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Articulo de referencia

Hipnótico

Un hipnótico (del griego Hypnos , sueño [ 1 ] ), también conocido como somnífero o sedante , y comúnmente llamado pastilla para dormir , es una clase de fármacos psicoactivos cu...

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Un hipnótico (del griego Hypnos , sueño [ 1 ] ), también conocido como somnífero o sedante , y comúnmente llamado pastilla para dormir , es una clase de fármacos psicoactivos cuya función principal es inducir el sueño [ 2 ] y tratar el insomnio (dificultad para dormir). Algunos hipnóticos también se utilizan para tratar la narcolepsia y la hipersomnia , mejorando el sueño nocturno y reduciendo así la somnolencia diurna . [ 3 ] [ 4 ] Ciertos hipnóticos también pueden utilizarse para tratar el sueño no reparador y los síntomas asociados en afecciones como la fibromialgia . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Este grupo de fármacos está relacionado con los sedantes . Mientras que el término sedante describe fármacos que sirven para calmar o aliviar la ansiedad , el término hipnótico generalmente describe fármacos cuyo propósito principal es inducir, mantener o prolongar el sueño. Debido a que estas dos funciones suelen superponerse, y a que los fármacos de esta clase generalmente producen efectos dependientes de la dosis (que van desde la ansiólisis hasta la pérdida de la conciencia ), a menudo se les denomina colectivamente fármacos sedantes-hipnóticos . [ 8 ]

Los fármacos hipnóticos se recetan habitualmente para el insomnio y otros trastornos del sueño; en algunos países, a más del 95 % de los pacientes con insomnio se les recetan hipnóticos. [ 9 ] Muchos fármacos hipnóticos crean hábito y, debido a los numerosos factores que alteran el patrón de sueño humano, un médico puede recomendar cambios en el entorno antes y durante el sueño, una mejor higiene del sueño , evitar la cafeína, el alcohol u otras sustancias estimulantes, o intervenciones conductuales como la terapia cognitivo-conductual para el insomnio (TCC-I), antes de recetar medicamentos para dormir. Cuando se prescriben, los medicamentos hipnóticos deben utilizarse durante el menor tiempo posible. [ 10 ]

Entre las personas con trastornos del sueño, el 13,7 % toma o tiene prescritos fármacos no benzodiazepínicos (fármacos Z), mientras que el 10,8 % toma benzodiazepinas , a partir de 2010, en los EE. UU. [ 11 ] Las primeras clases de fármacos, como los barbitúricos , han caído en desuso en la mayoría de las prácticas, pero todavía se prescriben a algunos pacientes. En niños, la prescripción de hipnóticos no es aceptable actualmente, a menos que se utilicen para tratar terrores nocturnos o sonambulismo . [ 12 ] Las personas mayores son más sensibles a los posibles efectos secundarios de fatiga diurna y deterioro cognitivo , y un metaanálisis encontró que los riesgos generalmente superan cualquier beneficio marginal de los hipnóticos en los ancianos. [ 13 ] Una revisión de la literatura sobre hipnóticos benzodiazepínicos y fármacos Z concluyó que estos fármacos tienen efectos adversos, como dependencia y accidentes, y que el tratamiento óptimo utiliza la dosis efectiva más baja durante el tiempo terapéutico más corto, con una interrupción gradual para mejorar la salud sin empeorar el sueño. [ 14 ]

Quedando fuera de las categorías mencionadas anteriormente, la neurohormona melatonina y sus análogos (por ejemplo, ramelteón ) cumplen una función hipnótica. [ 15 ]

Tipos

moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A

Benzodiazepinas

Las benzodiazepinas pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. No se recomienda su uso durante más de 2 a 4 semanas debido al riesgo de dependencia. Se prefiere que las benzodiazepinas se tomen de forma intermitente y a la dosis efectiva más baja. Mejoran los problemas relacionados con el sueño al acortar el tiempo que se pasa en la cama antes de conciliar el sueño, prolongar el tiempo de sueño y reducir la vigilia. [ 16 ] [ 17 ] Al igual que el alcohol , las benzodiazepinas se usan comúnmente para tratar el insomnio a corto plazo (tanto con receta como por automedicación), pero empeoran el sueño a largo plazo. Si bien las benzodiazepinas pueden inducir el sueño (es decir, inhiben las etapas 1 y 2 del sueño NREM), durante el sueño, los fármacos alteran la arquitectura del sueño al disminuir el tiempo de sueño, retrasar el tiempo de sueño REM y disminuir el sueño profundo de ondas lentas (la parte más reparadora del sueño tanto para la energía como para el estado de ánimo). [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Otros inconvenientes de los hipnóticos, incluidas las benzodiazepinas, son la posible tolerancia a sus efectos, el insomnio de rebote , la reducción del sueño de ondas lentas y un período de abstinencia caracterizado por insomnio de rebote y un período prolongado de ansiedad y agitación. [ 21 ] [ 22 ] La lista de benzodiazepinas aprobadas para el tratamiento del insomnio es similar en la mayoría de los países, pero las benzodiazepinas oficialmente designadas como hipnóticos de primera línea prescritos para el tratamiento del insomnio pueden variar notablemente entre países. [ 17 ] Las benzodiazepinas de acción prolongada, como el nitrazepam y el diazepam , tienen efectos residuales que pueden persistir hasta el día siguiente y, en general, no se recomiendan. [ 16 ]

No está claro si los hipnóticos no benzodiazepínicos (fármacos Z) más recientes son mejores que las benzodiazepinas de acción corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar. [ 16 ] [ 22 ] Según la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica de EE. UU ., la comparación indirecta indica que los efectos secundarios de las benzodiazepinas pueden ser aproximadamente el doble de frecuentes que los de los no benzodiazepínicos. [ 22 ] Algunos expertos sugieren usar no benzodiazepinas preferentemente como tratamiento de primera línea a largo plazo para el insomnio. [ 17 ] Sin embargo, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) no encontró ninguna evidencia convincente a favor de los fármacos Z. Una revisión del NICE señaló que los fármacos Z de acción corta se compararon inapropiadamente en ensayos clínicos con benzodiazepinas de acción prolongada. No ha habido ensayos que comparen fármacos Z de acción corta con dosis apropiadas de benzodiazepinas de acción corta. Sobre esta base, NICE recomendó elegir el hipnótico en función del costo y la preferencia del paciente. [ 16 ]

Los adultos mayores no deben usar benzodiazepinas para tratar el insomnio a menos que otros tratamientos no hayan sido efectivos. [ 23 ] Cuando se usan benzodiazepinas, los pacientes, sus cuidadores y su médico deben analizar el mayor riesgo de efectos adversos, incluyendo evidencia que muestra el doble de incidencia de colisiones de tráfico entre los pacientes que conducen, así como caídas y fracturas de cadera en todos los pacientes mayores. [ 9 ] [ 23 ]

Su mecanismo de acción se basa principalmente en los receptores GABA A. [ 24 ]

No benzodiazepinas

Las no benzodiazepinas (fármacos Z) son una clase de fármacos psicoactivos con características similares a las de las benzodiazepinas. Su farmacodinámica es prácticamente idéntica a la de las benzodiazepinas, por lo que presentan beneficios, efectos secundarios y riesgos similares. Sin embargo, las no benzodiazepinas poseen estructuras químicas distintas y no guardan relación con las benzodiazepinas a nivel molecular. [ 25 ] [ 26 ]

Algunos ejemplos son la zopiclona (Imovane), la eszopiclona (Lunesta), el zaleplón (Sonata) y el zolpidem (Ambien ) . Dado que los nombres genéricos de todos los fármacos de este tipo comienzan con Z , a menudo se les denomina fármacos Z. [ 27 ]

La investigación sobre fármacos no benzodiacepínicos es reciente y contradictoria. Una revisión realizada por un equipo de investigadores sugiere el uso de estos fármacos para personas con problemas para conciliar el sueño (pero no para mantenerlo), [ nota 1 ] ya que las alteraciones al día siguiente fueron mínimas. [ 28 ] El equipo señaló que la seguridad de estos fármacos se había establecido, pero solicitó más investigación sobre su eficacia a largo plazo en el tratamiento del insomnio. Otras evidencias sugieren que la tolerancia a los fármacos no benzodiacepínicos puede desarrollarse más lentamente que con las benzodiacepinas. Otro equipo se mostró más escéptico, encontrando pocos beneficios en comparación con las benzodiacepinas. [ 29 ]

Barbitúricos

Los barbitúricos son fármacos que actúan como depresores del sistema nervioso central y, por lo tanto, pueden producir un amplio espectro de efectos, desde sedación leve hasta anestesia total . También son eficaces como ansiolíticos , hipnóticos y anticonvulsivos ; sin embargo, estos efectos son algo débiles, lo que impide que los barbitúricos se utilicen en cirugía en ausencia de otros analgésicos. Tienen potencial de dependencia, tanto física como psicológica . Los barbitúricos han sido reemplazados en gran medida por las benzodiazepinas en la práctica médica rutinaria , como en el tratamiento de la ansiedad y el insomnio , principalmente porque las benzodiazepinas son significativamente menos peligrosas en caso de sobredosis . Sin embargo, los barbitúricos todavía se utilizan en anestesia general, para la epilepsia y para el suicidio asistido . Se cree que el principal mecanismo de acción de los barbitúricos es la modulación alostérica positiva de los receptores GABA A. [ 30 ] Los barbitúricos son derivados del ácido barbitúrico . Algunos ejemplos son el amobarbital , el pentobarbital , el fenobarbital , el secobarbital y el tiopental sódico .  

Quinazolinonas

Las quinazolinonas son una clase de fármacos que actúan como hipnóticos/sedantes y que contienen un núcleo de 4-quinazolinona. Algunos ejemplos de quinazolinonas son la cloroqualona , ​​la diproqualona , ​​la etaqualona (Aolan, Athinazone, Ethinazone), la mebroqualona , ​​la afloqualona (Arofuto), la mecloqualona (Nubarene, Casfen) y la metaqualona (Quaalude). Esta clase de fármacos se ha descontinuado en gran medida y ya no se utiliza clínicamente.

Neuroesteroides

La progesterona oral (Prometrium) se metaboliza en neuroesteroides, incluyendo alopregnanolona y pregnanolona, ​​que actúan como potentes moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] Como resultado, la progesterona oral puede producir efectos secundarios dependientes de la dosis , incluyendo mareos , somnolencia , sedación , fatiga , reducción de la ansiedad , euforia y deterioro cognitivo . [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Por esta razón, la progesterona oral se suele tomar por la noche antes de acostarse. [ 37 ] Se ha encontrado que la progesterona oral tomada antes de acostarse mejora múltiples resultados del sueño en estudios clínicos. [ 38 ] [ 39 ] La zuranolona es un análogo sintético de la alopregnanolona que también actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A , pero es activa por vía oral . [ 40 ] Está en desarrollo para el tratamiento del insomnio y se encuentra en ensayos clínicos de fase 3 para esta indicación a partir de septiembre de 2025. [ 41 ] [ 42 ]

Otros

Otros moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A con efectos hipnóticos incluyen alcohol (etanol), hidrato de cloral , uretano (carbamato de etilo), isoflurano , alopregnanolona (brexanolona) y propofol , entre otros. [ 43 ] [ 44 ]

agonistas del receptor GABA A

El agonista del receptor GABA A , gaboxadol (THIP; LU-2-030), un derivado sintético del neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA) y un análogo del alcaloide muscimol , se sometió a un desarrollo clínico formal para el tratamiento del insomnio y alcanzó la fase 3 de ensayos clínicos para esta indicación en las décadas de 1990 y 2000. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] Se descubrió que mejoraba eficazmente el inicio y la duración del sueño en personas con insomnio . [ 45 ] Además, y a diferencia de otros hipnóticos como las benzodiazepinas , el gaboxadol mejoró el sueño de ondas lentas , preservó la arquitectura del sueño y no suprimió el sueño REM . [ 45 ] Asimismo, a diferencia de las benzodiazepinas , no pareció desarrollarse tolerancia a los efectos hipnóticos del gaboxadol. [ 45 ]

El desarrollo de gaboxadol se interrumpió en 2007. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Esto se debió a las altas tasas de efectos psiquiátricos y alucinógenos en usuarios de drogas a dosis supraterapéuticas, el fracaso de un ensayo de eficacia de 3 meses y otras razones citadas. [ 47 ] [ 48 ] [ 50 ] Además, había tensión en la industria farmacéutica en ese momento con respecto a los hipnóticos debido a los extraños informes de delirio inducido por zolpidem (Ambien) que surgieron en los medios en 2006, lo que pudo haber hecho que el desarrollador de gaboxadol se preocupara más por posibles problemas de responsabilidad. [ 47 ] Según el periodista Hamilton Morris , la interrupción del desarrollo de la etapa final de gaboxadol pudo haber privado a las personas con insomnio del acceso a un tratamiento eficaz, seguro y no adictivo. [ 47 ] David Nutt y sus colegas realizaron algunos estudios adicionales sobre el gaboxadol como hipnótico tras la interrupción de su desarrollo. [ 51 ] [ 52 ]

El muscimol , el compuesto del que se derivó el gaboxadol, es un componente natural de los hongos Amanita, como la Amanita muscaria (amanita muscaria), y es un potente agonista del receptor GABA A. [ 53 ] [ 54 ] Sin embargo, el muscimol es menos selectivo , más tóxico y mucho menos investigado que el gaboxadol. [ 53 ] [ 55 ] [ 54 ] [ 56 ] Se ha informado que el muscimol induce el sueño en humanos, además de sus conocidos efectos alucinógenos que ocurren en dosis suficientemente altas. [ 53 ] [ 57 ] El fármaco muestra efectos similares sobre el sueño en roedores que el gaboxadol. [ 58 ] [ 54 ] [ 45 ] A mediados de la década de 2020, la microdosificación de muscimol y hongos Amanita para supuestos beneficios terapéuticos, el más citado de los cuales es la mejora del sueño, se ha vuelto cada vez más prominente. [ 53 ] [ 59 ] [ 60 ]

agonistas del receptor GABA B

El agonista del receptor GABA B , oxibato de sodio (SXB; Xyrem), también conocido como γ-hidroxibutirato (GHB), tiene efectos hipnóticos y que mejoran el sueño. [ 3 ] [ 61 ] [ 5 ] Aumenta de manera robusta el sueño de ondas lentas (sueño profundo), disminuye la fragmentación del sueño y mejora la consolidación del sueño de movimientos oculares rápidos (REM) , todo ello mientras preserva la arquitectura fisiológica del sueño . [ 3 ] [ 61 ] [ 5 ] [ 62 ] El fármaco está aprobado y se utiliza clínicamente en el tratamiento de la narcolepsia y la somnolencia diurna excesiva (SDE). [ 3 ] [ 4 ] La narcolepsia se asocia con un sueño deficiente, y el oxibato de sodio mejora la calidad y la estabilidad del sueño en esta afección, reduciendo a su vez síntomas como la somnolencia diurna y la cataplejía . [ 3 ] [ 62 ] La robusta mejora del sueño de ondas lentas por el oxibato de sodio es inusual y potencialmente ventajosa en relación con otros hipnóticos. [ 63 ] [ 6 ] [ 64 ] Además, a diferencia de lo que ocurre con muchos otros hipnóticos, no parece desarrollarse tolerancia a los efectos hipnóticos del oxibato de sodio. [ 65 ] [ 4 ]

El oxibato de sodio también completó el desarrollo clínico formal para la fibromialgia . [ 5 ] [ 66 ] Esta condición tiene tasas muy altas de sueño no reparador (sueño no reparador) que pueden estar directamente involucrados en sus síntomas. [ 67 ] [ 68 ] [ 6 ] [ 69 ] El oxibato de sodio mejoró el sueño en la fibromialgia y mostró una eficacia moderada en el tratamiento de múltiples síntomas en toda la condición, incluido el dolor y la fatiga . [ 5 ] Sin embargo, a pesar de su eficacia, el oxibato de sodio finalmente no fue aprobado para el tratamiento de la fibromialgia debido principalmente a preocupaciones sobre un posible mal uso . [ 5 ] El oxibato de sodio también ha sido investigado y ha sido de interés para mejorar el sueño y los síntomas asociados en otras afecciones con alteración del sueño, como la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) y la COVID prolongada , que también tienen altas tasas de sueño no reparador. [ 4 ] [ 69 ] [ 67 ] [ 70 ] Además, el oxibato de sodio se estudió de forma limitada para mejorar el insomnio en personas con depresión o trastorno bipolar . [ 4 ] Sin embargo, se informó que paradójicamente interrumpía el sueño e inducía cambios similares a la narcolepsia en estos individuos. [ 4 ] Además, las preocupaciones sobre el uso indebido han limitado el uso del oxibato de sodio para otras afecciones médicas. [ 71 ] El GHB también se ha ganado la reputación de ser una droga para facilitar la violación en citas , aunque la prevalencia real de esto parece ser mucho menor que la percepción popular. [ 72 ]

El agonista del receptor GABA B , baclofeno, también se ha investigado de forma más limitada para la mejora del sueño y se ha encontrado que es eficaz para mejorar el sueño de forma similar al oxibato de sodio. [ 69 ] [ 73 ] [ 74 ] Sin embargo, en personas con narcolepsia, tanto el baclofeno como el oxibato de sodio mejoraron el sueño, pero solo el oxibato de sodio redujo la somnolencia diurna. [ 74 ] En cualquier caso, la investigación en esta área es limitada y sigue existiendo un interés significativo en el baclofeno en el posible tratamiento de los problemas del sueño. [ 73 ] [ 69 ] A diferencia del oxibato de sodio, el baclofeno no es una sustancia controlada y tiene un potencial de abuso mucho menor o nulo . [ 74 ] [ 75 ] Se ha descubierto que el baclofeno y el oxibato de sodio activan el receptor GABA B de forma diferente, lo que se cree que subyace a las diferencias en sus efectos. [ 74 ] Otra diferencia entre el baclofeno y el oxibato de sodio es que el baclofeno tiene una vida media de eliminación y una duración de acción mucho más prolongadas en comparación (vida media de 3 a 4  horas frente a 0,5 a 1,0  horas, respectivamente). [ 73 ] [ 76 ] [ 75 ]

inhibidores de la recaptación de GABA

El inhibidor del transportador de GABA 1 (GAT-1) y de la recaptación de GABA, tiagabina (Gabitril), está aprobado y se utiliza clínicamente como anticonvulsivo . [ 77 ] También se ha utilizado fuera de indicación en el tratamiento de trastornos de ansiedad y otras afecciones. [ 78 ] El fármaco aumenta los niveles de ácido γ-aminobutírico (GABA) en el cerebro y se ha descubierto que mejora el sueño, incluso aumentando el sueño de ondas lentas (sueño profundo). [ 77 ] [ 64 ] Además, se ha informado que la tiagabina hace que el sueño se sienta más reparador y mejora algunos resultados cognitivos. [ 77 ] [ 64 ] El fármaco tiene una vida media de eliminación de 5 a 8 horas. [ 79 ] Si bien la tiagabina puede tener efectos hipnóticos, se desaconseja su uso fuera de indicación, ya que se ha asociado con convulsiones de nueva aparición en personas sin epilepsia . [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] 

Agonistas de los receptores de melatonina

La melatonina , la hormona producida en la glándula pineal del cerebro y secretada en condiciones de poca luz y oscuridad, entre otras funciones, promueve el sueño en mamíferos diurnos . [ 83 ] Activa los receptores de melatonina MT 1 y MT 2 para producir efectos beneficiosos sobre el sueño, por lo que se utiliza de forma exógena para el insomnio leve. [ 84 ] En revisiones sistemáticas recientes se ha demostrado una pequeña mejora en el inicio del sueño y en el tiempo total de sueño mediante el uso de melatonina. [ 85 ] También se han creado análogos sintéticos de la melatonina, o agonistas de los receptores de melatonina . Entre ellos, el ramelteón y el tasimelteón se utilizan para los trastornos del sueño. La agomelatina es un antidepresivo de esta clase, y algunos estudios también informan de un efecto sobre el sueño. [ 86 ]

Antagonistas del receptor de histamina H1

Los antihistamínicos , también conocidos como antagonistas del receptor H1 de la histamina , son una clase de fármacos que inhiben la acción en los receptores H1 de la histamina . Se utilizan clínicamente para aliviar las reacciones alérgicas, incluyendo la rinitis alérgica , la conjuntivitis alérgica y la urticaria , que están mediadas por la histamina . Los antihistamínicos de primera generación , como la doxilamina (Unisom) y la difenhidramina (Benadryl), a menudo causan sedación como efecto secundario, que puede utilizarse para tratar el insomnio. Algunos antihistamínicos, como la doxilamina, están disponibles para su compra sin receta (OTC) en algunos países y pueden utilizarse para el alivio ocasional del insomnio. [ 87 ] Muchos antihistamínicos sedantes también tienen actividad anticolinérgica que puede producir efectos secundarios como deterioro cognitivo . [ 88 ] [ 89 ] La doxepina en dosis bajas (Silenor) está aprobada por la FDA para el tratamiento del insomnio. [ 90 ] Los hipnóticos no selectivos que poseen antagonismo del receptor de histamina H 1 incluyen los antidepresivos amitriptilina , doxepina en dosis altas , trazodona y trimipramina ; los antipsicóticos olanzapina y quetiapina ; y los antihistamínicos hidroxizina , prometazina y ciproheptadina , entre otros. [ 88 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] Los antihistamínicos de segunda generación, como la cetirizina y la loratadina, producen mucha menos sedación, o ninguna, debido a una capacidad muy reducida para cruzar la barrera hematoencefálica . [ 94 ]

antagonistas del receptor de orexina

Los antagonistas del receptor de orexina son fármacos que bloquean los receptores de orexina OX 1 y/o OX 2 , reduciendo así los efectos promotores de la vigilia del sistema de orexina e induciendo el sueño. [ 95 ] Se ha demostrado en estudios clínicos que los antagonistas no selectivos del receptor de orexina, incluidos suvorexant , lemborexant y daridorexant , y los antagonistas selectivos del receptor de orexina OX 2 , como seltorexant , mejoran el inicio del sueño , la duración del sueño y la calidad del sueño . [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ]

Antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A

Se han estudiado y desarrollado antagonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A como ritanserina , ketanserina , eplivanserina , volinanserina , nelotanserina y pimavanserina para mejorar el sueño. [ 99 ] [ 100 ] No mejoran el inicio del sueño , pero se ha descubierto que aumentan el sueño de ondas lentas (sueño profundo) y reducen los despertares nocturnos . [ 99 ] [ 100 ] Por el contrario, la mejora en las calificaciones subjetivas del sueño ha sido más variada. [ 99 ] En última instancia, ningún antagonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2A ha sido aprobado para el tratamiento del insomnio . [ 99 ] El único antagonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2A aprobado para alguna indicación es pimavanserina para el tratamiento de la psicosis de la enfermedad de Parkinson . [ 100 ] Sin embargo, además de los antagonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT 2A , muchos agentes no selectivos utilizados como hipnóticos muestran antagonismo del receptor de serotonina 5-HT 2A , por ejemplo, antidepresivos como trazodona , mirtazapina y amitriptilina , antipsicóticos como quetiapina y olanzapina , y antihistamínicos como hidroxicina y ciproheptadina . [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 91 ] [ 89 ]

Gabapentinoides

Los gabapentinoides , también conocidos como ligandos de canales de calcio dependientes de voltaje que contienen la subunidad α2δ , incluyen fármacos como la gabapentina , la pregabalina y el gabapentina enacarbil . [ 104 ] Se ha descubierto que aumentan el sueño de ondas lentas (sueño profundo) en personas con insomnio e individuos sanos. [ 105 ] [ 102 ] Sin embargo, no parecen mejorar el inicio del sueño . [ 105 ] El gabapentinoide atagabalina (PD-0200390) estaba en desarrollo formal para el tratamiento del insomnio, pero su desarrollo se interrumpió tras resultados insatisfactorios en los ensayos clínicos. [ 105 ] PD-0299685 es otro gabapentinoide que estaba en desarrollo para el tratamiento del insomnio, específicamente el relacionado con los síntomas de la menopausia , pero su desarrollo se interrumpió de manera similar. [ 106 ] [ 107 ]

Cannabinoides

Se ha descubierto que los cannabinoides , o agonistas de los receptores cannabinoides , como el δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC) que se encuentra en el cannabis , son eficaces para mejorar el sueño en personas sanas y en personas con insomnio . [ 108 ] [ 109 ] Se ha descubierto que mejoran el inicio del sueño , la duración del sueño y la calidad del sueño . [ 108 ] [ 109 ] Por otro lado, el cannabidiol (CBD), que actúa de forma diferente a otros cannabinoides como el THC, no es eficaz para mejorar el sueño. [ 108 ] Zenivol es un extracto de cannabis aprobado para el tratamiento del insomnio en Alemania . [ 110 ] [ 109 ]

Antagonistas de los receptores α1 y β-adrenérgicos

El antagonista del receptor α 1 -adrenérgico prazosina se usa fuera de etiqueta para tratar el insomnio , las pesadillas y la mala calidad del sueño en personas con trastorno de estrés postraumático (TEPT). [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] Es clínicamente eficaz para este propósito. [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] Sin embargo, el fármaco también es un agente antihipertensivo y puede disminuir la presión arterial , produciendo así efectos secundarios como mareos e hipotensión ortostática . [ 111 ] Ciertos hipnóticos no selectivos como la trazodona y los antidepresivos tricíclicos (ATC) como la amitriptilina y la trimipramina también son antagonistas del receptor α 1 -adrenérgico. [ 105 ] [ 115 ] [ 116 ] Se ha descubierto que la combinación de prazosina y el betabloqueante de penetración central (antagonista del receptor β-adrenérgico) timolol es sinérgica en la producción de efectos sedantes e hipnóticos en animales. [ 105 ] [ 117 ] Por el contrario, el timolol solo no produjo tales efectos. [ 105 ] [ 117 ] Los betabloqueantes de actividad central como propranolol y metoprolol por sí solos no son eficaces ni se utilizan clínicamente como hipnóticos y de hecho se han asociado con insomnio como efecto secundario. [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ] Ciertos betabloqueantes como labetalol y carvedilol también bloquean el receptor α 1 -adrenérgico en diferentes grados y se han asociado con somnolencia como efecto secundario de manera similar. [ 91 ] [ 121 ] [ 122 ]Sin embargo, estos dos betabloqueantes también se han asociado con el insomnio, al igual que los betabloqueantes selectivos. [ 91 ]

Agonistas del receptor α2 - adrenérgico

Los agonistas del receptor α2 - adrenérgico como la clonidina pueden mejorar el sueño y pueden ser útiles en el tratamiento del insomnio. [ 105 ] [ 123 ] [ 124 ] Un ejemplo de esto es en el tratamiento del insomnio en niños y adolescentes con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), por ejemplo, debido a la terapia con estimulantes . [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] De manera similar a la clonidina, el agonista del receptor α2-adrenérgico dexmedetomidina tiene efectos sedantes e hipnóticos y se utiliza para producir sedación en entornos hospitalarios. [ 126 ] Se dice que el sueño inducido por la dexmedetomidina se asemeja mucho al sueño natural. [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] El agonista selectivo del receptor α 2A -adrenérgico tasipimidina (ODM-105) está en desarrollo para el tratamiento del insomnio y se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 para esta indicación a partir de octubre de 2024. [ 129 ] [ 130 ] Los agonistas del receptor α 2 -adrenérgico pueden producir hipotensión y bradicardia como efectos secundarios , lo que ha limitado su uso. [ 131 ] [ 126 ] Se cree que la activación del receptor α 2A -adrenérgico es responsable de la mayoría de los efectos fisiológicos de los receptores α 2 -adrenérgicos, incluida la hipotensión. [ 129 ] Por otro lado, el agonista preferencial del receptor α 2A -adrenérgico guanfacina parece mostrar menos sedación e hipotensión que la clonidina. [ 132 ] La tizanidina se ha utilizado fuera de indicación para el sueño de forma similar a la clonidina, pero también muestra una menor potencia hipotensora en comparación. [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ]

precursores de la serotonina

Los precursores de la serotonina , triptófano y 5-hidroxitriptófano (5-HTP; oxitriptán), están disponibles como suplementos de venta libre . [ 137 ] [ 138 ] Se utilizan a menudo para producir somnolencia y tratar el insomnio . [ 137 ] [ 138 ] Sin embargo, existen pocos o ningún dato clínico que respalde su uso o eficacia. [ 137 ]

Múltiples mecanismos

Antidepresivos

Algunos antidepresivos tienen efectos hipnóticos y/o sedantes. [ 105 ] Estos incluyen el antagonista de la serotonina e inhibidor de la recaptación (SARI) trazodona , [ 139 ] antidepresivos tricíclicos (ATC) como la amitriptilina , [ 140 ] la doxepina , [ 141 ] y la trimipramina , [ 142 ] y antidepresivos tetracíclicos (TeCA) como la mirtazapina [ 143 ] [ 144 ] y la mianserina . [ 145 ] [ 105 ] Estos agentes producen sus efectos hipnóticos y sedantes a través de múltiples mecanismos de acción que pueden incluir el antagonismo del receptor de histamina H 1 , el antagonismo del receptor de serotonina 5-HT 2A y el antagonismo del receptor α 1 -adrenérgico . [ 105 ] Se ha demostrado que algunos antidepresivos hipnóticos, como la trazodona y la mirtazapina, mejoran el sueño de ondas lentas , lo que puede deberse al antagonismo del receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 77 ]

Antipsicóticos

Ciertos antipsicóticos típicos (de primera generación) como la clorpromazina y los antipsicóticos atípicos (de segunda generación) incluidos clozapina , olanzapina , quetiapina , risperidona , ziprasidona y zotepina pueden tener efectos sedantes y/o hipnóticos y se han utilizado en el tratamiento del insomnio. [ 146 ] [ 147 ] Sin embargo, los agentes más comúnmente utilizados para el insomnio son la quetiapina y la olanzapina. [ 105 ] [ 148 ] Se cree que producen estos efectos a través de múltiples mecanismos de acción , incluido el antagonismo del receptor de histamina H 1 , el antagonismo del receptor de serotonina 5-HT 2A , el antagonismo del receptor α 1 -adrenérgico y/o el antagonismo del receptor de dopamina D 2 . [ 105 ] [ 146 ] Si bien algunos de estos fármacos se prescriben con frecuencia para el insomnio, no se recomienda su uso a menos que el insomnio se deba a una afección de salud mental subyacente tratable con antipsicóticos , ya que los riesgos suelen superar los beneficios. [ 149 ] [ 150 ] Se han observado algunos de los efectos adversos más graves en las dosis bajas utilizadas para esta prescripción fuera de etiqueta, como dislipidemia y neutropenia , [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ] [ 154 ] y un metaanálisis en red reciente de 154 ensayos controlados aleatorizados doble ciego de terapias farmacológicas frente a placebo para el insomnio en adultos encontró que la quetiapina no había demostrado ningún beneficio a corto plazo en la calidad del sueño. [ 155 ]

Suplementos herbales

Se afirma que algunos suplementos herbales , como la valeriana , la kava , la manzanilla , la lavanda , la pasiflora y el lúpulo , entre otros, tienen efectos hipnóticos y se utilizan para tratar problemas de sueño, pero existen pocos o ningún dato clínico que respalde su uso. [ 156 ] [ 157 ] [ 158 ] [ 137 ] [ 159 ]

Otros medicamentos

También se ha descubierto que otros tipos de fármacos producen efectos hipnóticos en investigaciones científicas . [ 105 ] Algunos ejemplos incluyen agonistas del receptor de histamina H 3 como α-metilhistamina , BP 2.94 , GT-2203 (VUF-5296) y SCH-50971 , [ 160 ] agonistas de los receptores de adenosina A 1 y A 2A como adenosina y YZG-331 , [ 161 ] [ 105 ] [ 162 ] y antagonistas del receptor de dopamina D 1 como NNC 01-0687 (ADX-10061, CEE-03-310, NNC-687). [ 163 ] [ 164 ]

La pelatina , un alcaloide tetrahidroisoquinolínico que se encuentra en especies de cactus Lophophora como Lophophora diffusa (peyote falso) y Lophophora williamsii (peyote), es un hipnótico que se comercializó en Europa en la década de 1890, pero se abandonó una vez que se introdujeron barbitúricos más baratos en la década siguiente. [ 165 ] [ 166 ] [ 167 ] [ 168 ] Se ha identificado como un agonista parcial débil selectivo y potente del receptor de serotonina 5-HT 6 , un agonista inverso del receptor de serotonina 5-HT 7 y un ligando del receptor de serotonina 5-HT 1D , y es posible que una o más de estas acciones estén involucradas en sus efectos sedantes e hipnóticos. [ 169 ] [ 170 ]

Se ha descubierto que la tributirina , un triglicérido (grasa) y precursor o profármaco del ácido butírico (butirato), un ácido graso de cadena corta y principal producto de las bacterias intestinales beneficiosas , aumenta el sueño de ondas lentas (SOL) y el sueño profundo en roedores y humanos. [ 171 ] [ 172 ] [ 173 ] [ 174 ] [ 175 ] [ 176 ]

Eficacia comparativa

En 2022 se publicó una importante revisión sistemática y un metaanálisis en red de medicamentos para el tratamiento del insomnio. [ 97 ] Se encontró un rango muy variable de tamaños del efecto ( diferencia de medias estandarizada o SMD) en términos de eficacia clínica para el insomnio. [ 97 ] Los medicamentos evaluados y sus tamaños de efecto incluyeron benzodiazepinas (por ejemplo, temazepam , triazolam , muchos otros) (SMD 0,58 a 0,83), fármacos Z ( eszopiclona , ​​zaleplón , zolpidem , zopiclona ) (SMD 0,03 a 0,63), antidepresivos sedantes y antihistamínicos ( doxepina , doxilamina , trazodona , trimipramina ) (SMD 0,30 a 0,55), el antipsicótico quetiapina (SMD 0,07), antagonistas del receptor de orexina ( daridorexant , lemborexant , seltorexant , suvorexant ) (SMD 0,23 a 0,44) y agonistas del receptor de melatonina ( melatonina , ramelteón ) (DME de 0,00 a 0,13). [ 97 ] La certeza de la evidencia varió y osciló entre alta y muy baja según el medicamento. [ 97 ] Ciertos medicamentos que se usan frecuentemente como hipnóticos, incluidos los antihistamínicos difenhidramina , hidroxicina y prometazina , y los antidepresivos amitriptilina y mirtazapina, entre otros, no se incluyeron en los análisis debido a la insuficiencia de datos. [ 97 ]

Riesgos

En general, debe evitarse el uso de medicamentos sedantes en personas mayores. Estos medicamentos se asocian con peores resultados de salud, incluyendo deterioro cognitivo , caídas y fracturas óseas . [ 177 ] Los sedantes e hipnóticos también deben evitarse en personas con demencia , según las guías clínicas conocidas como Herramienta de Adecuación de Medicamentos para Comorbilidades en la Demencia (MATCH-D) . [ 178 ] El uso de estos medicamentos puede afectar aún más la función cognitiva en personas con demencia, quienes también son más sensibles a los efectos secundarios de los medicamentos. Sin embargo, algunos hipnóticos, como la doxepina en dosis bajas , los agonistas del receptor de melatonina y los antagonistas del receptor de orexina , pueden ser más seguros y apropiados en adultos mayores. [ 179 ]

Historia

Le Vieux Séducteur de Charles Motte . (Un anciano corrupto intenta seducir a una mujer instándola a tomar un trago hipnótico en su bebida).

Los hipnóticos eran una clase de fármacos y sustancias somníferas que se probaron en medicina a partir de la década de 1890. Entre ellos se incluyen el uretano , el acetal , el metilal , el sulfonal , el paraldehído , el amilenhidrato , el hipnón , el cloraluretano, la ohloralamida o la cloralamida. [ 180 ]

La investigación sobre el uso de medicamentos para tratar el insomnio evolucionó a lo largo de la segunda mitad del siglo XX. El tratamiento del insomnio en psiquiatría se remonta a 1869, cuando el hidrato de cloral se utilizó por primera vez como somnífero. [ 181 ] Los barbitúricos surgieron como la primera clase de fármacos a principios del siglo XX, [ 182 ] después de lo cual la sustitución química permitió la formación de compuestos derivados. Si bien eran la mejor familia de fármacos en ese momento (con menor toxicidad y menos efectos secundarios), eran peligrosos en caso de sobredosis y tendían a causar dependencia física y psicológica. [ 183 ] [ 184 ] [ 185 ]

Durante la década de 1970, las quinazolinonas [ 186 ] y las benzodiazepinas se introdujeron como alternativas más seguras para reemplazar a los barbitúricos; a finales de la década de 1970, las benzodiazepinas surgieron como el fármaco más seguro. [ 181 ]

Las benzodiazepinas no están exentas de inconvenientes; es posible la dependencia de sustancias y, en ocasiones, se producen muertes por sobredosis, especialmente en combinación con alcohol u otros depresores . Se ha cuestionado si alteran la arquitectura del sueño. [ 187 ]

Los fármacos no benzodiazepínicos o fármacos Z, como el zolpidem , se introdujeron en las décadas de 1990 y 2000. Si bien es evidente que son menos tóxicos que los barbitúricos, sus predecesores, no se ha establecido su eficacia comparativa con respecto a las benzodiazepinas. Dicha eficacia es difícil de determinar sin estudios longitudinales . Sin embargo, algunos psiquiatras recomiendan estos fármacos, citando investigaciones que sugieren que son igual de potentes y con menor potencial de abuso. [ 25 ]

Los antagonistas del receptor de orexina, como el suvorexant , se introdujeron en las décadas de 2010 y 2020. [ 188 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ Debido a que estos fármacos tienen una vida media de eliminación más corta , se metabolizan más rápidamente: los fármacos no benzodiazepínicos zaleplón y zolpidem tienen una vida media de 1 y 2 horas (respectivamente); en comparación, el clonazepam, una benzodiazepina, tiene una vida media de aproximadamente 30 horas. Esto hace que el fármaco sea adecuado para la dificultad para conciliar el sueño, pero el equipo señaló que la eficacia para mantener el sueño no estaba clara.

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  169. ^ Poulie CB, Chan CB, Parka A, Lettorp M, Vos J, Raaschou A, Pottie E, Bundgaard MS, Sørensen LM, Cecchi CR, Märcher-Rørsted E, Bach A, Herth MM, Decker A, Jensen AA, Elfving B, Kretschmann AC, Stove CP, Kohlmeier KA, Cornett C, Janfelt C, Kornum BR, Kristensen JL (octubre de 2023). "Evaluación in vitro e in vivo de pelotina: un alcaloide hipnótico de Lophophora" . Farmacología y ciencia traslacional ACS . 6 (10): 1492–1507 . doi : 10.1021/acsptsci.3c00142 . PMC 10580395 . PMID 37854625 .  
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  172. ↑ Szentirmai É, Millican NS, Massie AR, Kapás L (mayo de 2019). "El butirato, un metabolito de las bacterias intestinales, mejora el sueño" . Sci Rep . 9 (1) 7035. Bibcode : 2019NatSR...9.7035S . doi : 10.1038/s41598-019-43502-1 . PMC 6504874. PMID 31065013. La administración oral por sonda gástrica de tributirina, un profármaco de butirato, provocó un aumento de casi el 50% en el sueño no REM (NREMS) en ratones durante 4 horas después del tratamiento. De manera similar, la inyección intraportal de butirato produjo aumentos rápidos y robustos en el NREMS en ratas. En las primeras 6 horas posteriores a la inyección de butirato, el sueño NREM aumentó un 70%.  
  173. ↑ Liu Y, Cai Y, Shi X, Fan M, Zhang X, Lin J, Fan X, Liu B, Pan J (enero de 2026). "Perfiles distintos de la microbiota intestinal reflejan la gravedad del trastorno de insomnio crónico" . Brain Behav . 16 (1) e71155. doi : 10.1002/brb3.71155 . PMC 12755969. PMID 41476015. Es importante destacar que la intervención con tributirina (un profármaco de butirato) suprimió la activación de las neuronas de orexina y mejoró los trastornos del sueño, lo que sugiere que la microbiota intestinal puede contribuir a los trastornos del sueño a través de la alteración del metabolismo del butirato y la alteración de la homeostasis neuronal hipotalámica (Wang et al. 2024). Además, Szentirmai et al. Se ha informado que el butirato promueve el sueño NREM en ratones, posiblemente a través de mecanismos sensoriales ubicados en el hígado y/o el sistema de la vena porta (2019). En un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson, se demostró que la suplementación con butirato restaura la arquitectura normal del sueño, posiblemente a través de la vía de señalización BDNF-TrkB (Duan et al. 2025).  
  174. ↑ Wang Z, Wang Z, Lu T, Yuan G, Chen W, Jin J, Jiang X, Yan W, Yuan K, Zou G, Bao Y, Shi J, Liu X, Wei H, Han Y, Lu L (junio de 2025). "La microbiota intestinal regula los comportamientos similares al insomnio a través del eje metabólico intestino-cerebro". Mol Psychiatry . 30 (6): 2597– 2611. doi : 10.1038/s41380-024-02867-0 . PMID 39658705 . 
  175. ↑ Duan WX, Xie WY, Ying C, Fen W, Cheng XY, Mao CJ, Liu JY, Liu CF (junio de 2025). " El butirato mejora la arquitectura anormal del sueño en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson a través de la señalización BDNF/TrkB" . npj Parkinsons Dis . 11 (1) 175. doi : 10.1038/s41531-025-01029-5 . PMC 12179271. PMID 40537481. Investigaciones previas sugirieron que la tributirina, un precursor del butirato, podría mejorar el sueño NREM. Al replicar este experimento, confirmamos el efecto (Figura suplementaria 3A). Observamos que la tributirina aumentó significativamente la duración del sueño NREM y disminuyó el tiempo de vigilia durante las primeras seis horas de la fase oscura, seguido de una disminución del sueño NREM durante las seis horas posteriores (Figura complementaria 3B, C). Esto podría deberse a un mecanismo de autocompensación del sueño.  
  176. ↑ Bohnen JL, Roytman S, Wigstrom TP, Vangel RK, Barr JE, Carli G, Parks SM, Mittal H, Martino C, Kanel P, Albin RL, Bohnen NI (enero de 2026). "Suplementación dietética con tributirina en la enfermedad de Parkinson: un estudio abierto de interacción con el objetivo" . Neurotherapeutics . 23 ( 1) e00791. doi : 10.1016/j.neurot.2025.e00791 . PMC 12976542. PMID 41271518 .  
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Lecturas adicionales

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  • Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, Klonizakis M, Siriwardena AN (diciembre de 2012). "Eficacia de los hipnóticos no benzodiazepínicos en el tratamiento del insomnio en adultos: metaanálisis de datos presentados a la Administración de Alimentos y Medicamentos" . BMJ . 345 e8343 . doi : 10.1136/bmj.e8343 . PMC 3544552. PMID 23248080 .  
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  • Becker DE (Primavera de 2012). " Consideraciones farmacodinámicas para la sedación moderada y profunda" . Anesthesia Progress . 59 (1): 28– 42. doi : 10.2344/0003-3006-59.1.28 . PMC 3309299. PMID 22428972 .  
  • Godard M, Barrou Z, Verny M (diciembre de 2010). "[Enfoque geriátrico de los trastornos del sueño en ancianos]". Psychologie & NeuroPsychiatrie du Vieillissement . 8 (4): 235– 241. doi : 10.1684/pnv.2010.0232 . PMID 21147662 . 
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  • Información general sobre las pastillas para dormir
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