Antibiótico

Un antibiótico es un tipo de sustancia antimicrobiana activa contra las bacterias . Es el agente antibacteriano más importante para combatir las infecciones bacterianas , y los antibióticos se utilizan ampliamente en el tratamiento y la prevención de dichas infecciones. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Pueden matar o inhibir el crecimiento de las bacterias. Un número limitado de antibióticos también posee actividad antiprotozoaria , ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} pero los antibióticos no son eficaces contra virus u hongos . ^{[ 5 ]}

A veces, el término antibiótico —literalmente "que se opone a la vida", de las raíces griegas ἀντι anti , "contra" y βίος bios , "vida"— se usa ampliamente para referirse a cualquier sustancia utilizada contra los microbios , pero en el uso médico habitual, los antibióticos (como la penicilina ) son aquellos producidos naturalmente (por un microorganismo que combate a otro), mientras que los antibacterianos no antibióticos (como las sulfonamidas y los antisépticos ) son totalmente sintéticos . Sin embargo, ambas clases tienen el mismo efecto de matar o prevenir el crecimiento de microorganismos, y ambas se incluyen en la quimioterapia antimicrobiana . Los "antibacterianos" incluyen bactericidas , bacteriostáticos , jabones antibacterianos y desinfectantes químicos , mientras que los antibióticos son una clase importante de antibacterianos que se utilizan más específicamente en medicina ^{[ 6 ]} y a veces en la alimentación del ganado .

Historia temprana

El uso más antiguo de antibióticos se encontró en el norte de Sudán , donde las antiguas sociedades sudanesas, ya entre los años 350 y 550 d. C., los consumían sistemáticamente como parte de su dieta. Los análisis químicos de esqueletos nubios muestran niveles altos y constantes de tetraciclina , un potente antibiótico. Los investigadores creen que preparaban bebidas a partir de granos fermentados con Streptomyces , una bacteria que produce tetraciclina de forma natural. Este uso rutinario e intencional de antibióticos marca un momento fundamental en la historia de la medicina. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

Dada la cantidad de tetraciclina que había allí, debían saber lo que estaban haciendo.

— George J. Armelagos , antropólogo biológico ^[⁹^]

En otras civilizaciones antiguas, como Egipto, China, Serbia, Grecia y Roma, evidencias posteriores muestran la aplicación tópica de pan mohoso para tratar infecciones. ^{[ 10 ]}

La primera persona en documentar directamente el uso de mohos para tratar infecciones fue John Parkinson (1567–1650). Los antibióticos revolucionaron la medicina en el siglo XX. La quimioterapia con antibióticos sintéticos como ciencia y el desarrollo de antibacterianos comenzaron en Alemania con Paul Ehrlich a finales de la década de 1880. ^{[ 11 ]} Alexander Fleming (1881–1955) descubrió la penicilina moderna en 1928, cuyo uso generalizado resultó significativamente beneficioso durante la guerra. La primera sulfonamida y el primer fármaco antibacteriano de acción sistémica , Prontosil , fue desarrollado por un equipo de investigación dirigido por Gerhard Domagk en 1932 o 1933 en los Laboratorios Bayer del conglomerado IG Farben en Alemania. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

Sin embargo, la efectividad y el fácil acceso a los antibióticos también han llevado a su uso excesivo ^{[ 15 ]} y algunas bacterias han desarrollado resistencia a ellos. ^{[ 1 ]}^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} La resistencia a los antimicrobianos (RAM), un proceso que ocurre naturalmente, se debe principalmente al mal uso y al uso excesivo de antimicrobianos. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]} Sin embargo, al mismo tiempo, muchas personas en todo el mundo no tienen acceso a antimicrobianos esenciales. ^{[ 20 ]} La Organización Mundial de la Salud ha clasificado la RAM como una "amenaza grave generalizada [que] ya no es una predicción para el futuro, está ocurriendo ahora mismo en todas las regiones del mundo y tiene el potencial de afectar a cualquier persona, de cualquier edad, en cualquier país". ^{[ 21 ]} Cada año, casi 5 millones de muertes están asociadas con la RAM a nivel mundial. ^{[ 20 ]} Las muertes globales atribuibles a la RAM ascendieron a 1,27 millones en 2019. ^{[ 22 ]}

Etimología

El término «antibiosis», que significa «contra la vida», fue introducido por el bacteriólogo francés Jean Paul Vuillemin como nombre descriptivo del fenómeno exhibido por estos primeros fármacos antibacterianos. ^{[ 11 ]}^{[ 23 ]}^{[ 24 ]} La antibiosis fue descrita por primera vez en 1877 en bacterias cuando Louis Pasteur y Robert Koch observaron que un bacilo en el aire podía inhibir el crecimiento de Bacillus anthracis . ^{[ 23 ]}^{[ 25 ]} Estos fármacos fueron posteriormente renombrados como antibióticos por Selman Waksman , un microbiólogo estadounidense, en 1947. ^{[ 26 ]}

El término antibiótico fue utilizado por primera vez en 1942 por Selman Waksman y sus colaboradores en artículos de revistas científicas para describir cualquier sustancia producida por un microorganismo que es antagónica al crecimiento de otros microorganismos en alta dilución. ^{[ 23 ]}^{[ 26 ]} Esta definición excluía las sustancias que matan bacterias pero que no son producidas por microorganismos (como los jugos gástricos y el peróxido de hidrógeno ). También excluía los compuestos antibacterianos sintéticos , como las sulfonamidas . En el uso actual, el término "antibiótico" se aplica a cualquier medicamento que mata bacterias o inhibe su crecimiento, independientemente de si ese medicamento es producido por un microorganismo o no. ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]}

El término "antibiótico" deriva de anti + βιωτικός ( biōtikos ), "apto para la vida, vivaz", ^{[ 29 ]} que proviene de βίωσις ( biōsis ), "modo de vida", ^{[ 30 ]} y el de βίος ( bios ), "vida". ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]} El término "antibacteriano" deriva del griego ἀντί ( anti ), "contra" ^{[ 33 ]} + βακτήριον ( baktērion ), diminutivo de βακτηρία ( baktēria ), "bastón, bastón", ^{[ 34 ]} porque el primero Las bacterias que se descubrieron tenían forma de bastón. ^{[ 35 ]}

Uso

Usos médicos

Los antibióticos se utilizan para tratar o prevenir infecciones bacterianas, ^{[ 36 ]} y a veces infecciones por protozoos . ( El metronidazol es eficaz contra varias enfermedades parasitarias ). Cuando se sospecha que una infección es la causa de una enfermedad, pero no se ha identificado el patógeno responsable, se adopta una terapia empírica . ^{[ 37 ]} Esta implica la administración de un antibiótico de amplio espectro según los signos y síntomas presentados y se inicia a la espera de los resultados de laboratorio, que pueden tardar varios días. ^{[ 36 ]}^{[ 37 ]}

Cuando se conoce o se ha identificado el microorganismo patógeno responsable, se puede iniciar el tratamiento definitivo . Este generalmente implicará el uso de un antibiótico de espectro reducido. La elección del antibiótico también se basará en su costo. La identificación es de vital importancia, ya que puede reducir el costo y la toxicidad de la terapia antibiótica y también disminuir la posibilidad de aparición de resistencia antimicrobiana. ^{[ 37 ]} Para evitar la cirugía, se pueden administrar antibióticos para la apendicitis aguda no complicada . ^{[ 38 ]}

Los antibióticos pueden administrarse como medida preventiva y esto generalmente se limita a poblaciones de riesgo como aquellas con un sistema inmunitario debilitado (particularmente en casos de VIH para prevenir la neumonía ), quienes toman medicamentos inmunosupresores , pacientes con cáncer y quienes se someten a cirugía . ^{[ 36 ]} Su uso en procedimientos quirúrgicos es para ayudar a prevenir la infección de las incisiones . Tienen un papel importante en la profilaxis antibiótica dental, donde su uso puede prevenir la bacteriemia y la endocarditis infecciosa consecuente . Los antibióticos también se utilizan para prevenir infecciones en casos de neutropenia , particularmente la relacionada con el cáncer. ^{[ 39 ]}^{[ 40 ]}

El uso de antibióticos para la prevención secundaria de la cardiopatía coronaria no está respaldado por la evidencia científica actual y, de hecho, puede aumentar la mortalidad cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y la incidencia de accidentes cerebrovasculares. ^{[ 41 ]}

Rutas de administración

Existen diversas vías de administración para el tratamiento con antibióticos. Los antibióticos suelen tomarse por vía oral . En casos más graves, especialmente en infecciones sistémicas profundas , los antibióticos pueden administrarse por vía intravenosa o mediante inyección. ^{[ 1 ]}^{[ 37 ]} Cuando el sitio de la infección es fácilmente accesible, los antibióticos pueden administrarse tópicamente en forma de gotas oftálmicas sobre la conjuntiva para la conjuntivitis o gotas óticas para infecciones de oído y casos agudos de otitis del nadador . El uso tópico también es una de las opciones de tratamiento para algunas afecciones de la piel, como el acné y la celulitis . ^{[ 42 ]} Las ventajas de la aplicación tópica incluyen lograr una concentración alta y sostenida de antibiótico en el sitio de la infección; reducir el potencial de absorción sistémica y toxicidad, y reducir los volúmenes totales de antibiótico necesarios, lo que también reduce el riesgo de uso indebido de antibióticos. ^{[ 43 ]} Se ha informado que los antibióticos tópicos aplicados sobre ciertos tipos de heridas quirúrgicas reducen el riesgo de infecciones del sitio quirúrgico. ^{[ 44 ]} Sin embargo, existen ciertas causas generales de preocupación con la administración tópica de antibióticos. Puede producirse cierta absorción sistémica del antibiótico; la cantidad de antibiótico aplicada es difícil de dosificar con precisión, y también existe la posibilidad de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad local o dermatitis de contacto . ^{[ 43 ]} Se recomienda administrar antibióticos lo antes posible, especialmente en infecciones potencialmente mortales. Muchos servicios de urgencias disponen de antibióticos para este fin. ^{[ 45 ]}

Consumo global

El consumo de antibióticos varía ampliamente entre países. El informe de la OMS sobre la vigilancia del consumo de antibióticos, publicado en 2018, analizó datos de 2015 de 65 países. El consumo se midió en dosis diarias definidas por cada 1000 habitantes al día. Mongolia presentó el mayor consumo, con una tasa de 64,4. Burundi registró el menor, con 4,4. La amoxicilina y la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico fueron los antibióticos más consumidos. ^{[ 46 ]}

Efectos secundarios

Los antibióticos se someten a pruebas para detectar cualquier efecto negativo antes de su aprobación para uso clínico y, por lo general, se consideran seguros y bien tolerados. Sin embargo, algunos antibióticos se han asociado con una amplia gama de efectos secundarios adversos , que van desde leves hasta muy graves, dependiendo del tipo de antibiótico utilizado, los microbios a los que se dirigen y el paciente en particular. ^{[ 47 ]}^{[ 48 ]} Los efectos secundarios pueden reflejar las propiedades farmacológicas o toxicológicas del antibiótico o pueden implicar hipersensibilidad o reacciones alérgicas . ^{[ 4 ]} Los efectos adversos abarcan desde fiebre y náuseas hasta reacciones alérgicas graves, incluyendo fotodermatitis y anafilaxia . ^{[ 49 ]}

Los efectos secundarios comunes de los antibióticos orales incluyen diarrea , resultante de la alteración de la composición de especies en la flora intestinal , lo que produce, por ejemplo, un crecimiento excesivo de bacterias patógenas, como Clostridioides difficile . ^{[ 50 ]} Tomar probióticos durante el tratamiento con antibióticos puede ayudar a prevenir la diarrea asociada a los antibióticos. ^{[ 51 ]} Los antibacterianos también pueden afectar la flora vaginal y pueden provocar un crecimiento excesivo de especies de levaduras del género Candida en el área vulvovaginal. ^{[ 52 ]} Pueden producirse efectos secundarios adicionales por la interacción con otros fármacos, como la posibilidad de daño tendinoso por la administración de un antibiótico quinolónico con un corticosteroide sistémico . ^{[ 53 ]}

Algunos antibióticos también pueden dañar la mitocondria , un orgánulo derivado de bacterias que se encuentra en las células eucariotas, incluidas las humanas. ^{[ 54 ]} El daño mitocondrial causa estrés oxidativo en las células y se ha sugerido como un mecanismo de los efectos secundarios de las fluoroquinolonas . ^{[ 55 ]} Los antibióticos también pueden dañar el retículo endoplasmático . ^{[ 56 ]}^{[ 57 ]} También se sabe que afectan a los cloroplastos . ^{[ 58 ]}

Interacciones

píldoras anticonceptivas

Hay pocos estudios bien controlados sobre si el uso de antibióticos aumenta el riesgo de fallo de los anticonceptivos orales . ^{[ 59 ]} La mayoría de los estudios indican que los antibióticos no interfieren con las píldoras anticonceptivas , ^{[ 60 ]} como los estudios clínicos que sugieren que la tasa de fallo de las píldoras anticonceptivas causada por antibióticos es muy baja (alrededor del 1%). ^{[ 61 ]} Las situaciones que pueden aumentar el riesgo de fallo de los anticonceptivos orales incluyen el incumplimiento (olvidar tomar la píldora), vómitos o diarrea. Trastornos gastrointestinales o variabilidad interindividual en la absorción de los anticonceptivos orales que afectan los niveles séricos de etinilestradiol en la sangre. ^[⁵⁹^] Las mujeres con irregularidades menstruales pueden tener un mayor riesgo de fallo y se les debe aconsejar que utilicen un método anticonceptivo de respaldo durante el tratamiento con antibióticos y durante una semana después de su finalización. Si se sospechan factores de riesgo específicos de la paciente para una menor eficacia de los anticonceptivos orales, se recomienda un método anticonceptivo de respaldo. ^[⁵⁹^]

En los casos en que se ha sugerido que los antibióticos afectan la eficacia de las píldoras anticonceptivas, como en el caso del antibiótico de amplio espectro rifampicina , estos casos pueden deberse a un aumento en la actividad de las enzimas hepáticas que causan una mayor degradación de los ingredientes activos de la píldora. ^{[ 60 ]} También se han sugerido efectos sobre la flora intestinal , que podrían resultar en una menor absorción de estrógenos en el colon, pero tales sugerencias han sido inconclusas y controvertidas. ^{[ 62 ]}^{[ 63 ]} Los médicos han recomendado que se apliquen medidas anticonceptivas adicionales durante las terapias con antibióticos que se sospecha que interactúan con los anticonceptivos orales . ^{[ 60 ]} Se requieren más estudios sobre las posibles interacciones entre los antibióticos y las píldoras anticonceptivas (anticonceptivos orales), así como una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo específicos de cada paciente para un posible fallo de la píldora anticonceptiva oral antes de descartar la necesidad de anticoncepción de respaldo. ^{[ 59 ]}

Alcohol

Pueden producirse interacciones entre el alcohol y ciertos antibióticos, las cuales pueden causar efectos secundarios y una disminución de la eficacia de la terapia antibiótica. ^{[ 64 ]}^{[ 65 ]} Si bien es improbable que el consumo moderado de alcohol interfiera con muchos antibióticos comunes, existen tipos específicos de antibióticos con los que el consumo de alcohol puede causar efectos secundarios graves. ^{[ 66 ]} Por lo tanto, los riesgos potenciales de efectos secundarios y la eficacia dependen del tipo de antibiótico administrado. ^{[ 67 ]}

Los antibióticos como el metronidazol , el tinidazol , la cefamandol , el latamoxef , la cefoperazona , la cefmenoxima y la furazolidona provocan una reacción química similar a la del disulfiram con el alcohol al inhibir su degradación por la aldehído deshidrogenasa , lo que puede provocar vómitos, náuseas y dificultad para respirar. ^{[ 66 ]} Además, la eficacia de la doxiciclina y el succinato de eritromicina puede verse reducida por el consumo de alcohol. ^{[ 68 ]} Otros efectos del alcohol sobre la actividad de los antibióticos incluyen la alteración de la actividad de las enzimas hepáticas que degradan el compuesto antibiótico. ^{[ 31 ]}

Farmacodinámica

El éxito de la terapia antimicrobiana con compuestos antibacterianos depende de varios factores. Estos incluyen los mecanismos de defensa del huésped , la localización de la infección y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del antibacteriano. ^{[ 69 ]} La actividad bactericida de los antibacterianos puede depender de la fase de crecimiento bacteriano y, a menudo, requiere actividad metabólica continua y división de las células bacterianas. ^{[ 70 ]} Estos hallazgos se basan en estudios de laboratorio y, en entornos clínicos, también se ha demostrado que eliminan la infección bacteriana. ^{[ 69 ]}^{[ 71 ]} Dado que la actividad de los antibacterianos depende frecuentemente de su concentración, ^{[ 72 ]} la caracterización in vitro de la actividad antibacteriana comúnmente incluye la determinación de la concentración mínima inhibitoria y la concentración mínima bactericida de un antibacteriano. ^{[ 69 ]}^{[ 73 ]} Para predecir el resultado clínico, la actividad antimicrobiana de un antibacteriano se suele combinar con su perfil farmacocinético , y se utilizan varios parámetros farmacológicos como marcadores de la eficacia del fármaco. ^{[ 74 ]}

Terapia combinada

En enfermedades infecciosas importantes, incluida la tuberculosis, la terapia combinada (es decir, la aplicación simultánea de dos o más antibióticos) se ha utilizado para retrasar o prevenir la aparición de resistencia. En infecciones bacterianas agudas, los antibióticos como parte de la terapia combinada se prescriben por sus efectos sinérgicos para mejorar el resultado del tratamiento, ya que el efecto combinado de ambos antibióticos es mejor que su efecto individual. ^{[ 75 ]}^{[ 76 ]} La fosfomicina tiene el mayor número de combinaciones sinérgicas entre los antibióticos y casi siempre se utiliza como fármaco asociado. ^{[ 77 ]} La terapia combinada también amplía el espectro antimicrobiano, asegurando que al menos uno de los antibióticos en el régimen sea eficaz contra el patógeno, lo cual es especialmente importante cuando se desconoce el agente causal. ^{[ 78 ]} Las infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina pueden tratarse con una terapia combinada de ácido fusídico y rifampicina. ^{[ 75 ]} Los antibióticos utilizados en combinación también pueden ser antagónicos y los efectos combinados de los dos antibióticos pueden ser menores que si uno de los antibióticos se administrara como monoterapia . ^{[ 75 ]} Por ejemplo, el cloranfenicol y las tetraciclinas son antagonistas de las penicilinas . Sin embargo, esto puede variar según la especie de bacteria. ^{[ 79 ]} En general, las combinaciones de un antibiótico bacteriostático y un antibiótico bactericida son antagónicas. ^{[ 75 ]}^{[ 76 ]}

Además de combinar un antibiótico con otro, a veces se administran antibióticos junto con agentes modificadores de la resistencia. Por ejemplo, los antibióticos β-lactámicos pueden usarse en combinación con inhibidores de la β-lactamasa , como el ácido clavulánico o el sulbactam , cuando un paciente está infectado con una cepa bacteriana productora de β-lactamasa . ^{[ 80 ]}

Clases

Dianas moleculares de los antibióticos en la célula bacteriana
inhibidores de la síntesis de proteínas (antibióticos)

Los antibióticos se clasifican comúnmente según su mecanismo de acción , estructura química o espectro de actividad. La mayoría se dirigen a funciones bacterianas o procesos de crecimiento. ^{[ 11 ]} Aquellos que se dirigen a la pared celular bacteriana ( penicilinas y cefalosporinas ) o a la membrana celular ( polimixinas ), o que interfieren con enzimas bacterianas esenciales ( rifamicinas , lipiarmicinas , quinolonas y sulfonamidas ) tienen actividades bactericidas , matando las bacterias. Los inhibidores de la síntesis de proteínas ( macrólidos , lincosamidas y tetraciclinas ) suelen ser bacteriostáticos , inhibiendo el crecimiento posterior (con la excepción de los aminoglucósidos bactericidas ). ^{[ 81 ]} La categorización adicional se basa en su especificidad de objetivo. Los antibióticos de "espectro reducido" se dirigen a tipos específicos de bacterias, como gramnegativas o grampositivas , mientras que los antibióticos de amplio espectro afectan a una amplia gama de bacterias. Tras una pausa de 40 años en el descubrimiento de clases de compuestos antibacterianos, a finales de la década de 2000 y principios de la de 2010 se introdujeron cuatro nuevas clases de antibióticos para uso clínico: lipopéptidos cíclicos (como la daptomicina ), glicilciclinas (como la tigeciclina ), oxazolidinonas (como el linezolid ) y lipiarmicinas (como la fidaxomicina ). ^{[ 82 ]}^{[ 83 ]}

Producción

Gracias a los avances en química medicinal , la mayoría de los antibacterianos modernos son modificaciones semisintéticas de diversos compuestos naturales. ^{[ 84 ]} Estos incluyen, por ejemplo, los antibióticos betalactámicos , que incluyen las penicilinas (producidas por hongos del género Penicillium ), las cefalosporinas y los carbapenémicos . Los compuestos que aún se aíslan de organismos vivos son los aminoglucósidos , mientras que otros antibacterianos —por ejemplo, las sulfonamidas , las quinolonas y las oxazolidinonas— se producen exclusivamente por síntesis química . ^{[ 84 ]} Muchos compuestos antibacterianos son moléculas relativamente pequeñas con un peso molecular inferior a 1000 daltons . ^{[ 85 ]}

Desde los primeros esfuerzos pioneros de Howard Florey y Chain en 1939, la importancia de los antibióticos, incluidos los antibacterianos, para la medicina ha impulsado una intensa investigación sobre la producción de antibacterianos a gran escala. Tras la evaluación de los antibacterianos frente a una amplia gama de bacterias , la producción de los compuestos activos se lleva a cabo mediante fermentación , generalmente en condiciones altamente aeróbicas . ^{[ 86 ]}

Resistencia

La resistencia a los antimicrobianos (RAM o RA) es un proceso natural. ^{[ 19 ]} La RAM se debe principalmente al mal uso y al uso excesivo de antimicrobianos. ^{[ 20 ]} Sin embargo, al mismo tiempo, muchas personas en todo el mundo no tienen acceso a antimicrobianos esenciales. ^{[ 20 ]} La aparición de bacterias resistentes a los antibióticos es un fenómeno común causado principalmente por el uso excesivo/indebido. Representa una amenaza para la salud a nivel mundial. ^{[ 87 ]}^{[ 88 ]} Cada año, cerca de 5 millones de muertes están asociadas con la RAM a nivel mundial. ^{[ 20 ]}

La aparición de resistencia suele reflejar procesos evolutivos que tienen lugar durante la terapia con antibióticos. El tratamiento antibiótico puede seleccionar cepas bacterianas con una capacidad fisiológica o genéticamente mejorada para sobrevivir a altas dosis de antibióticos. En determinadas condiciones, esto puede dar lugar a un crecimiento preferencial de bacterias resistentes, mientras que el crecimiento de bacterias sensibles se ve inhibido por el fármaco. ^{[ 89 ]} Por ejemplo, la selección antibacteriana de cepas que habían adquirido previamente genes de resistencia antibacteriana se demostró en 1943 mediante el experimento de Luria-Delbrück . ^{[ 90 ]} Antibióticos como la penicilina y la eritromicina, que solían tener una alta eficacia contra muchas especies y cepas bacterianas, se han vuelto menos efectivos debido al aumento de la resistencia de muchas cepas bacterianas. ^{[ 91 ]}

La resistencia puede manifestarse como biodegradación de fármacos, por ejemplo, por bacterias del suelo que degradan la sulfametazina y que se exponen a ella a través de las heces de cerdos medicados. ^{[ 92 ]} La supervivencia de las bacterias suele ser consecuencia de una resistencia hereditaria, ^{[ 93 ]} pero el desarrollo de resistencia a los antibacterianos también se produce mediante transferencia horizontal de genes . La transferencia horizontal es más probable en lugares donde se utilizan antibióticos con frecuencia. ^{[ 94 ]}

La resistencia a los antibióticos puede imponer un costo biológico, reduciendo así la aptitud de las cepas resistentes, lo que puede limitar la propagación de bacterias resistentes a los antibióticos, por ejemplo, en ausencia de compuestos antibacterianos. Sin embargo, mutaciones adicionales pueden compensar este costo biológico y favorecer la supervivencia de estas bacterias. ^{[ 95 ]}

Los datos paleontológicos muestran que tanto los antibióticos como la resistencia a los antibióticos son compuestos y mecanismos antiguos. ^{[ 96 ]} Los objetivos útiles de los antibióticos son aquellos cuyas mutaciones afectan negativamente la reproducción o la viabilidad bacteriana. ^{[ 97 ]}

Existen varios mecanismos moleculares de resistencia antibacteriana. La resistencia antibacteriana intrínseca puede ser parte de la composición genética de las cepas bacterianas. ^{[ 98 ]}^{[ 99 ]} Por ejemplo, un objetivo antibiótico puede estar ausente del genoma bacteriano . La resistencia adquirida resulta de una mutación en el cromosoma bacteriano o de la adquisición de ADN extracromosómico. ^{[ 98 ]} Las bacterias productoras de antibacterianos han desarrollado mecanismos de resistencia que han demostrado ser similares a los de las cepas resistentes a los antibacterianos, y que pueden haberse transferido a estas. ^{[ 100 ]}^{[ 101 ]} La propagación de la resistencia antibacteriana a menudo ocurre a través de la transmisión vertical de mutaciones durante el crecimiento y por recombinación genética del ADN mediante intercambio genético horizontal . ^{[ 93 ]} Por ejemplo, los genes de resistencia antibacteriana pueden intercambiarse entre diferentes cepas o especies bacterianas a través de plásmidos que portan estos genes de resistencia. ^{[ 93 ]}^{[ 102 ]} Los plásmidos que portan varios genes de resistencia diferentes pueden conferir resistencia a múltiples antibacterianos. ^{[ 102 ]} La resistencia cruzada a varios antibacterianos también puede ocurrir cuando un mecanismo de resistencia codificado por un solo gen confiere resistencia a más de un compuesto antibacteriano. ^{[ 102 ]}

Las cepas y especies resistentes a los antibacterianos, a veces denominadas "superbacterias", ahora contribuyen a la aparición de enfermedades que, durante un tiempo, estuvieron bien controladas. Por ejemplo, las cepas bacterianas emergentes que causan tuberculosis y que son resistentes a tratamientos antibacterianos previamente eficaces plantean muchos desafíos terapéuticos. Cada año, se estima que se producen cerca de medio millón de nuevos casos de tuberculosis multirresistente (TB-MDR) en todo el mundo. ^{[ 103 ]} Por ejemplo, NDM-1 es una enzima recientemente identificada que confiere resistencia bacteriana a una amplia gama de antibacterianos betalactámicos . ^{[ 104 ]} La Agencia de Protección de la Salud del Reino Unido ha declarado que "la mayoría de los aislados con la enzima NDM-1 son resistentes a todos los antibióticos intravenosos estándar para el tratamiento de infecciones graves". ^{[ 105 ]} El 26 de mayo de 2016, se identificó en Estados Unidos una " superbacteria " de E. coli resistente a la colistina , el antibiótico de "última línea de defensa" . ^[¹⁰⁶^]^[¹⁰⁷^] En los últimos años, incluso las bacterias anaerobias, históricamente consideradas menos preocupantes en términos de resistencia, han demostrado altas tasas de resistencia a los antibióticos, particularmente Bacteroides , para las cuales se han reportado tasas de resistencia a la penicilina que superan el 90%. ^[¹⁰⁸^]

Mal uso

Según The ICU Book , "La primera regla de los antibióticos es tratar de no usarlos, y la segunda es tratar de no usar demasiados". ^{[ 109 ]} El tratamiento antibiótico inapropiado y el uso excesivo de antibióticos han contribuido a la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos. Sin embargo, el daño potencial de los antibióticos se extiende más allá de la selección de resistencia antimicrobiana y su uso excesivo se asocia con efectos adversos para los propios pacientes, que se ven más claramente en pacientes críticos en unidades de cuidados intensivos . ^{[ 110 ]} La automedicación con antibióticos es un ejemplo de mal uso. ^{[ 111 ]} Muchos antibióticos se prescriben con frecuencia para tratar síntomas o enfermedades que no responden a los antibióticos o que probablemente se resuelvan sin tratamiento. Además, se prescriben antibióticos incorrectos o subóptimos para ciertas infecciones bacterianas. ^{[ 47 ]}^{[ 111 ]} El uso excesivo de antibióticos, como la penicilina y la eritromicina, se ha asociado con la aparición de resistencia a los antibióticos desde la década de 1950. ^{[ 91 ]}^{[ 112 ]} El uso generalizado de antibióticos en hospitales también se ha asociado con aumentos en cepas y especies bacterianas que ya no responden al tratamiento con los antibióticos más comunes. ^{[ 112 ]}

Las formas comunes de mal uso de antibióticos incluyen el uso excesivo de antibióticos profilácticos en viajeros y la omisión por parte de los profesionales médicos de prescribir la dosis correcta de antibióticos según el peso del paciente y su historial de uso previo. Otras formas de mal uso incluyen no tomar el tratamiento completo prescrito, la dosificación y administración incorrectas, o no descansar lo suficiente para una recuperación adecuada. Un tratamiento antibiótico inapropiado, por ejemplo, es su prescripción para tratar infecciones virales como el resfriado común . Un estudio sobre infecciones del tracto respiratorio encontró que "los médicos eran más propensos a prescribir antibióticos a pacientes que parecían esperarlos". ^{[ 113 ]} Las intervenciones multifactoriales dirigidas tanto a médicos como a pacientes pueden reducir la prescripción inapropiada de antibióticos. ^{[ 114 ]}^{[ 115 ]} La falta de pruebas de diagnóstico rápido en el punto de atención, particularmente en entornos con recursos limitados, se considera uno de los factores que impulsan el mal uso de antibióticos. ^{[ 116 ]}

Varias organizaciones preocupadas por la resistencia a los antimicrobianos están presionando para eliminar el uso innecesario de antibióticos. ^{[ 111 ]} Los problemas del mal uso y el uso excesivo de antibióticos se han abordado con la formación del Grupo de Trabajo Interinstitucional de EE. UU. sobre la Resistencia a los Antimicrobianos. Este grupo de trabajo tiene como objetivo abordar activamente la resistencia a los antimicrobianos y está coordinado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU ., la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y los Institutos Nacionales de Salud , así como otras agencias de EE. UU. ^{[ 117 ]} Un grupo de campaña de la organización no gubernamental es Keep Antibiotics Working . ^{[ 118 ]} En Francia, una campaña gubernamental "Los antibióticos no son automáticos" comenzó en 2002 y condujo a una marcada reducción de las prescripciones innecesarias de antibióticos, especialmente en niños. ^{[ 119 ]}

La aparición de la resistencia a los antibióticos provocó restricciones en su uso en el Reino Unido en 1970 (Informe Swann, 1969), y la Unión Europea ha prohibido el uso de antibióticos como agentes promotores del crecimiento desde 2003. ^{[ 120 ]} Además, varias organizaciones (incluidas la Organización Mundial de la Salud, la Academia Nacional de Ciencias y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ) han abogado por restringir la cantidad de antibióticos utilizados en la producción de animales para consumo humano. ^{[ 121 ]} Sin embargo, comúnmente hay retrasos en las acciones regulatorias y legislativas para limitar el uso de antibióticos, atribuibles en parte a la resistencia a dicha regulación por parte de las industrias que usan o venden antibióticos, y al tiempo requerido para la investigación para probar los vínculos causales entre su uso y la resistencia a ellos. Se propusieron dos proyectos de ley federales (S.742 ^[¹²²^] y HR 2562 ^[¹²³^] ) destinados a eliminar gradualmente el uso no terapéutico de antibióticos en animales para consumo humano en EE. UU., pero no han sido aprobados. ^[¹²²^]^[¹²³^] Estos proyectos de ley fueron respaldados por organizaciones médicas y de salud pública, incluyendo la Asociación Estadounidense de Enfermeras Holísticas, la Asociación Médica Estadounidense y la Asociación Estadounidense de Salud Pública . ^[¹²⁴^]^[¹²⁵^]

A pesar de las promesas de las empresas alimentarias y los restaurantes de reducir o eliminar la carne procedente de animales tratados con antibióticos, la compra de antibióticos para su uso en animales de granja ha ido en aumento cada año. ^{[ 126 ]}

Se ha hecho un uso extensivo de antibióticos en la ganadería. En Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) planteó en 1977 la cuestión de la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos debido a su uso en el ganado. En marzo de 2012, el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito Sur de Nueva York, en una demanda interpuesta por el Consejo de Defensa de los Recursos Naturales y otros, ordenó a la FDA que revocara las autorizaciones para el uso de antibióticos en el ganado, lo que contravenía las regulaciones de la FDA. ^[¹²⁷^]

Los estudios han demostrado que las ideas erróneas comunes sobre la eficacia y la necesidad de los antibióticos para tratar enfermedades leves comunes contribuyen a su uso excesivo. ^{[ 128 ]}^{[ 129 ]}

Otras formas de daño asociado a los antibióticos incluyen anafilaxia , toxicidad farmacológica, especialmente daño renal y hepático, y superinfecciones con organismos resistentes. También se sabe que los antibióticos afectan la función mitocondrial , ^{[ 130 ]} y esto puede contribuir al fallo bioenergético de las células inmunitarias observado en la sepsis . ^{[ 131 ]} También alteran el microbioma del intestino, los pulmones y la piel, ^{[ 132 ]} lo que puede estar asociado con efectos adversos como la diarrea asociada a Clostridioides difficile . Si bien los antibióticos pueden salvar vidas en pacientes con infecciones bacterianas, su uso excesivo, especialmente en pacientes con infecciones difíciles de diagnosticar, puede causar daño a través de múltiples mecanismos. ^{[ 110 ]}

Historia

Antes de principios del siglo XX, los tratamientos para las infecciones se basaban principalmente en la medicina popular . Se describieron mezclas con propiedades antimicrobianas utilizadas en el tratamiento de infecciones hace más de 2000 años. ^{[ 133 ]} Muchas culturas antiguas, incluidas la de los antiguos egipcios y griegos , utilizaban mohos y materiales vegetales especialmente seleccionados para tratar infecciones . ^{[ 134 ]}^{[ 135 ]} Se descubrió que las momias nubias estudiadas en la década de 1990 contenían niveles significativos de tetraciclina . Se conjeturó que la cerveza elaborada en ese momento había sido la fuente. ^{[ 136 ]}

El uso de antibióticos en la medicina moderna comenzó con el descubrimiento de antibióticos sintéticos derivados de colorantes. ^{[ 11 ]}^{[ 137 ]}^{[ 14 ]}^{[ 138 ]}^{[ 12 ]} Se ha demostrado que varios aceites esenciales tienen propiedades antimicrobianas. ^{[ 139 ]} Además, las plantas de las que se han derivado estos aceites pueden utilizarse como agentes antimicrobianos específicos. ^{[ 140 ]}

Antibióticos sintéticos derivados de colorantes

La arsphenamina, también conocida como salvarsán, fue descubierta en 1907 por Paul Ehrlich.

La quimioterapia con antibióticos sintéticos como ciencia y el desarrollo de antibacterianos comenzaron en Alemania con Paul Ehrlich a finales de la década de 1880. ^{[ 11 ]} Ehrlich observó que ciertos colorantes teñían las células humanas, animales o bacterianas, mientras que otros no. Entonces propuso que podría ser posible crear sustancias químicas que actuaran como un fármaco selectivo que se uniera a las bacterias y las matara sin dañar al huésped humano. Después de examinar cientos de colorantes contra varios organismos, en 1907 descubrió un fármaco de utilidad medicinal, el primer compuesto organoarsénico antibacteriano sintético salvarsán , ^{[ 11 ]}^{[ 137 ]}^{[ 14 ]} ahora llamado arsphenamina.

Esto marcó el comienzo de la era del tratamiento antibacteriano que se inició con el descubrimiento de una serie de antibióticos sintéticos derivados del arsénico por Alfred Bertheim y Ehrlich en 1907. ^{[ 138 ]}^{[ 12 ]} Ehrlich y Bertheim habían experimentado con varios químicos derivados de colorantes para tratar la tripanosomiasis en ratones y la infección por espiroquetas en conejos. Si bien sus primeros compuestos eran demasiado tóxicos, Ehrlich y Sahachiro Hata , un bacteriólogo japonés que trabajaba con Ehrlich en la búsqueda de un fármaco para tratar la sífilis , lograron el éxito con el compuesto 606 en su serie de experimentos. En 1910, Ehrlich y Hata anunciaron su descubrimiento, al que llamaron fármaco "606", en el Congreso de Medicina Interna en Wiesbaden . ^{[ 141 ]} La compañía Hoechst comenzó a comercializar el compuesto hacia finales de 1910 con el nombre de Salvarsan, ahora conocido como arsphenamina . ^{[ 141 ]} El fármaco se utilizó para tratar la sífilis en la primera mitad del siglo XX. En 1908, Ehrlich recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus contribuciones a la inmunología . ^{[ 142 ]} Hata fue nominado al Premio Nobel de Química en 1911 y al Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1912 y 1913. ^{[ 143 ]}

La primera sulfonamida y el primer fármaco antibacteriano de acción sistémica , Prontosil , fue desarrollado por un equipo de investigación liderado por Gerhard Domagk en 1932 o 1933 en los Laboratorios Bayer del conglomerado IG Farben en Alemania, ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} por lo que Domagk recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1939. ^{[ 144 ]} La sulfanilamida, el principio activo de Prontosil, no era patentable ya que se utilizaba en la industria de los colorantes desde hacía algunos años. ^{[ 13 ]} Prontosil tenía un efecto relativamente amplio contra los cocos Gram positivos , pero no contra las enterobacterias . Su éxito impulsó rápidamente la investigación. El descubrimiento y desarrollo de esta sulfonamida abrió la era de los antibacterianos. ^[¹⁴⁵^]^[¹⁴⁶^]

Penicilina y otros antibióticos naturales

Desde finales del siglo XIX se han reportado observaciones sobre el crecimiento de algunos microorganismos que inhiben el crecimiento de otros. Estas observaciones de antibiosis entre microorganismos condujeron al descubrimiento de antibacterianos naturales. Louis Pasteur observó: «Si pudiéramos intervenir en el antagonismo observado entre algunas bacterias, quizás se nos brindarían las mayores esperanzas para la terapéutica». ^{[ 147 ]}

En 1874, el médico Sir William Roberts observó que los cultivos del moho Penicillium glaucum que se utiliza en la elaboración de algunos tipos de queso azul no presentaban contaminación bacteriana. ^{[ 148 ]}

En 1895, Vincenzo Tiberio , un médico italiano, publicó un artículo sobre el poder antibacteriano de algunos extractos de moho. ^{[ 149 ]}

En 1897, el estudiante de doctorado Ernest Duchesne presentó una disertación, " Contribution à l'étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes " (Contribución al estudio de la competencia vital en microorganismos: antagonismo entre mohos y microbios), ^{[ 150 ]} el primer trabajo académico conocido que consideró las capacidades terapéuticas de los mohos como resultado de su actividad antimicrobiana. En su tesis, Duchesne propuso que las bacterias y los mohos participan en una batalla perpetua por la supervivencia. Duchesne observó que la E. coli era eliminada por Penicillium glaucum cuando se cultivaba en el mismo cultivo. También observó que cuando inoculaba animales de laboratorio con dosis letales de bacilos tifoideos junto con Penicillium glaucum , los animales no contraían la fiebre tifoidea. El servicio militar de Duchesne después de obtener su título le impidió realizar más investigaciones. ^{[ 151 ]} Duchesne murió de tuberculosis , una enfermedad que ahora se trata con antibióticos. ^{[ 151 ]}

En 1928, Sir Alexander Fleming postuló la existencia de la penicilina , una molécula producida por ciertos mohos que mata o detiene el crecimiento de ciertos tipos de bacterias. Fleming estaba trabajando con un cultivo de bacterias patógenas cuando observó las esporas de un moho verde, Penicillium rubens , ^{[ 152 ]} en una de sus placas de cultivo . Observó que la presencia del moho mataba o impedía el crecimiento de las bacterias. ^{[ 153 ]} Fleming postuló que el moho debía secretar una sustancia antibacteriana, a la que denominó penicilina en 1928. Fleming creía que sus propiedades antibacterianas podrían aprovecharse para la quimioterapia. Inicialmente caracterizó algunas de sus propiedades biológicas e intentó utilizar una preparación rudimentaria para tratar algunas infecciones, pero no pudo continuar su desarrollo sin la ayuda de químicos capacitados. ^{[ 154 ]}^{[ 155 ]}

Ernst Chain , Howard Florey y Edward Abraham lograron purificar la primera penicilina, la penicilina G , en 1942, pero no estuvo ampliamente disponible fuera del ejército aliado hasta 1945. Posteriormente, Norman Heatley desarrolló la técnica de retroextracción para purificar penicilina de manera eficiente en grandes cantidades. La estructura química de la penicilina fue propuesta por primera vez por Abraham en 1942 ^{[ 156 ]} y luego confirmada por Dorothy Crowfoot Hodgkin en 1945. La penicilina purificada mostró una potente actividad antibacteriana contra una amplia gama de bacterias y tuvo baja toxicidad en humanos. Además, su actividad no fue inhibida por componentes biológicos como el pus, a diferencia de las sulfonamidas sintéticas . (ver más abajo) El desarrollo de la penicilina condujo a un renovado interés en la búsqueda de compuestos antibióticos con eficacia y seguridad similares. ^{[ 157 ]} Por su exitoso desarrollo de la penicilina, que Fleming había descubierto accidentalmente pero que él mismo no pudo desarrollar, como fármaco terapéutico, Chain y Florey compartieron el Premio Nobel de Medicina de 1945 con Fleming. ^{[ 158 ]}

Florey reconoció a René Dubos como pionero en el enfoque de la búsqueda deliberada y sistemática de compuestos antibacterianos, lo que condujo al descubrimiento de la gramicidina y reavivó la investigación de Florey sobre la penicilina. ^{[ 159 ]} En 1939, coincidiendo con el inicio de la Segunda Guerra Mundial , Dubos informó del descubrimiento del primer antibiótico de origen natural, la tirotricina , un compuesto de 20 % de gramicidina y 80 % de tirocidina , procedente de Bacillus brevis . Fue uno de los primeros antibióticos fabricados comercialmente y resultó muy eficaz en el tratamiento de heridas y úlceras durante la Segunda Guerra Mundial. ^{[ 159 ]} Sin embargo, la gramicidina no podía utilizarse sistémicamente debido a su toxicidad. La tirocidina también resultó demasiado tóxica para su uso sistémico. Los resultados de las investigaciones obtenidas durante ese período no se compartieron entre las potencias del Eje y las Aliadas durante la Segunda Guerra Mundial y el acceso a ellos fue limitado durante la Guerra Fría . ^{[ 160 ]}

Finales del siglo XX

A mediados del siglo XX, el número de nuevas sustancias antibióticas introducidas para uso médico aumentó significativamente. Entre 1935 y 1968, se lanzaron 12 nuevas clases. Sin embargo, el número de nuevas clases disminuyó notablemente, con solo dos nuevas clases introducidas entre 1969 y 2003. ^{[ 161 ]}

Desarrollo de antibióticos

Tanto la OMS como la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América informan que la escasa cartera de antibióticos no se corresponde con la creciente capacidad de las bacterias para desarrollar resistencia. ^{[ 162 ]}^{[ 163 ]} El informe de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América señaló que el número de nuevos antibióticos aprobados para su comercialización por año había estado disminuyendo e identificó siete antibióticos contra los bacilos gramnegativos que actualmente se encuentran en ensayos clínicos de fase 2 o fase 3. Sin embargo, estos fármacos no abordan todo el espectro de resistencia de los bacilos gramnegativos. ^{[ 164 ]}^{[ 165 ]} Según la OMS, cincuenta y una nuevas entidades terapéuticas (antibióticos, incluidas combinaciones) se encuentran en ensayos clínicos de fase 1 a 3 a mayo de 2017. ^{[ 162 ]} Los antibióticos dirigidos a patógenos grampositivos multirresistentes siguen siendo una alta prioridad. ^{[ 166 ]}^{[ 162 ]}

Algunos antibióticos han recibido autorización de comercialización en los últimos siete años. La cefalosporina ceftarolina y los lipoglucopéptidos oritavancina y telavancina han sido aprobados para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos blandos, así como de neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. ^{[ 167 ]} El lipoglucopéptido dalbavancina y la oxazolidinona tedizolid también han sido aprobados para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos blandos. El primer antibiótico de una nueva clase de antibióticos macrocíclicos de espectro reducido , la fidaxomicina, ha sido aprobado para el tratamiento de la colitis por C. difficile . ^{[ 167 ]} Entre las nuevas combinaciones de cefalosporina e inhibidor de la lactamasa aprobadas se incluyen ceftazidima-avibactam y ceftolozano-avibactam para infecciones complicadas del tracto urinario e infecciones intraabdominales. ^{[ 167 ]}

Ceftolozano / tazobactam (CXA-201; CXA-101/tazobactam): Combinación de cefalosporina antipseudomónica e inhibidor de β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). Aprobado por la FDA el 19 de diciembre de 2014. ^[¹⁶⁸^]
Ceftazidima / avibactam (ceftazidima/NXL104): combinación de cefalosporina antipseudomónica e inhibidor de β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). ^{[ 169 ]} Aprobado por la FDA el 25 de febrero de 2015.
Ceftarolina /avibactam (CPT-avibactam; ceftarolina/NXL104): Combinación de cefalosporina anti- MRSA e inhibidor de β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular).
Cefiderocol : cefalosporina siderófora. ^{[ 169 ]} Aprobado por la FDA el 14 de noviembre de 2019.
Imipenem /relebactam: combinación de carbapenem e inhibidor de β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). ^{[ 169 ]} Aprobado por la FDA el 16 de julio de 2019.
Meropenem/vaborbactam : combinación de carbapenem e inhibidor de β-lactamasa (inhibidor de la síntesis de la pared celular). ^{[ 169 ]} Aprobado por la FDA el 29 de agosto de 2017.
Delafloxacina : quinolona (inhibidor de la síntesis de ADN). ^{[ 169 ]} Aprobado por la FDA el 19 de junio de 2017.
Plazomicina (ACHN-490): derivado semisintético de aminoglucósido ( inhibidor de la síntesis de proteínas ). ^{[ 169 ]} Aprobado por la FDA el 25 de junio de 2018.
Eravaciclina (TP-434): derivado sintético de tetraciclina (inhibidor de la síntesis de proteínas que actúa sobre los ribosomas bacterianos). ^{[ 169 ]} Aprobado por la FDA el 27 de agosto de 2018.
Omadaciclina : derivado semisintético de tetraciclina (inhibidor de la síntesis de proteínas que actúa sobre los ribosomas bacterianos). ^{[ 169 ]} Aprobado por la FDA el 2 de octubre de 2018.
Lefamulina : antibiótico pleuromutilina. ^{[ 169 ]} Aprobado por la FDA el 19 de agosto de 2019.
Brilacidina (PMX-30063): mimético de proteína de defensa peptídica (disrupción de la membrana celular). En fase 2. ^{[ 170 ]}
Zosurabalpin (RG-6006): inhibidor del transporte de lipopolisacáridos. En fase 1. ^{[ 171 ]}^{[ 172 ]}

Entre las posibles mejoras se incluye la aclaración de las regulaciones de los ensayos clínicos por parte de la FDA. Además, los incentivos económicos apropiados podrían persuadir a las compañías farmacéuticas a invertir en este esfuerzo. ^{[ 165 ]} En los EE. UU., la Ley de Desarrollo de Antibióticos para el Avance del Tratamiento del Paciente (ADAPT, por sus siglas en inglés) se introdujo con el objetivo de acelerar el desarrollo de fármacos antibióticos para combatir la creciente amenaza de las "superbacterias". Bajo esta Ley, la FDA puede aprobar antibióticos y antifúngicos para tratar infecciones potencialmente mortales basándose en ensayos clínicos más pequeños. Los CDC supervisarán el uso de antibióticos y la resistencia emergente, y publicarán los datos. El proceso de etiquetado de antibióticos de la FDA, "Criterios de Interpretación de Pruebas de Susceptibilidad para Organismos Microbianos" o "puntos de corte", proporcionará datos precisos a los profesionales de la salud. ^{[ 173 ]} Según Allan Coukell, director sénior de programas de salud en The Pew Charitable Trusts, "Al permitir que los desarrolladores de fármacos se basen en conjuntos de datos más pequeños y aclarar la autoridad de la FDA para tolerar un mayor nivel de incertidumbre para estos fármacos al realizar un cálculo de riesgo/beneficio, ADAPT haría que los ensayos clínicos fueran más factibles". ^{[ 174 ]}

Reabastecer la cartera de antibióticos y desarrollar otras terapias nuevas.

Debido a que las cepas bacterianas resistentes a los antibióticos siguen surgiendo y propagándose, existe una necesidad constante de desarrollar nuevos tratamientos antibacterianos. Las estrategias actuales incluyen enfoques tradicionales basados en la química, como el descubrimiento de fármacos basados en productos naturales , ^[¹⁷⁵^]^[¹⁷⁶^] enfoques más recientes basados en la química, como el diseño de fármacos , ^[¹⁷⁷^]^[¹⁷⁸^] enfoques tradicionales basados en la biología, como la terapia con inmunoglobulinas , ^[¹⁷⁹^]^[¹⁸⁰^] y enfoques experimentales basados en la biología, como la terapia con fagos , ^[¹⁸¹^]^[¹⁸²^] trasplantes de microbiota fecal , ^[¹⁷⁹^]^[¹⁸³^] tratamientos basados en ARN antisentido , ^[¹⁷⁹^]^[¹⁸⁰^] y tratamientos basados en CRISPR-Cas9 . ^[¹⁷⁹^]^[¹⁸⁰^]^[¹⁸⁴^]

Descubrimiento de antibióticos basados en productos naturales

Se están analizando bacterias, hongos, plantas, animales y otros organismos en la búsqueda de nuevos antibióticos. ^{[ 176 ]}

La mayoría de los antibióticos en uso actualmente son productos naturales o derivados de productos naturales, ^{[ 176 ]}^{[ 185 ]} y se están analizando extractos bacterianos , ^{[ 186 ]}^{[ 187 ]} fúngicos , ^{[ 175 ]}^{[ 188 ]} vegetales ^{[ 189 ]}^{[ 190 ]}^{[ 191 ]}^{[ 192 ]} y animales ^{[ 175 ]}^{[ 193 ]} en la búsqueda de nuevos antibióticos. Los organismos pueden seleccionarse para las pruebas en función de razones ecológicas , etnomédicas , genómicas o históricas . ^{[ 176 ]} Las plantas medicinales , por ejemplo, se analizan en función de que son utilizadas por los curanderos tradicionales para prevenir o curar infecciones y, por lo tanto, pueden contener compuestos antibacterianos. ^{[ 194 ]}^{[ 195 ]} Además, las bacterias del suelo se analizan sobre la base de que, históricamente, han sido una fuente muy rica de antibióticos (con un 70 a 80% de los antibióticos en uso actualmente derivados de los actinomicetos ). ^{[ 176 ]}^{[ 196 ]}

Además de examinar productos naturales para detectar actividad antibacteriana directa, a veces se examinan para detectar la capacidad de suprimir la resistencia a los antibióticos y la tolerancia a los antibióticos . ^{[ 195 ]}^{[ 197 ]} Por ejemplo, algunos metabolitos secundarios inhiben las bombas de eflujo de fármacos , aumentando así la concentración de antibiótico que puede llegar a su objetivo celular y disminuyendo la resistencia bacteriana al antibiótico. ^{[ 195 ]}^{[ 198 ]} Los productos naturales conocidos por inhibir las bombas de eflujo bacterianas incluyen el alcaloide lysergol , ^{[ 199 ]} los carotenoides capsantina y capsorrubina , ^{[ 200 ]} y los flavonoides rotenona y crisina . ^{[ 200 ]} Se ha demostrado que otros productos naturales, en este caso metabolitos primarios en lugar de metabolitos secundarios, erradican la tolerancia a los antibióticos. Por ejemplo, la glucosa , el manitol y la fructosa reducen la tolerancia a los antibióticos en Escherichia coli y Staphylococcus aureus , haciéndolos más susceptibles a ser eliminados por antibióticos aminoglucósidos . ^{[ 197 ]}

También se pueden analizar los productos naturales para determinar su capacidad de suprimir los factores de virulencia bacteriana . Los factores de virulencia son moléculas, estructuras celulares y sistemas reguladores que permiten a las bacterias evadir las defensas inmunitarias del organismo (por ejemplo, ureasa , estafiloxantina ), desplazarse hacia las células humanas, adherirse a ellas o invadirlas (por ejemplo, pili de tipo IV , adhesinas , internalinas ), coordinar la activación de genes de virulencia (por ejemplo, detección de quórum ) y causar enfermedades (por ejemplo, exotoxinas ). ^{[ 179 ]}^{[ 192 ]}^{[ 201 ]}^{[ 202 ]}^{[ 203 ]} Ejemplos de productos naturales con actividad antivirulencia incluyen el flavonoide epigalocatequina galato (que inhibe la listeriolisina O ), ^{[ 201 ]} la quinona tetrangomicina (que inhibe la estafiloxantina), ^{[ 202 ]} y el sesquiterpeno zerumbona (que inhibe la motilidad de Acinetobacter baumannii ). ^[²⁰⁴^]

Terapia con inmunoglobulinas

Los anticuerpos ( inmunoglobulina antitetánica ) se han utilizado en el tratamiento y la prevención del tétanos desde la década de 1910, ^{[ 205 ]} y este enfoque sigue siendo una forma útil de controlar las enfermedades bacterianas. El anticuerpo monoclonal bezlotoxumab , por ejemplo, ha sido aprobado por la FDA de EE. UU. y la EMA para la infección recurrente por Clostridioides difficile , y otros anticuerpos monoclonales están en desarrollo (por ejemplo, AR-301 para el tratamiento coadyuvante de la neumonía asociada a ventilación mecánica por S. aureus ). Los tratamientos con anticuerpos actúan uniéndose a las exotoxinas bacterianas y otros factores de virulencia y neutralizándolos. ^[¹⁷⁹^]^[¹⁸⁰^]

Terapia con fagos

La terapia fágica se está investigando como método para tratar cepas de bacterias resistentes a los antibióticos. La terapia fágica consiste en infectar patógenos bacterianos con virus . Los bacteriófagos y sus rangos de hospedadores son extremadamente específicos para ciertas bacterias, por lo que, a diferencia de los antibióticos, no alteran la microbiota intestinal del organismo hospedador . ^{[ 207 ]} Los bacteriófagos, también conocidos como fagos, infectan y matan bacterias principalmente durante los ciclos líticos. ^{[ 207 ]}^{[ 206 ]} Los fagos insertan su ADN en la bacteria, donde se transcribe y se utiliza para producir nuevos fagos, tras lo cual la célula se lisa, liberando nuevos fagos capaces de infectar y destruir más bacterias de la misma cepa. ^{[ 206 ]} La alta especificidad del fago protege a las bacterias "buenas" de la destrucción. ^{[ 208 ]}

Sin embargo, el uso de bacteriófagos también presenta algunas desventajas. Los bacteriófagos pueden albergar factores de virulencia o genes tóxicos en sus genomas y, antes de su uso, puede ser prudente identificar genes con similitud a factores de virulencia o toxinas conocidas mediante secuenciación genómica. Además, la administración oral e intravenosa de fagos para la erradicación de infecciones bacterianas conlleva un riesgo de seguridad mucho mayor que la aplicación tópica. Asimismo, existe la preocupación adicional de las respuestas inmunitarias inciertas a estos grandes cócteles antigénicos. ^{[ 209 ]}

Existen importantes obstáculos regulatorios que deben superarse para este tipo de terapias. ^{[ 207 ]} A pesar de los numerosos desafíos, el uso de bacteriófagos como sustituto de los agentes antimicrobianos contra patógenos multirresistentes que ya no responden a los antibióticos convencionales sigue siendo una opción atractiva. ^{[ 207 ]}^{[ 210 ]}

Trasplantes de microbiota fecal

Los trasplantes de microbiota fecal implican la transferencia de la microbiota intestinal completa de un donante humano sano (en forma de heces ) a pacientes con infección por C. difficile . Aunque este procedimiento no ha sido aprobado oficialmente por la FDA de EE. UU ., su uso está permitido bajo ciertas condiciones en pacientes con infección por C. difficile resistente a los antibióticos . Las tasas de curación rondan el 90 %, y se está trabajando en el desarrollo de bancos de heces , productos estandarizados y métodos de administración oral . ^{[ 179 ]} El trasplante de microbiota fecal también se ha utilizado más recientemente para enfermedades inflamatorias intestinales. ^{[ 211 ]}

Tratamientos basados en ARN antisentido

El tratamiento basado en ARN antisentido (también conocido como terapia de silenciamiento génico) implica (a) la identificación de genes bacterianos que codifican proteínas esenciales (por ejemplo, los genes acpP , lpxC y rpsJ de Pseudomonas aeruginosa ), (b) la síntesis de ARN monocatenario complementario al ARNm que codifica estas proteínas esenciales y (c) la administración del ARN monocatenario al sitio de infección mediante péptidos penetrantes celulares o liposomas . El ARN antisentido se hibrida con el ARNm bacteriano y bloquea su traducción a la proteína esencial. Se ha demostrado que el tratamiento basado en ARN antisentido es eficaz en modelos in vivo de neumonía por P. aeruginosa . ^[¹⁷⁹^]^[¹⁸⁰^]

Además de silenciar genes bacterianos esenciales, el ARN antisentido puede utilizarse para silenciar genes bacterianos responsables de la resistencia a los antibióticos. ^{[ 179 ]}^{[ 180 ]} Por ejemplo, se ha desarrollado un ARN antisentido que silencia el gen mecA de S. aureus (el gen que codifica la proteína 2a de unión a la penicilina modificada y hace que las cepas de S. aureus sean resistentes a la meticilina ). Se ha demostrado que el ARN antisentido dirigido al ARNm de mecA restaura la susceptibilidad de los estafilococos resistentes a la meticilina a la oxacilina tanto en estudios in vitro como in vivo . ^[¹⁸⁰^]

Tratamientos basados en CRISPR-Cas9

A principios de la década de 2000, se descubrió un sistema que permite a las bacterias defenderse de los virus invasores. Este sistema, conocido como CRISPR-Cas9, consta de (a) una enzima que destruye el ADN (la nucleasa Cas9 ) y (b) las secuencias de ADN de virus invasores previamente encontrados ( CRISPR ). Estas secuencias de ADN viral permiten que la nucleasa se dirija al ADN extraño (viral) en lugar del propio (bacteriano). ^{[ 212 ]} Si bien la función de CRISPR-Cas9 en la naturaleza es proteger a las bacterias, las secuencias de ADN en el componente CRISPR del sistema pueden modificarse para que la nucleasa Cas9 se dirija a genes de resistencia bacteriana o genes de virulencia bacteriana en lugar de genes virales. El sistema CRISPR-Cas9 modificado puede administrarse a patógenos bacterianos mediante plásmidos o bacteriófagos. ^{[ 179 ]}^{[ 180 ]} Este enfoque se ha utilizado con éxito para suprimir la resistencia a los antibióticos y reducir la virulencia de E. coli enterohemorrágica en un modelo de infección in vivo . ^{[ 180 ]}

Reducir la presión selectiva para la resistencia a los antibióticos.

Además de desarrollar nuevos tratamientos antibacterianos, es importante reducir la presión selectiva para la aparición y propagación de la resistencia antimicrobiana (RAM), como la resistencia a los antibióticos. Las estrategias para lograr esto incluyen medidas de control de infecciones bien establecidas, como la mejora de la infraestructura (por ejemplo, viviendas menos hacinadas), ^{[ 214 ]}^{[ 215 ]} mejor saneamiento (por ejemplo, agua potable y alimentos seguros), ^{[ 216 ]}^{[ 217 ]} mejor uso de vacunas y desarrollo de vacunas , ^{[ 20 ]}^{[ 182 ]} otros enfoques como la administración racional de antibióticos , ^{[ 218 ]}^{[ 219 ]} y enfoques experimentales como el uso de prebióticos y probióticos para prevenir infecciones. ^{[ 220 ]}^{[ 221 ]}^{[ 222 ]}^{[ 223 ]} Se propone el ciclo de antibióticos, donde los médicos alternan antibióticos para tratar enfermedades microbianas, pero estudios recientes revelaron que tales estrategias son ineficaces contra la resistencia a los antibióticos. ^{[ 224 ]}^{[ 225 ]}

Vacunas

Las vacunas son una parte esencial de la respuesta para reducir la RAM, ya que previenen infecciones, reducen el uso y el abuso de antimicrobianos y ralentizan la aparición y propagación de patógenos resistentes a los medicamentos. ^{[ 20 ]} La vacunación estimula o refuerza la competencia inmunitaria del huésped para combatir la infección, lo que conduce a la activación de macrófagos , la producción de anticuerpos , la inflamación y otras reacciones inmunitarias clásicas. Las vacunas antibacterianas han sido responsables de una drástica reducción de las enfermedades bacterianas a nivel mundial. ^{[ 226 ]}

Véase también

Referencias

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