Osteogénesis imperfecta

Cuatro radiografías de Fredrick Brennan , quien había sufrido más de cien fracturas óseas a lo largo de su vida y recibió un diagnóstico clínico infantil de OI tipo IV-B . El diagnóstico genético en 2018 identificó una variante patogénica previamente no catalogada en el gen que codifica las cadenas proα2(I) del procolágeno tipo I , COL1A2 , en el exón 19, sustitución c. 974 G > A. Debido al abandono y la pobreza sufridos durante su infancia, el sujeto nunca recibió cirugía para implantar varillas intramedulares . Se observan consolidaciones viciosas , ya que el húmero y el fémur se fracturaron en la adolescencia, pero no se le brindó atención ortopédica posterior. También se observa escoliosis severa , así como cifosis . El bajo contraste inevitable en la película se debe a una combinación de la obesidad del sujeto y su baja densidad mineral ósea (DMO). La puntuación Z de la densidad mineral ósea (DMO) del sujeto fue de -4,1 según los resultados de una exploración de absorciometría de rayos X de doble energía (DXA) realizada también en 2018.

La osteogénesis imperfecta ( IPA : / ˌɒstioʊˈdʒɛnəsɪsˌɪmpɜːrˈfɛktə / ; [⁴] OI ) , conocida coloquialmente como enfermedad de los huesos frágiles , es un grupo de trastornos genéticos que^provocanque los huesos se rompan ^{con facilidad. [1]: 85 [9} ] El rango de ^síntomas^,^tanto^en^el^esqueletocomo^en otros órganos del ^cuerpo, puede ser de leve a grave. ^[⁵^]^:¹⁵¹² Los síntomas que se encuentran en varios tipos de OI incluyen esclerótica ( parte blanca del ojo ) que es azul, baja estatura , articulaciones laxas , pérdida de audición , problemas respiratorios ^[¹⁰^] y problemas con los dientes ( dentinogénesis imperfecta ). ^[⁵^] Las complicaciones potencialmente mortales , que se vuelven más comunes en los casos más graves de OI, incluyen: desgarro ( disección ) de las arterias principales , como la aorta ; ^[¹^]^:³³³^[¹¹^] insuficiencia de la válvula pulmonar secundaria a la distorsión de la caja torácica ; ^[¹^]^:^335–341^[¹²^] e invaginación basilar . ^[¹³^]^:^106–107

El mecanismo subyacente suele ser un problema con el tejido conectivo debido a una falta de colágeno tipo I o a una formación deficiente del mismo . ^{[ 5 ]}^{: 1513} En más del 90% de los casos, la OI se produce debido a mutaciones en los genes COL1A1 o COL1A2 . ^{[ 14 ]} Estas mutaciones pueden ser hereditarias de forma autosómica dominante , pero también pueden ocurrir espontáneamente ( de novo ). ^{[ 9 ]}^{[ 15 ]} Existen cuatro tipos definidos clínicamente : tipo I, el menos grave; tipo IV, moderadamente grave; tipo III, grave y progresivamente deformante; y tipo II, letal perinatalmente . ^{[ 9 ]} A septiembre de 2021 Se sabe que 19 genes diferentes causan los 21 tipos de OI genéticamente definidos documentados, muchos de los cuales son extremadamente raros y solo se han documentado en unos pocos individuos. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]} El diagnóstico a menudo se basa en los síntomas y puede confirmarse mediante biopsia de colágeno o secuenciación de ADN . ^{[ 10 ]}

Aunque no existe cura, ^{[ 10 ]} la mayoría de los casos de OI no tienen un efecto importante en la esperanza de vida, ^{[ 1 ]}^{: 461}^{[ 15 ]} la muerte durante la infancia por ella es rara, ^{[ 10 ]} y muchos adultos con OI pueden alcanzar un grado significativo de autonomía a pesar de la discapacidad . ^{[ 18 ]} Mantener un estilo de vida saludable mediante el ejercicio , comer una dieta equilibrada suficiente en vitamina D y calcio , y evitar fumar puede ayudar a prevenir fracturas. ^{[ 19 ]} Las personas con OI pueden buscar asesoramiento genético para evitar que sus hijos hereden el trastorno de ellos. ^{[ 1 ]}^{: 101} El tratamiento puede incluir atención aguda de huesos rotos, medicamentos para el dolor , fisioterapia , ayudas para la movilidad como aparatos ortopédicos para las piernas y sillas de ruedas , ^{[ 10 ]} suplementación con vitamina D y, especialmente en la infancia, cirugía de varillas . ^{[ 20 ]} El enclavado es la implantación de varillas intramedulares de metal a lo largo de los huesos largos (como el fémur ) en un intento de fortalecerlos. ^{[ 10 ]} La investigación médica también respalda el uso de medicamentos de la clase de los bisfosfonatos , como el pamidronato , para aumentar la densidad ósea . ^{[ 21 ]} Los bisfosfonatos son especialmente eficaces para aumentar la densidad ósea en niños; ^{[ 22 ]} sin embargo, no está claro si aumentan la calidad de vida o disminuyen la tasa de incidencia de fracturas. ^{[ 7 ]}

La OI afecta solo a aproximadamente una de cada 15 000 a 20 000 personas, lo que la convierte en una enfermedad genética rara . ^{[ 8 ]} Los resultados dependen de la causa genética del trastorno (su tipo). El tipo I (el menos grave) es el más común, y otros tipos comprenden una minoría de casos. ^{[ 15 ]}^{[ 23 ]}^{[ 24 ]} La OI moderada a grave afecta principalmente la movilidad; si se realiza una cirugía de fijación con varillas durante la infancia, algunos de los que padecen tipos más graves de OI pueden recuperar la capacidad de caminar. ^{[ 25 ]} La afección se ha descrito desde la antigüedad. ^{[ 26 ]} El término latino osteogenesis imperfecta fue acuñado por el anatomista holandés Willem Vrolik en 1849; traducido literalmente, significa "formación ósea imperfecta". ^{[ 26 ]}^{[ 27 ]}^{: 683}

Signos y síntomas

Ortopédico

El síntoma principal de la osteogénesis imperfecta es la fragilidad ósea y la baja densidad mineral ; todos los tipos de OI presentan algún grado de afectación ósea. ^{[ 5 ]} En la OI moderada y, especialmente, en la grave, los huesos largos pueden curvarse , a veces de forma extrema. ^{[ 28 ]} La debilidad de los huesos provoca que se fracturen con facilidad; un estudio realizado en la Unidad de Endocrinología del Instituto Nacional de Salud Infantil de Karachi, Pakistán, halló un promedio de 5,8 fracturas al año en niños no tratados. ^{[ 29 ]} Las fracturas suelen ser mucho menos frecuentes después de la pubertad , pero comienzan a aumentar de nuevo en las mujeres después de la menopausia y en los hombres entre los 60 y los 80 años. ^{[ 1 ]}^{: 486}

La hipermovilidad articular también es un signo común de OI, que se cree que se debe a que los genes afectados son los mismos que causan algunos tipos del síndrome de Ehlers-Danlos . ^{[ 5 ]}^{: 1513}^{[ nota 1 ]}^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}

Otológica

A los 50 años, aproximadamente el 50% de los adultos con OI experimentan una pérdida auditiva significativa , mucho antes que la población general. ^{[ 32 ]} La pérdida auditiva en OI puede o no estar asociada con deformidades visibles de los huesecillos y el oído interno . ^{[ 33 ]} La pérdida auditiva frecuentemente comienza durante la segunda, tercera y cuarta década de la vida, y puede ser conductiva , neurosensorial o una combinación de ambas ("mixta"). ^{[ 34 ]} Si la pérdida auditiva no ocurre a los 50 años, es significativamente menos probable que ocurra en los años posteriores. ^{[ 32 ]} La pérdida auditiva mixta es más común entre las personas con OI de todos los grupos de edad, mientras que la pérdida auditiva conductiva es más probable que afecte a las personas mayores, y la pérdida auditiva neurosensorial es más probable que afecte a los niños. ^{[ 35 ]}

Aunque relativamente rara, la pérdida auditiva relacionada con la OI también puede comenzar en la infancia; en un estudio de cuarenta y cinco niños de entre cuatro y dieciséis años, se encontraron dos afectados, de 11 y 15 años. ^{[ 36 ]} En otro estudio de 2008, se evaluó la audición de 41 personas con OI. Los resultados mostraron que el 88 % de los mayores de 20 años presentaban algún tipo de pérdida auditiva, mientras que solo el 38 % de los menores de 20 años la presentaban. ^{[ 37 ]}

La pérdida auditiva es más común en la OI tipo I; es menos común en los tipos III y IV. ^{[ 1 ]}^{: 294–296} Otras partes del oído interno también pueden verse afectadas por la OI, causando problemas de equilibrio ; sin embargo, solo pequeños estudios han encontrado vínculos entre el vértigo y la OI. ^{[ 1 ]}^{: 308} La OI puede empeorar el resultado de los tratamientos médicos que corrigen la pérdida auditiva. ^{[ 35 ]}

Además de su asociación con la hipoacusia neurosensorial, la osteogénesis imperfecta (OI) se asocia con diversas anomalías neurológicas, generalmente del sistema nervioso central , debido a deformidades en las estructuras esqueléticas circundantes. Las complicaciones neurológicas, especialmente la invaginación basilar , pueden afectar negativamente la esperanza de vida. En la OI, esto se debe con mayor frecuencia a la migración ascendente del diente del axis , ^{[ 38 ]}^{[ 13 ]}^{: 106-107} una característica de la vértebra C2 . Puede ser necesaria la neurocirugía para corregir anomalías graves cuando ponen en riesgo la vida del paciente o causan gran sufrimiento o déficits neurológicos intolerables . ^{[ 38 ]}^{[ 13 ]}^{: 106-107}

Sistémico

A medida que se han determinado con mayor precisión sus causas biológicas, se ha reconocido más ampliamente que, si bien el proceso patológico primario de la OI ocurre en los huesos, los tipos más comunes de OI —aquellos causados por mutaciones en el gen del colágeno tipo I— afectan prácticamente a todos los órganos del cuerpo humano de alguna manera. ^{[ 15 ]}

El colágeno tipo I está presente en todo el sistema circulatorio y respiratorio : desde los ventrículos del corazón, hasta las válvulas cardíacas y la vasculatura , ^[¹^]^:³²⁹ es una parte integral del tejido conectivo de los pulmones . ^[¹^]^:³³⁶ Por lo tanto, las complicaciones cardiovasculares, entre ellas la insuficiencia aórtica , el aneurisma aórtico y las disecciones arteriales , a veces coexisten con la OI, ^[¹^]^:³³³ pero no con tanta frecuencia como con el síndrome de Marfan . ^[¹^]^:³³²

Las enfermedades respiratorias son una causa importante de muerte en la OI. ^{[ 12 ]}^{[ 1 ]}^{: 335} La fuente más obvia de problemas respiratorios en la OI es la insuficiencia pulmonar causada por problemas en la arquitectura de la pared torácica . ^{[ 1 ]}^{: 341} Sin embargo, las infecciones del tracto respiratorio , como la neumonía , también son más fatales entre las personas con OI que en la población general. ^{[ 12 ]}^{[ 39 ]} Se encontró que aquellos con deformidades más severas de la caja torácica tenían una peor restricción pulmonar en un estudio a pequeña escala de 2012 que involucró a 22 pacientes italianos con OI tipos III y IV, más 26 controles no afectados . ^{[ 12 ]}

La OI, especialmente su forma grave, tipo III, también afecta al sistema gastrointestinal. Se ha observado que está asociada con dolor abdominal recurrente y estreñimiento crónico en dos estudios realizados en pacientes con OI. ^{[ 40 ]}^{[ 41 ]} El estreñimiento crónico es particularmente frecuente, ^{[ 1 ]}^{: 377} y se cree que se agrava por una pelvis asimétrica ( protrusión acetabular ). ^{[ 1 ]}^{: 377}^{[ 41 ]} Especialmente en la infancia, el estreñimiento asociado a la OI puede provocar sensación de saciedad y rechazo de alimentos, lo que puede derivar en desnutrición . ^{[ 1 ]}^{: 377}

Clasificación

En la actualidad se utilizan dos sistemas de tipificación para la OI. El primero, creado por David Sillence en 1979, clasifica a los pacientes en cuatro tipos o síndromes según su presentación clínica , sin tener en cuenta la causa genética de la enfermedad. ^{[ 42 ]}^{: 114–115}^{[ 43 ]} El segundo sistema amplía el modelo de Sillence, pero asigna nuevos tipos numerados genéticamente a medida que se descubren. ^{[ 44 ]}^{[ 43 ]} Por lo tanto, las personas con OI pueden describirse como poseedoras de un tipo clínico y un tipo genético , que pueden o no ser equivalentes. ^{[ 43 ]}

El tipo I es el más común, y el 90% de los casos se deben a mutaciones en COL1A1 o COL1A2 . ^{[ 9 ]} Los síntomas varían ampliamente entre los tipos, así como de una persona a otra, incluso dentro de la misma familia. ^{[ 45 ]}

A partir de 2021, se han definido 21 tipos de OI: ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}

Tipos de silencio

Jordanne Whiley ^{[ 51 ]}

Atticus Shaffer ^{[ 52 ]}

Peter Radtke ^{[ 53 ]}

Theresia Haidlmayr ^{[ 54 ]}

La osteogénesis imperfecta es muy variable y afecta a todas las afecciones mencionadas anteriormente.

Los cuatro tipos de Sillence tienen un significado tanto clínico como genético; las descripciones que aparecen a continuación son clínicas y pueden aplicarse a varios tipos genéticos de OI. Cuando se utiliza para referirse tanto a un tipo genético como a uno clínico, indica que los síntomas clínicos son causados por mutaciones en los genes COL1A1 o COL1A2 , que se heredan de forma autosómica dominante. ^{[ 16 ]}

Tipo I

El colágeno es de calidad normal, pero se produce en cantidades insuficientes. ^{[ 5 ]}^{: 1516} Los huesos se fracturan con mayor facilidad que en la población general, pero no tan fácilmente como en los tipos más graves de OI; puede haber escoliosis , aunque leve en comparación con los tipos III y IV de OI, con un ángulo de Cobb menor ; las articulaciones pueden estar laxas; puede observarse esclerótica azul; es probable que se produzca pérdida auditiva; ^{[ 47 ]}^{: Tabla 1} y puede haber una ligera disminución de la estatura. Debido a que existen casos en los que falta uno o más de estos síntomas, la OI tipo I en algunos casos pasa desapercibida hasta la edad adulta. ^{[ 5 ]}^{: 1513–1514}

Algunos dividen además el tipo I en tipos I-A e I-B, definidos como distinguidos por la ausencia (I-A) o presencia (I-B) de dentinogénesis imperfecta (dientes opalescentes). ^{[ 47 ]}^{[ 55 ]}^{: 217} Las personas con tipo I generalmente tienen una esperanza de vida normal. ^{[ 56 ]}

Tipo II

El colágeno es fatalmente defectuoso en su extremo C. ^{[ 5 ]}^{: 1512} La mayoría de los casos resultan en la muerte poco después del nacimiento, o dentro del primer año de vida, debido a insuficiencia respiratoria . Otra causa común de muerte son las hemorragias intracraneales por fracturas de cráneo presentes en el momento del nacimiento o sufridas durante o poco después del mismo. ^{[ 5 ]}^{: 1511} En muchos casos, el recién nacido ya tiene múltiples huesos rotos al momento del nacimiento. Los bebés de tipo II también presentan graves problemas respiratorios y tienen huesos gravemente deformados. El sesenta por ciento de los bebés mueren menos de 24 horas después de nacer, y la supervivencia después del primer año es extremadamente improbable y normalmente requiere ventilación mecánica . ^{[ 57 ]} En los raros casos de bebés que sobreviven a su primer año de vida, se observan retrasos graves en el desarrollo y motores ; ninguno de los dos bebés estudiados en 2019, ambos de alrededor de dos años de edad, había logrado el control de la cabeza , y ambos requirieron un ventilador para respirar. ^{[ 58 ]}

El tipo II también se conoce como la forma " perinatal letal " de OI, ^{[ 59 ]} y no es compatible con la supervivencia hasta la edad adulta. ^{[ 57 ]} Debido a la deformación grave similar de los huesos, a veces los lactantes con tipo III grave se clasifican erróneamente al principio como tipo II; una vez que se demuestra la supervivencia a largo plazo, se considera que tienen tipo III en su lugar. ^{[ 5 ]}^{: 1511}^{[ 60 ]}

Tipo III

La cantidad de colágeno es suficiente, pero no es de una calidad suficientemente alta. ^{[ 5 ]}^{: 1512} La diferenciación clínica entre los tipos III y IV no siempre es simple, y se complica aún más por el hecho de que un adulto no tratado con tipo IV puede tener peores síntomas que un adulto tratado con tipo III; ^{[ 5 ]}^{: 1511}^{[ 61 ]} las características que solo se encuentran en el tipo III son su naturaleza progresivamente deformante ^{[ 5 ]}^{: 1511–1512} y la presencia de una cara con una apariencia "triangular". ^{[ 62 ]} Otro factor diferenciador entre el tipo III y IV son las escleróticas azules; en el tipo III, los bebés suelen tener escleróticas azules que gradualmente se vuelven blancas con la edad, pero las escleróticas azules no se ven comúnmente en el tipo IV, ^{[ 1 ]}^{: 294–296} aunque se ven en el 10% de los casos. ^{[ 63 ]}

La osteogénesis imperfecta tipo III causa osteopenia que provoca fracturas óseas muy fáciles, a veces incluso en el útero , lo que suele derivar en cientos de fracturas a lo largo de la vida; ^{[ 24 ]} escoliosis precoz que progresa hasta la pubertad; enanismo (una estatura final en la edad adulta frecuentemente inferior a 120 centímetros ); articulaciones laxas; y posibles problemas respiratorios debido al bajo volumen de la caja torácica que causa bajos volúmenes pulmonares . ^{[ 5 ]}^{: 1512}

Debido a la gravedad de los problemas óseos, es más probable que se desarrollen trastornos neurológicos y convulsivos en el tipo III. ^{[ 5 ]}^{: 1512} La invaginación basilar , que ejerce presión sobre el tronco encefálico , puede causar o contribuir a la muerte prematura; su tratamiento quirúrgico es más complejo en los casos de OI. ^{[ 5 ]}^{: 1512}^{[ 13 ]}^{: 106–107}

Tipo IV

La cantidad de colágeno es suficiente, pero no es de la calidad suficientemente alta. ^{[ 5 ]}^{: 1512} El tipo IV es para casos de gravedad variable, que no encajan ni en los tipos III ni I. ^{[ 47 ]} Mientras que una de las características requeridas por Sillence para el tipo IV era tener escleróticas normales, ^{[ 1 ]}^{: 294–296}^{[ 42 ]}^{: 114} la clasificación moderna permite que incluso aquellos con escleróticas azules cumplan los criterios para el tipo IV si cumplen los demás requisitos clínicos del tipo. ^{[ 63 ]}

En el tipo IV, la deformidad ósea puede ser de leve a grave, los huesos se fracturan fácilmente (especialmente antes de la pubertad), el enanismo es común, el colapso vertebral y la escoliosis son evidentes, y la pérdida auditiva es posible, ^{[ 10 ]} aunque poco común. ^{[ 47 ]}^{[ 46 ]} El tipo IV de OI se define principalmente en contraste con el tipo III y el tipo I, siendo la clasificación clínica para pacientes en algún punto intermedio entre los dos. ^{[ 5 ]}^{: 1511} Como tal, el tipo IV de OI a menudo se denomina OI "variable", ^{[ 42 ]}^{: 111} con la gravedad incluso de aquellos en la misma familia (es decir, con la misma mutación genética) que difiere. ^{[ 47 ]}

Las tasas de fracturas óseas prepuberales son otra forma de evaluar clínicamente la OI tipo IV: quienes la padecen tienden a tener tasas de fractura de ≈1 por año, en comparación con ≈3 por año para la OI grave (tipo III). ^{[ 47 ]}

Al igual que en el tipo I, algunos subdividen el tipo IV en tipos IV-A y IV-B, definidos nuevamente por la ausencia (IV-A) o presencia (IV-B) de dentinogénesis imperfecta . ^{[ 47 ]}^{[ 55 ]}^{: 217}

Tipos definidos genéticamente (tipos V – XXI )

A partir de 2020, se definen genéticamente quince tipos de OI: ^{[ 16 ]}

Radiografías de tres personas con osteogénesis imperfecta tipo V: un recién nacido, un niño y un adulto. Se aprecian huesos largos algo deformados con metáfisis ensanchadas .

Tipo V : Presenta las mismas características clínicas que el tipo IV, pero puede distinguirse clínicamente observando una apariencia de "malla" en una biopsia ósea bajo el microscopio. El tipo V se distingue además de otros tipos de OI por la "tríada V": una banda opaca (visible en la radiografía) adyacente a las placas de crecimiento ; callos hipertróficos (masas anormalmente grandes de tejido de reparación ósea) que se forman en los sitios de fractura durante el proceso de curación; y calcificación de la membrana interósea del antebrazo , ^[⁵⁰^] lo que puede dificultar la rotación de la muñeca. ^[¹^]^:⁴²⁹
Otras características de esta afección pueden incluir codo retraído y, como en otros tipos de OI, arqueamiento de los huesos largos y pérdida de audición. ^{[ 64 ]}
Los casos de este tipo son causados por mutaciones en el gen IFITM5 en el cromosoma 11.p15.5. ^{[ 64 ]}^{[ 49 ]} La separación del tipo V del tipo IV de OI, su tipo clínico, fue sugerida inicialmente incluso antes de que se conociera su causa genética, por Glorieux et al . en 2000. ^{[ 50 ]}^{[ 65 ]} El tipo V es relativamente común en comparación con otros tipos de OI definidos genéticamente: se encontró que el 4% de los pacientes con OI en el departamento de genética del Hospital de Clínicas de Porto Alegre de Brasil lo tenían. ^{[ 66 ]}
Tipo VI : Con las mismas características clínicas que el tipo III, se distingue por huesos que tienen una apariencia similar a la que se observa en la osteomalacia . ^{[ 1 ]}^{: 168} El tipo VI es causado por una mutación con pérdida de función en el gen SERPINF1 en el cromosoma 17p13.3. ^{[ 1 ]}^{: 170}
Tipo VII – OI causada por una mutación en el gen CRTAP en el cromosoma 3p22.3; clínicamente similar a los tipos II y III de OI, dependiendo del individuo afectado. El tipo VII fue el primer tipo recesivo de OI confirmado, inicialmente encontrado entre los pueblos de las Primeras Naciones en Quebec . ^{[ 67 ]}^{[ 68 ]}
Tipo VIII – OI causada por una mutación en el gen LEPRE1 en el cromosoma 1p34.2; clínicamente similar a los tipos II y III de OI, dependiendo del individuo afectado. ^{[ 69 ]}
Tipo IX – OI causada por una mutación homocigótica o heterocigótica compuesta en el gen PPIB del cromosoma 15.q22.31. ^{[ 70 ]}
Tipo X – OI causada por mutación homocigótica en el gen SERPINH1 en el cromosoma 11q13. ^{[ 71 ]}
Tipo XI – OI causada por mutaciones en FKBP10 en el cromosoma 17q21. Estas mutaciones provocan una disminución en la secreción de moléculas de procolágeno triméricas . Otras mutaciones en este gen pueden causar el síndrome de Bruck autosómico recesivo , similar a la OI. ^{[ 72 ]}
Tipo XII – OI causada por una mutación de cambio de marco de lectura en SP7 en el cromosoma 12q13.13. Esta mutación causa deformidades óseas, fracturas y erupción dental tardía . ^{[ 73 ]}
Tipo XIII – OI causada por una mutación en el gen de la proteína morfogenética ósea 1 ( BMP1 ) en el cromosoma 8.p21.3. ^{[ 74 ]} Esta mutación causa fracturas recurrentes, alta masa ósea y articulaciones hipermóviles . ^{[ 75 ]}
Tipo XIV – OI causada por mutaciones en el gen TMEM38B en el cromosoma 9q31.2. Esta mutación causa fracturas recurrentes y osteopenia , aunque la trayectoria de la enfermedad es muy variable. ^{[ 76 ]}
Tipo XV – OI causada por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen WNT1 en el cromosoma 12q13.12. Es autosómica recesiva. ^{[ 75 ]}
Tipo XVI – OI causada por mutaciones en el gen CREB3L1 en el cromosoma 11p11.2. La mutación homocigótica causa la aparición prenatal de fracturas recurrentes de costillas y huesos largos, desmineralización, disminución de la osificación del cráneo y esclerótica azul; clínicamente es de tipo II o tipo III. ^{[ 77 ]} Los miembros de la familia que son heterocigotos para OI XVI pueden tener fracturas recurrentes, osteopenia y esclerótica azul. ^{[ 77 ]}^{[ 78 ]}
Tipo XVII – OI causada por una mutación homocigótica en el gen SPARC del cromosoma 5q33, que causa un defecto en la proteína osteonectina , lo que conduce a una enfermedad grave caracterizada por platiespondilia generalizada , dependencia de una silla de ruedas y fracturas recurrentes. ^{[ 79 ]}
Tipo XVIII – OI causada por una mutación homocigótica en el gen FAM46A en el cromosoma 6q14.1. Caracterizada por arqueamiento congénito de los huesos largos, huesos wormianos , escleróticas azules, colapso vertebral y múltiples fracturas en los primeros años de vida. ^{[ 80 ]}
Tipo XIX – OI causada por una mutación hemicigótica en el gen MBTPS2 del cromosoma Xp22.12. Hasta el momento, la OI tipo XIX es el único tipo conocido de OI con un patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X , lo que la convierte en el único tipo más común en hombres que en mujeres. La OI tipo XIX altera la proteólisis intramembrana regulada , que es fundamental para la formación ósea saludable. ^{[ 81 ]}
Tipo XX : OI causada por una mutación homocigótica en el gen MESD del cromosoma 15q25.1. Los estudios iniciales del tipo XX indican que puede causar retraso global del desarrollo , un hallazgo novedoso entre los tipos de OI. La OI tipo XX interrumpe la vía de señalización Wnt , que se cree que desempeña un papel en el desarrollo óseo. ^{[ 82 ]}
Tipo XXI – OI causada por mutación homocigótica en el gen KDELR2 en el cromosoma 7p22.1. Causa una enfermedad clínicamente similar a los tipos II y III, que se cree que está relacionada con la incapacidad de la proteína chaperona HP47 para desvincularse del colágeno tipo I, ya que para hacerlo necesita unirse a la proteína del lumen del RE que retiene el receptor 2 , codificada por KDELR2 . ^{[ 17 ]}

Dado el rápido ritmo de descubrimiento de nuevos tipos genéticos, es extremadamente probable que existan otros genes asociados con la osteogénesis imperfecta que aún no se hayan descrito. ^{[ 83 ]}^{: 491–492}

Genética

La osteogénesis imperfecta es un grupo de trastornos genéticos que causan fragilidad ósea. Presenta una alta heterogeneidad genética , es decir, muchas mutaciones genéticas diferentes dan lugar a conjuntos de síntomas observables ( fenotipos ) iguales o similares. ^{[ 84 ]}

Las principales causas del desarrollo de este trastorno son resultado de mutaciones en los genes COL1A1 y/o COL1A2 , responsables conjuntamente de la producción de colágeno tipo I. [ ^{85 ] Aproximadamente} el 90% de las personas con OI son heterocigotas para mutaciones en los genes COL1A1 o COL1A2 . ^{[ 86 ]} Existen varios factores biológicos que son consecuencia de la forma dominante de OI. Estos factores incluyen: estrés intracelular; mineralización tisular anormal; interacciones célula-célula anormales; interacciones célula- matriz anormales; una estructura de la matriz celular comprometida; e interacción anormal entre proteínas no colagenosas y colágeno. ^{[ 87 ]}

Investigaciones previas llevaron a creer que la OI era un trastorno autosómico dominante con pocas otras variaciones en los genomas. ^{[ 8 ]} Sin embargo, con la reducción del costo de la secuenciación de ADN a raíz del Proyecto Genoma Humano de 2003 , se han identificado formas autosómicas recesivas del trastorno. ^{[ 88 ]} Las formas recesivas de OI están fuertemente relacionadas con defectos en las chaperonas de colágeno responsables de la producción de procolágeno y el ensamblaje de las proteínas relacionadas. ^{[ 89 ]} Ejemplos de chaperonas de colágeno que son defectuosas en pacientes con formas recesivas de OI incluyen la chaperona HSP47 ( síndrome de Cole-Carpenter ) y FKBP65 . ^{[ 44 ]} Las mutaciones en estas chaperonas dan como resultado un patrón de plegamiento incorrecto en las proteínas de colágeno 1, lo que causa la forma recesiva del trastorno. ^{[ 44 ]} Existen tres tipos significativos de OI que son resultado de mutaciones en el complejo de prolil 3-hidroxilación del colágeno (componentes CRTAP, P3H1 y CyPB). ^{[ 44 ]} Estos componentes son responsables de la modificación del colágeno α1(l)Pro986. ^{[ 44 ]} Las mutaciones en otros genes como SP7 , SERPINF1 , TMEM38B y BMP1 también pueden conducir a proteínas y enzimas formadas de manera irregular que resultan en otros tipos recesivos de osteogénesis imperfecta. ^{[ 44 ]}

Los defectos en las proteínas factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) y proteína transmembrana inducida por interferón restringida al hueso (BRIL) son las causas de la osteogénesis imperfecta tipo V y VI. ^{[ 90 ]} Los defectos en estas proteínas conducen a una mineralización ósea defectuosa que causa los huesos frágiles característicos de la osteogénesis imperfecta. ^{[ 90 ]} Una mutación puntual en la región 5′ no traducida (5′ UTR) del gen IFITM5 , que codifica BRIL, está directamente relacionada con la OI tipo V. ^{[ 64 ]}^{[ 91 ]}

En el caso poco frecuente del tipo XIX, descubierto por primera vez en 2016, la OI se hereda como un trastorno genético ligado al cromosoma X , cuyos efectos perjudiciales resultan en última instancia de una mutación en el gen MBTPS2 . ^{[ 81 ]} La investigación genética continúa, y se desconoce cuándo se identificarán todas las causas genéticas de la OI, ya que el número de genes que deben analizarse para descartar el trastorno sigue aumentando. ^{[ 83 ]}^{: 491–492}

En un estudio de 37 familias, se encontró una probabilidad del 1,3 % de que la OI recurra en varios hermanos nacidos de dos padres no afectados; esta es una tasa mucho mayor de la que se esperaría si todas esas recurrencias fueran de novo . ^{[ 92 ]} La causa es el mosaicismo genético ; es decir, algunas o la mayoría de las células germinales de uno de los padres tienen una forma dominante de OI, pero no suficientes de sus células somáticas la tienen como para causar síntomas o discapacidad evidente en el padre; las diferentes células del padre tienen dos (o más) conjuntos de ADN ligeramente diferentes. ^{[ 92 ]}^{[ 5 ]}^{: 1513} Se ha observado clínicamente que aproximadamente el 5-10 % de los casos de OI tipos II y III son atribuibles al mosaicismo genético. ^{[ 1 ]}^{: 532}

Fisiopatología

Las personas con OI nacen con tejido conectivo defectuoso , nacen sin la capacidad de producirlo en cantidades suficientes o, en los tipos genéticos más raros, nacen con deficiencias en otros aspectos de la formación ósea, como las proteínas chaperonas , la vía de señalización Wnt , la proteína BRIL , etcétera. ^{[ 16 ]} En el tipo I, la estructura del colágeno en sí es normal, es solo su cantidad la que es baja. ^{[ 5 ]}^{: 1516} Los tipos II, III y IV suelen estar relacionados, pero no siempre, con una deficiencia de colágeno tipo I. [ ^{93 ] Una} posible deficiencia surge de una sustitución de aminoácidos de glicina por un aminoácido más voluminoso, como la alanina , en la estructura de triple hélice de la proteína de colágeno . Las cadenas laterales de aminoácidos más grandes conducen a efectos estéricos que crean una protuberancia en el complejo de colágeno, lo que a su vez influye tanto en la nanomecánica molecular como en la interacción entre moléculas , las cuales se ven comprometidas. ^[⁹⁴^]^[⁹⁵^]^[⁹⁶^] Dependiendo tanto de la ubicación de la sustitución como del aminoácido utilizado en su lugar, se observan diferentes efectos que explican la diversidad de tipos en OI a pesar de que los mismos dos genes de colágeno son responsables de la mayoría de los casos. ^[⁹⁵^]^[⁹⁶^]^[⁹⁷^] Los reemplazos de glicina por serina o cisteína se observan con menos frecuencia en OI tipo II fatal, mientras que los reemplazos por valina , ácido aspártico , ácido glutámico o arginina se observan con más frecuencia. ^[⁹⁵^]^[⁹⁶^]^[⁹⁸^]

A mayor escala, la relación entre las fibrillas de colágeno y los cristales de hidroxiapatita para formar hueso se altera, causando fragilidad. ^{[ 97 ]} Las fracturas óseas ocurren porque el estado de tensión dentro de las fibrillas de colágeno se altera en los lugares de las mutaciones, donde las fuerzas de cizallamiento localmente mayores conducen a la falla rápida de las fibrillas incluso con cargas moderadas porque se pierde el estado de tensión homogéneo que normalmente se encuentra en las fibrillas de colágeno sanas. ^{[ 94 ]} La OI es, por lo tanto, un fenómeno multiescala, donde los defectos en los niveles más pequeños de los tejidos (genéticos, nano, micro) se propagan en cadena para afectar el nivel macroscópico de los tejidos . ^{[ 94 ]}

Diagnóstico

El diagnóstico se basa generalmente en imágenes médicas , como radiografías simples , y en los síntomas. En la osteogénesis imperfecta (OI) grave, los signos en las imágenes médicas incluyen anomalías en todas las extremidades y la columna vertebral. ^{[ 99 ]} Dado que las radiografías suelen ser poco sensibles a la pérdida de densidad ósea comparativamente menor asociada con la OI tipo I, pueden ser necesarias exploraciones DEXA . ^{[ 5 ]}^{: 1514}

Un diagnóstico de OI puede confirmarse mediante análisis de ADN o de proteína de colágeno , pero en muchos casos, la aparición de fracturas óseas con poco traumatismo y la presencia de otras características clínicas como escleróticas azules son suficientes para un diagnóstico. Se puede realizar una biopsia de piel para determinar la estructura y cantidad de colágeno tipo I. Si bien las pruebas de ADN pueden confirmar el diagnóstico, no pueden excluirlo por completo porque no todas las mutaciones que causan OI aún se conocen y/o se analizan. ^{[ 83 ]}^{: 491–492} La OI tipo II a menudo se diagnostica mediante ecografía durante el embarazo, donde ya pueden ser visibles múltiples fracturas y otras características. En relación con el control, el hueso cortical de la OI muestra mayor porosidad, diámetro del canal y conectividad en la microtomografía computarizada. ^{[ 100 ]} La OI también puede detectarse antes del nacimiento mediante una técnica de prueba genética in vitro como la amniocentesis . ^{[ 101 ]}

Pruebas genéticas

Para determinar si existe osteogénesis imperfecta, se puede realizar la secuenciación genética de los genes problemáticos más comunes, COL1A1 , COL1A2 e IFITM5 ; ^{[ 102 ]} si no se encuentra ninguna mutación pero aún se sospecha de OI, se pueden analizar los otros 10+ genes conocidos que causan OI. ^{[ 16 ]} También se sugiere realizar pruebas de duplicación y deleción a los padres que sospechan que su hijo tiene OI. ^{[ 102 ]} La presencia de mutaciones con cambio de marco de lectura causadas por duplicaciones y deleciones es generalmente la causa de una mayor gravedad de la enfermedad. ^{[ 102 ]}

Diagnóstico diferencial

Un diagnóstico diferencial importante de OI es el maltrato infantil , ya que ambos pueden presentarse ante un clínico con múltiples fracturas en diversas etapas de curación. ^{[ 5 ]}^{: 1514} Diferenciarlos puede ser difícil, especialmente cuando no hay otras características típicas de OI presentes. ^{[ 1 ]}^{: 391} Esto puede convertirse en un problema en los tribunales; en los Estados Unidos, varios casos de maltrato infantil se resolvieron con la conclusión de que la osteogénesis imperfecta era la verdadera causa de las fracturas de un niño, lo que llevó a demandas que buscaban reparación como Alice Velasquez, et al. v. Estados Unidos . ^{[ 1 ]}^{: 391}^{[ 103 ]}

Otros diagnósticos diferenciales incluyen raquitismo y osteomalacia , ambos causados por desnutrición , así como síndromes raros del tejido esquelético/conectivo como el síndrome de Bruck , hipofosfatasia , geroderma osteodisplásico y síndrome de Ehlers-Danlos . ^{[ 5 ]}^{: 1513}^{[ 1 ]}^{: 253–256} También deben considerarse diversas formas de osteoporosis , como la osteoporosis iatrogénica , la osteoporosis juvenil idiopática , la osteoporosis por desuso y la osteoporosis relacionada con el ejercicio, cuando se sospecha de osteogénesis imperfecta (OI). ^{[ 1 ]}^{: 255–256}

Tratamiento

No existe cura para la osteogénesis imperfecta. ^{[ 10 ]} Mantener un estilo de vida saludable mediante el ejercicio y evitando fumar puede ayudar a prevenir fracturas. ^{[ 104 ]} El tratamiento puede incluir el cuidado de los huesos fracturados, analgésicos, fisioterapia , ayudas para la movilidad como aparatos ortopédicos o sillas de ruedas y cirugía. ^{[ 104 ]}

Evaluar el éxito o el fracaso del tratamiento puede ser difícil en pacientes con osteogénesis imperfecta (OI), ya que la disminución de las tasas de fracturas óseas podría ser simplemente una coincidencia. Si bien estas tasas se utilizan a menudo en estudios médicos para evaluar la eficacia del tratamiento, un estudio noruego con quince personas con OI enfatizó que consideran que los médicos deberían tener en cuenta al paciente en su totalidad y no solo las tasas de fracturas. ^{[ 105 ]}

atención de fracturas óseas agudas

Las fracturas óseas en personas con osteogénesis imperfecta se tratan de forma muy similar a como se tratan en la población general; el hueso con OI se cura al mismo ritmo que el hueso sin OI. ^{[ 1 ]}^{: 431} Se hace mayor hincapié en el uso de materiales ligeros para inmovilizar la fractura, ya que en los tipos moderados o graves de OI, el uso de yesos pesados , como los yesos de espica de cadera , puede causar fracturas en los huesos de los límites del yeso, así como osteopenia generalizada . ^{[ 1 ]}^{: 431} El yeso o férula ligero se reemplaza luego por una ortesis removible después de unas semanas y una vez que se observa evidencia de consolidación en la radiografía. ^{[ 1 ]}^{: 431} Para prevenir una pseudoartrosis o una mala unión , todas las fracturas deben inmovilizarse, incluso si la fractura parece trivial ( microfractura ), ^{[ 1 ]}^{: 439} ya que las personas con OI tienen un mayor riesgo de pseudoartrosis. ^{[ 1 ]}^{: 438}

Las infecciones óseas secundarias a fracturas se tratan a medida que se presentan con los antibióticos y antisépticos adecuados , como en la población general. ^{[ 1 ]}^{: 424}

Medicamentos

bisfosfonatos

En 1998, un ensayo observacional inicial demostró la eficacia del pamidronato intravenoso , un bisfosfonato que se había utilizado previamente en adultos para tratar la osteoporosis . En casos de osteogénesis imperfecta grave, este ensayo demostró que el pamidronato redujo el dolor óseo, previno nuevas fracturas vertebrales, remodeló cuerpos vertebrales previamente fracturados y redujo el número de fracturas de huesos largos. ^{[ 106 ]}

Aunque los bisfosfonatos orales son más convenientes y baratos, no se absorben tan bien, y los bisfosfonatos intravenosos son generalmente más efectivos, aunque esto está en estudio. Algunos estudios han encontrado que los bisfosfonatos orales e intravenosos, como el alendronato oral y el pamidronato intravenoso, son equivalentes. ^{[ 107 ]} En un ensayo doble ciego de 2013 en niños con OI leve, el risedronato oral aumentó las densidades minerales óseas y redujo las fracturas no vertebrales. Sin embargo, no disminuyó las nuevas fracturas vertebrales. ^{[ 108 ]}^{[ 109 ]} Una revisión Cochrane en 2016 concluyó que, aunque los bisfosfonatos parecen mejorar la densidad mineral ósea, no está claro si esto conduce a una reducción de las fracturas óseas o a una mejora en la calidad de vida de las personas con osteogénesis imperfecta. ^{[ 7 ]} Incluso en ensayos con hasta 125 niños, no se ha encontrado ningún vínculo causal entre los bisfosfonatos y la disminución de las tasas de fracturas; Los ensayos controlados con placebo tampoco pudieron demostrar que produjeran un aumento de la fuerza, del control motor o una disminución de los niveles de dolor. ^{[ 87 ]}

Los bisfosfonatos no son tan eficaces para aumentar la densidad mineral ósea de los adultos. ^{[ 22 ]}

Suplementos nutricionales

La OI es un trastorno genético y no se debe a una ingesta insuficiente de ninguna vitamina o mineral; la suplementación no puede curar la OI. Sin embargo, las personas con OI tienden a tener una deficiencia grave de vitamina D con tasas mucho más altas que la población general, y la causa de esto no se comprende bien. ^{[ 110 ]}^{[ 111 ]}^{[ 112 ]} Se cree que la gravedad de la deficiencia y la probabilidad de su aparición están relacionadas con la gravedad de la OI. ^{[ 111 ]} Se puede recomendar la suplementación con vitamina D, al menos hasta que los niveles de 25(OH)D ₃ en la sangre del paciente vuelvan a la normalidad. ^{[ 110 ]} La deficiencia de vitamina D también es preocupante, ya que puede disminuir el beneficio de los bisfosfonatos . ^{[ 110 ]}

Cirugía

Cualquier tipo de cirugía conlleva inherentemente mayores riesgos cuando se realiza en un paciente con osteogénesis imperfecta (OI, especialmente en casos moderados a graves). Las deformidades esqueléticas y la dentinogénesis imperfecta pueden dificultar el acceso a las vías respiratorias . ^{[ 1 ]}^{: 333} El uso y la retirada de la ventilación mecánica también resultan más difíciles de llevar a cabo en pacientes con OI. ^{[ 1 ]}^{: 333} Durante el procedimiento en sí o el proceso de cicatrización, el colágeno defectuoso en la OI puede provocar diátesis hemorrágicas . ^{[ 1 ]}^{: 333}

La seguridad de la anestesia también es una preocupación mayor entre los pacientes con OI, ^{[ 1 ]}^{: 333} con complicaciones anestésicas 5,6 veces más probables cuando el paciente tiene OI tipo III. ^{[ 113 ]} Una preocupación única de la anestesia en OI es la fractura perioperatoria : fracturas sufridas debido a las técnicas de transferencia del paciente y acceso a la vía aérea que, si bien son rutinarias cuando los huesos del paciente son fuertes, pueden causar lesiones en los huesos frágiles de OI. ^{[ 114 ]} Como ejemplo, debido a un informe de 1972 de una fractura de húmero por un manguito de esfigmomanómetro sufrida en un paciente con OI durante una cirugía, los protocolos de monitorización de la presión arterial a menudo se modifican para pacientes con OI, utilizándose manguitos de tamaño neonatal y configuraciones de máquinas incluso en adultos; ^{[ 115 ]}^{: ¶11.72} además, se prefiere la extremidad menos deformada del paciente para recibir el manguito. ^{[ 20 ]}^{: ¶14.23}

Varada

Punta de una varilla intramedular telescópica moderna de Fassier-Duval , fabricada por Pega Medical para su uso en osteogénesis imperfecta. ^{[ 116 ]}

El fémur derecho (2A) y la tibia (2B) de una niña de 10 años inmediatamente después de su cirugía de colocación de varilla, que consistió en la implantación del mismo tipo de varilla intramedular telescópica fotografiada a la izquierda. ^{[ 116 ]} Nótese la fragmentación ósea, un paso importante en el procedimiento, claramente visible en la radiografía del fémur.

Se pueden insertar quirúrgicamente varillas de metal en los huesos largos para mejorar su resistencia, un procedimiento desarrollado por Harold A. Sofield cuando era Jefe de Personal en los Hospitales Shriners para Niños de Chicago , un hospital que ofrece atención y cirugía ortopédica a niños independientemente de la capacidad de pago de sus familias. ^{[ 117 ]} Un gran número de niños con OI acudieron a Shriners, y Sofield experimentó con varios métodos para fortalecer sus huesos. ^{[ 118 ]} En 1959, junto con Edward A. Millar [ sic ] , Sofield escribió un artículo fundamental que describía una cirugía en tres partes que parecía radical en ese momento: romper los huesos con precisión ("fragmentación"), colocar los fragmentos óseos resultantes en línea recta ("realineación"), y luego colocar varillas de metal en los canales intramedulares de los huesos largos para estabilizarlos y fortalecerlos ("fijación de varillas"). ^[¹¹⁹^] Su tratamiento resultó útil para aumentar la movilidad de las personas con OI, y se ha adoptado en todo el mundo; se convirtió en el tratamiento quirúrgico estándar para la OI grave en 1979, año en el que David Sillence descubrió que aproximadamente dos tercios de los pacientes que encuestó con OI tipo III se habían sometido al menos a una cirugía de colocación de varillas . ^[⁴²^]^:¹⁰⁸

La cirugía de enclavamiento se realiza a menudo con la esperanza de que ofrezca una vía hacia la deambulación, caminar , a pacientes con OI moderada o grave. Una revisión de 2020 en The Journal of Bone and Joint Surgery ( JB&JS ) encontró que sigue siendo ampliamente popular: ≈ 2/3 de las personas con OI tipos III y IV (OI grave) se han sometido a algún tipo de cirugía de enclavamiento en sus vidas, a una edad media de 4 + 1/10 y 7 + 1/2 años respectivamente; ^[²⁵^]^:^{Tabla I una}posible explicación para una tendencia hacia la intervención temprana en el tipo III es que la mitad de los niños afectados no podían caminar en absoluto sin la cirugía, ya que sus extremidades estaban más arqueadas, por lo que se buscó la cirugía antes. ^[²⁵^]

In those with type III OI who had undergone rodding surgery, 79.5% had the femurs and tibias of both legs rodded.^[25]^{:Table I} The most common form of rods used are intramedullary (IM) rods, some of which, such as the Fassier–Duval IM rod, are telescoping, meaning that they are designed to grow as the child grows, in an attempt to avoid the necessity of revision surgeries.^[120] Telescoping IM rods are widely used,^[121] and the common Fassier–Duval IM rod is designed to be used to rod the femur, tibia, and humerus.^[122]^:1 The surgery involves breaking the long bones in between one and three (or more)^[121]^{:Figure 4} places, then fixing the rod alongside the bone to keep it straight.^[122]^:11

While telescoping IM rods are intended to grow along with both the femur and tibia in developing children; surgeons have a preference to use non-telescoping IM rods, such as Rush rods, in the tibia, which grows less comparatively—the JB&JS review found that while 69.7% of femurs were treated with telescoping IM rods, only 36.9% of tibiae were.^[25]^{:Table IV}

While the review in the JB&JS was able to correlate receiving rodding surgery with greater mobility across all types of OI, in patients with type IV, the surgery did not decrease the incidence of broken bones as compared to non-rodded patients—while type IV patients with rodded tibiae experienced 0.93 tibia fractures per year, patients with natural tibiae experienced only 0.81. However, in patients with type III, rodding surgery decreased the average number of tibia fractures per year from 0.84 to 0.57.^[25]^{:Table V}

Spinal

La fusión espinal puede realizarse como medida preventiva o para corregir la escoliosis existente , aunque la fragilidad inherente del hueso en la osteogénesis imperfecta (OI) hace que esta operación sea más compleja en pacientes con OI que en pacientes con escoliosis idiopática adolescente , pero con densidad ósea normal. ^{[ 123 ]} Sin embargo, a pesar de los riesgos, tres cirujanos ortopédicos de Nemours-duPont , especializados en intervenciones quirúrgicas para la osteogénesis imperfecta, recomiendan operar si la curva es mayor de 50° después de que el niño haya superado el pico de velocidad de crecimiento , ya que la curva de la columna vertebral puede seguir empeorando incluso en la edad adulta. ^{[ 13 ]}^{: 104}

Debido al riesgo que implica, los mismos cirujanos recomiendan que la cirugía para impresiones basilares e invaginaciones basilares solo se realice si la presión ejercida sobre la médula espinal y el tronco encefálico causa síntomas neurológicos reales. ^{[ 13 ]}^{: 106–107} Una vez que la invaginación basilar se vuelve sintomática, solo la cirugía puede detener o revertir la progresión de los déficits neurológicos . ^{[ 1 ]}^{: 345}

Fisioterapia

Generalmente se recomienda la fisioterapia ; sin embargo, se requieren protocolos individualizados debido a la variabilidad de la OI. ^{[ 1 ]}^{: 378} La fisioterapia se utiliza para fortalecer los músculos, mejorar la movilidad , aumentar la flexibilidad y ayudar con el mantenimiento del peso , aunque debe realizarse de manera suave para minimizar el riesgo de fractura ósea. ^{[ 1 ]}^{: 378} En personas con OI, el ejercicio a menudo incluye aeróbicos acuáticos , ejercicios de resistencia ligera y caminar, si el paciente puede. ^{[ 1 ]}^{: 378} Sin embargo, incluso en pacientes con OI leve, los deportes de contacto , así como las actividades que probablemente ejerzan una tensión innecesaria sobre las articulaciones, como saltar , están contraindicados debido a los riesgos que conllevan. ^{[ 1 ]}^{: 378}

Se recomienda a las personas con movilidad reducida que cambien de posición con regularidad a lo largo del día; a quienes pasan la mayor parte del día sentados en una silla de ruedas se les recomienda levantarse cada dos horas, como forma de ejercicio, para disminuir la rigidez y prevenir las úlceras por presión . ^{[ 1 ]}^{: 378}

Las personas con OI moderada a grave, que requieren dispositivos de movilidad asistida y vehículos adaptados , se enfrentan a importantes obstáculos para acceder a piscinas o gimnasios accesibles para sillas de ruedas ; es posible que no haya ninguno en su zona o que no tengan los medios para llegar hasta allí. ^{[ 1 ]}^{: 378} La obesidad puede ser más frecuente entre las personas con OI grave (especialmente después de los 20 años) y, en algunos casos, puede provocar un mayor deterioro de la movilidad. ^{[ 124 ]}^{[ 1 ]}^{: 371, 373}

La vibración de cuerpo entero en mesa basculante también puede utilizarse para aumentar la movilidad de pacientes con OI inmovilizados a largo plazo ( postrados en cama ); en al menos dos casos, ayudó a niños postrados en cama a poder sentarse erguidos. ^{[ 125 ]}^{[ 87 ]}

Dientes

Más de 1 de cada 2 personas con OI también tienen dentinogénesis imperfecta (DI), una anomalía congénita en la formación de la dentina , uno de los cuatro componentes principales del diente humano . ^{[ 126 ]} El tratamiento dental puede ser un desafío debido a las diversas deformidades, tanto esqueléticas como dentales, causadas por la OI. Los niños con OI deben acudir a una revisión dental tan pronto como les salgan los dientes ; esto puede minimizar la pérdida de estructura dental como resultado de la dentina anormal, y deben ser monitoreados regularmente para preservar sus dientes y su salud bucal. ^{[ 126 ]}

Muchas personas con OI reciben tratamiento con bisfosfonatos, y existen varias posibles complicaciones relacionadas con los procedimientos dentales, por ejemplo, la osteonecrosis de la mandíbula inducida por medicamentos (MRONJ). Sin embargo, en una revisión Cochrane de 2016 sobre la seguridad y eficacia de los bisfosfonatos para la OI, no se encontró ningún informe de MRONJ relacionada con bisfosfonatos en niños ni en adultos . ^{[ 7 ]}

En desarrollo

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales se han considerado durante mucho tiempo para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta (OI), pero hasta 2021, dicha terapia no había sido aprobada para la OI, ni en la Unión Europea ni en Estados Unidos. Por lo tanto, no está claro si son seguros o eficaces. Entre los anticuerpos monoclonales que se han estudiado se encuentran romosozumab (dirigido a la esclerostina , de Amgen ), fresolimumab ( TGF-β , Sanofi ), blosozumab (esclerostina, Lilly ) y setrusumab (esclerostina, desarrollado por Novartis ). ^{[ 127 ]}

Setrusumab, anteriormente conocido como BPS-804, es un anticuerpo monoclonal que se dirige a la esclerostina y se ha estudiado específicamente en OI más que cualquier otro. En el cuerpo, la esclerostina se une a los receptores LRP5 y LRP6 , lo que resulta en la inhibición de la vía de señalización Wnt . Esto disminuye la formación ósea y no es un problema cuando una persona tiene huesos sanos. ^{[ 128 ]} Sin embargo, se cree que disminuir la concentración de esclerostina en el cuerpo puede conducir a la formación de más hueso, y esa es la premisa de por qué los anticuerpos monoclonales que reducen las concentraciones de esclerostina producida naturalmente pueden ayudar a fortalecer el hueso OI. ^{[ 129 ]} Si bien setrusumab fue desarrollado por primera vez en la compañía farmacéutica Novartis, Novartis vendió sus derechos de patente del fármaco a Mereo Biopharma en 2015, que ha continuado su desarrollo junto con Ultragenyx . ^{[ 127 ]}^{[ 130 ]} En 2019, Mereo anunció que había concluido la recopilación de datos para su ensayo de fase II-B de setrusumab; el estudio se completó el 12 de noviembre de 2020. ^{[ 127 ]}^{[ 131 ]} A pesar de que los datos del ensayo no mostraron mejoras en la densidad ósea en las tomografías computarizadas cuantitativas (QCT) , su objetivo principal, sí hubo mejoras en las exploraciones de densitometría ósea (DXA) . ^{[ 132 ]} En un comunicado de prensa de septiembre de 2020, Mereo dijo que buscaba realizar un ensayo de fase III en 2021 y que había recibido la designación de Enfermedad Pediátrica Rara (RPD) por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). ^{[ 133 ]}

Romosozumab , que también es un anticuerpo monoclonal dirigido a la esclerostina, es un fármaco aprobado en EE. UU. y la UE para el tratamiento de la osteoporosis . El analista de la industria farmacéutica Evercore ha comentado que "podría eliminar la rentabilidad de setrusumab ", ya que romosozumab tiene un precio más bajo que un fármaco para una enfermedad rara, afirmando que será "vital" para los márgenes de beneficio de Ultragenyx demostrar que su setrusumab es más eficaz que romosozumab para la OI. ^{[ 127 ]} Un ensayo clínico que evalúa la eficacia de romosozumab en la OI comenzó en septiembre de 2020 y, a septiembre de 2021, continúa en curso. ^{[ 134 ]} Ultragenyx predice que sus ensayos de fase 2/3 para setrusumab se completarán en 2026. ^{[ 135 ]}^{[ 136 ]}

Prevención

As a genetic disorder, the mainstay of twenty-first-century prevention of osteogenesis imperfecta is based on preventing affected individuals from being born in the first place. Genetic counseling can help patients and their families determine what types of screening, if any, are right for their situation. Patients can consider preimplantation genetic diagnosis after in vitro fertilization to select fertilized embryos that are not affected.^[1]^:247–248 Common mutations which cause OI may be caught by exome sequencing and whole genome sequencing. If a pregnancy is already in progress, the procedure of amniocentesis may be undergone to see if the fetus is affected.^[1]^:247 If affected, it is up to the family to consider whether or not they want to terminate the pregnancy and try again—raising questions of medical ethics and a woman's right to choose.^[137]^[138]

Without intervention, patients with the most common mutations causing osteogenesis imperfecta have a 50% chance per gestation of passing on the disorder, as these mutations are inherited in an autosomal dominant pattern of Mendelian inheritance.^[1]^:247 Those with the rare autosomal recessive forms of OI have a 25% chance of passing on the disorder. Genetic testing of the affected members of the family can be used to determine which inheritance pattern applies.^[1]^:101

As OI type I may be difficult to detect in a newborn child, the cord blood of the child can be tested to determine if it has been passed on, if the family has already rejected the more invasive genetic screening methods.^[1]^:247 In more severe cases, the diagnosis may be able to be done via ultrasound, especially if OI is already a possibility.^[1]^:248 An ethical concern with prenatal screening for OI often arises when parents inquire as to how severely affected their child will be—such questions are as yet difficult to answer conclusively.^[1]^:382

Si una persona no afectada ya ha tenido un hijo con OI, existe una mayor probabilidad (aunque todavía bastante remota) de que sus futuros hijos tengan OI debido al mosaicismo genético . ^{[ 92 ]}^{[ 1 ]}^{: 100, 1513}

La crítica de los derechos de las personas con discapacidad al cribado prenatal de la osteogénesis imperfecta (OI), sostenida por algunos bioeticistas y algunas personas afectadas, la compara negativamente con la eugenesia , e incluso quienes no se oponen al aborto se oponen a los abortos selectivos por el motivo ético de que su existencia revela la creencia de que las vidas de las personas con OI son "menos valiosas y merecen menos la pena ser vividas". ^{[ 1 ]}^{: 388}

Pronóstico

El pronóstico de la osteogénesis imperfecta depende enteramente de su tipo (véase § Clasificación ).

Esperanza de vida

En la forma leve del trastorno, tipo I, la esperanza de vida de los pacientes es cercana a la de la población general. ^{[ 1 ]}^{: 461} En el tipo II, sin embargo, los pacientes rara vez viven más allá de los dos años y suelen morir en sus primeras semanas de vida. ^{[ 5 ]}^{: 1511} La evaluación de la esperanza de vida de los pacientes con los tipos III y IV es más compleja, ya que las elecciones de estilo de vida pueden causar lesiones traumáticas fatales que de otro modo no habrían ocurrido o no habrían sido fatales en la población general. Se cree que la esperanza de vida en la OI tipo IV es cercana a la normal, pero en el tipo III es menor que en la población general. ^{[ 48 ]}

Un estudio de 2016 de datos del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca encontró que en todos los tipos de OI, la mortalidad por todas las causas era tres veces mayor, lo que conllevaba una pérdida de alrededor de siete años en mujeres y nueve años en hombres. ^{[ 15 ]} Un estudio de 1996 publicado en el British Medical Journal encontró que la mortalidad en OI tipo III es significativamente mayor, con muchos pacientes que mueren entre los 20, 30 y 40 años; además, se encontró que los pacientes que sobreviven hasta los 10 años tienen una esperanza de vida más larga que los recién nacidos. ^{[ 139 ]}

Movilidad

Las personas adultas con osteogénesis imperfecta leve (tipo I) necesitan pocos equipos de adaptación , aunque en la infancia alcanzan los hitos del desarrollo motor con un retraso significativo en comparación con la población general. ^{[ 1 ]}^{: 477}

Con equipos adaptativos como muletas , sillas de ruedas motorizadas , férulas , extensores de alcance y/o modificaciones en el hogar, muchas personas con OI de moderada a grave pueden alcanzar o mantener un grado significativo de independencia . ^{[ 18 ]}^{[ 1 ]}^{: 488} Con tratamiento y fisioterapia, se espera que los niveles máximos de movilidad sean caminar sin ayuda en la comunidad para el tipo I, caminar en el hogar o hacer ejercicio para el tipo III, y caminar en el hogar o en la comunidad para el tipo IV; debido a la variabilidad de la OI entre individuos, la movilidad alcanzada varía y puede estar por debajo de este máximo esperado. ^{[ 1 ]}^{: 476}

Epidemiología

En Estados Unidos, se estima que la incidencia de osteogénesis imperfecta es de uno por cada 20 000 nacidos vivos. ^{[ 140 ]} Se estima que entre 20 000 y 50 000 personas están afectadas por OI en Estados Unidos. ^{[ 141 ]}

Los tipos más comunes son I, II, III y IV, mientras que el resto son muy raros. ^{[ 142 ]} El tipo I es el más común y se ha informado que es aproximadamente tres veces más común que el tipo II. La prevalencia de los tipos III y IV es menos segura. ^{[ 23 ]} En un estudio de 1989 en Dinamarca, se encontró que el tipo I comprendía el 71% de los casos y el tipo II el 12% de los casos, con otros tipos que comprendían el otro 17%. ^{[ 15 ]} En un estudio de 2015 en Suecia, el tipo I fue casi seis veces más común que el tipo III y casi cuatro veces más común que el tipo IV. ^{[ 24 ]}

La mayoría de las personas con OI la heredan de uno de sus padres, pero en muchos casos se trata de una mutación completamente nueva ( de novo o "esporádica") en la familia. En un estudio de pacientes con tipos de OI que permiten sobrevivir, el tipo III es el más frecuentemente de novo (85%), seguido del tipo IV (50%) y el tipo I (34%). ^{[ 6 ]}^{: Tabla 1}

Algunas poblaciones pueden tener una mayor incidencia de OI de la que se esperaría si tienen un número mayor que el promedio de portadores de las formas recesivas de la enfermedad. ^{[ 1 ]}^{: 20–21}^{[ 143 ]}

Historia

El Dr. Willem Vrolik (nacido en 1801) acuñó el término "osteogénesis imperfecta" en 1849. ^{[ 27 ]}^{: 683}

Se cree que Nicolas de Malebranche (nacido en 1638) fue la primera persona en intentar describir las características clínicas de la OI. ^{[ 27 ]}^{: 683}

Mientras que Vrolik describiría lo que ahora se conoce como OI tipo II, en 1833 el Dr. Jean Lobstein (nacido en 1777) fue el primero en describir lo que ahora se denomina OI tipo I. ^{[ 3 ]}^{: 347}

Esta afección, o sus variantes, ha recibido diversos nombres a lo largo de los años y en diferentes países; sin embargo, « osteogénesis imperfecta » ha sido el nombre más comúnmente aceptado desde finales del siglo XX. Entre las alternativas más frecuentes se encuentran « fragilitas ossium »; ^[²^] «síndrome de Ekman-Lobstein» y «síndrome de Vrolik», ambos epónimos ; y el término coloquial «enfermedad de los huesos frágiles». ^[¹^]

Primeros casos registrados

Se ha identificado OI en un infante egipcio antiguo momificado alrededor del año 1000 a. C., inicialmente descartado por los arqueólogos por contener los restos de un mono . ^{[ 144 ]}^{[ 145 ]}^{: 161} Se especula que el rey nórdico Ivar el Deshuesado , que vivió alrededor del año 800 d . C. , ^[¹⁴⁶^] también tuvo OI. ^[¹⁴⁷^]

A Nicolas de Malebranche se le suele atribuir ser la primera persona en describir las características físicas de la OI en su libro de 1688, La búsqueda de la verdad , en el que describe a un hombre que ha tenido sus "huesos rotos en los lugares donde estarían los de un asesino" durante toda su vida. Sin embargo, su descripción segura de la patología del trastorno, que crea lo que él denominó « enfants monstrueux » («niños monstruosos»), carece de fundamento científico; escribió que se debía a que la madre prenatalmente presenció una ejecución pública en la rueda de tortura . ^{[ 27 ]}^{: 683}^{[ 145 ]}^{: 165–168}^{[ 148 ]}

The earliest modern scientific studies of OI began in 1788 by Olof Jakob Ekman, who described the condition, which he termed "osteomalacia congenital", in his doctoral thesis and mentioned cases of it going back to 1678, all in the same family, through three generations.^[149] Ekman's description of the condition mentioned dwarfism, bone fragility, and bowing of the long bones.^[150]^:763 In 1831, Edmund Axmann gave a detailed description of it in himself and his two brothers, being the first to mention blue sclerae as a characteristic sign of OI.^[27]^:683Jean Lobstein first described the mild form of the condition, today known as type I, in 1833, calling it "osteopsathyrosis idiopathica".^[3]^:347

It was not until 1912 that hearing loss was positively recognized as a symptom of OI, first mentioned in a brief paper by the English physician Charles Allen Adair-Dighton.^[151]^[145]^:168–169

Of the term

Excerpts from Vrolik W (1849):

A drawing of the remains Vrolik examined while describing what he called "osteogenesis imperfecta".

The first appearance of "osteogenesis imperfecta" in print appears on the page afterwards.

Willem Vrolik, a Dutch anatomist who was also curator of the "Museum Vrolikianum", which made him privy to many specimens of bodies having birth defects, coined the term "osteogenesis imperfecta"^[27]^:683 in his bilingual Latin and Dutch language book on teratology, Illustrations of Human and Mammalian Embryogenesis, first published in 1849.^[152]

Se incluye una descripción de los restos de un lactante que padecía lo que ahora se conoce como OI tipo II perinatalmente fatal ^{[ 3 ]}^{: 347}^{[ 1 ]}^{: 5} (según se verificó en un reexamen de los restos realizado en 1998 por Baljet et al. ). ^{[ 153 ]} Los restos fueron entregados inicialmente al padre de Vrolik, quien no pudo comprenderlos. Vrolik describió huesos con mineralización deficiente, huesos largos arqueados y fracturas en diversos estados de curación. ^{[ 154 ]} Vrolik determinó correctamente que lo que él denominó OI en el lactante no era causado por raquitismo secundario, sino por una anomalía congénita que provocaba osteopenia primaria ; teorizó que esto se debía a una falta de "energía generativa intrínseca". ^{[ 153 ]}

De su clasificación

La clasificación de la OI también ha evolucionado a medida que ha mejorado la comprensión científica de la misma. Antes del advenimiento de las pruebas genéticas modernas, la OI se clasificaba en dos grandes grupos: osteogénesis imperfecta congénita y osteogénesis imperfecta tarda , una división propuesta por primera vez por el médico alemán E. Looser en 1906. ^{[ 2 ]}^{[ 155 ]} Congénita se utilizaba para describir los tipos clínicos modernos II, III y algunos casos de IV, en los que al nacer la afección era evidente, ya sea por el arqueamiento de las extremidades o por fracturas sufridas en el útero . ^{[ 42 ]} Tarda se utilizaba para clasificar el tipo moderno de OI I y algunos casos de tipo IV, en los que la fragilidad inherente de los huesos no se hacía evidente hasta mucho después del nacimiento. ^{[ 2 ]} La idea de que estas formas "tardías" y "prenatales" eran manifestaciones del mismo trastorno fue propuesta por primera vez en 1897 por Martin Benno Schmidt ; ^{[ 156 ]} para la década de 1950 este hecho estaba bien aceptado. ^{[ 3 ]}^{: 346}

Mientras tanto, el sistema moderno de cuatro tipos (I, II, III, IV) fue introducido en un artículo de David Sillence , Alison Senn y David Danks en el Journal of Medical Genetics en 1979, ^{[ 42 ]}^{[ 157 ]} y desde entonces se han convertido en términos estándar entre médicos, pacientes e investigadores. ^{[ 43 ]}^{[ 47 ]}^{[ 158 ]} Los tipos genéticos modernos (aquellos con números mayores que IV) han comenzado a usarse a medida que se han descubierto más y más formas de OI heredadas recesivamente desde el descubrimiento de la primera por Roy Morello et al. en 2006. ^{[ 46 ]}^{[ 8 ]}^{[ 67 ]} En 2010, el Grupo Internacional de Nomenclatura para Trastornos Constitucionales del Esqueleto (INCDS) "liberó" los tipos de Sillence de la referencia molecular , aceptando su nuevo papel clínico prioritario a raíz de lo que para ellos fue un aumento "sorprendente" en el número de causas genéticas de OI. ^{[ 158 ]}^{[ 47 ]}

En un artículo publicado en la Revista Anual de Genética en 2012, los Dres. Peter Byers y Shawna M. Pyott lamentaron cómo la ampliación del número de tipos para incluir tipos genéticos ha creado un sistema que " creció como Topsy ". ^{[ 83 ]}^{: 492} Sugieren que, de hecho, puede ser imposible crear un sistema que sea útil para los clínicos y que describa con precisión la causa genética de la osteogénesis imperfecta de una persona, ya que los intentos siempre priorizan un uso a expensas del otro. ^{[ 83 ]}^{: 492}

Sociedad y cultura

Se han realizado numerosas investigaciones médicas sobre las causas de la osteogénesis imperfecta, beneficiando no solo a quienes la padecen, sino también a la medicina en general. En los diez años transcurridos entre 2006 y 2016, los numerosos descubrimientos de mutaciones genéticas recesivas no relacionadas con el colágeno, que aún provocaban en quienes las presentaban los signos clínicos de la osteogénesis imperfecta, propiciaron importantes avances en la comprensión médica del proceso de desarrollo óseo saludable. ^{[ 8 ]}

Otros animales

En los perros, la osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad autosómica recesiva , lo que significa que los perros con dos copias del alelo se verán afectados. ^{[ 159 ]} Muchas organizaciones de razas y veterinarios ofrecen pruebas de OI para determinar si un perro es portador de la enfermedad. ^{[ 159 ]}^{[ 160 ]} Para prevenir la OI, no se debe criar con perros heterocigotos para esta enfermedad. ^{[ 160 ]}

Se han encontrado mutaciones naturales que causan OI en Golden Retrievers , Dachshunds y Beagles . También se ha identificado OI en peces cebra y ratones . ^{[ 161 ]}

Aunque los perros, ratones, peces y humanos no son genéticamente idénticos, algunos de estos modelos animales han sido reconocidos oficialmente para representar los distintos tipos de OI en humanos. Por ejemplo, los ratones homocigotos oim / oim experimentan fracturas óseas espontáneas, tamaño corporal pequeño y cifosis, lo que los convierte en un modelo de OI tipo III. Mientras tanto, los ratones heterocigotos oim ^/+ parecen normales, pero tienen huesos bastante más débiles que los ratones salvajes, lo que los convierte en un modelo de OI tipo I. ^{[ 161 ]}^{[ 162 ]} Al igual que en la OI humana, la ubicación en el gen que está mutado afecta la gravedad de la enfermedad resultante: el ratón G859C Col1a1 es un modelo de OI tipo II, ya que todos los ratones afectados mueren en el período perinatal. ^{[ 161 ]}

Las pruebas en animales con modelos animales identificados pueden conducir a terapias humanas para la OI. ^{[ 161 ]}

Notas explicativas

↑ Una mutación de OI también causa el síndrome combinado de Ehler-Danlos: "OIEDS1". ( Cabral, et al. 2005 , Rasmussen 2020 )
1 2 Cuando no se cita el año, la fuente es OMIM.
↑ Para referencias de genes para OI tipos VII+ , consulte la entrada de tipos en § Tipos definidos genéticamente .
↑ La causa genética no se determinó hasta 2012. ( Cho, et al. 2012 )

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Enlaces externos

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