available about the biotransformation of xenobiotics, notably by gut bacteria (reviewed in Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser and Turnbaugh, 2013). This valuable information is predominantly about drug metabolism by unknown human-associated microbes; however, only a few cases of inter-individual microbiome variations have been documented [e.g., digoxin (Mathan et al., 1989) and acetaminophen (Clayton et al., 2009)].
- 123Cho I, Blaser MJ (March 2012). "The human microbiome: at the interface of health and disease". Nature Reviews Genetics. 13 (4): 260–270. doi:10.1038/nrg3182. PMC 3418802. PMID 22411464.
The composition of the microbiome varies by anatomical site (Figure 1). The primary determinant of community composition is anatomical location: interpersonal variation is substantial23,24 and is higher than the temporal variability seen at most sites in a single individual25. ... How does the microbiome affect the pharmacology of medications? Can we "micro-type" people to improve pharmacokinetics and/or reduce toxicity? Can we manipulate the microbiome to improve pharmacokinetic stability?
- ↑Hutter T, Gimbert C, Bouchard F, Lapointe FJ (2015). "Being human is a gut feeling". Microbiome. 3 9. doi:10.1186/s40168-015-0076-7. PMC 4359430. PMID 25774294.
Some metagenomic studies have suggested that less than 10% of the cells that comprise our bodies are Homo sapiens cells. The remaining 90% are bacterial cells. The description of this so-called human microbiome is of great interest and importance for several reasons. For one, it helps us redefine what a biological individual is. We suggest that a human individual is now best described as a super-individual in which a large number of different species (including Homo sapiens) coexist.
- 1234Kumar K, Dhoke GV, Sharma AK, Jaiswal SK, Sharma VK (January 2019). "Mechanistic elucidation of amphetamine metabolism by tyramine oxidase from human gut microbiota using molecular dynamics simulations". Journal of Cellular Biochemistry. 120 (7): 11206–11215. doi:10.1002/jcb.28396. PMID 30701587. S2CID 73413138.
Particularly in the case of the human gut, which harbors a large diversity of bacterial species, the differences in microbial composition can significantly alter the metabolic activity in the gut lumen.4 The differential metabolic activity due to the differences in gut microbial species has been recently linked with various metabolic disorders and diseases.5–12 In addition to the impact of gut microbial diversity or dysbiosis in various human diseases, there is an increasing amount of evidence which shows that the gut microbes can affect the bioavailability and efficacy of various orally administrated[sic] drug molecules through promiscuous enzymatic metabolism.13,14 ... The present study on the atomistic details of amphetamine binding and binding affinity to the tyramine oxidase along with the comparison with two natural substrates of this enzyme namely tyramine and phenylalanine provides strong evidence for the promiscuity-based metabolism of amphetamine by the tyramine oxidase enzyme of E. coli. The obtained results will be crucial in designing a surrogate molecule for amphetamine that can help either in improving the efficacy and bioavailability of the amphetamine drug via competitive inhibition or in redesigning the drug for better pharmacological effects. This study will also have useful clinical implications in reducing the gut microbiota caused variation in the drug response among different populations.
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- 5-HT1A agonists
- Anorectics
- Aphrodisiacs
- Attention deficit hyperactivity disorder management
- Carbonic anhydrase activators
- Drugs acting on the cardiovascular system
- Drugs acting on the nervous system
- Drugs in sport
- Ergogenic aids
- Euphoriants
- Excitatory amino acid reuptake inhibitors
- German inventions
- Human drug metabolites
- Monoaminergic activity enhancers
- Narcolepsy
- Nootropics
- Norepinephrine-dopamine releasing agents
- Stimulants
- Substituted amphetamines
- Agonistas de TAAR1
- inhibidores de VMAT
- Sustancias prohibidas por la Agencia Mundial Antidopaje