Hispanopedia WikiLa quimioterapia (a menudo abreviada como quimo , a veces CTX y CTx ) es el tipo de tratamiento contra el cáncer que utiliza uno o más fármacos anticancerígenos ( agentes quimioterapéuticos o alquilantes ) en un régimen estándar . La quimioterapia puede administrarse con intención curativa (que casi siempre implica combinaciones de fármacos) o puede tener como objetivo prolongar la vida o reducir los síntomas ( quimioterapia paliativa ). La quimioterapia es una de las principales categorías de la disciplina médica dedicada específicamente a la farmacoterapia del cáncer , denominada oncología médica . [ 1 ] [ 2 ]
El término quimioterapia ahora significa el uso no específico de venenos intracelulares para inhibir la mitosis (división celular) o para inducir daño en el ADN (de modo que la reparación del ADN pueda potenciar la quimioterapia). [ 3 ] Este significado excluye los agentes más selectivos que bloquean las señales extracelulares ( transducción de señales ). Las terapias con objetivos moleculares o genéticos específicos, que inhiben las señales promotoras del crecimiento de las hormonas endocrinas clásicas (principalmente estrógenos para el cáncer de mama y andrógenos para el cáncer de próstata), ahora se denominan terapias hormonales . Otras inhibiciones de las señales de crecimiento, como las asociadas con las tirosina quinasas receptoras , son terapia dirigida .
El uso de fármacos (ya sea quimioterapia, terapia hormonal o terapia dirigida) constituye una terapia sistémica para el cáncer: se introducen en el torrente sanguíneo (el sistema) y, por lo tanto, pueden tratar el cáncer en cualquier parte del cuerpo. La terapia sistémica se suele combinar con otras terapias locales (tratamientos que actúan solo donde se aplican), como la radioterapia , la cirugía y la hipertermia .
Los agentes quimioterapéuticos tradicionales son citotóxicos al interferir con la división celular ( mitosis ), pero las células cancerosas varían ampliamente en su susceptibilidad a estos agentes. En gran medida, la quimioterapia puede considerarse una forma de dañar o estresar las células, lo que puede provocar la muerte celular si se inicia la apoptosis . Muchos de los efectos secundarios de la quimioterapia se deben al daño a las células normales que se dividen rápidamente y, por lo tanto, son sensibles a los fármacos antimitóticos: células de la médula ósea , el tracto digestivo y los folículos pilosos . Esto da lugar a los efectos secundarios más comunes de la quimioterapia: mielosupresión (disminución de la producción de células sanguíneas, y por consiguiente, inmunosupresión ), mucositis (inflamación del revestimiento del tracto digestivo) y alopecia (pérdida de cabello). Debido a su efecto sobre las células inmunitarias (especialmente los linfocitos), los fármacos quimioterapéuticos se utilizan a menudo en diversas enfermedades que resultan de una hiperactividad dañina del sistema inmunitario contra el propio organismo (la llamada autoinmunidad ). Entre ellas se incluyen la artritis reumatoide , el lupus eritematoso sistémico , la esclerosis múltiple , la vasculitis , la hipertensión maligna y muchas otras.
Estrategias de tratamiento
En la actualidad se utilizan diversas estrategias para la administración de fármacos quimioterapéuticos. La quimioterapia puede administrarse con intención curativa o con el objetivo de prolongar la vida o paliar los síntomas .
- La quimioterapia de inducción es el tratamiento de primera línea del cáncer con un fármaco quimioterapéutico. Este tipo de quimioterapia se utiliza con intención curativa. [ 1 ] [ 6 ] : 55–59
- La quimioterapia multimodal consiste en el uso de fármacos junto con otros tratamientos contra el cáncer , como la cirugía , la radioterapia o la terapia de hipertermia .
- Tras la remisión, se administra quimioterapia de consolidación para prolongar el tiempo libre de enfermedad y mejorar la supervivencia global. El fármaco administrado es el mismo que se utilizó para lograr la remisión. [ 6 ] : 55–59
- La quimioterapia de intensificación es idéntica a la quimioterapia de consolidación, pero se utiliza un fármaco diferente al de la quimioterapia de inducción. [ 6 ] : 55–59
- La quimioterapia combinada consiste en tratar a una persona con varios fármacos diferentes simultáneamente. Estos fármacos difieren en su mecanismo de acción y efectos secundarios. La principal ventaja es minimizar las posibilidades de que se desarrolle resistencia a cualquiera de ellos. Además, los fármacos suelen utilizarse en dosis más bajas, lo que reduce la toxicidad. [ 6 ] : 55–59 [ 7 ] : 17–18 [ 5 ]
- La quimioterapia neoadyuvante se administra antes de un tratamiento local, como la cirugía, y está diseñada para reducir el tamaño del tumor primario. [ 6 ] : 55–59 También se administra para cánceres con alto riesgo de enfermedad micrometastásica. [ 8 ] : 42
- La quimioterapia adyuvante se administra después de un tratamiento local (radioterapia o cirugía). Puede utilizarse cuando hay poca evidencia de cáncer, pero existe riesgo de recurrencia. [ 6 ] : 55–59 También es útil para eliminar las células cancerosas que se han diseminado a otras partes del cuerpo. Estas micrometástasis pueden tratarse con quimioterapia adyuvante y pueden reducir las tasas de recaída causadas por estas células diseminadas. [ 9 ]
- La quimioterapia de mantenimiento es un tratamiento repetido de dosis bajas para prolongar la remisión. [ 5 ] [ 6 ] : 55–59
- La quimioterapia de rescate o paliativa se administra sin intención curativa, sino simplemente para disminuir la carga tumoral y aumentar la esperanza de vida. En general, se espera un mejor perfil de toxicidad para estos regímenes. [ 6 ] : 55–59
Todos los regímenes de quimioterapia requieren que el receptor sea capaz de someterse al tratamiento. El estado funcional se utiliza a menudo como medida para determinar si una persona puede recibir quimioterapia o si se requiere una reducción de la dosis. Dado que solo una fracción de las células de un tumor muere con cada tratamiento ( muerte fraccionada ), se deben administrar dosis repetidas para continuar reduciendo el tamaño del tumor. [ 10 ] Los regímenes de quimioterapia actuales aplican el tratamiento farmacológico en ciclos, y la frecuencia y duración de los tratamientos están limitadas por la toxicidad. [ 11 ]
Eficacia
La eficacia de la quimioterapia depende del tipo de cáncer y de su estadio. La eficacia general varía desde ser curativa para algunos cánceres, como algunas leucemias , [ 2 ] [ 12 ] hasta ser ineficaz, como en algunos tumores cerebrales , [ 13 ] o innecesaria en otros, como la mayoría de los cánceres de piel no melanoma . [ 14 ]
Dosificación
La dosificación de la quimioterapia puede ser difícil: si la dosis es demasiado baja, será ineficaz contra el tumor, mientras que, con dosis excesivas, la toxicidad ( efectos secundarios ) será intolerable para la persona que la recibe. [ 4 ] El método estándar para determinar la dosis de quimioterapia se basa en el área de superficie corporal (ASC) calculada . El ASC se calcula generalmente con una fórmula matemática o un nomograma , utilizando el peso y la altura del receptor, en lugar de mediante la medición directa del área corporal. Esta fórmula se derivó originalmente en un estudio de 1916 y trató de traducir las dosis de medicamentos establecidas con animales de laboratorio a dosis equivalentes para humanos. [ 15 ] El estudio solo incluyó nueve sujetos humanos. [ 16 ] Cuando se introdujo la quimioterapia en la década de 1950, la fórmula del ASC se adoptó como el estándar oficial para la dosificación de quimioterapia por falta de una mejor opción. [ 17 ] [ 18 ]
La validez de este método para calcular dosis uniformes ha sido cuestionada porque la fórmula solo toma en cuenta el peso y la altura del individuo. La absorción y eliminación de fármacos están influenciadas por múltiples factores, incluyendo edad, sexo, metabolismo, estado de la enfermedad, función orgánica, interacciones entre fármacos, genética y obesidad, que tienen impactos importantes en la concentración real del fármaco en el torrente sanguíneo de la persona. [ 17 ] [ 19 ] [ 20 ] Como resultado, hay una alta variabilidad en la concentración sistémica de fármacos de quimioterapia en personas dosificadas por BSA, y se ha demostrado que esta variabilidad es más de diez veces para muchos fármacos. [ 16 ] [ 21 ] En otras palabras, si dos personas reciben la misma dosis de un fármaco determinado basada en BSA, la concentración de ese fármaco en el torrente sanguíneo de una persona puede ser 10 veces mayor o menor en comparación con la de la otra persona. [ 21 ] Esta variabilidad es típica con muchos fármacos de quimioterapia dosificados por BSA y, como se muestra a continuación, se demostró en un estudio de 14 fármacos de quimioterapia comunes. [ 16 ]
El resultado de esta variabilidad farmacocinética entre las personas es que muchas personas no reciben la dosis correcta para lograr una eficacia óptima del tratamiento con efectos secundarios tóxicos minimizados. Algunas personas reciben una sobredosis, mientras que otras reciben una infradosis. [ 17 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] Por ejemplo, en un ensayo clínico aleatorizado, los investigadores encontraron que el 85 % de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con 5-fluorouracilo (5-FU) no recibieron la dosis terapéutica óptima cuando se dosificó según el estándar de BSA: el 68 % recibió una infradosis y el 17 % una sobredosis. [ 22 ]
Ha habido controversia sobre el uso de la superficie corporal (BSA) para calcular las dosis de quimioterapia en personas obesas . [ 26 ] Debido a su mayor superficie corporal, los médicos a menudo reducen arbitrariamente la dosis prescrita por la fórmula de la superficie corporal por temor a una sobredosis . [ 26 ] En muchos casos, esto puede resultar en un tratamiento subóptimo. [ 26 ]
Varios estudios clínicos han demostrado que cuando la dosificación de la quimioterapia se individualiza para lograr una exposición sistémica óptima al fármaco, los resultados del tratamiento mejoran y los efectos secundarios tóxicos se reducen. [ 22 ] [ 24 ] En el estudio clínico de 5-FU citado anteriormente, las personas cuya dosis se ajustó para lograr una exposición objetivo predeterminada obtuvieron una mejora del 84 % en la tasa de respuesta al tratamiento y una mejora de seis meses en la supervivencia global (SG) en comparación con aquellas dosificadas según la superficie corporal (SC). [ 22 ]
En el mismo estudio, los investigadores compararon la incidencia de toxicidades comunes de grado 3/4 asociadas con 5-FU entre las personas con dosis ajustada y las personas con dosis ajustada según la superficie corporal (BSA). [ 22 ] La incidencia de grados debilitantes de diarrea se redujo del 18 % en el grupo con dosis ajustada según la BSA al 4 % en el grupo con dosis ajustada y se eliminaron los efectos secundarios hematológicos graves. [ 22 ] Debido a la menor toxicidad, los pacientes con dosis ajustada pudieron ser tratados durante períodos de tiempo más prolongados. [ 22 ] Las personas con dosis ajustada según la BSA fueron tratadas durante un total de 680 meses, mientras que las personas en el grupo con dosis ajustada fueron tratadas durante un total de 791 meses. [ 22 ] Completar el curso del tratamiento es un factor importante para lograr mejores resultados del tratamiento.
Se obtuvieron resultados similares en un estudio con personas con cáncer colorrectal tratadas con el popular régimen FOLFOX . [ 24 ] La incidencia de diarrea grave se redujo del 12 % en el grupo de pacientes con dosis ajustada a la superficie corporal al 1,7 % en el grupo con dosis ajustada, y la incidencia de mucositis grave se redujo del 15 % al 0,8 %. [ 24 ]
El estudio FOLFOX también demostró una mejora en los resultados del tratamiento. [ 24 ] La respuesta positiva aumentó del 46 % en el grupo con dosis ajustada a la superficie corporal al 70 % en el grupo con dosis ajustada. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) mejoraron en seis meses en el grupo con dosis ajustada. [ 24 ]
Un enfoque que puede ayudar a los médicos a individualizar la dosificación de la quimioterapia consiste en medir los niveles del fármaco en el plasma sanguíneo a lo largo del tiempo y ajustar la dosis según una fórmula o algoritmo para lograr una exposición óptima. Con una exposición objetivo establecida para optimizar la eficacia del tratamiento con una toxicidad mínima, la dosificación puede personalizarse para alcanzar la exposición objetivo y obtener resultados óptimos para cada persona. Dicho algoritmo se utilizó en los ensayos clínicos citados anteriormente y dio como resultado una mejora significativa en los resultados del tratamiento. [ 27 ]
Los oncólogos ya están individualizando la dosificación de algunos fármacos contra el cáncer en función de la exposición. La dosificación de carboplatino [ 28 ] : 4 y busulfán [ 29 ] [ 30 ] se basa en los resultados de análisis de sangre para calcular la dosis óptima para cada persona. También se dispone de análisis de sangre sencillos para la optimización de la dosis de metotrexato , [ 31 ] 5-FU, paclitaxel y docetaxel . [ 32 ] [ 33 ]
El nivel de albúmina sérica inmediatamente antes de la administración de quimioterapia es un predictor pronóstico independiente de supervivencia en varios tipos de cáncer. [ 34 ]
Tipos
Agentes alquilantes
Los agentes alquilantes son el grupo más antiguo de quimioterápicos en uso actualmente. Derivados originalmente del gas mostaza utilizado en la Primera Guerra Mundial , ahora existen muchos tipos de agentes alquilantes en uso. [ 4 ] Se denominan así por su capacidad de alquilar muchas moléculas, incluidas proteínas , ARN y ADN . Esta capacidad de unirse covalentemente al ADN a través de su grupo alquilo es la causa principal de sus efectos anticancerígenos. [ 36 ] El ADN está formado por dos cadenas y las moléculas pueden unirse dos veces a una cadena de ADN (enlace cruzado intracadena) o una vez a ambas cadenas (enlace cruzado intercadena). Si la célula intenta replicar el ADN entrecruzado durante la división celular , o intenta repararlo, las cadenas de ADN pueden romperse. Esto conduce a una forma de muerte celular programada llamada apoptosis . [ 35 ] [ 37 ] Los agentes alquilantes actúan en cualquier punto del ciclo celular y, por lo tanto, se conocen como fármacos independientes del ciclo celular. Por esta razón, el efecto sobre la célula depende de la dosis; la fracción de células que mueren es directamente proporcional a la dosis del fármaco. [ 38 ]
Los subtipos de agentes alquilantes son las mostazas nitrogenadas , nitrosoureas , tetrazinas , aziridinas , [ 39 ] cisplatinos y derivados, y agentes alquilantes no clásicos. Las mostazas nitrogenadas incluyen mecloretamina , ciclofosfamida , melfalán , clorambucilo , ifosfamida y busulfán . Las nitrosoureas incluyen N-nitroso-N-metilurea (NMU), carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) y semustina (MeCCNU), fotemustina y estreptozotocina (STZ). Las tetrazinas incluyen dacarbazina , mitozolomida y temozolomida . Las aziridinas incluyen tiotepa , mitomicina y diaziquona (AZQ). El cisplatino y sus derivados incluyen cisplatino , carboplatino y oxaliplatino . [ 36 ] [ 37 ] Alteran la función celular al formar enlaces covalentes con los grupos amino , carboxilo , sulfhidrilo y fosfato en moléculas biológicamente importantes. [ 40 ] Entre los agentes alquilantes no clásicos se incluyen la procarbazina y la hexametilmelamina. [ 36 ] [ 37 ]
Antimetabolitos
Los antimetabolitos son un grupo de moléculas que impiden la síntesis de ADN y ARN. Muchos de ellos tienen una estructura similar a la de los componentes básicos del ADN y el ARN. Estos componentes básicos son los nucleótidos ; una molécula compuesta por una nucleobase , un azúcar y un grupo fosfato . Las nucleobases se dividen en purinas ( guanina y adenina ) y pirimidinas ( citosina , timina y uracilo ). Los antimetabolitos se asemejan a las nucleobases o a los nucleósidos (un nucleótido sin el grupo fosfato), pero tienen grupos químicos alterados . [ 41 ] Estos fármacos ejercen su efecto bloqueando las enzimas necesarias para la síntesis de ADN o incorporándose al ADN o al ARN. Al inhibir las enzimas implicadas en la síntesis de ADN, impiden la mitosis porque el ADN no puede duplicarse. Además, tras la incorporación errónea de estas moléculas al ADN, puede producirse daño en el ADN e inducirse la muerte celular programada ( apoptosis ). A diferencia de los agentes alquilantes, los antimetabolitos dependen del ciclo celular. Esto significa que solo actúan durante una fase específica del ciclo celular, en este caso la fase S (la fase de síntesis de ADN). Por esta razón, a una dosis determinada, el efecto se estabiliza y, proporcionalmente, no se produce más muerte celular con dosis mayores. Los subtipos de antimetabolitos son los antifolatos , las fluoropirimidinas, los análogos de desoxinucleósidos y las tiopurinas . [ 36 ] [ 41 ]
Los antifolatos incluyen metotrexato y pemetrexed . El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa (DHFR), una enzima que regenera tetrahidrofolato a partir de dihidrofolato . Cuando la enzima es inhibida por el metotrexato, los niveles celulares de coenzimas de folato disminuyen. Estas son necesarias para la producción de timidilato y purina, que son esenciales para la síntesis de ADN y la división celular. [ 6 ] : 55–59 [ 7 ] : 11 El pemetrexed es otro antimetabolito que afecta la producción de purina y pirimidina, y por lo tanto también inhibe la síntesis de ADN. Inhibe principalmente la enzima timidilato sintasa , pero también tiene efectos sobre la DHFR, la aminoimidazol carboxamida ribonucleótido formiltransferasa y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa . [ 42 ] Las fluoropirimidinas incluyen fluorouracilo y capecitabina . El fluorouracilo es un análogo de nucleobase que se metaboliza en las células para formar al menos dos productos activos: 5-fluorouridina monofosfato (FUMP) y 5-fluoro-2'-desoxiuridina 5'-fosfato (fdUMP). El FUMP se incorpora al ARN y el fdUMP inhibe la enzima timidilato sintasa; ambos procesos conducen a la muerte celular. [ 7 ] : 11 La capecitabina es un profármaco del 5-fluorouracilo que se degrada en las células para producir el fármaco activo. [ 43 ] Los análogos de desoxinucleósidos incluyen citarabina , gemcitabina , decitabina , azacitidina , fludarabina , nelarabina , cladribina , clofarabina y pentostatina . Las tiopurinas incluyen tioguanina y mercaptopurina . [ 36 ] [ 41 ]
Agentes antimicrotúbulos
Los agentes antimicrotúbulos , también conocidos como inhibidores mitóticos o fármacos antimitóticos, son sustancias químicas derivadas de plantas que bloquean la división celular al impedir la función de los microtúbulos . Los microtúbulos son una importante estructura celular compuesta por dos proteínas, la α-tubulina y la β-tubulina . Son estructuras huecas en forma de varilla que son necesarias para la división celular, entre otras funciones celulares. [ 44 ] Los microtúbulos son estructuras dinámicas, lo que significa que están permanentemente en un estado de ensamblaje y desensamblaje. Los alcaloides de la vinca y los taxanos son los dos grupos principales de agentes antimicrotúbulos, y aunque ambos grupos de fármacos causan disfunción de los microtúbulos, sus mecanismos de acción son completamente opuestos: los alcaloides de la vinca impiden el ensamblaje de los microtúbulos, mientras que los taxanos impiden su desensamblaje. Al hacerlo, pueden inducir una catástrofe mitótica en las células cancerosas. [ 45 ] Posteriormente, se produce una detención del ciclo celular, que induce la muerte celular programada ( apoptosis ). [ 36 ] [ 46 ] Estos fármacos también pueden afectar el crecimiento de los vasos sanguíneos , un proceso esencial que los tumores utilizan para crecer y metastatizar. [ 46 ]
Los alcaloides de la vinca se derivan de la vinca de Madagascar , Catharanthus roseus , [ 47 ] [ 48 ] anteriormente conocida como Vinca rosea . Se unen a sitios específicos de la tubulina, inhibiendo su ensamblaje en microtúbulos. Los alcaloides de la vinca originales son productos naturales que incluyen la vincristina y la vinblastina . [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Tras el éxito de estos fármacos, se produjeron alcaloides de la vinca semisintéticos : vinorelbina (utilizada en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas [ 51 ] [ 53 ] [ 54 ] ), vindesina y vinflunina . [ 46 ] Estos fármacos son específicos del ciclo celular . Se unen a las moléculas de tubulina en la fase S y previenen la correcta formación de microtúbulos necesaria para la fase M. [ 38 ]
Los taxanos son fármacos naturales y semisintéticos. El primer fármaco de esta clase, el paclitaxel , se extrajo originalmente del Taxus brevifolia , el tejo del Pacífico. Actualmente, este fármaco y otro de la misma clase, el docetaxel , se producen semisintéticamente a partir de una sustancia química presente en la corteza de otro árbol de la familia de los tejos, el Taxus baccata . [ 55 ]
La podofilotoxina es un lignano antineoplásico que se obtiene principalmente del podofilo americano ( Podophyllum peltatum ) y del podofilo del Himalaya ( Sinopodophyllum hexandrum ). Posee actividad antimicrotúbulo y su mecanismo es similar al de los alcaloides de la vinca , ya que se unen a la tubulina, inhibiendo la formación de microtúbulos. La podofilotoxina se utiliza para producir otros dos fármacos con mecanismos de acción diferentes: etopósido y tenipósido . [ 56 ] [ 57 ]
inhibidores de la topoisomerasa
Los inhibidores de la topoisomerasa son fármacos que afectan la actividad de dos enzimas: la topoisomerasa I y la topoisomerasa II . Cuando la doble hélice del ADN se desenrolla, por ejemplo, durante la replicación o la transcripción del ADN , el ADN adyacente no abierto se enrolla con mayor fuerza (superenrollamiento), como si se abriera el centro de una cuerda retorcida. La tensión causada por este efecto se ve parcialmente facilitada por las enzimas topoisomerasas. Estas producen rupturas de una o dos hebras en el ADN, reduciendo la tensión en la hebra. Esto permite que el desenrollamiento normal del ADN ocurra durante la replicación o la transcripción. La inhibición de la topoisomerasa I o II interfiere con ambos procesos. [ 58 ] [ 59 ]
Dos inhibidores de la topoisomerasa I, irinotecán y topotecán , se derivan semisintéticamente de la camptotecina , que se obtiene del árbol ornamental chino Camptotheca acuminata . [ 38 ] Los fármacos que actúan sobre la topoisomerasa II se pueden dividir en dos grupos. Los inhibidores de la topoisomerasa II provocan un aumento de los niveles de enzimas unidas al ADN. Esto impide la replicación y transcripción del ADN, causa roturas en la cadena de ADN y conduce a la muerte celular programada ( apoptosis ). Estos agentes incluyen etopósido , doxorrubicina , mitoxantrona y tenipósido . El segundo grupo, los inhibidores catalíticos, son fármacos que bloquean la actividad de la topoisomerasa II y, por lo tanto, impiden la síntesis y traducción del ADN porque este no puede desenrollarse correctamente. Este grupo incluye novobiocina , merbarona y aclarubicina , que también tienen otros mecanismos de acción importantes. [ 60 ]
antibióticos citotóxicos
Los antibióticos citotóxicos constituyen un grupo diverso de fármacos con distintos mecanismos de acción. Su característica común en la quimioterapia es que interrumpen la división celular . El subgrupo más importante lo conforman las antraciclinas y las bleomicinas ; otros ejemplos destacados incluyen la mitomicina C y la actinomicina . [ 61 ]
Entre las antraciclinas, la doxorrubicina y la daunorrubicina fueron las primeras y se obtuvieron de la bacteria Streptomyces peucetius . [ 62 ] Los derivados de estos compuestos incluyen la epirrubicina y la idarrubicina . Otros fármacos de uso clínico en el grupo de las antraciclinas son la pirarrubicina , la aclarubicina y la mitoxantrona . [ 63 ] Los mecanismos de las antraciclinas incluyen la intercalación del ADN (las moléculas se insertan entre las dos hebras del ADN), la generación de radicales libres altamente reactivos que dañan las moléculas intercelulares y la inhibición de la topoisomerasa. [ 64 ]
La actinomicina es una molécula compleja que se intercala en el ADN y previene la síntesis de ARN . [ 65 ]
La bleomicina, un glicopéptido aislado de Streptomyces verticillus , también se intercala en el ADN, pero produce radicales libres que lo dañan. Esto ocurre cuando la bleomicina se une a un ion metálico , se reduce químicamente y reacciona con el oxígeno . [ 66 ] [ 6 ] : 87
La mitomicina es un antibiótico citotóxico con la capacidad de alquilar el ADN. [ 67 ]
Entrega
La mayoría de los tratamientos de quimioterapia se administran por vía intravenosa , aunque algunos fármacos pueden administrarse por vía oral (p. ej., melfalán , busulfán , capecitabina ). Según una revisión sistemática reciente (2016), las terapias orales presentan desafíos adicionales para que los pacientes y los equipos de atención mantengan y fomenten la adherencia a los planes de tratamiento. [ 68 ]
Existen numerosos métodos intravenosos para la administración de fármacos, conocidos como dispositivos de acceso vascular. Entre ellos se incluyen el dispositivo de infusión con aletas , el catéter venoso periférico , el catéter de línea media, el catéter central de inserción periférica (PICC), el catéter venoso central y el puerto implantable . Estos dispositivos tienen diferentes aplicaciones en cuanto a la duración del tratamiento de quimioterapia, el método de administración y el tipo de agente quimioterapéutico. [ 7 ] : 94–95
Dependiendo de la persona, el cáncer, el estadio del cáncer, el tipo de quimioterapia y la dosis, la quimioterapia intravenosa puede administrarse de forma ambulatoria o con hospitalización . Para la administración continua, frecuente o prolongada de quimioterapia intravenosa, se pueden insertar quirúrgicamente varios sistemas en el sistema vascular para mantener el acceso. [ 7 ] : 113–118 Los sistemas comúnmente utilizados son la línea Hickman , el Port-a-Cath y la línea PICC . Estos tienen un menor riesgo de infección, son mucho menos propensos a la flebitis o la extravasación y eliminan la necesidad de la inserción repetida de cánulas periféricas. [ 69 ]
La perfusión aislada de extremidades (frecuentemente utilizada en el melanoma ) [ 70 ] o la infusión aislada de quimioterapia en el hígado [ 71 ] o el pulmón se han utilizado para tratar algunos tumores. El objetivo principal de estos enfoques es administrar una dosis muy alta de quimioterapia a los sitios tumorales sin causar un daño sistémico abrumador. [ 72 ] Estos enfoques pueden ayudar a controlar metástasis solitarias o limitadas, pero por definición no son sistémicos y, por lo tanto, no tratan metástasis distribuidas o micrometástasis .
Las quimioterapias tópicas, como el 5-fluorouracilo , se utilizan para tratar algunos casos de cáncer de piel no melanoma . [ 73 ]
Si el cáncer afecta al sistema nervioso central o presenta enfermedad meníngea, se puede administrar quimioterapia intratecal . [ 4 ]
Efectos adversos
Las técnicas quimioterapéuticas presentan diversos efectos secundarios que dependen del tipo de medicamentos utilizados. Los medicamentos más comunes afectan principalmente a las células de división rápida del organismo, como las células sanguíneas y las que recubren la boca, el estómago y los intestinos. Las toxicidades iatrogénicas relacionadas con la quimioterapia pueden ocurrir de forma aguda tras su administración, en cuestión de horas o días, o de forma crónica, de semanas a años. [ 6 ] : 265
Inmunosupresión y mielosupresión
Prácticamente todos los regímenes quimioterapéuticos pueden causar depresión del sistema inmunitario , a menudo paralizando la médula ósea y provocando una disminución de los glóbulos blancos , los glóbulos rojos y las plaquetas . La anemia y la trombocitopenia pueden requerir transfusiones de sangre . La neutropenia (una disminución del recuento de granulocitos neutrófilos por debajo de 0,5 mil millones/ litro ) puede mejorar con G-CSF sintético ( factor estimulante de colonias de granulocitos , por ejemplo, filgrastim , lenograstim , efbemalenograstim alfa ). [ 74 ]
En casos de mielosupresión muy severa , que se presenta en algunos regímenes, casi todas las células madre de la médula ósea (células que producen glóbulos blancos y rojos ) se destruyen, lo que hace necesarios trasplantes de médula ósea alogénicos o autólogos . (En los trasplantes autólogos, las células se extraen del paciente antes del tratamiento, se multiplican y luego se reinyectan; en los trasplantes alogénicos , la fuente es un donante). Sin embargo, algunas personas desarrollan enfermedades debido a esta alteración de la médula ósea. [ 75 ]
Aunque se anima a las personas que reciben quimioterapia a lavarse las manos, evitar a las personas enfermas y tomar otras medidas para reducir las infecciones, alrededor del 85% de las infecciones se deben a microorganismos que ocurren naturalmente en el tracto gastrointestinal de la persona (incluida la cavidad oral ) y la piel. [ 76 ] : 130 Se recomienda la evaluación y el tratamiento dental antes de la quimioterapia citotóxica para reducir el riesgo de infecciones orales y sistémicas durante la fase neutropénica . [ 77 ] Esta complicación puede manifestarse como infecciones sistémicas, como la sepsis , o como brotes localizados, como el herpes simple , el herpes zóster u otros miembros de Herpesviridea . [ 78 ] El riesgo de enfermedad y muerte puede reducirse tomando antibióticos comunes como las quinolonas o trimetoprima/sulfametoxazol antes de que aparezca cualquier fiebre o signo de infección. [ 79 ] Las quinolonas muestran una profilaxis eficaz principalmente con el cáncer hematológico. [ 79 ] Sin embargo, en general, por cada cinco personas inmunodeprimidas tras la quimioterapia que toman un antibiótico, se puede prevenir una fiebre; por cada 34 que toman un antibiótico, se puede prevenir una muerte. [ 79 ] A veces, los tratamientos de quimioterapia se posponen porque el sistema inmunitario está suprimido a un nivel críticamente bajo.
En Japón , el gobierno ha aprobado el uso de algunos hongos medicinales como Trametes versicolor para contrarrestar la depresión del sistema inmunitario en personas sometidas a quimioterapia. [ 80 ]
Trilaciclib es un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 aprobado para la prevención de la mielosupresión causada por la quimioterapia. El fármaco se administra antes de la quimioterapia para proteger la función de la médula ósea. [ 81 ]
enterocolitis neutropénica
Debido a la supresión del sistema inmunitario, la enterocolitis neutropénica (tiflitis) es una "complicación gastrointestinal potencialmente mortal de la quimioterapia". [ 82 ] La tiflitis es una infección intestinal que puede manifestarse a través de síntomas como náuseas , vómitos , diarrea , distensión abdominal , fiebre , escalofríos o dolor y sensibilidad abdominal . [ 83 ]
La tiflitis es una emergencia médica . Tiene un pronóstico muy desfavorable y suele ser mortal a menos que se reconozca rápidamente y se trate de forma agresiva. [ 84 ] El éxito del tratamiento depende del diagnóstico precoz, basado en un alto índice de sospecha y el uso de la tomografía computarizada, el tratamiento no quirúrgico para los casos no complicados y, en ocasiones, la hemicolectomía derecha electiva para prevenir la recurrencia. [ 84 ]
Malestar gastrointestinal
Las náuseas , los vómitos , la anorexia , la diarrea , los calambres abdominales y el estreñimiento son efectos secundarios comunes de los medicamentos quimioterapéuticos que destruyen las células de rápida división. [ 85 ] La desnutrición y la deshidratación pueden ocurrir cuando el receptor no come ni bebe lo suficiente, o cuando vomita con frecuencia debido a daños gastrointestinales. Esto puede resultar en una rápida pérdida de peso o, en ocasiones, en un aumento de peso, si la persona come demasiado para aliviar las náuseas o la acidez estomacal. El aumento de peso también puede ser causado por algunos medicamentos esteroides. Estos efectos secundarios a menudo se pueden reducir o eliminar con medicamentos antieméticos . La evidencia de baja certeza también sugiere que los probióticos pueden tener un efecto preventivo y terapéutico sobre la diarrea relacionada con la quimioterapia sola y con la radioterapia. [ 86 ] Sin embargo, es apropiado un alto índice de sospecha, ya que la diarrea y la hinchazón también son síntomas de tiflitis , una emergencia médica muy grave y potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato. [ 87 ]
Anemia
La anemia puede ser un resultado combinado causado por la quimioterapia mielosupresora y posibles causas relacionadas con el cáncer, como sangrado , destrucción de células sanguíneas ( hemólisis ), enfermedad hereditaria, disfunción renal, deficiencias nutricionales o anemia de enfermedad crónica . Los tratamientos para mitigar la anemia incluyen hormonas para aumentar la producción de sangre ( eritropoyetina ), suplementos de hierro y transfusiones de sangre . [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ] La terapia mielosupresora puede causar una tendencia a sangrar fácilmente, lo que lleva a la anemia. Los medicamentos que matan las células de división rápida o las células sanguíneas pueden reducir el número de plaquetas en la sangre, lo que puede resultar en moretones y sangrado . Los recuentos de plaquetas extremadamente bajos pueden aumentarse temporalmente a través de transfusiones de plaquetas y se están desarrollando nuevos fármacos para aumentar los recuentos de plaquetas durante la quimioterapia. [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] A veces, los tratamientos de quimioterapia se posponen para permitir que los recuentos de plaquetas se recuperen.
La fatiga puede ser consecuencia del cáncer o de su tratamiento, y puede durar meses o incluso años después del tratamiento. Una causa fisiológica de fatiga es la anemia, que puede ser causada por quimioterapia, cirugía , radioterapia , enfermedad primaria o metastásica o deficiencias nutricionales. [ 95 ] [ 96 ] Se ha demostrado que el ejercicio aeróbico es beneficioso para reducir la fatiga en personas con tumores sólidos . [ 97 ]
Náuseas y vómitos
Las náuseas y los vómitos son dos de los efectos secundarios más temidos relacionados con el tratamiento del cáncer para las personas con cáncer y sus familias. En 1983, Coates et al. descubrieron que las personas que recibían quimioterapia clasificaban las náuseas y los vómitos como el primer y segundo efecto secundario más grave, respectivamente. [ 98 ] Hasta el 20 % de las personas que recibían agentes altamente emetogénicos en esa época posponían o incluso rechazaban tratamientos potencialmente curativos. [ 99 ] Las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ) son comunes con muchos tratamientos y algunas formas de cáncer. Desde la década de 1990, se han desarrollado y comercializado varias clases nuevas de antieméticos , convirtiéndose en un estándar casi universal en los regímenes de quimioterapia y ayudando a controlar con éxito estos síntomas en muchas personas. La mediación eficaz de estos síntomas desagradables y a veces debilitantes da como resultado una mayor calidad de vida para el receptor y ciclos de tratamiento más eficientes, ya que los pacientes tienen menos probabilidades de evitar o rechazar el tratamiento. [ 100 ]
pérdida de cabello
La caída del cabello (alopecia) puede ser causada por la quimioterapia, que destruye las células de rápida división; otros medicamentos también pueden provocar adelgazamiento del cabello. Estos efectos suelen ser temporales: el cabello generalmente comienza a crecer de nuevo unas semanas después del último tratamiento, pero a veces con cambios en el color, la textura, el grosor o el estilo. En ocasiones, el cabello tiende a rizarse después del crecimiento, lo que da lugar a los llamados "rizos de quimioterapia". La caída severa del cabello ocurre con mayor frecuencia con medicamentos como la doxorrubicina , la daunorrubicina , el paclitaxel , el docetaxel , la ciclofosfamida , la ifosfamida y el etopósido . El valproato , un medicamento utilizado para tratar la epilepsia , también puede provocar que el cabello se vuelva rizado [ 101 ] a modo de comparación. El adelgazamiento o la caída permanente del cabello pueden ser consecuencia de algunos regímenes de quimioterapia estándar [ 102 ] .
La caída del cabello inducida por quimioterapia se produce por un mecanismo no androgénico y puede manifestarse como alopecia total , efluvio telógeno o, con menos frecuencia, alopecia areata . [ 103 ] Generalmente se asocia con el tratamiento sistémico debido a la alta tasa mitótica de los folículos pilosos y es más reversible que la caída del cabello androgénica, [ 104 ] [ 105 ] aunque pueden ocurrir casos permanentes. [ 106 ] La quimioterapia induce la caída del cabello con mayor frecuencia en mujeres que en hombres. [ 107 ]
El enfriamiento del cuero cabelludo ofrece un medio para prevenir la caída del cabello, tanto permanente como temporal; sin embargo, se han planteado preocupaciones sobre este método. [ 108 ] [ 109 ]
Neoplasia secundaria
Puede desarrollarse una neoplasia secundaria después de un tratamiento exitoso de quimioterapia o radioterapia. La neoplasia secundaria más común es la leucemia mieloide aguda secundaria, que se desarrolla principalmente después del tratamiento con agentes alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa. [ 110 ] Los supervivientes de cáncer infantil tienen más de 13 veces más probabilidades de desarrollar una neoplasia secundaria durante los 30 años posteriores al tratamiento que la población general. [ 111 ] No todo este aumento puede atribuirse a la quimioterapia.
Esterilidad
Algunos tipos de quimioterapia son gonadotóxicos y pueden causar infertilidad . [ 112 ] Las quimioterapias de alto riesgo incluyen procarbazina y otros fármacos alquilantes como ciclofosfamida, ifosfamida, busulfán, melfalán, clorambucilo y clormetina. [ 112 ] Los fármacos de riesgo medio incluyen doxorrubicina y análogos de platino como cisplatino y carboplatino. [ 112 ] Por otro lado, las terapias con bajo riesgo de gonadotoxicidad incluyen derivados de plantas como vincristina y vinblastina, antibióticos como bleomicina y dactinomicina, y antimetabolitos como metotrexato, mercaptopurina y 5-fluorouracilo. [ 112 ]
La infertilidad femenina causada por la quimioterapia parece ser secundaria a la insuficiencia ovárica prematura por pérdida de folículos primordiales . [ 113 ] Esta pérdida no es necesariamente un efecto directo de los agentes quimioterapéuticos, sino que podría deberse a un aumento en la tasa de inicio del crecimiento para reemplazar los folículos en desarrollo dañados. [ 113 ]
Las personas pueden elegir entre varios métodos de preservación de la fertilidad antes de la quimioterapia, incluyendo la criopreservación de semen, tejido ovárico, ovocitos o embriones. [ 114 ] Dado que más de la mitad de los pacientes con cáncer son ancianos, este efecto adverso solo es relevante para una minoría de pacientes. Un estudio realizado en Francia entre 1999 y 2011 concluyó que la congelación de embriones antes de la administración de agentes gonadotóxicos a mujeres provocó un retraso en el tratamiento en el 34% de los casos y un nacimiento vivo en el 27% de los casos supervivientes que deseaban quedar embarazadas, con un tiempo de seguimiento que varió entre 1 y 13 años. [ 115 ]
Entre los posibles agentes protectores o atenuantes se incluyen los análogos de GnRH , donde varios estudios han demostrado un efecto protector in vivo en humanos, pero algunos estudios no muestran tal efecto. La esfingosina-1-fosfato (S1P) ha mostrado un efecto similar, pero su mecanismo de inhibición de la vía apoptótica de la esfingomielina también puede interferir con la acción apoptótica de los fármacos quimioterapéuticos. [ 116 ]
En la quimioterapia como régimen de acondicionamiento en el trasplante de células madre hematopoyéticas, un estudio de personas acondicionadas solo con ciclofosfamida para la anemia aplásica grave llegó al resultado de que la recuperación ovárica ocurrió en todas las mujeres menores de 26 años al momento del trasplante, pero solo en cinco de 16 mujeres mayores de 26 años. [ 117 ]
Teratogenicidad
La quimioterapia es teratogénica durante el embarazo , especialmente durante el primer trimestre , hasta el punto de que generalmente se recomienda el aborto si se detecta un embarazo durante este período. [ 118 ] La exposición durante el segundo y tercer trimestre no suele aumentar el riesgo teratogénico ni los efectos adversos sobre el desarrollo cognitivo, pero puede aumentar el riesgo de diversas complicaciones del embarazo y mielosupresión fetal. [ 118 ]
Las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben usar un método anticonceptivo eficaz durante la quimioterapia y durante algunos meses después de la última dosis (por ejemplo, 6 meses para la doxorrubicina [ 119 ] ).
En varones que han recibido quimioterapia o radioterapia, no parece haber un aumento de defectos genéticos ni malformaciones congénitas en los hijos concebidos después del tratamiento. [ 118 ] El uso de técnicas de reproducción asistida y micromanipulación podría aumentar este riesgo. [ 118 ] En mujeres que han recibido quimioterapia, no se observa un aumento de abortos espontáneos ni malformaciones congénitas en embarazos posteriores. [ 118 ] Sin embargo, cuando se practica la fertilización in vitro y la criopreservación de embriones entre o poco después del tratamiento, existen posibles riesgos genéticos para los ovocitos en desarrollo, por lo que se recomienda realizar pruebas de detección a los bebés. [ 118 ]
Neuropatía periférica
Entre el 30 y el 40 por ciento de las personas que se someten a quimioterapia experimentan neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NPIQ), una afección progresiva, duradera y a menudo irreversible, que causa dolor, hormigueo, entumecimiento y sensibilidad al frío, comenzando en las manos y los pies y a veces progresando a los brazos y las piernas. [ 120 ] Los fármacos de quimioterapia asociados con la NPIQ incluyen talidomida , epotilonas , alcaloides de la vinca , taxanos, inhibidores del proteasoma y los fármacos a base de platino. [ 120 ] [ 121 ] Si surge la NPIQ, y en qué grado, está determinado por la elección del fármaco, la duración del uso, la cantidad total consumida y si la persona ya tiene neuropatía periférica . Aunque los síntomas son principalmente sensoriales, en algunos casos se ven afectados los nervios motores y el sistema nervioso autónomo . [ 122 ] La NPIQ a menudo sigue a la primera dosis de quimioterapia y aumenta en gravedad a medida que continúa el tratamiento, pero esta progresión generalmente se estabiliza al completar el tratamiento. Los fármacos a base de platino son la excepción; Con estos fármacos, la sensibilidad puede seguir deteriorándose durante varios meses después de finalizar el tratamiento. [ 123 ] Algunos casos de neuropatía periférica inducida por quimioterapia parecen ser irreversibles. [ 123 ] El dolor a menudo se puede controlar con fármacos u otros tratamientos, pero el entumecimiento suele ser resistente al tratamiento. [ 124 ]
Deterioro cognitivo
Algunas personas que reciben quimioterapia informan fatiga o problemas neurocognitivos inespecíficos, como incapacidad para concentrarse; esto a veces se denomina deterioro cognitivo post-quimioterapia , conocido como "cerebro quimio" en los medios de comunicación populares y las redes sociales. [ 125 ]
Síndrome de lisis tumoral
En tumores particularmente grandes y cánceres con recuentos elevados de glóbulos blancos , como linfomas , teratomas y algunas leucemias , algunas personas desarrollan síndrome de lisis tumoral . La rápida destrucción de las células cancerosas provoca la liberación de sustancias químicas del interior celular. Posteriormente, se encuentran altos niveles de ácido úrico , potasio y fosfato en la sangre. Los altos niveles de fosfato inducen hipoparatiroidismo secundario, lo que resulta en bajos niveles de calcio en la sangre. [ 126 ] Esto causa daño renal y los altos niveles de potasio pueden provocar arritmia cardíaca . Si bien existe profilaxis disponible y a menudo se inicia en personas con tumores grandes, este es un efecto secundario peligroso que puede causar la muerte si no se trata. [ 7 ] : 202
Daño orgánico
La cardiotoxicidad (daño cardíaco) es especialmente frecuente con el uso de fármacos antracíclicos ( doxorrubicina , epirrubicina , idarrubicina y doxorrubicina liposomal ). La causa más probable es la producción de radicales libres en la célula y el consiguiente daño al ADN . Otros agentes quimioterapéuticos que causan cardiotoxicidad, aunque con menor incidencia, son la ciclofosfamida , el docetaxel y la clofarabina . [ 127 ]
La hepatotoxicidad (daño hepático) puede ser causada por muchos fármacos citotóxicos. La susceptibilidad de un individuo al daño hepático puede verse alterada por otros factores como el propio cáncer, la hepatitis viral , la inmunosupresión y la deficiencia nutricional . El daño hepático puede consistir en daño a las células hepáticas, síndrome sinusoidal hepático (obstrucción de las venas del hígado), colestasis (cuando la bilis no fluye del hígado al intestino) y fibrosis hepática . [ 128 ] [ 129 ]
La nefrotoxicidad (daño renal) puede ser causada por el síndrome de lisis tumoral y también por los efectos directos de la eliminación de fármacos por los riñones. Diferentes fármacos afectarán diferentes partes del riñón y la toxicidad puede ser asintomática (solo visible en análisis de sangre u orina) o puede causar lesión renal aguda . [ 130 ] [ 131 ]
La ototoxicidad (daño al oído interno) es un efecto secundario común de los fármacos a base de platino que puede producir síntomas como mareos y vértigo . [ 132 ] [ 133 ] Se ha descubierto que los niños tratados con análogos de platino tienen riesgo de desarrollar pérdida auditiva. [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ]
Otros efectos secundarios
Los efectos secundarios menos frecuentes incluyen enrojecimiento de la piel ( eritema ), sequedad cutánea, uñas dañadas, sequedad bucal ( xerostomía ), retención de líquidos e impotencia sexual . Algunos medicamentos pueden provocar reacciones alérgicas o pseudoalérgicas .
Ciertos agentes quimioterapéuticos se asocian con toxicidades específicas de órganos, incluyendo enfermedad cardiovascular (p. ej., doxorrubicina ), enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., bleomicina ) y, ocasionalmente, neoplasia secundaria (p. ej., terapia MOPP para la enfermedad de Hodgkin). [ 137 ]
El síndrome mano-pie es otro efecto secundario de la quimioterapia citotóxica. [ 138 ]
Los problemas nutricionales también se observan con frecuencia en pacientes con cáncer al momento del diagnóstico y durante el tratamiento de quimioterapia. Las investigaciones sugieren que, en niños y jóvenes sometidos a tratamiento oncológico, la nutrición parenteral puede ayudar a paliar estos problemas, lo que conlleva un aumento de peso y una mayor ingesta de calorías y proteínas, en comparación con la nutrición enteral. [ 139 ]
Limitaciones
La quimioterapia no siempre funciona, e incluso cuando es útil, puede que no destruya completamente el cáncer. Con frecuencia, las personas no comprenden sus limitaciones. En un estudio realizado con personas recién diagnosticadas con cáncer incurable en estadio 4 , más de dos tercios de las personas con cáncer de pulmón y más de cuatro quintos de las personas con cáncer colorrectal aún creían que la quimioterapia probablemente curaría su cáncer. [ 140 ]
La barrera hematoencefálica representa un obstáculo para la administración de quimioterapia al cerebro . Esto se debe a que el cerebro posee un extenso sistema de protección contra sustancias químicas dañinas. Los transportadores de fármacos pueden expulsar los medicamentos del cerebro y de las células de los vasos sanguíneos cerebrales hacia el líquido cefalorraquídeo y la circulación sanguínea. Estos transportadores expulsan la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos, lo que reduce su eficacia en el tratamiento de tumores cerebrales. Solo los agentes alquilantes lipofílicos pequeños , como la lomustina o la temozolomida, pueden atravesar esta barrera hematoencefálica. [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ]
Los vasos sanguíneos en los tumores son muy diferentes de los que se observan en los tejidos normales. A medida que un tumor crece, las células tumorales más alejadas de los vasos sanguíneos experimentan una baja oxigenación ( hipoxia ). Para contrarrestar esto, envían señales para que se formen nuevos vasos sanguíneos. La vasculatura tumoral recién formada está mal desarrollada y no proporciona un suministro de sangre adecuado a todas las áreas del tumor. Esto genera problemas con la administración de fármacos, ya que muchos fármacos llegan al tumor a través del sistema circulatorio . [ 144 ]
Resistencia
La resistencia es una causa importante de fracaso del tratamiento con fármacos quimioterapéuticos y da lugar a la supervivencia de las células cancerosas a pesar de la exposición a dichas toxinas. En términos generales, los tipos de resistencia se pueden clasificar según el momento en que las células cancerosas dejan de ser susceptibles a los efectos de los fármacos quimioterapéuticos. Una forma de resistencia se conoce como resistencia primaria o natural, en la que las células cancerosas poseen mecanismos innatos que les permiten no responder a la exposición al fármaco quimioterapéutico desde el inicio de su administración. [ 145 ] Por el contrario, la resistencia adquirida se caracteriza por un período inicial breve de susceptibilidad de las células cancerosas al agente quimioterapéutico aplicado, seguido de etapas posteriores de escasa respuesta al fármaco. A pesar de estas diferencias en los momentos en que surge la resistencia, cualquiera de las dos formas puede dar lugar a lo que se conoce como resistencia a múltiples fármacos, lo que permite a las células cancerosas evadir los efectos de fármacos quimioterapéuticos con funciones similares o diferentes, independientemente de su exposición previa a ellos.
Existen varios factores que contribuyen a la aparición de resistencia en el cáncer, uno de los cuales es la presencia de pequeñas bombas en la superficie de las células cancerosas que transportan activamente concentraciones de fármacos quimioterapéuticos desde el interior de la célula hacia el exterior, también conocidas como bombas de eflujo . Sin embargo, estas bombas no son características exclusivas de las células cancerosas, mientras que en las células que funcionan normalmente, las bombas de eflujo participan en procesos vitales que ayudan a evitar la acumulación de desechos y la absorción de toxinas en el cuerpo. [ 146 ] Es la sobreexpresión de proteínas de bombas de eflujo observada en células cancerosas resistentes lo que les permite producir estas bombas en grandes cantidades y/o aumentar su actividad general en comparación con las células normales y sensibles. Se ha sugerido que una proteína específica y miembro de la familia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) , conocida como glicoproteína P (P-gp) , desempeña un papel importante en el desarrollo de resistencia en las células cancerosas al promover el eflujo de fármacos. Actualmente se están realizando investigaciones sobre la P-gp y otras bombas de eflujo relacionadas, pero los estudios han sugerido que tienen la capacidad de transportar varios tipos de agentes quimioterapéuticos fuera de las células cancerosas, lo que resulta en una biodisponibilidad significativamente reducida de dichos fármacos y, en última instancia, en tratamientos de quimioterapia fallidos. [ 145 ] Se ha sugerido que la inhibición de las bombas de eflujo es una diana terapéutica prometedora para superar este mecanismo de resistencia en las células cancerosas, con el objetivo de restaurar la biodisponibilidad de los fármacos quimioterapéuticos dentro de las células, evitando al mismo tiempo la desregulación de las bombas que funcionan normalmente y reduciendo los efectos adversos no deseados. [ 146 ] Por el contrario, las interacciones tóxicas de los fármacos han supuesto un obstáculo importante para el desarrollo exitoso de inhibidores de las bombas de eflujo y ponen de manifiesto la dificultad de la formulación dirigida de fármacos quimioterapéuticos. [ 147 ] [ 148 ]
Se han identificado muchas proteínas implicadas en procesos de transporte intracelular como contribuyentes fundamentales de la resistencia al alterar las interacciones fármaco-diana quimioterapéuticas. Por ejemplo, las proteínas relacionadas con la resistencia pulmonar, también conocidas como proteínas de la bóveda principal , se localizan en la membrana nuclear de las células y suelen mediar el transporte nucleocitoplasmático. [ 149 ] En este caso, la regulación de compuestos entre el núcleo y el citoplasma es un proceso que las células cancerosas pueden sobreexpresar para transportar fármacos quimioterapéuticos dirigidos al ADN lejos del núcleo y, esencialmente, restringir que estos fármacos interactúen con éxito con sus dianas. [ 145 ] Sin reducir la concentración intracelular total del fármaco quimioterapéutico, las células cancerosas han desarrollado mecanismos para desmantelar con éxito las interacciones fármaco-diana y conferir resistencia a múltiples fármacos quimioterapéuticos. Un mecanismo adicional de resistencia que interfiere con la interacción fármaco-diana puede demostrarse mediante mutaciones en genes que codifican proteínas diana del fármaco, como la tubulina . En términos generales, las proteínas tubulina forman estructuras intracelulares conocidas como microtúbulos , que desempeñan un papel fundamental en la forma, división, señalización y movimiento celular, lo que las convierte en un objetivo particularmente prometedor para fármacos quimioterapéuticos. [ 150 ] Al alterar o inhibir la dinámica de los microtúbulos en las células cancerosas, los fármacos pueden impedir con éxito la división celular e inducir la activación directa de vías adoptivas. Sin embargo, las mutaciones que producen alteraciones físicas en la estructura de la proteína tubulina pueden interferir con varios sitios de unión de la tubulina e inhibir la interacción y actividad efectivas de estos fármacos quimioterapéuticos. [ 150 ]
Otro proceso biológico importante y objetivo de muchos fármacos quimioterapéuticos es la alteración de estructuras y genes implicados en la replicación del ADN , con el fin de reducir la proliferación y supervivencia de las células cancerosas. Sin embargo, mediante la amplificación génica , un mecanismo que induce resistencia en el que las células cancerosas producen múltiples copias de un gen, la mayor cantidad de copias génicas limita la eficacia de dichos fármacos, permitiendo así que las células cancerosas recuperen su capacidad proliferativa y promuevan un crecimiento celular descontrolado. Una enzima diana conocida como topoisomerasa II (Topo II), reconocida por su papel fundamental en el desenredado y la reparación del ADN , también se ha propuesto como un sitio de acción potencialmente prometedor para fármacos diseñados para inducir la rotura del ADN. [ 145 ] [ 151 ] Aquí, se sugirió que la inhibición de Topo II daría lugar a la rotura del ADN mediada por enzimas que, sin el correcto funcionamiento de la reparación, induciría finalmente estrés celular y apoptosis , o muerte celular programada. A medida que surgió la resistencia a estos venenos de Topo II, se determinó que las células cancerosas habían desarrollado mecanismos para reducir la expresión de la enzima Topo II, privando finalmente a estos fármacos de sus objetivos y haciéndolos ineficaces. [ 145 ] Las células cancerosas han desarrollado otros mecanismos de resistencia para mediar los efectos de la rotura del ADN inducida por la quimioterapia, como la activación de las vías de reparación del daño del ADN (DDR), que pueden reclutar y regular positivamente varios genes involucrados en los procesos de reparación del ADN, contrarrestando así los efectos de muchos fármacos quimioterapéuticos.
Otro factor importante que contribuye a la resistencia a la quimioterapia es la variabilidad de la respuesta inter e intrapaciente. Inter se refiere a las diferencias entre pacientes, e intra se refiere a las diferencias dentro de un mismo paciente. La comunidad oncológica reconoce la variabilidad de la respuesta interpaciente como un fenómeno generalizado de gran preocupación, ya que incluso se observa variabilidad en los tumores antes de la exposición al tratamiento dirigido. [ 2 ] La variabilidad de la respuesta inter e intrapaciente agrava aún más las dificultades para garantizar la eficacia a largo plazo del tratamiento, donde el crecimiento tumoral no progresa y la reducción es permanente. [ 14 ] Existen muchos factores a nivel celular y genómico que contribuyen a la variabilidad entre pacientes y dentro del mismo individuo. En un ámbito más específico, la heterogeneidad tumoral y la heterogeneidad celular son los dos principales factores que contribuyen a este problema. [ 2 ] [ 14 ]
La heterogeneidad tumoral se refiere a la diversidad de células dentro del mismo microambiente tumoral. Las diferencias regionales y ambientales dentro de un tumor dan forma activamente a su heterogeneidad y promueven el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales. La variación en la disponibilidad de oxígeno, la acidez y los factores de crecimiento en diferentes regiones del tumor ejerce diferentes presiones selectivas en cada región del entorno, lo que lleva a que las células tumorales tengan diferente sensibilidad dentro del mismo microambiente. [ 152 ] Además, la distancia a los lechos vasculares en el microambiente tumoral crea una distribución desigual del fármaco dirigido a todas las células del tumor, lo que impide que se eliminen todas las células tumorales de manera efectiva. Este fenómeno promueve aún más la heterogeneidad y produce un gradiente en el microambiente que fomenta la selección positiva de una población de células resistentes al fármaco, donde las células sensibles al tratamiento disminuyen en tamaño poblacional. [ 152 ] [ 14 ] La plasticidad en las células tumorales también se ha reconocido como un subproducto de la heterogeneidad tumoral y un importante contribuyente a la resistencia. Las células tumorales tienen la capacidad de adquirir características de células madre en respuesta a cambios en su microambiente, lo que permite la supervivencia de poblaciones celulares y, en última instancia, promueve la resistencia mediante selección. La plasticidad de las células tumorales es un mecanismo notable de resistencia adquirida . Para evaluar la posible reversibilidad de la plasticidad en las células tumorales, se han creado modelos matemáticos que consideran la heterogeneidad tumoral y las diferencias intercelulares. [ 14 ]
La heterogeneidad celular describe el fenómeno recientemente estudiado de células genéticamente idénticas que varían en fenotipo, respuesta celular y sensibilidad a fármacos. [ 153 ] La variabilidad de la respuesta célula a célula se ha atribuido a procesos bioquímicos aleatorios y estocásticos que facilitan la expresión de proteínas. [ 2 ] Estas fluctuaciones bioquímicas intracelulares crean variación en células genéticamente idénticas al producir proteomas únicos y, posteriormente, diferentes respuestas fenotípicas a los fármacos, incluso dentro del mismo entorno. La muerte fraccionada (la inhibición incompleta del crecimiento de las células tumorales), como se mencionó como resultado de la heterogeneidad tumoral, probablemente se ve exacerbada por las fluctuaciones en el proteoma y la amplia distribución de la respuesta variable en cada célula, lo que dificulta aún más los esfuerzos de los fármacos quimioterapéuticos. [ 153 ]
Citotóxicos y terapias dirigidas
Las terapias dirigidas son una clase relativamente nueva de fármacos contra el cáncer que pueden ayudar a superar muchos de los efectos adversos observados con el uso de citotóxicos. Se dividen en dos grupos: moléculas pequeñas y anticuerpos. La toxicidad generalizada típica observada con el uso de citotóxicos se debe a la falta de especificidad celular de los fármacos, lo que les permite matar cualquier célula de rápida división, tanto cancerosa como normal. Las terapias dirigidas, sin embargo, están diseñadas para afectar proteínas o procesos celulares que utilizan las células cancerosas. [ 154 ] Esto permite administrar una dosis alta a los tejidos cancerosos con una dosis relativamente baja a otros tejidos. Aunque los efectos secundarios suelen ser menos graves que los observados con los quimioterápicos citotóxicos, pueden ocurrir efectos potencialmente mortales. Inicialmente, se suponía que las terapias dirigidas serían selectivas únicamente para una proteína. Ahora está claro que a menudo existe una variedad de proteínas diana a las que el fármaco puede unirse. Un ejemplo de diana para la terapia dirigida es la proteína BCR-ABL1 producida a partir del cromosoma Filadelfia , una lesión genética que se encuentra comúnmente en la leucemia mieloide crónica y en algunos pacientes con leucemia linfoblástica aguda . Esta proteína de fusión tiene actividad enzimática que puede ser inhibida por imatinib , un fármaco de molécula pequeña . [ 155 ] [ 156 ] [ 157 ] [ 158 ]
Otro ejemplo de terapia dirigida es la terapia de linfodepleción con fludarabina y ciclofosfamida (FC) utilizada en pacientes con linfoma de células B. Esta terapia con células CAR-T anti-CD19 es conocida por disminuir las células CAR-T que se unen a la glicoproteína CD19. Al disminuir el número de células CAR-T, se reduce la activación de las células B infectadas. Posteriormente, aumenta la disponibilidad de citocinas, lo que promueve la supervivencia de las células T transferidas. Sin embargo, existe un caso en el que la terapia dirigida revitalizó las células CAR-T y contribuyó al tratamiento de un linfoma de células B recidivante. [ 159 ]
Mecanismo de acción
El cáncer es el crecimiento descontrolado de células junto con un comportamiento maligno : invasión y metástasis (entre otras características). [ 160 ] Es causado por la interacción entre la susceptibilidad genética y los factores ambientales. [ 161 ] [ 162 ] Estos factores conducen a la acumulación de mutaciones genéticas en oncogenes (genes que controlan la tasa de crecimiento celular) y genes supresores de tumores (genes que ayudan a prevenir el cáncer), lo que confiere a las células cancerosas sus características malignas, como el crecimiento descontrolado. [ 163 ] : 93–94
En sentido amplio, la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos actúan inhibiendo la mitosis ( división celular ), dirigiéndose eficazmente a las células de división rápida . Dado que estos fármacos dañan las células, se denominan citotóxicos . Previenen la mitosis mediante diversos mecanismos, entre ellos el daño al ADN y la inhibición de la maquinaria celular implicada en la división celular. [ 38 ] [ 164 ] Una teoría sobre por qué estos fármacos matan las células cancerosas es que inducen una forma programada de muerte celular conocida como apoptosis . [ 165 ]
Dado que la quimioterapia afecta la división celular, los tumores con altas tasas de crecimiento (como la leucemia mieloide aguda y los linfomas agresivos , incluida la enfermedad de Hodgkin ) son más sensibles a la quimioterapia, ya que una mayor proporción de las células objetivo se encuentran en división celular en cualquier momento. Las neoplasias malignas con tasas de crecimiento más lentas, como los linfomas indolentes, tienden a responder a la quimioterapia de forma mucho más moderada. [ 4 ] Los tumores heterogéneos también pueden mostrar sensibilidades variables a los agentes quimioterapéuticos, dependiendo de las poblaciones subclonales dentro del tumor. [ 166 ]
Las células del sistema inmunitario también contribuyen de manera crucial a los efectos antitumorales de la quimioterapia. [ 167 ] Por ejemplo, los fármacos quimioterapéuticos oxaliplatino y ciclofosfamida pueden causar la muerte de células tumorales de una forma detectable por el sistema inmunitario (llamada muerte celular inmunogénica ), lo que moviliza células inmunitarias con funciones antitumorales. [ 168 ] Los fármacos quimioterapéuticos que causan la muerte celular tumoral inmunogénica pueden hacer que los tumores resistentes sean sensibles a la terapia de puntos de control inmunitarios . [ 169 ]
Otros usos
Algunos fármacos quimioterapéuticos se utilizan en enfermedades distintas del cáncer, como en trastornos autoinmunes, [ 170 ] y discrasia de células plasmáticas no cancerosa . En algunos casos, se utilizan a menudo en dosis más bajas, lo que significa que los efectos secundarios se minimizan, [ 170 ] mientras que en otros casos se utilizan dosis similares a las que se utilizan para tratar el cáncer. El metotrexato se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), [ 171 ] psoriasis , [ 172 ] espondilitis anquilosante [ 173 ] y esclerosis múltiple . [ 174 ] [ 175 ] Se cree que la respuesta antiinflamatoria observada en la AR se debe a aumentos en la adenosina , que causa inmunosupresión ; efectos en las vías enzimáticas inmunorreguladoras de la ciclooxigenasa -2; reducción de las citocinas proinflamatorias ; y propiedades antiproliferativas. [ 171 ] Aunque el metotrexato se usa para tratar tanto la esclerosis múltiple como la espondilitis anquilosante, su eficacia en estas enfermedades aún es incierta. [ 173 ] [ 174 ] [ 175 ] La ciclofosfamida se usa a veces para tratar la nefritis lúpica , un síntoma común del lupus eritematoso sistémico . [ 176 ] La dexametasona junto con bortezomib o melfalán se usa comúnmente como tratamiento para la amiloidosis AL . Recientemente, el bortezomib en combinación con ciclofosfamida y dexametasona también ha mostrado resultados prometedores como tratamiento para la amiloidosis AL. Otros fármacos utilizados para tratar el mieloma, como la lenalidomida, han mostrado resultados prometedores en el tratamiento de la amiloidosis AL. [ 177 ]
Los fármacos quimioterapéuticos también se utilizan en los regímenes de acondicionamiento previos al trasplante de médula ósea ( trasplante de células madre hematopoyéticas ). Los regímenes de acondicionamiento se utilizan para suprimir el sistema inmunitario del receptor y permitir así el injerto del trasplante. La ciclofosfamida es un fármaco citotóxico común utilizado de esta manera y a menudo se utiliza junto con la irradiación corporal total . Los fármacos quimioterapéuticos pueden utilizarse en dosis altas para eliminar permanentemente las células de la médula ósea del receptor (acondicionamiento mieloablativo) o en dosis más bajas que prevengan la pérdida permanente de la médula ósea (acondicionamiento no mieloablativo y de intensidad reducida). [ 178 ] Cuando se utiliza en un contexto distinto al del cáncer, el tratamiento sigue denominándose "quimioterapia" y a menudo se realiza en los mismos centros de tratamiento que se utilizan para personas con cáncer.
Exposición laboral y manejo seguro
En la década de 1970, los fármacos antineoplásicos (quimioterapia) fueron identificados como peligrosos, y la Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud (ASHP) introdujo desde entonces el concepto de fármacos peligrosos tras publicar una recomendación en 1983 sobre su manejo. La adaptación de las regulaciones federales se produjo cuando la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional de EE. UU . (OSHA) publicó por primera vez sus directrices en 1986 y las actualizó en 1996, 1999 y, más recientemente, en 2006. [ 179 ]
El Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) ha estado realizando una evaluación en el lugar de trabajo desde entonces con respecto a estos medicamentos. La exposición ocupacional a fármacos antineoplásicos se ha relacionado con múltiples efectos en la salud, incluyendo infertilidad y posibles efectos carcinogénicos. Se han reportado algunos casos en el informe de alerta del NIOSH, como uno en el que una farmacéutica fue diagnosticada con carcinoma papilar de células transicionales. Doce años antes de que la farmacéutica fuera diagnosticada con la enfermedad, había trabajado durante 20 meses en un hospital donde era responsable de preparar múltiples fármacos antineoplásicos. [ 180 ] La farmacéutica no tenía ningún otro factor de riesgo de cáncer, por lo que su cáncer se atribuyó a la exposición a los fármacos antineoplásicos, aunque no se ha establecido una relación de causa y efecto en la literatura. Otro caso ocurrió cuando se cree que una falla en la cabina de bioseguridad expuso al personal de enfermería a fármacos antineoplásicos. Las investigaciones revelaron evidencia de biomarcadores genotóxicos dos y nueve meses después de esa exposición.
Vías de exposición
Los fármacos antineoplásicos se administran generalmente por vía intravenosa , intramuscular , intratecal o subcutánea . En la mayoría de los casos, antes de administrar el medicamento al paciente, es necesario que varios trabajadores lo preparen y manipulen. Cualquier trabajador que participe en la manipulación, preparación o administración de los fármacos, o en la limpieza de objetos que hayan estado en contacto con fármacos antineoplásicos, está potencialmente expuesto a fármacos peligrosos. [ 181 ] Los trabajadores de la salud están expuestos a fármacos en diferentes circunstancias, como cuando los farmacéuticos y técnicos de farmacia preparan y manipulan fármacos antineoplásicos y cuando los enfermeros y médicos los administran a los pacientes. Además, quienes son responsables de la eliminación de fármacos antineoplásicos en los centros de salud también corren riesgo de exposición. [ 182 ]
Se cree que la exposición dérmica es la principal vía de exposición debido a que se han encontrado cantidades significativas de agentes antineoplásicos en los guantes que usan los trabajadores de la salud que preparan, manipulan y administran estos agentes. Otra vía de exposición importante es la inhalación de los vapores de los fármacos. Múltiples estudios han investigado la inhalación como vía de exposición y, aunque el análisis del aire no ha mostrado niveles peligrosos, sigue siendo una vía potencial. La ingestión por contacto mano-boca es una vía de exposición menos probable en comparación con otras debido a las estrictas normas de higiene en las instituciones de salud. Sin embargo, sigue siendo una vía potencial, especialmente en el lugar de trabajo, fuera de un centro de salud. También se puede estar expuesto a estos fármacos peligrosos mediante inyecciones con agujas . Las investigaciones realizadas en esta área han establecido que la exposición ocupacional ocurre al examinar la evidencia en múltiples muestras de orina de trabajadores de la salud. [ 183 ]
Peligros
Los fármacos peligrosos exponen a los trabajadores sanitarios a graves riesgos para la salud. Numerosos estudios demuestran que los fármacos antineoplásicos pueden tener muchos efectos secundarios en el sistema reproductivo, como la pérdida fetal, malformaciones congénitas e infertilidad. Los trabajadores sanitarios expuestos a fármacos antineoplásicos con frecuencia presentan resultados reproductivos adversos, como abortos espontáneos, mortinatos y malformaciones congénitas. Además, los estudios han demostrado que la exposición a estos fármacos provoca irregularidades en el ciclo menstrual. Los fármacos antineoplásicos también pueden aumentar el riesgo de dificultades de aprendizaje en los hijos de trabajadores sanitarios expuestos a estas sustancias peligrosas. [ 184 ]
Además, estos fármacos tienen efectos carcinogénicos . En las últimas cinco décadas, múltiples estudios han demostrado los efectos carcinogénicos de la exposición a fármacos antineoplásicos. Asimismo, se han realizado estudios que vinculan los agentes alquilantes con el desarrollo de leucemias en humanos. Algunos estudios han reportado un mayor riesgo de cáncer de mama, cáncer de piel no melanoma y cáncer de recto entre las enfermeras expuestas a estos fármacos. Otras investigaciones revelaron un posible efecto genotóxico de los fármacos antineoplásicos en los trabajadores de entornos sanitarios. [ 180 ]
Manipulación segura en entornos sanitarios
Hasta 2018, no se habían establecido límites de exposición ocupacional para los fármacos antineoplásicos, es decir, ni la OSHA ni la Conferencia Americana de Higienistas Industriales Gubernamentales (ACGIH) habían establecido directrices de seguridad en el lugar de trabajo. [ 185 ]
Preparación
El NIOSH recomienda el uso de una cabina ventilada diseñada para disminuir la exposición de los trabajadores. Además, recomienda la capacitación de todo el personal, el uso de cabinas, la implementación de una evaluación inicial de la técnica del programa de seguridad y el uso de guantes y batas protectoras al abrir envases de medicamentos, manipular viales o etiquetar. Al usar equipo de protección personal , se deben inspeccionar los guantes para detectar defectos físicos antes de usarlos y siempre usar doble guante y bata protectora. Los trabajadores de la salud también deben lavarse las manos con agua y jabón antes y después de trabajar con medicamentos antineoplásicos, cambiarse los guantes cada 30 minutos o cuando se perforen, y desecharlos inmediatamente en un contenedor de residuos de quimioterapia. [ 186 ]
Las batas que se utilicen deben ser desechables, fabricadas con polipropileno recubierto de polietileno. Al usar las batas, las personas deben asegurarse de que estén cerradas y tengan mangas largas. Una vez finalizada la preparación, el producto final debe sellarse completamente en una bolsa de plástico. [ 187 ]
El trabajador sanitario también debe limpiar todos los contenedores de residuos dentro del armario ventilado antes de retirarlos. Por último, los trabajadores deben quitarse toda la ropa de protección y colocarla en una bolsa para su eliminación dentro del armario ventilado. [ 182 ]
Administración
Los medicamentos solo deben administrarse utilizando dispositivos médicos de protección, como listas de agujas y sistemas cerrados, y técnicas como el cebado de los tubos intravenosos por personal de farmacia dentro de una cabina ventilada. Los trabajadores siempre deben usar equipo de protección personal, como guantes dobles, gafas y batas protectoras, al abrir la bolsa exterior y ensamblar el sistema de administración para suministrar el medicamento al paciente, y al desechar todo el material utilizado en la administración de los medicamentos. [ 185 ]
El personal hospitalario nunca debe retirar el tubo de una bolsa de suero intravenoso que contenga un fármaco antineoplásico, y al desconectar el tubo del sistema, debe asegurarse de que se haya enjuagado completamente. Tras retirar la bolsa de suero, el personal debe colocarla junto con otros artículos desechables directamente en el contenedor amarillo de residuos de quimioterapia con la tapa cerrada. El equipo de protección debe retirarse y colocarse en un contenedor desechable para residuos de quimioterapia. Una vez hecho esto, se deben colocar los residuos de quimioterapia en una doble bolsa antes o después de quitarse los guantes interiores. Además, siempre se deben lavar las manos con agua y jabón antes de abandonar el lugar de administración del fármaco. [ 188 ]
Capacitación de empleados
Todos los empleados cuyos trabajos en centros de atención médica los exponen a medicamentos peligrosos deben recibir capacitación. La capacitación debe incluir al personal de envío y recepción, personal de limpieza, farmacéuticos, auxiliares y todas las personas involucradas en el transporte y almacenamiento de medicamentos antineoplásicos. Estas personas deben recibir información y capacitación sobre los riesgos de los medicamentos presentes en sus áreas de trabajo. Deben ser informados y capacitados sobre las operaciones y los procedimientos en sus áreas de trabajo donde pueden encontrar riesgos, los diferentes métodos utilizados para detectar la presencia de medicamentos peligrosos y cómo se liberan dichos riesgos, así como los riesgos físicos y para la salud de los medicamentos, incluido su potencial riesgo reproductivo y carcinogénico. Además, deben ser informados y capacitados sobre las medidas que deben tomar para evitar y protegerse de estos riesgos. Esta información debe proporcionarse cuando los trabajadores de la salud entran en contacto con los medicamentos, es decir, cuando realizan la asignación inicial en un área de trabajo con medicamentos peligrosos. Además, también se debe proporcionar capacitación cuando surjan nuevos riesgos, así como cuando se introduzcan nuevos medicamentos, procedimientos o equipos. [ 185 ]
Limpieza y eliminación de residuos
Al realizar la limpieza y descontaminación del área de trabajo donde se utilizan fármacos antineoplásicos, se debe asegurar una ventilación suficiente para evitar la acumulación de concentraciones de fármacos en el aire. Al limpiar la superficie de trabajo, el personal hospitalario debe utilizar agentes de desactivación y limpieza antes y después de cada actividad, así como al final de sus turnos. La limpieza siempre debe realizarse con doble guante protector y batas desechables. Una vez finalizada la limpieza, los empleados deben desechar los artículos utilizados en un contenedor amarillo para residuos de quimioterapia, manteniendo puestos los guantes protectores. Tras quitarse los guantes, deben lavarse bien las manos con agua y jabón. Todo lo que entre en contacto o tenga rastros de los fármacos antineoplásicos, como agujas, viales vacíos, jeringas, batas y guantes, debe depositarse en el contenedor de residuos de quimioterapia. [ 189 ]
Control de derrames
Es necesario contar con una política escrita para casos de derrames de productos antineoplásicos. Dicha política debe contemplar la posibilidad de derrames de distintos tamaños, así como el procedimiento y el equipo de protección personal requerido para cada tamaño. Un trabajador capacitado debe encargarse de un derrame de gran magnitud y desechar siempre todos los materiales de limpieza en el contenedor de residuos químicos, de acuerdo con las regulaciones de la EPA, y no en un contenedor amarillo para residuos de quimioterapia. [ 190 ]
Monitoreo ocupacional
Debe establecerse un programa de vigilancia médica . En caso de exposición, los profesionales de salud ocupacional deben recabar un historial clínico detallado y realizar un examen físico completo. Deben analizar la orina del trabajador potencialmente expuesto mediante una tira reactiva o un examen microscópico, buscando principalmente sangre, ya que se sabe que varios fármacos antineoplásicos causan daño en la vejiga. [ 180 ]
La mutagenicidad urinaria es un marcador de exposición a fármacos antineoplásicos que Falck y colaboradores utilizaron por primera vez en 1979, mediante ensayos de mutagenicidad bacteriana. Además de ser inespecífica, la prueba puede verse influenciada por factores externos como la ingesta dietética y el tabaquismo, por lo que se utiliza con moderación. Sin embargo, esta prueba desempeñó un papel importante en el cambio del uso de cabinas de flujo horizontal a cabinas de seguridad biológica de flujo vertical durante la preparación de fármacos antineoplásicos, ya que las primeras exponían al personal sanitario a altos niveles de fármacos. Esto modificó la manipulación de los fármacos y redujo eficazmente la exposición del personal a los antineoplásicos. [ 180 ]
Los biomarcadores de exposición a fármacos antineoplásicos suelen incluir platino , metotrexato , ciclofosfamida e ifosfamida en orina , y el metabolito urinario del 5-fluorouracilo . Además, existen otros métodos para medir los fármacos directamente en la orina, aunque su uso es poco frecuente. La detección de estos fármacos directamente en la orina indica altos niveles de exposición y la absorción de los mismos por inhalación o vía dérmica. [ 180 ]
Agentes disponibles
Existe una extensa lista de agentes antineoplásicos . Se han utilizado varios esquemas de clasificación para subdividir los medicamentos utilizados para el cáncer en diferentes tipos. [ 191 ] [ 192 ]
Historia
El primer uso de fármacos de molécula pequeña para tratar el cáncer se remonta a principios del siglo XX, aunque los compuestos químicos específicos utilizados inicialmente no estaban destinados a ese fin. El gas mostaza se utilizó como agente de guerra química durante la Primera Guerra Mundial y se descubrió que era un potente supresor de la hematopoyesis (producción de sangre). [ 193 ] Una familia similar de compuestos conocidos como mostazas nitrogenadas se estudió más a fondo durante la Segunda Guerra Mundial en la Facultad de Medicina de Yale . [ 194 ] Se razonó que un agente que dañara los glóbulos blancos de rápido crecimiento podría tener un efecto similar sobre el cáncer. [ 194 ] Por lo tanto, en diciembre de 1942, a varias personas con linfomas avanzados (cánceres del sistema linfático y ganglios linfáticos) se les administró el fármaco por vía intravenosa, en lugar de inhalar el gas irritante. [ 194 ] Su mejoría, aunque temporal, fue notable. [ 195 ] Simultáneamente, durante una operación militar en la Segunda Guerra Mundial, tras un ataque aéreo alemán al puerto italiano de Bari , varios cientos de personas estuvieron expuestas accidentalmente al gas mostaza, que había sido transportado allí por las fuerzas aliadas para prepararse para una posible represalia en caso de que Alemania utilizara armas químicas. Posteriormente se descubrió que los supervivientes tenían recuentos muy bajos de glóbulos blancos. [ 196 ] Tras el fin de la Segunda Guerra Mundial y la desclasificación de los informes, las experiencias convergieron y llevaron a los investigadores a buscar otras sustancias que pudieran tener efectos similares contra el cáncer. El primer fármaco de quimioterapia desarrollado a partir de esta línea de investigación fue la mustina . Desde entonces, se han desarrollado muchos otros fármacos para tratar el cáncer, y el desarrollo de fármacos se ha convertido en una industria multimillonaria, aunque los principios y limitaciones de la quimioterapia descubiertos por los primeros investigadores siguen vigentes. [ 197 ]
El término quimioterapia
La palabra quimioterapia sin modificador generalmente se refiere al tratamiento del cáncer, pero su significado histórico era más amplio. El término fue acuñado a principios del siglo XX por Paul Ehrlich para referirse a cualquier uso de sustancias químicas para tratar cualquier enfermedad ( quimio- + -terapia ), como el uso de antibióticos ( quimioterapia antibacteriana ) . [ 198 ] Ehrlich no era optimista respecto a que se encontraran fármacos quimioterapéuticos eficaces para el tratamiento del cáncer. [ 198 ] El primer agente quimioterapéutico moderno fue la arsphenamina , un compuesto de arsénico descubierto en 1907 y utilizado para tratar la sífilis . [ 199 ] Posteriormente le siguieron las sulfonamidas (sulfamidas) y la penicilina . En el uso actual , el sentido de "cualquier tratamiento de una enfermedad con fármacos" se expresa a menudo con la palabra farmacoterapia .
Investigación
Vehículos de reparto dirigidos
Los vehículos de administración especialmente dirigidos buscan aumentar los niveles efectivos de quimioterapia para las células tumorales, al tiempo que reducen los niveles efectivos para otras células. Esto debería resultar en una mayor destrucción del tumor, una menor toxicidad o ambas cosas. [ 200 ]
Conjugados anticuerpo-fármaco
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) constan de un anticuerpo , un fármaco y un enlace entre ellos. El anticuerpo se dirige a una proteína expresada preferentemente en las células tumorales (conocida como antígeno tumoral ) o a células que el tumor puede utilizar, como las células endoteliales de los vasos sanguíneos . Se unen al antígeno tumoral y se internalizan, donde el enlace libera el fármaco en la célula. Estos vehículos de administración especialmente dirigidos varían en su estabilidad, selectividad y elección del objetivo, pero, en esencia, todos buscan aumentar la dosis máxima efectiva que se puede administrar a las células tumorales. [ 201 ] La menor toxicidad sistémica significa que también se pueden usar en personas más enfermas y que pueden transportar nuevos agentes quimioterapéuticos que habrían sido demasiado tóxicos para administrarlos mediante enfoques sistémicos tradicionales. [ 202 ]
El primer fármaco aprobado de este tipo fue gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg), comercializado por Wyeth (ahora Pfizer ). El fármaco fue aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda . [ 203 ] Otros dos fármacos, trastuzumab emtansina y brentuximab vedotina , se encuentran en fases avanzadas de ensayos clínicos, y este último ha recibido la aprobación acelerada para el tratamiento del linfoma de Hodgkin refractario y el linfoma anaplásico de células grandes sistémico . [ 201 ]
nanopartículas
Las nanopartículas son partículas de entre 1 y 1000 nanómetros (nm) que pueden promover la selectividad tumoral y facilitar la administración de fármacos de baja solubilidad . Las nanopartículas pueden dirigirse de forma pasiva o activa. La focalización pasiva aprovecha la diferencia entre los vasos sanguíneos tumorales y los vasos sanguíneos normales. Los vasos sanguíneos en los tumores son permeables debido a que presentan espacios de entre 200 y 2000 nm, lo que permite que las nanopartículas escapen al tumor. La focalización activa utiliza moléculas biológicas ( anticuerpos , proteínas , ADN y ligandos de receptores ) para dirigir preferentemente las nanopartículas a las células tumorales. Existen muchos tipos de sistemas de administración de nanopartículas, como sílice , polímeros , liposomas [ 204 ] y partículas magnéticas. Las nanopartículas hechas de material magnético también pueden utilizarse para concentrar agentes en los sitios tumorales mediante un campo magnético externo aplicado. [ 200 ] Han surgido como un vehículo útil en la administración magnética de fármacos para agentes poco solubles como el paclitaxel . [ 205 ]
Electroquimioterapia
La electroquimioterapia es un tratamiento combinado en el que la inyección de un fármaco quimioterapéutico se complementa con la aplicación localizada de pulsos eléctricos de alto voltaje sobre el tumor. Este tratamiento permite que los fármacos quimioterapéuticos, que de otro modo no podrían o tendrían dificultades para atravesar la membrana celular (como la bleomicina y el cisplatino), penetren en las células cancerosas. De este modo, se logra una mayor eficacia del tratamiento antitumoral. [ 206 ]
La electroquimioterapia clínica se ha utilizado con éxito para el tratamiento de tumores cutáneos y subcutáneos, independientemente de su origen histológico. [ 206 ] [ 207 ] El método se ha descrito como seguro, sencillo y altamente eficaz en todos los informes sobre su uso clínico. Según el proyecto ESOPE (Procedimientos Operativos Estándar Europeos de Electroquimioterapia), se elaboraron los Procedimientos Operativos Estándar (POE) para la electroquimioterapia, basándose en la experiencia de los principales centros oncológicos europeos en este campo. [ 208 ] [ 209 ] Recientemente, se han desarrollado nuevas modalidades de electroquimioterapia para el tratamiento de tumores internos mediante procedimientos quirúrgicos, vías endoscópicas o abordajes percutáneos para acceder a la zona de tratamiento. [ 210 ] [ 211 ]
Terapia de hipertermia
La hipertermia es un tratamiento térmico contra el cáncer que puede ser una herramienta poderosa cuando se usa en combinación con quimioterapia (termoquimioterapia) o radioterapia para el control de diversos tipos de cáncer. El calor se aplica localmente en el sitio del tumor, lo que dilata los vasos sanguíneos que lo irrigan, permitiendo que llegue más medicamento quimioterapéutico. Además, la membrana de las células tumorales se vuelve más porosa, facilitando aún más la entrada del medicamento quimioterapéutico a la célula.
También se ha demostrado que la hipertermia ayuda a prevenir o revertir la "quimiorresistencia". La resistencia a la quimioterapia a veces se desarrolla con el tiempo a medida que los tumores se adaptan y pueden superar la toxicidad de la medicación quimioterapéutica. "La superación de la quimiorresistencia se ha estudiado ampliamente en el pasado, especialmente utilizando células resistentes al CDDP. Con respecto al beneficio potencial de que las células resistentes a los fármacos puedan reclutarse para una terapia eficaz combinando la quimioterapia con la hipertermia, fue importante demostrar que la quimiorresistencia contra varios fármacos anticancerígenos (por ejemplo, mitomicina C, antraciclinas, BCNU, melfalán), incluido el CDDP, podría revertirse al menos parcialmente mediante la adición de calor. [ 212 ]
Complementos nutricionales
En el contexto del manejo de los efectos adversos de la quimioterapia, algunas investigaciones han analizado si los suplementos de omega-3 podrían ayudar a los pacientes a mitigar la toxicidad y mantener su fuerza física. Una revisión de estudios pequeños de 2015, junto con investigaciones más recientes de 2022, encontró indicios de que los omega-3 pueden ayudar a los pacientes a mantener una mayor cantidad de su peso corporal y músculo, apoyar ciertos aspectos de la calidad de vida y disminuir la toxicidad e inflamación relacionadas con el tratamiento. [ 213 ] [ 214 ] La evidencia aún es limitada y los estudios variaron, por lo que no se sabe cuán significativos son estos efectos. Sin embargo, las revisiones señalan que los pacientes que toman suplementos de omega-3 junto con terapias convencionales no tienen peores resultados que aquellos que no los toman. [ 213 ] De manera similar, un metaanálisis de 2022 y una revisión sistemática de 2023 centrados en pacientes con cáncer de pulmón sometidos a radioterapia y quimioterapia encontraron que la suplementación con omega-3 ayudó a mejorar el estado nutricional, como el mantenimiento del peso corporal, y redujo los marcadores de inflamación y toxicidad del tratamiento. [ 215 ] [ 216 ] Además, los investigadores están estudiando los mecanismos moleculares de los omega-3 para ver si podrían ayudar a combatir la quimiorresistencia, particularmente en los tratamientos del cáncer de mama. [ 217 ] Otro análisis realizado en adultos que recibieron quimioterapia o radioterapia encontró que los suplementos nutricionales orales de alto contenido calórico sin grasas omega-3 no ayudaron a los pacientes a mantener su peso, mientras que los suplementos de alto contenido proteico enriquecidos con omega-3 se asociaron con un mejor mantenimiento del peso que los productos de contenido calórico similar sin omega-3. [ 218 ]
Otros animales
La quimioterapia se utiliza en medicina veterinaria de forma similar a como se utiliza en medicina humana. [ 219 ]
Véase también
- Fármacos contra el cáncer (revista)
- Antineoplásico
- quimioterapia antimicrobiana
- Cáncer y náuseas
- Fatiga relacionada con el cáncer
- cerebro de quimioterapia
- Regímenes de quimioterapia
- Citostasis
- Tratamientos experimentales contra el cáncer
- Manipulación segura de medicamentos peligrosos
- Administración de medicamentos
- Terapia de hipertermia
- Inmunoterapia
- Lista de agentes quimioterapéuticos
- Red Nacional Integral del Cáncer
- ototoxicidad
- Deterioro cognitivo inducido por radiación
- Radioterapia
- Viroterapia
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Enlaces externos
- Quimioterapia , Sociedad Americana del Cáncer
- Exposición a fármacos peligrosos en el ámbito sanitario , Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional
- Lista de medicamentos antineoplásicos y otros fármacos peligrosos en entornos sanitarios, 2016, Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional
- Grupo Internacional de Gestión de la Ototoxicidad (IOMG) - Wikiversidad
- Quimioterapia
- fármacos antineoplásicos
- Tratamientos contra el cáncer
- Seguridad y salud en el trabajo
![{\displaystyle S(t)=p+[(1-p)\times S^{*}(t)]}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/8925c84b869b425dd216b7d4df5c8627124576c7)