Linfoma de la zona marginal

Los linfomas de la zona marginal , también conocidos como linfomas de células B de la zona marginal ( LZM ), son un grupo heterogéneo de linfomas que se originan a partir de la transformación maligna de las células B de la zona marginal . ^{[ 1 ]} Las células B de la zona marginal son células linfoides innatas que normalmente funcionan mediante la rápida generación de respuestas inmunitarias de anticuerpos IgM a antígenos como los presentados por agentes infecciosos y tejidos dañados. ^[²^] Son linfocitos de la línea celular B que se originan y maduran en los folículos linfoides secundarios y luego se desplazan a las zonas marginales del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), el bazo o los ganglios linfáticos . El tejido linfoide asociado a las mucosas es un sistema difuso de pequeñas concentraciones de tejido linfoide que se encuentra en varios sitios de membranas submucosas del cuerpo , como el tracto gastrointestinal , la boca , la cavidad nasal , la faringe , la glándula tiroides , la mama , el pulmón, las glándulas salivales , el ojo , la piel y el bazo humano . ^[³^]

En 2016, la Organización Mundial de la Salud clasificó los linfomas de la zona marginal (LZM) en tres tipos diferentes. Los linfomas de la zona marginal extranodales (LZME) son LZM que se desarrollan en tejidos extranodales. La mayoría de los LZME se desarrollan en el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y a menudo se denominan LZM extranodales del tejido linfoide asociado a mucosas o, simplemente, linfomas MALT. Los linfomas de la zona marginal esplénica (LZME) son LZM que inicialmente se limitan al bazo, la médula ósea y la sangre. ^{[ 1 ]} Los linfomas de la zona marginal nodales (LZM) son LZM que inicialmente se limitan a los ganglios linfáticos, la médula ósea y la sangre. ^{[ 1 ]} Si bien todos estos LZM involucran células B malignas, difieren no solo en los tejidos que afectan, sino también en su fisiopatología , presentaciones clínicas, pronósticos y tratamientos. ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]}

Los LZM representan entre el 5 y el 17 % de todos los linfomas no Hodgkin, y las formas extranodales, esplénicas y nodales representan entre el 50 y el 70 %, aproximadamente el 20 % y el 10 % de todos los LZM. ^{[ 5 ]} Los tres subtipos de LZM se presentan con mayor frecuencia en personas mayores (de 65 a 68 años) y son enfermedades indolentes que, en personas asintomáticas, pueden tratarse inicialmente con una estrategia de observación y espera . Sin embargo, el LZMN tiene un pronóstico a largo plazo algo peor que los otros subtipos ^{[ 1 ]} y cualquiera de los subtipos de LZM puede progresar en un bajo porcentaje de casos a un linfoma más agresivo, en particular al linfoma difuso de células B grandes . ^{[ 6 ]} Una de las características más distintivas del LZM es que muchos casos se asocian con la estimulación persistente del sistema inmunitario por la inflamación crónica que acompaña a las infecciones ^{[ 7 ]} o a las enfermedades autoinmunes . ^{[ 8 ]} Los casos de MZL asociados con ciertos patógenos infecciosos pueden curarse mediante un tratamiento dirigido a los patógenos que causan o están asociados con estas infecciones. ^{[ 7 ]}

Linfoma extranodal de la zona marginal

Los linfomas de la zona marginal extranodales (LZME) son una forma de LZM ^{[ 9 ]} en la que las células B malignas de la zona marginal infiltran inicialmente los tejidos MALT del estómago (50-70% de todos los LZME) o, con menos frecuencia, el esófago , el intestino delgado , el intestino grueso , el recto , la conjuntiva del ojo, las fosas nasales , la faringe , los bronquios pulmonares , la vulva , la vagina , la piel , la mama , el timo , las meninges (es decir , las membranas ) que envuelven el cerebro y la médula espinal , u otros órganos. ^{[ 7 ]}^{[ 10 ]} Estos LZME se clasifican en subtipos según el órgano o los órganos afectados. Por ejemplo, el LZME del estómago se denomina LZME gástrico primario. Independientemente del subtipo, estos LZME comparten características fisiopatológicas (es decir, procesos fisiológicos alterados que causan la enfermedad) e histopatológicas (es decir, características microscópicas de los tejidos enfermos ) similares. Sin embargo, los subtipos difieren en su presentación, progresión, gravedad, tratamiento y factores desencadenantes. Las dos secciones siguientes describen las características fisiopatológicas e histopatológicas comunes a todos los subtipos de EMZL. A continuación, se describen las características específicas de cada subtipo de EMZL.

Fisiopatología

Numerosos factores parecen estar involucrados en el desarrollo del EMZL. En un pequeño número de casos donde hay antecedentes familiares de cáncer de sangre, particularmente leucemia, o varias enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren y lupus eritematoso , se observa una mayor frecuencia. Factores genéticos heredados, ambientales compartidos y otros factores aún no identificados pueden subyacer a estos mayores riesgos de desarrollar un EMZL. ^{[ 11 ]} Otro factor clave en el inicio de muchos casos de EMZL es la inflamación crónica causada por una infección crónica o una reacción autoinmune. La inflamación crónica estimula a las células B a reorganizar su locus de cadena pesada de inmunoglobulina de manera que codifiquen receptores de células B que reconocen antígenos no naturales presentados por los tejidos lesionados y/o agentes infecciosos que subyacen a la inflamación. Esta reorganización da como resultado que las células B respondan a los antígenos anormales adquiriendo características de células B marginales y proliferando excesivamente. ^{[ 12 ]} En consecuencia, estas células B adquieren progresivamente, de forma gradual , anomalías cromosómicas , mutaciones genéticas y/o genes desregulados que contribuyen a su malignización. Las anomalías genómicas adquiridas que se encuentran en el EMZL, junto con la frecuencia de aparición en subtipos específicos de EMZL, incluyen las siguientes.

Translocaciones cromosómicas : 1) Una translocación del brazo largo (o "q") del cromosoma 11 en la posición 21 con el brazo q del cromosoma 18 en la posición 21 (notada como translocación at(11;18)(q21;q21)) ocurre en el 24% de los subtipos gástricos, el 38% de los pulmonares y raramente otros subtipos de EMZL. Esta translocación coloca una parte del gen API2 con una parte del gen MALT1 para crear un gen de fusión que codifica una proteína de fusión Api2-Malt1 . Esta proteína quimérica promueve la activación continua de un factor de transcripción , NF-κB . NF-κB controla la expresión de varios genes que aumentan la supervivencia, la producción de citocinas y otros comportamientos potencialmente malignos de las células. 2) Una translocación t(14;18)(q32;q21) ocurre en el 7% de los anexos oculares, el 6% del pulmón y raramente, si acaso, en otros casos de EMZL. Causa la sobreexpresión de Malt1. Esta proteína inhibe indirectamente la muerte celular programada para prolongar la supervivencia celular y también promueve la activación de NF-κB. 3) Una translocación t(1;14)(p22;q32) ("p" significa brazo corto de un cromosoma) ocurre en ~9% del pulmón, ~4% del estómago y raramente, si acaso, en otros casos de EMZL. Esta translocación causa la sobreexpresión del gen BCL10 . La proteína Bcl10 contribuye a la activación de NF-κB. 4) Una translocación t(3;14)(p13;q32) ocurre en casos raros de EMZL y se cree que causa la sobreexpresión del gen FOXP1 . La proteína FoxP1 estimula la producción de factores de transcripción como PRDM1 , IRF4 y XBP1 , que promueven la maduración de las células B a células plasmáticas. 5) Tres translocaciones, t(1;14)(p21;q32), t(5;14)(q34;q32), t(9;14)(p24;q32) y t(X;14)(p11.4;q32), ocurren en casos raros de EMZL, pero se desconocen sus efectos en la promoción de la malignidad. ^{[ 13 ]}
Inactivaciones y mutaciones genéticas: 1) La inactivación del gen TNFAIP3 debido a su deleción en el cromosoma 6 alrededor de la posición 23 (es decir, una deleción 6q23) o su mutación ocurren principalmente en los anejos oculares, glándulas salivales y linfoma de la zona marginal extranodal (EMZL) de la glándula tiroides. La inactivación de TNFAIP3 generalmente ocurre en casos que no tienen ninguna de las translocaciones cromosómicas anteriores. El producto de este gen, la proteína 3 inducida por el factor de necrosis tumoral alfa, funciona para alterar la activación de NF-κB. 2) Las mutaciones de ganancia de función en el gen MYD88 ocurren en ~5% de los casos de EMZL de los anejos oculares. El producto de este gen, la respuesta primaria de diferenciación mieloide 88, activa continuamente NF-κB, así como los factores de transcripción STAT3 y AP1 . ^{[ 13 ]} 3) En el linfoma de la zona marginal extranodal (EMZL) se producen mutaciones inactivadoras en los genes NOTCH1 (8% de todos los casos) y NOTCH2 (8% de todos los casos). Los productos de estos genes son proteínas receptoras de la superficie celular que, al unirse a sus ligandos activadores, se desplazan al núcleo celular y contribuyen a la activación de genes que controlan el desarrollo, la proliferación, la supervivencia y la migración de las células B. ^{[ 14 ]}

Muchos subtipos de EMZL están asociados con agentes infecciosos o enfermedades autoinmunes que pueden contribuir a su desarrollo maligno. La siguiente tabla presenta información sobre estos subtipos de EMZL; los tejidos que afectan; los agentes infecciosos/enfermedades autoinmunes que pueden subyacer al desarrollo de los subtipos de EMZL; la solidez de la evidencia que vincula estos agentes infecciosos/enfermedades autoinmunes con su malignidad; la incidencia (es decir, el porcentaje) de casos con el subtipo de EMZL asociado al agente infeccioso/enfermedad autoinmune; y algunos de los genes quiméricos expresados por las células B neoplásicas del subtipo de EMZL.

Histopatología

El examen histopatológico (es decir, microscópico) de las lesiones de EMZL típicamente revela un patrón celular vagamente nodular o difuso. Las células malignas en estas lesiones tienen, en proporciones variables, la morfología de linfocitos de tamaño pequeño a mediano, células B tipo centrocito , células B tipo centroblasto , células B tipo monocitos , células B tipo células plasmáticas y/o células B grandes. Cuando las células B grandes forman láminas prominentes que están claramente separadas de las células con las otras morfologías malignas de bajo grado, la enfermedad puede estar transformándose en una neoplasia maligna mucho más agresiva, el linfoma difuso de células B grandes . Esta transformación ocurre en ~18% de los pacientes en una mediana de 4 a 5 años después del diagnóstico original de EMZL. ^{[ 22 ]} El inmunofenotipado de las células B grandes neoplásicas en estas lesiones muestra que expresan CD20 pero no las proteínas marcadoras de membrana de células B de superficie CD3 . Las células casi siempre expresan BCL2 y pueden expresar las proteínas marcadoras MNDA (~70% de los casos), CD23 (~33% de los casos) y CD5 (~20% de los casos), pero no expresan la proteína marcadora ciclina D1 , ^[²²^] el marcador de células T, CD10 , o BCL6 . ^[¹^]

Subtipos, diagnóstico, tratamiento y pronóstico

Existen varios subtipos de EMZL según los órganos afectados. Casi todos estos subtipos se presentan en el tejido linfoide asociado a la mucosa del órgano afectado y a menudo se denominan linfomas MALT del órgano afectado (p. ej., linfoma MALT gástrico). Sin embargo, estos linfomas también se denominan EMZL primarios del órgano afectado (p. ej., EMZL gástrico primario). Si bien ambos términos se utilizan aquí para estos subtipos, se prefiere EMZL primario (del órgano afectado) para indicar que el subtipo de EMZL se desarrolló inicialmente en el tejido indicado y puede permanecer limitado a este. Sin embargo, aproximadamente el 30 % de los casos se diseminan a otros sitios, predominantemente ganglios linfáticos y, en raras ocasiones, a la médula ósea . Las células B malignas en estos subtipos también pueden circular en la sangre, pero esto es muy poco común. Independientemente del subtipo de EMZL o de su diseminación a otros tejidos, el pronóstico para estos linfomas es bueno, con una supervivencia global a 5 años que generalmente oscila entre el 86 % y el 95 %. ^{[ 15 ]}^{[ 6 ]}

gástrico primario

El linfoma de la zona marginal extragástrica gástrico primario, también llamado linfoma MALT gástrico primario o, más comúnmente, simplemente linfoma MALT gástrico, suele ser una enfermedad indolente que en aproximadamente el 10% de los casos también afecta a otros sitios del tracto gastrointestinal y/o fuera del tracto gastrointestinal. Los pacientes suelen presentar en una etapa temprana de la enfermedad ^{[ 23 ]} con diversos síntomas como náuseas , vómitos, indigestión, dolor abdominal superior y sangrado gástrico, indicado por tos con sangre, heces con sangre y/o anemia por deficiencia de hierro . Raramente, los pacientes presentan perforación del estómago o síntomas B como fiebre y sudoración nocturna . Las personas con infección crónica por Helicobacter pylori también pueden tener halitosis . ^{[ 24 ]} La inspección endoscópica y la biopsia de lesiones ^{[ 16 ]} y la inspección ecográfica basada en endoscopia ^{[ 23 ]} del tracto gastrointestinal superior muestran lesiones, con mayor frecuencia en el antro pilórico del estómago , que son erosiones mucosas superficiales, úlceras superficiales, nódulos, pliegues agrandados y/o engrosamientos de la pared del estómago . ^{[ 16 ]} La histopatología de las lesiones MALT gástricas primarias y las proteínas marcadoras y las anomalías genómicas expresadas por las células malignas en estas lesiones se dan en la sección de Histopatología. El EMZL gástrico primario se asocia con la infección del estómago con Helicobacter pylori en >80% de los casos o con Helicobacter heilmannii sensu lato en <1% de los casos. ^{[ 15 ]} Las indicaciones de que Helicobacter pylori gástrico es la causa del EMZL gástrico incluyen: una prueba de aliento con urea positiva ; una prueba de heces positiva que detecta un antígeno del patógeno en las heces del paciente; una prueba de ureasa positiva en una muestra de tejido biopsiado; una prueba de suero o sangre total positiva utilizando anticuerpos específicos dirigidos contra el patógeno; y crecimiento del patógeno en cultivos de tejido de un tejido biopsiado. ^{[ 25 ]} Helicobacter heilmannii sensu lato designa al menos 11 especies diferentes de Helicobacter, de las cuales se sabe que 5 infectan el estómago humano . Ha sido más difícil determinar que Helicobacter heilmannii sensu latoes responsable de la enfermedad gástrica humana porque la prueba de aliento con urea es menos frecuentemente positiva en infestaciones por estas especies, generalmente no hay anticuerpos dirigidos contra ellas y son difíciles de cultivar. Por lo tanto, el diagnóstico de Helicobacter heilmannii sensu lato depende de la detección del organismo en tejidos o material fecal histológicamente utilizando métodos especiales de tinción de plata y luego secuenciando ciertos genes (es decir, ureasa A, ureasa B, proteína de choque térmico 60 y/o subunidad B de la girasa) en el ADN del organismo y/o el ARN 23s del organismo. ^{[ 17 ]} El 'Tratamiento de EMZL gástrico primario positivo para Helicobacter pylori localizado (es decir, estadio I y II de Ann Arbor) emplea cualquiera de varios protocolos diferentes de erradicación de Helicobacter pylori . Estos protocolos incluyen un inhibidor de la bomba de protones (p. ej. , omeprazol o lansoprazol ^[²⁶^] ) más cualquiera de varias combinaciones de antibióticos diferentes (p. ej. , claritromicina + amoxicilina o levofloxacino + nitazoxanida + doxiciclina ). ^[¹⁶^] El régimen farmacológico exacto se elige en función de la resistencia conocida o sospechada del patógeno a estos antibióticos en cada caso. El régimen se administra durante 7 a 14 días y se realiza un seguimiento mediante pruebas dentro de las 4 semanas para detectar la presencia del patógeno mediante la prueba de aliento con urea o la prueba de antígeno en heces. Si el régimen inicial no logra erradicar el patógeno, los pacientes son tratados con un segundo régimen utilizando una combinación de tres o cuatro fármacos (p. ej., un inhibidor de la bomba de protones + subcitrato de bismuto + tetraciclina + metronidazol ). ^[¹⁶^] La erradicación del patógeno es exitosa en el 70-95% de los casos. Recientemente, se ha informado que un régimen de tratamiento secuencial (es decir, un inhibidor de la bomba de protones + amoxicilina seguido de un inhibidor de la bomba de protones + claritromicina + tinidazol ) erradica el patógeno en más del 90 % de los casos. ^[¹⁶^] Los pacientes que tienen lesiones que albergan la translocación cromosómica at(11;18) o t(1;14) y, por lo tanto, expresan la proteína quimérica BIRC3-MALT1 o IGH-BCL10, respectivamente, tienen una mayor incidencia de resistencia a los protocolos de erradicación de Helicobacter pylori . ^[¹⁵^]Entre el 50 y el 80 % de los pacientes que han experimentado la erradicación del patógeno desarrollan, en un plazo de 3 a 28 meses, una remisión y un control clínico a largo plazo de su linfoma. La radioterapia en el estómago y los ganglios linfáticos circundantes (es decir, perigástricos) se ha utilizado para tratar con éxito: a) EZML gástrico primario localizado positivo para Helicobacter pylori en el que el patógeno no ha sido erradicado por los protocolos farmacológicos citados; b) casos de EZML gástrico primario localizado negativo para Helicobacter pylori ; y c) casos de EZML positivos y negativos para Helicobactor pylori en pacientes ancianos o frágiles. Los pacientes con EMZL gástrico primario sistémico (es decir, estadio III y IV de Ann Arbor) que no presentan síntomas han sido tratados con observación expectante o, si son sintomáticos, han sido tratados con el fármaco de inmunoterapia rituximab (administrado durante 4 semanas) combinado con clorambucilo administrado durante 6 a 12 meses; El 58% de estos pacientes alcanzan una tasa de supervivencia libre de progresión del 58% a los 5 años. Los pacientes frágiles en estadio III/IV han sido tratados con éxito con rituximab o ciclofosfamida sola. ^{[ 1 ]} Si bien el tratamiento de Helicobacter heilmanni sensu lato depende de muchos menos estudios, generalmente sigue las recomendaciones utilizadas para el tratamiento de Helicobacter pylori. ^{[ 17 ]}

intestino delgado primario

El MZL primario del intestino delgado, también denominado linfoma MALT primario del intestino delgado, se presenta comúnmente con dolor abdominal cólico , diarrea y, en casos de enfermedad avanzada, signos y síntomas de malabsorción (p. ej., pérdida de peso, desnutrición y anemia), obstrucción del intestino delgado , ascitis (es decir, líquido en la cavidad abdominal) y/o agrandamiento de los ganglios linfáticos, el bazo y/o el hígado. ^{[ 27 ]} Si bien generalmente es una enfermedad progresiva, los pacientes con MZL primario del intestino delgado en etapa temprana pueden tener remisiones espontáneas y completas. ^{[ 7 ]} La enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado , anteriormente denominada linfoma mediterráneo o considerada un tipo de enfermedad de la cadena pesada alfa (IgA/αHCD), ^{[ 28 ]} es una variante y, con mucho, la forma más común de MZL del intestino delgado. ^{[ 27 ]} Esta variante es endémica en los países de la cuenca del Mediterráneo , particularmente en los de Oriente Medio , aunque se han encontrado casos de esta enfermedad en todo el mundo, generalmente, pero no siempre, en inmigrantes de Oriente Medio. ^{[ 27 ]} En sus áreas endémicas, la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado constituye ~30% de todos los linfomas táctiles GI, afecta principalmente a individuos de 20 a 30 años de edad que son de bajo nivel socioeconómico, y está asociada con la infección por la bacteria transmitida por los alimentos, Campylobacter jejuni . La enfermedad asociada a Campylobacter jejuni es más prevalente en individuos que expresan el antígeno leucocitario humano AI19, B12 o A9 o son del grupo sanguíneo B. Se sugiere que estos individuos están genéticamente predispuestos a desarrollar la enfermedad. ^{[ 19 ]} La inmunotinción de las lesiones del intestino delgado en estos casos comúnmente detecta la presencia de Campylobacter jejuni y es predictiva de que la enfermedad responderá a los antibióticos. Sin embargo, no está claro que esta bacteria sea la causa real de la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado: ^{[ 27 ]} puede que simplemente colonice el intestino de los individuos con la enfermedad, mientras que otras bacterias sensibles a los antibióticos aún no identificadas o patógenos no bacterianos , por ejemplo, parásitos , subyacen al desarrollo de la enfermedad. ^{[ 27 ]}

En los casos primarios de EMZL del intestino delgado, la enteroscopia de doble balón y la endoscopia capsular revelan la presencia de erosiones mucosas extensas y/o, menos comúnmente, pólipos, nódulos, masas y/o cicatrices. ^{[ 23 ]} Estas lesiones se localizan en el duodeno, el yeyuno o el íleon en aproximadamente el 63, 17 y 8% de los casos, respectivamente, o involucran más de un sitio del intestino delgado en ~17% de los casos. ^{[ 27 ]} Las lesiones consisten en linfocitos, células plasmáticas atípicas y, menos comúnmente, infiltrados de células similares a centrocitos en la lámina propia intestinal ^{[ 19 ]} con los linfocitos y las células similares a centrocitos que expresan proteínas marcadoras (por ejemplo, CD20 y CD79a) que son típicas para EMZL. ^{[ 27 ]} Campylobacter jejuni se detecta en estas lesiones mediante inmunotinción . Los pacientes con esta enfermedad suelen presentar una gammapatía monoclonal , evidenciada por la presencia de un anticuerpo monoclonal compuesto por el fragmento de la región cristalizable de la cadena pesada de IgA en sangre, jugo yeyunal y/o, raramente, orina. La proteína IgA anómala se detecta en el suero de los pacientes mediante inmunofijación con un anticuerpo dirigido contra el fragmento de la cadena pesada de IgA. ^[²⁷^]

El tratamiento del linfoma de la zona marginal extramedular (EMZL) primario del intestino delgado se ha centrado en el apoyo nutricional y el control de los síntomas, incluyendo cirugía y/o radioterapia para tratar las obstrucciones intestinales y la enfermedad altamente localizada. Sin embargo, los estudios indican que las personas con esta enfermedad, particularmente aquellas con la forma inmunoproliferativa del intestino delgado, tienen tasas de respuesta general de aproximadamente el 90% después del tratamiento con antibióticos de amplio espectro como tetraciclina, metronidazol o tetraciclina + ampicilina. ^{[ 3 ]} Estas respuestas son duraderas en la mayoría de los casos. Por consiguiente, se recomienda la terapia con antibióticos para tratar la enfermedad en etapa temprana. Los pacientes refractarios a la terapia con antibióticos han sido tratados con quimioterapia (es decir, CHOP o regímenes similares a CHOP) seguida de mantenimiento a largo plazo con tetraciclina. Este régimen de tratamiento ha logrado tasas de supervivencia general a 5 años del 70%. Dado que la cirugía y la radioterapia no son curativas para la enfermedad, se han recomendado regímenes de quimioterapia de alta dosis y trasplante autólogo de células madre para la enfermedad refractaria y/o recidivante. ^{[ 2 ]}

EMZL colorrectal

Los linfomas de la zona marginal extranodal (LZME) que afectan al colon o al recto son extremadamente raros. En una revisión de 73 casos realizada en 2019, las personas diagnosticadas con uno de estos subtipos de LZME tenían una edad media de 62 años (rango de 26 a 72), eran predominantemente mujeres (66 %) y sus tumores primarios se localizaban en el recto (74 % de los casos), el colon derecho (13,6 %), el colon transverso (4,1 %) o el colon sigmoide (8,2 %). El treinta por ciento de estos individuos presentaban tumores múltiples, aproximadamente el 40 % de los cuales se encontraban en localizaciones del tracto gastrointestinal fuera del colon y el recto. Estos individuos fueron tratados inicialmente y lograron remisiones completas con resección quirúrgica local en 18 de 19 casos, resección quirúrgica más extensa en 18 de 19 casos, quimioterapia en 12 de 13 casos, radioterapia (en 4 de 5 casos) o terapia antibiótica para lograr la erradicación de Helicobacter pylori en 12 de 15 casos. Dos individuos no recibieron tratamiento y uno de ellos tuvo una remisión espontánea. Los 8 casos que no lograron una remisión completa requirieron tratamiento de segunda línea; 3 casos fueron fracasos de remisión. ^{[ 29 ]} Las siguientes secciones describen con más detalle estos dos subtipos de EMZL.

colon primario

El linfoma de la zona marginal extramedular (LZME) primario de colon, también denominado linfoma MALT primario de colon, suele presentarse en una etapa temprana de la enfermedad con evidencia de sangrado del tracto gastrointestinal inferior (p. ej., heces alquitranadas y/o anemia por deficiencia de hierro), con menos frecuencia con dolor abdominal inferior y, raramente, con perforación intestinal o intususcepción . El examen endoscópico suele revelar un pólipo único o, raramente, múltiples pólipos, una úlcera mucosa o un nódulo mucoso. El diagnóstico se confirma mediante biopsia de las lesiones que muestran una histología típica de LZME, p. ej., infiltrados difusos compuestos por linfocitos de tamaño pequeño a mediano que pueden mostrar características morfológicas de monocitos y/o células plasmáticas. Los linfocitos en estas lesiones expresan marcadores de células B (p. ej., CD19 y CD79a) típicos de las lesiones de LZME. El mejor régimen de tratamiento para este linfoma es objeto de debate. Se han empleado resección quirúrgica, resección endoscópica, radioterapia y quimioterapia. La cirugía seguida de quimioterapia ( mitoxantrona + clorambucilo + prednisona o ciclofosfamida + vincristina + prednisona combinada con clorambucilo o rituximab ) se ha considerado el tratamiento de primera línea para la enfermedad. Más recientemente, el rituximab solo también ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del linfoma MALT primario de colon. Finalmente, casos raros de EMZL primario de colon se han resuelto completamente con terapia antibiótica contra Helicobacter pylori . ^{[ 10 ]}

Rectal primario

El linfoma de la zona marginal extraganglionar (EMZL) primario rectal, más comúnmente denominado linfoma MALT del recto, suele presentarse en una etapa temprana de la enfermedad con sangrado anal y/o sangre en las heces . El examen endoscópico revela un pólipo rectal, una masa rectal o, con menos frecuencia, una úlcera rectal. ^{[ 10 ]} Se han reportado algunos casos de regresión espontánea de este linfoma. ^{[ 30 ]} En el examen, >90% de los casos presentan enfermedad localizada (es decir, estadio I o II). Las lesiones de los linfomas se caracterizan por folículos linfoides reactivos infiltrados con células B similares a centrocitos o monocitos (estas últimas células pueden mostrar características de células plasmáticas ). Las células malignas en estas lesiones pueden contener la translocación t(11;18) y, por lo tanto, expresar la proteína quimérica API2-MALT1 (11% de los casos). Entre el 22% y el 45% de los casos están asociados con infección del tracto gastrointestinal por Helicobacter pylori . ^{[ 31 ]} Los tratamientos para la enfermedad han incluido radioterapia, resección quirúrgica, resección endoscópica de la mucosa, diversas quimioterapias y erradicación de Helicobacter pylori mediante antibióticos. La terapia de erradicación para casos positivos de Helicobacter pylori utilizando los regímenes antibióticos estándar actualmente recomendados ha dado respuestas completas en 12 de 19 casos y, por lo tanto, se considera un tratamiento adecuado para estos casos. La resección quirúrgica para la enfermedad localizada ha logrado supervivencias a largo plazo en casos individuales. ^{[ 31 ]} Sin embargo, la radioterapia para la enfermedad localizada ha dado tasas de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global a 5 años del 76 % y 96 %, respectivamente, en 16 de 19 casos revisados ^{[ 31 ]} y se sugiere que sea el tratamiento preferido para pacientes con EMZL rectal primario positivo para Helicobacter pylori . ^{[ 10 ]}

esófago primario

El EMZL primario del esófago, también denominado linfoma MALT del esófago , es extremadamente raro y la mayoría de los casos se han notificado en Japón. Se presenta con síntomas de dificultad para tragar y/o sensación de cuerpo extraño en la zona esofágica. La endoscopia , la endosonografía y la tomografía computarizada de tórax revelan una masa esofágica solitaria de tamaño variable ^{[ 32 ]} o, más comúnmente, una indentación central lineal o cresta en el esófago. ^{[ 33 ]} En una revisión de 2017, 6 de 18 pacientes con EMZL del esófago tenían evidencia de infección concomitante por Helicobacter pylori . La histopatología de las lesiones en el EMZL del esófago es típica de EMZL al mostrar la presencia de células similares a centrocitos, células similares a monocitos y linfocitos pequeños que expresan CD20 pero no CD10. ^{[ 32 ]} El tratamiento del EMZL del esófago ha consistido en resección endoscópica, resección quirúrgica, radioterapia, resección endoscópica más radioterapia o quimioterapia. La mayoría de los pacientes muestran una respuesta completa a estas intervenciones. Sin embargo, se desconoce la eficacia a largo plazo de estas respuestas, ya que los tiempos de seguimiento del tratamiento han sido cortos (6-35 meses). No se había informado sobre la terapia de erradicación sistemática basada en antibióticos para tratar el EMZL del esófago asociado a Helicobacter pylori ^{[ 32 ]} hasta que un caso reciente de la enfermedad fue tratado con vonoprazán + amoxicilina + claritromicina durante 1 semana. El paciente mostró evidencia de erradicación de la bacteria según una prueba de aliento con urea, pero no obstante, posteriormente evidenció progresión del linfoma. ^{[ 34 ]}

anexos oculares primarios

El EZML primario de los anexos oculares (también denominado EMZL primario de los anexos oculares, linfoma MALT primario de los anexos oculares o linfoma MALT primario de los anexos oculares) se presenta principalmente en pacientes de edad avanzada (edad media de 65 años). Los individuos pueden estar predispuestos a la enfermedad por tener un largo historial de exposición al ganado, principalmente bovinos y porcinos o trabajar con carne de estos animales; enfermedades autoinmunes, en particular la enfermedad tiroidea autoinmune; e infecciones, en particular Clamydophelia psittaci , una bacteria intracelular transmisible que infecta a aves silvestres, animales de granja y humanos. En humanos, causa psitacosis respiratoria e infecciones oculares, en particular conjuntivitis crónica . ^[³⁵^] Se ha detectado Clammydophelia psittaci en las lesiones del 47-80% de los pacientes con EMZL primario de los anexos oculares con las tasas más altas de esta detección en Italia , Austria , Alemania y también en Corea . Se han reportado tasas de detección mucho más bajas en el Reino Unido y el sur de China, mientras que ha habido poca o ninguna evidencia de este organismo en casos de Estados Unidos y Japón . ^[¹⁵^] Se ha informado que la infección gástrica por Helicobacter pylori o la infección por el virus de la hepatitis C están asociadas con la EZZML de los anexos oculares primarios en ~33% y 2-36%, respectivamente, de los casos; en casos raros, la enfermedad también se ha asociado con el virus del herpes simple 1 , el virus del herpes simple 2 , el adenovirus 8 , el adenovirus 19 , Chlamydia trachomatis o la infección por Chlamydophila abortus . La(s) relación(es) de estas infecciones con el desarrollo y/o la progresión de la EZML de los anexos oculares primarios no está(n) clara(s). ^[³⁵^]

Los pacientes presentan lesiones conjuntivales (25% de los casos) o intraorbitarias (75% de los casos) que suelen afectar a un ojo, pero en el 10-15% de los casos, particularmente en los casos conjuntivales, afectan a ambos ojos. Las lesiones conjuntivales suelen presentarse como una mancha roja salmón que cubre la capa externa del globo ocular; las lesiones intraorbitarias suelen presentarse como exoftalmos (es decir, una protrusión del ojo) (27% de los casos), una masa ocular palpable (19%), ptosis (es decir, caída del párpado) (6%) y/o, menos comúnmente, diplopía (es decir, visión doble), alteración de la movilidad orbitaria, lagrimeo excesivo y/o nódulos orbitarios. ^{[ 35 ]} Los pacientes con enfermedad conjuntival pueden ser asintomáticos. ^{[ 36 ]} Un porcentaje variable de pacientes con MZL de los anexos oculares primarios puede verse afectado simultáneamente por tiroiditis de Hashimoto , síndrome de Sjögren o enfermedad relacionada con IgG4 . Algunos estudios también han encontrado que la enfermedad está asociada con la infección por Helicobacter pylori del estómago (45% de los casos) o EMZL en otros tejidos (25% de los casos). Las lesiones en EMZL de los anexos oculares primarios son típicas de EMZL: contienen células B similares a centrocitos , células B similares a monocitos y/o linfocitos pequeños, muchos de los cuales expresan CD20, CD791, PAZ5 y BCL2, pero no las proteínas CD10 o ciclina D1. ^{[ 37 ]} La translocación cromosómica t(1:14)(p22:q320), que conduce a la sobreexpresión del gen MALT1 , trisomía 3, trisomía 18 y deleciones en la posición 23 en el brazo largo del cromosoma 6, también se encuentran frecuentemente en EMZL de los anexos oculares primarios. ^{[ 35 ]}

El tratamiento de la enfermedad requiere más estudio. En pacientes con enfermedad localizada: 1) la radioterapia ha logrado respuestas completas en el 52-93% de los casos y tasas de recaída sin enfermedad sistémica (pero no sin enfermedad local) a los 5 años de >90%; 2) la quimioterapia con un régimen CHOP en 15 pacientes ha logrado remisiones sin recaída en 9, recaída local en 5 y recaída sistémica en 2 pacientes después de 55 meses de seguimiento; 3) la quimioterapia con clorambucilo en 33 pacientes ha logrado respuestas completas en 26 pacientes después de 24 meses de seguimiento; 4) la inmunoterapia con rituximab ha logrado resultados variables a corto plazo y requiere más estudio durante períodos de seguimiento más prolongados ^{[ 37 ]} con resultados algo mejores en pacientes con enfermedad conjuntival; ^{[ 35 ]} y 5) la terapia antibiótica con doxiciclina ha logrado tasas de supervivencia libre de fracaso a 2 y 5 años del 67% y 55%, respectivamente, y una tasa libre de progresión a 5 años del 61%. ^{[ 37 ]} El tratamiento de elección generalmente reconocido para pacientes con afectación sistémica utiliza varios regímenes de quimioterapia a menudo combinados con rituximab. Se han observado respuestas completas en la mayoría de los pacientes tratados con clorambucilo, regímenes CHOP o rituximab, pero las tasas de recurrencia han sido altas (por ejemplo, ~33%). ^{[ 35 ]}

Piel primaria

El linfoma cutáneo primario de la zona marginal extramamaria (EMZL) o linfoma cutáneo primario de tejido linfoide asociado a la piel ( MALT) se presenta típicamente como pápulas o placas pequeñas, únicas o múltiples, generalmente localizadas en los brazos y/o el tronco. Histológicamente, estas lesiones consisten en centros germinales reactivos que contienen una mezcla de células B pequeñas con una morfología similar a la de las células plasmáticas o los monocitos , intercaladas con numerosos linfocitos T. ^[³⁸^] Las células B en estas lesiones expresan los marcadores de células B que se observan comúnmente en el EMZL. ^[³⁹^] El ADN de Borrelia burgdorferi , el agente causal de la enfermedad de Lyme , se ha detectado en las lesiones del 10% al 42% de los pacientes ^[⁴⁰^] en Alemania, Italia, Japón y Turquía , pero no en pacientes de España , Finlandia , los Países Bajos o Estados Unidos. ^[⁴¹^] Si bien la enfermedad casi siempre tiene un curso muy indolente, está sujeta a recaídas repetidas que generalmente se limitan a la piel. Raramente, el EMZL cutáneo primario se disemina a otros tejidos y se convierte en una enfermedad sistémica. ^[⁴¹^] El tratamiento del EMZL cutáneo primario ha sido conservador, dado el comportamiento indolente de la enfermedad. En la enfermedad positiva para Borrelia burdorferi , se debe considerar la terapia antibiótica (los ciclos de una cefalosporina o tetraciclina se consideran las opciones de antibióticos de primera línea) ^[⁷^] aunque esta medida es menos aplicable en áreas, como los Estados Unidos, donde la bacteria no se ha asociado con la enfermedad. ^[³⁹^] El tratamiento de la enfermedad negativa para Borrelia burdorferi o la enfermedad para la cual la terapia antibiótica no es una opción o ha fracasado depende de la extensión de las lesiones. Los tratamientos de lesiones únicas incluyen resección quirúrgica, inyección directa de interferón alfa o rituximab en las lesiones y radioterapia de haz externo localizada . Las tasas libres de enfermedad encontradas 5 y 10 años después de estos tratamientos son 57% y 43%, respectivamente. En la enfermedad diseminada, se han utilizado la espera vigilante , el rituximab intravenoso y la quimioterapia. El rituximab intravenoso logra tasas de remisión del 85% en pacientes que no han recibido quimioterapia;La quimioterapia con clorambucilo, con o sin rituximab intravenoso, ha mejorado significativamente los tiempos de supervivencia sin eventos adversos; y la quimioterapia CHOP se recomienda para pacientes con síntomas B (p. ej., fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, etc.), niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica o enfermedad que ha progresado a una etapa más agresiva. ^{[ 7 ]}

Pulmón primario

El linfoma pulmonar EMZL primario (o linfoma MALT pulmonar primario ) es un trastorno raro, pero representa hasta el 80% de todos los linfomas que se originan en el pulmón . La causa del desarrollo de este linfoma no está clara. Alrededor del 16% de las personas con la enfermedad presentan características de un trastorno autoinmune, y un estudio informó que 57 de 124 pacientes con el trastorno evidenciaron ADN de Achromobacter xylosoxidans en sus lesiones pulmonares. ^[⁴²^] Achromobacter xylosoxidans es una betaproteobacteria que se aísla rutinariamente de los pulmones de pacientes con fibrosis quística ; tiene una virulencia baja , pero es extremadamente resistente a los antibióticos. ^[⁷^] El linfoma pulmonar EMZL primario generalmente afecta a pacientes de 50 a 60 años; en casi el 50% de los casos, la enfermedad se diagnostica en individuos asintomáticos que presentan una radiografía de tórax o una tomografía computarizada anormal realizada por razones no relacionadas. ^[⁴²^] Los pacientes con síntomas suelen presentar dolor torácico, dificultad para respirar y/o antecedentes de infección respiratoria recurrente . ^[¹⁵^] Las radiografías de tórax y las tomografías computarizadas suelen mostrar opacidades alveolares bilaterales de <5 cm. El daño pulmonar más grave (p. ej. , atelectasia , derrame pleural o linfadenopatía mediastínica ) ocurre en <10% de los casos. Los pacientes con enfermedad más avanzada pueden presentar afectación de la médula ósea (13-30% de los casos), afectación de otros sitios fuera del pulmón como el estómago, los ojos, los oídos, la nariz y/o la garganta (25-35% de los casos), o en casos raros de enfermedad particularmente agresiva, síntomas B sistémicos como fiebre, sudoración nocturna y/o pérdida de peso. Se encuentra una gammapatía monoclonal (es decir, cantidades excesivas de una gammaglobulina monoclonal en la sangre ) en el 20-60% de los casos, que ocurre particularmente en individuos con lesiones tisulares que contienen linfocitos con apariencia de células plasmáticas. Las lesiones en el linfoma pulmonar primario se localizan en la mucosa de las vías respiratorias bronquiales y se diagnostican mediante biopsia con aguja, biopsia bronquial, biopsia transbronquial o lavado broncoalveolar . Los hallazgos compatibles con el diagnóstico incluyen muestras de biopsia que revelan infiltrados de la mucosa con linfocitos B pequeños que presentan los marcadores típicos de linfocitos B característicos del linfoma de la zona marginal extranodal (EMZL); ocasionalmente, las muestras consisten en linfocitos B con apariencia de células plasmáticas. El líquido de lavado broncoalveolar puede contener >10% de células que presentan estos marcadores. Las células B en las lesiones pulmonares tienen la translocación t(11;18)(q21;q21) y, por lo tanto, expresan la proteína quimérica API2-MALT1 en ~40% de los casos. Otras anomalías genómicas menos frecuentes en estas células incluyen las translocaciones t(1;14)(p22;q32), t(14;18)(q32;q21) y t(3;14)(p14.1;q32), y la trisomía de los cromosomas 3 y/o 18. ^{[ 42 ]}

El tratamiento del linfoma de la zona marginal extranodal pulmonar primario (EMZL) es variable. La terapia con antibióticos no se ha estudiado y no se puede recomendar. Los tratamientos recomendados que han proporcionado tasas de supervivencia global a 5 años del 89-100% ^{[ 43 ]} incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia y observación expectante . ^{[ 42 ]} La resección quirúrgica o la radioterapia pueden considerarse para la enfermedad localizada. En la enfermedad más extensa, la inmunoterapia con rituximab ha logrado una tasa de respuesta del 70%, pero con una alta tasa de recurrencia (~36%). El tratamiento con fludarabina , CHOP , clorambucilo o clorambucilo + rituximab se ha utilizado para tratar la enfermedad extensa, y cada tratamiento proporciona tiempos de supervivencia media global aproximadamente similares de >10 años. ^{[ 42 ]}

Glándula salival primaria

El linfoma de la zona marginal extranodal (LZME) primario de las glándulas salivales (también denominado linfoma MALT de las glándulas salivales ) o, en los casos que afectan principalmente a las glándulas lagrimales , el LZME primario de la glándula lagrimal (también denominado linfoma MALT de la glándula lagrimal) es una complicación del síndrome de Sjögren , una enfermedad autoinmune caracterizada por inflamación crónica de las glándulas salivales y/o lagrimales. ^{[ 18 ]} Se cree que esta enfermedad autoinmune es causada por una combinación de factores genéticos y ambientales , incluidos agentes infecciosos . Este linfoma afecta a ~3% de los pacientes con síndrome de Sjögren ^{[ 8 ]} e involucra una o más de las glándulas salivales afectadas o, menos comúnmente, las glándulas lagrimales. ^{[ 18 ]} El tiempo medio entre el diagnóstico de la enfermedad autoinmune y el LZME varía entre 7,5 ^{[ 18 ]} y 11 años. ^{[ 20 ]} Los individuos afectados suelen tener entre 55 y 60 años y presentan endurecimiento y/o agrandamiento localizado de la glándula parótida o, con menos frecuencia, de otras glándulas salivales o lagrimales. Aproximadamente el 20% de los casos presentan o progresan a afectación de los ganglios linfáticos locales o el bazo, causando linfadenopatía o esplenomegalia, mientras que aproximadamente el 10% de los casos presentan o progresan a un linfoma de alto grado, principalmente linfoma difuso de células B grandes. ^{[ 18 ]} Histológicamente, las glándulas afectadas muestran lesiones basadas en linfocitos que son típicas del EMZL, con los linfocitos infiltrantes que en algunos casos presentan características morfológicas que se asemejan a las células plasmáticas . En individuos con enfermedad más avanzada, estas lesiones se desarrollan en las mucosas del ojo ( conjuntiva ) y la órbita ocular , la cavidad nasal, la faringe , las vías respiratorias del tracto respiratorio inferior , el estómago y/o la glándula tiroides. ^{[ 8 ]}

El tratamiento del linfoma de la zona marginal extranodal (EMZL) primario de las glándulas salivales/lagrimales no está estandarizado. Una minoría de pacientes ha sido tratada mediante observación expectante , pero la mayoría ha recibido tratamiento quirúrgico, radioterapia, quimioterapia (p. ej., clorambucilo ), inmunoterapia ( p. ej., rituximab ) o una combinación de inmunoterapia y quimioterapia (p. ej., clorambucilo + rituximab, fludarabina + rituximab o bendamustina + rituximab). En general, las tasas de supervivencia global tras 5, 10 y 15 años de tratamiento han sido del 95 %, 85 % y 78 %, respectivamente. Si bien la respuesta a estos tratamientos ha sido muy buena, aproximadamente el 33 % de los pacientes tratados han experimentado una recidiva del linfoma en las glándulas salivales/lagrimales, los ganglios linfáticos u otros sitios. ^{[ 20 ]}

Sialadenitis linfoepitelial

La sialadenitis linfoepitelial , también denominada sialadenitis crónica, es una infiltración benigna de las glándulas salivales por linfocitos B con características morfológicas de linfocitos B de la zona marginal, centrocitos y monocitos. Histológicamente, este trastorno se asocia con atrofia del epitelio columnar en los conductos de las glándulas salivales, así como con proliferación de células epiteliales y lesiones linfoepiteliales en dichas glándulas. Si bien suele ser un componente del síndrome de Sjögren, estos hallazgos histológicos también pueden presentarse en pacientes sin evidencia de este síndrome. En casos muy raros, la sialadenitis linfoepitelial ha progresado a linfoma extramedular de la zona marginal de las glándulas salivales. ^{[ 15 ]}

Tiroides primaria

El linfoma de la zona marginal extratiroidea (EMZL) primario de tiroides, también llamado linfoma MALT de la glándula tiroides , es extremadamente raro. Ocurre casi exclusivamente en glándulas tiroides afectadas por la tiroiditis de Hashimoto , una enfermedad autoinmune caracterizada por la acumulación de linfocitos, incluyendo células B, en la glándula tiroides y la posterior destrucción del tejido tiroideo por estas células. ^{[ 44 ]} Los pacientes con este síndrome tienen un riesgo de 40 a 80 veces mayor de desarrollar un linfoma tiroideo, el 25% de los cuales son EMZL primarios de tiroides. Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto que desarrollan este linfoma suelen ser mujeres (edad media 70 años) que han tenido la tiroiditis durante 20 a 30 años y presentan un rápido aumento en el tamaño de la glándula tiroides y, en asociación con esto, han desarrollado ronquera , ruidos respiratorios agudos y/o dificultad para tragar y/o respirar. ^{[ 18 ]} Histológicamente, las lesiones en este linfoma generalmente consisten en folículos linfoides reactivos y lesiones linfoepiteliales que están pobladas por células B de tamaño intermedio, centrocitos , células plasmáticas y, en ~1/3 de los casos, láminas de células linfocíticas grandes similares a las que se observan en los linfomas difusos de células B grandes . Las células malignas en estas lesiones expresan marcadores de células B que son típicos para EMZL, por ejemplo CD20 y BCL-6 pero no proteínas CD10. ^{[ 45 ]} Los pacientes con EMZL tiroideo primario tienen un mayor riesgo de desarrollar un linfoma más diseminado, particularmente linfoma difuso de células B grandes o, alternativamente, MZL nodal o MZL esplénico. ^{[ 18 ]}

El tratamiento del EMZL tiroideo primario es generalmente conservador, ya que hasta el 90% de los pacientes son diagnosticados con enfermedad en estadio temprano. ^{[ 18 ]} Aunque el tratamiento óptimo para esta enfermedad es incierto, la mayoría de los pacientes con enfermedad localizada son tratados con cirugía, radioterapia o una combinación de ambas modalidades y alcanzan tasas de respuesta global de hasta el 100% ^{[ 20 ]} y una supervivencia libre de enfermedad estimada a 5 años del 95%. ^{[ 18 ]} La cirugía más radioterapia no parece dar mejores resultados que la radioterapia sola. ^{[ 45 ]} Los pacientes con enfermedad extensa o enfermedad que ha progresado a un linfoma de mayor grado (principalmente linfoma difuso de células B) han sido tratados con quimioterapia (generalmente CHOP ^{[ 45 ]}^{[ 46 ]} ) y/o inmunoterapia (es decir, rituximab ^{[ 45 ]} ). Sin embargo, las tasas de supervivencia a 5 años en pacientes tratados con quimioterapia con EMZL tiroideo primario diseminado ^{[ 47 ]} o enfermedad que ha progresado a un linfoma más maligno ^{[ 18 ]} son solo del 35% y del 44%, respectivamente.

EMZL y otras enfermedades autoinmunes

Los pacientes con una enfermedad autoinmune distinta de la tiroiditis de Hashimoto también tienen un mayor riesgo de desarrollar un EMZL en uno o más sitios tisulares. Por ejemplo, los pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen un riesgo 7,5 veces mayor de desarrollar un EMZL en comparación con la población general y, al momento del diagnóstico de este desarrollo, tienen una edad media de 50 años y han sido diagnosticados con lupus eritematoso sistémico durante 6,7 a 17,8 años. ^{[ 18 ]} Los pacientes con artritis reumatoide , ^{[ 18 ]} púrpura trombocitopénica inmune , ^{[ 48 ]} y anemia hemolítica autoinmune ^{[ 49 ]} son igualmente susceptibles a desarrollar un EMZL. Si bien las razones exactas de estas asociaciones no están claras, generalmente se considera que la inflamación crónica involucrada en cada enfermedad promueve el comportamiento maligno de las células B y, por lo tanto, el desarrollo de EMZL. ^{[ 18 ]} El tratamiento de pacientes con una enfermedad autoinmune complicada por EMZL generalmente ha incluido las medidas estándar utilizadas para tratar tanto la enfermedad autoinmune como el EMZL. ^{[ 49 ]}

Sistema nervioso central primario

El linfoma de la zona marginal extramedular primario del sistema nervioso central es un trastorno extremadamente raro. Comparado con otros linfomas del sistema nervioso central que son altamente agresivos, el linfoma de la zona marginal extramedular primario del sistema nervioso central es un linfoma no agresivo de bajo grado. En una revisión de 70 casos publicados, la enfermedad involucró la proliferación de células B malignas de la zona marginal dentro de la duramadre , es decir, la membrana gruesa que rodea el cerebro y la médula espinal (56 casos), el parénquima cerebral o espinal (6 casos), el seno cavernoso del cerebro (4 casos), el plexo coroideo del cerebro (3 casos), dentro del cerebro [[sistema ventricular[ventrículo]] (1 caso), el ángulo cerebelopontino (2 casos) y el nervio óptico (2 casos). Los pacientes (77% mujeres; mediana de edad 55 años, rango de 18 a 78 años) presentaron varios signos y síntomas neurológicos dependiendo del sitio de afectación. Los síntomas de presentación más comunes fueron cefalea (30 casos); convulsiones (22 casos); y alteraciones visuales (19 casos). Con menor frecuencia, los pacientes presentaron parestesias (es decir, sensaciones cutáneas anormales), déficits motores, ataxias , fallos de memoria y mareos. En el momento del diagnóstico, no había evidencia de EMZL fuera del sistema nervioso central. Se detectaron células malignas en el líquido cefalorraquídeo en 5 de los 19 casos analizados. ^{[ 50 ]} Histológicamente, las lesiones en el trastorno eran típicas de EMZL, ya que consistían en células B de tamaño pequeño a mediano que expresaban CD19, CD20 y CD79a, pero no CD10, CD23 o las proteínas marcadoras de ciclina D1, junto con algunas células plasmáticas y un número variable de células T reactivas. ^{[ 50 ]}^{[ 51 ]} El cincuenta por ciento de los casos analizados para trisomía del cromosoma 3 fueron positivos. ^{[ 50 ]}

El tratamiento de la enfermedad localizada consistió en cirugía, radioterapia o una combinación de ambas modalidades, mientras que el tratamiento de la enfermedad extensa del sistema nervioso central consistió en quimioterapia, incluida la quimioterapia intratecal , con o sin cirugía y/o radioterapia. Independientemente del régimen de tratamiento, el EZML primario del sistema nervioso central tiene un buen pronóstico, con una respuesta completa (RC) en el 77 % de los pacientes y un 22 % de pacientes vivos con evidencia de enfermedad después de 1 a 86 meses de seguimiento. Los valores de la quimioterapia sistémica e intratecal en el tratamiento de la enfermedad no están claros y requieren más estudio. ^{[ 50 ]}

Mama primaria

El linfoma de la zona marginal extramamaria (LZME) primario de la mama (también denominado linfoma MALT primario de la mama) es una enfermedad extremadamente rara. Generalmente se presenta como una masa palpable en la mama en una paciente asintomática. ^{[ 52 ]} Los hallazgos histopatológicos son típicos del LZME: las lesiones consisten en células B de tamaño pequeño a mediano, células B similares a centrocitos , células linfoides pequeñas con algunas características de células plasmáticas o monocitos , y células plasmáticas maduras con las células linfoides en estas lesiones expresando CD20 y CD79a, pero generalmente no las proteínas marcadoras CD10, CD43 o BCL6. ^{[ 53 ]} Se recomiendan dosis moderadas de radioterapia local para tratar el LZME localizado de la mama. Este tratamiento ha logrado tasas de supervivencia global >90%. Dados estos resultados y la alta sensibilidad del LZME a la radioterapia, no se recomienda la mastectomía y la escisión amplia no suele ser necesaria para tratar la enfermedad localizada. Para pacientes con enfermedad diseminada, las opciones de tratamiento incluyen la observación expectante y la quimioterapia (generalmente con un esquema CHOP o similar) con o sin radioterapia y/o escisión. Estos enfoques han logrado remisiones completas de la enfermedad en 9 de 9 pacientes seguidos durante 6 a 74 meses y una muerte debido a la progresión de la enfermedad en un paciente seguido durante 107 meses. Otros fármacos utilizados para tratar la enfermedad incluyen rituximab, tamoxifeno y oxaliplatino . ^{[ 52 ]}

Tracto urinario primario

Los linfomas de la zona marginal extranodal (EMZL) primarios del tracto urinario, específicamente los de vejiga y riñón, son extremadamente raros, pero constituyen las formas más comunes de linfoma que se presentan en estos órganos. Suelen aparecer con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad con antecedentes de cistitis crónica , es decir, inflamación de la vejiga debido a una infección del tracto urinario u otras causas. ^{[ 20 ]}

vejiga primaria

Los síntomas de presentación del linfoma primario de vejiga incluyen pérdida de peso, fatiga, hematuria , disuria , nicturia , polaquiuria y dolor en el abdomen y/o área suprapúbica . ^{[ 54 ]} Sin embargo, este linfoma comúnmente se presenta como una enfermedad diseminada que afecta a otros órganos y tejidos. ^{[ 55 ]} Los exámenes radiológicos y cistoscopia revelan una o más masas mucosas en, o engrosamiento difuso de, la pared de la vejiga. ^{[ 20 ]} La histopatología de estas lesiones es típica del EMZL; contienen pequeños linfocitos algunos o muchos de los cuales tienen características de células plasmáticas con las células malignas en estas lesiones típicamente expresan CD20 y PAX-5 pero no las proteínas marcadoras CD5 o CD10. ^{[ 54 ]} Las células también pueden contener la translocación t(11;18)(q21:q 21) típica del EZML. ^{[ 55 ]} El tratamiento del EMZL primario de vejiga depende de la extensión de la enfermedad. La enfermedad localizada debe confirmarse mediante, por ejemplo, tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET/TC), resonancia magnética (RM) de la zona pélvica y examen de médula ósea . La enfermedad localizada confirmada se ha tratado con cirugía y radioterapia, siendo esta última la modalidad claramente preferida y más apropiada dada la alta sensibilidad de este linfoma a la radiación. Sin embargo, la resección quirúrgica con resección del tumor vesical (RTUV) puede ser el mejor tratamiento cuando la fertilidad está en riesgo. El linfoma de la zona marginal extravesical (LZME) vesical primario diseminado y recurrente se ha tratado con quimioterapia sistémica (generalmente un régimen CHOP o CHOP + rituximab) . ^{[ 54 ]} El pronóstico para la enfermedad localizada y diseminada tratada es bueno ^{[ 20 ]} con remisiones a largo plazo (por ejemplo, hasta 40 años) reportadas para la mayoría de los pacientes con enfermedad localizada y (hasta 10 años) para pacientes con enfermedad diseminada. ^{[ 54 ]}

Riñón

El linfoma de la zona marginal extrarrenal renal (EMZL) (es decir, linfoma MALT renal, EMZL renal o linfoma MALT renal) ocurre principalmente en individuos >50 años pero se ha informado en individuos tan jóvenes como 9 años. En poco más de la mitad de los casos informados, este linfoma estaba localizado en el riñón o detectado en el riñón más los ganglios linfáticos alrededor del riñón, en otras partes del retroperitoneo o a lo largo de la aorta abdominal . Por lo tanto, estos casos podrían considerarse EMZL renales primarios. Los casos restantes tenían enfermedad diseminada algunos de los cuales parecen estar relacionados con EMZL de glándula salival primaria, EMZL orbital primaria, gastritis asociada a Helicobacter pylori , lupus eritematoso sistémico o posiblemente una enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr , es decir, una enfermedad de proliferación de linfocitos relacionada con y que se cree que es causada por la infección con este virus. ^[⁵⁶^] Los pacientes pueden presentar signos y síntomas de una masa renal (por ejemplo, dolor lumbar y/o función renal anormal según lo determinado por elevación de la creatinina sérica ). El mejor tratamiento para el linfoma extramedular de la zona marginal renal (EMZL) no está claro. Los casos reportados han sido sometidos a nefrectomía y/o quimioterapia. ^[⁵⁷^]

vesícula biliar primaria

El linfoma de la zona marginal extranodal de la vesícula biliar (EMZL) primario (es decir, linfoma de la zona marginal extranodal de la vesícula biliar, ^{[ 58 ]} linfoma MALT primario de la vesícula biliar ^{[ 59 ]} ) es una enfermedad extremadamente rara, con solo 17 casos reportados en la literatura hasta 2017. ^{[ 59 ]} Las características de presentación en individuos (de 31 a 84 años, edad media 74, >60% mujeres) con la enfermedad son similares a las observadas en otros linfomas y cánceres no linfomatosos de la vesícula biliar; ^{[ 58 ]} estos incluyen dolor en el lado superior derecho del abdomen, náuseas, vómitos y, en aproximadamente dos tercios de los casos, cálculos biliares . ^{[ 59 ]} Dadas estas similitudes, así como las similitudes en los hallazgos de laboratorio, ecografía médica y rayos X del EMZL primario de vesícula biliar en comparación con otros cánceres de vesícula biliar que representan >99% de los cánceres de vejiga, el diagnóstico de EMZL primario de vesícula biliar aún no se ha hecho preoperatoriamente. Más bien, su diagnóstico se ha basado exclusivamente en el examen de vesículas biliares extirpadas quirúrgicamente. ^{[ 59 ]} Las lesiones en estas vesículas biliares muestran infiltrados en la submucosa de la glándula que consisten en pequeños linfocitos intercalados con lesiones linfoepiteliales . Los linfocitos tienen perfiles de proteínas marcadoras (por ejemplo, CD20 y Bcl-2 positivos; CD5, ciclina D1 ^{[ 59 ]} y CD10 ^{[ 58 ]} negativos) que son típicos para EMXL. La colecistectomía , es decir, la extirpación quirúrgica de la vesícula biliar, ha producido remisiones en todos los pacientes con solo una recurrencia durante períodos de observación de 2 a 96 meses. ^{[ 59 ]}

hepático primario

El linfoma hepático extranodal de la zona marginal primario (EMZL, por sus siglas en inglés) es una neoplasia maligna extremadamente rara que representa menos del 3 % de todos los linfomas primarios del hígado. ^{[ 60 ]} Solo se informaron 47 casos de EMZL hepático primario en la literatura inglesa, según una revisión de 2019. ^{[ 61 ]} Según esta revisión, los individuos con EMZL hepático primario tenían enfermedad hepática concomitante (principalmente hepatitis viral B o hepatitis viral C , menos comúnmente, cirrosis biliar primaria o carcinoma hepatocelular y, raramente, otras enfermedades hepáticas ^{[ 61 ]} como hepatitis viral A . Los pacientes (edad media 63 años, rango 30–85 años) no presentaban síntomas (~64% de los casos) o presentaban síntomas (que podrían haber estado relacionados con sus otras enfermedades hepáticas) como dolor abdominal, debilidad generalizada, tos, elevación de los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y/o evidencia de una o más masas hepáticas detectadas mediante resonancia magnética , tomografía computarizada o tomografía por emisión de positrones . ^{[ 61 ]} Estas presentaciones son prácticamente idénticas a las observadas en otras formas de cáncer de hígado. En consecuencia, el diagnóstico de EMZL hepático primario ha sido extremadamente difícil de realizar sin obtener tejido mediante métodos quirúrgicos. ^{[ 60 ]} Examen histológico de los tejidos hepáticos afectados Comúnmente se observaron infiltraciones difusas de linfocitos atípicos de tamaño pequeño a mediano. Estas infiltraciones, que pueden afectar los conductos biliares del hígado, a menudo contenían lesiones linfoepiteliales . Las pruebas de inmunohistoquímica de estos tejidos revelaron linfocitos que expresaban CD20 y BCL-2, pero no CD10 ni ciclina D1. Si bien no se han establecido estrategias terapéuticas óptimas para esta enfermedad, el linfoma de la zona marginal extrahepática (EMZL) hepático primario parece ser un cáncer indolente. Los pacientes que se sometieron a resección quirúrgica con o sin quimioterapia o tratamientos con rituximab y que fueron observados durante un período medio de 31 meses tuvieron resultados mayoritariamente positivos: el 92 % sobrevivió, el 8 % murió por causas no relacionadas o solo indirectamente relacionadas con su cáncer, y el 11 % tuvo recaídas. ^{[ 61 ]}

EMZL asociado a hepatitis C

El EMZL ocurre con mayor frecuencia (riesgo ~2,5 veces mayor) en individuos que tienen hepatitis inducida por el virus de la hepatitis C. El linfoma suele aparecer 15-25 años (tiempos medios) después de la infección viral y afecta la piel (35% de los casos), las glándulas salivales (25%), los anexos orbitarios (15%) o, raramente, el estómago u otros tejidos. Está asociado con crioglobulinemia tipo II , es decir, la circulación de un complejo inmune que consiste en IgG policlonal , IgM monoclonal y ARN del virus de la hepatitis C. Este complejo inmune causa signos y síntomas de vasculitis en el 10% de los casos. Otros signos y síntomas del trastorno incluyen los asociados con la hepatitis crónica y el subtipo específico de EMZL. ^[⁶²^] Raramente, el EMZL asociado con la infección por el virus de la hepatitis C se presenta como nódulos subcutáneos blandos y móviles únicos o múltiples. ^[²⁸^] Esta presentación ocurre principalmente en mujeres (83% de los casos) y pacientes ancianos. ^[⁶²^] Los pacientes con este trastorno pueden tener niveles detectables del virus de la hepatitis C circulante. ^[⁴⁰^] La histología de las lesiones en EMZL asociada con la infección por el virus de la hepatitis C es típica de EMZL ^[⁴⁰^] aunque las anomalías genómicas en las células malignas de los trastornos no se han definido bien más allá de su expresión de la translocación cromosómica t(14;18) en un número significativo de casos. ^[⁶³^] El tratamiento de esta enfermedad se ha basado en erradicar el virus utilizando peginterferón alfa , fármacos similares al interferón alfa para movilizar los sistemas inmunitarios de los huéspedes. Este tratamiento curó la infección viral en ~50% y produjo remisiones del linfoma en <50% de los casos. Más recientemente, fármacos (por ejemplo, simeprevir , daclatasvir , sofosbuvir y dasabuvir ) que inhiben directamente la reproducción del virus han curado la infección y logrado respuestas en el linfoma en hasta el 100 % y el 73 %, respectivamente, de los pacientes, con tasas de supervivencia global y libre de progresión a un año del 98 % y el 75 %, respectivamente. Para los pacientes cuyo linfoma no responde a esta terapia (aproximadamente el 25 % de los casos), los tratamientos recomendados incluyen rituximab o rituximab + peginterferón alfa. Dado que los regímenes de quimioterapia son altamente tóxicos en pacientes con enfermedad hepática, deben evitarse, en la medida de lo posible, en el tratamiento del linfoma de la zona marginal extranodal asociado a la infección por el virus de la hepatitis C. ^[⁶² ^]

Linfoma de la zona marginal esplénica

El linfoma de la zona marginal esplénica (LZME) es un linfoma de bajo grado en el que las células B malignas se acumulan en el bazo, la médula ósea y, con menos frecuencia, en la circulación. Si bien generalmente es una enfermedad indolente, entre el 5 % y el 10 % de los casos se transforman en una neoplasia maligna mucho más agresiva, el linfoma difuso de células B grandes . ^{[ 64 ]} En un porcentaje variable de casos, se ha observado que el LZME se presenta con mayor incidencia en individuos que están crónicamente infectados con el virus de la hepatitis C ^{[ 63 ]} o que tienen alguna de las diversas enfermedades o anomalías autoinmunes crónicas. ^{[ 65 ]}

Signos y síntomas

En la presentación, los pacientes (edad media 65 años; rango 30–90 años) generalmente presentan agrandamiento de sus bazos (75% de los casos). ^{[ 66 ]} Por lo general, no tienen agrandamiento de sus ganglios linfáticos excepto los ganglios linfáticos alrededor del hilio de sus bazos . ^{[ 67 ]} La mayoría de los pacientes no tienen síntomas sistémicos como fiebre, sudoración nocturna , pérdida de peso o fatiga. ^{[ 66 ]} Los análisis de sangre revelan reducciones en los niveles de glóbulos rojos, plaquetas y/o glóbulos blancos en el 25% de los casos; ^{[ 66 ]} una proteína de mieloma IgM circulante anormal en <33% de los casos; y en ~20% de los casos evidencia de anomalías autoinmunes tales como autoanticuerpos circulantes (es decir, anticuerpos dirigidos contra los propios antígenos de los pacientes), anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica inmune, ^[⁶⁶^] aglutininas frías y/o anticuerpos anticoagulantes. ^[⁶⁵^] Los individuos con SMZL también suelen presentar niveles elevados de linfocitos sanguíneos circulantes que, en algunos casos, pueden identificarse como células B malignas; estas células malignas pueden tener proyecciones similares a pelos, parecidas a las células B malignas que se encuentran en la circulación de pacientes con leucemia de células pilosas . ^[⁶⁷^] Los pacientes con SMZL también pueden presentar signos y síntomas de enfermedad de von Willebrand adquirida, angioedema debido a deficiencia del inhibidor de la C1-esterasa, ^[⁶⁵^] o infección por el virus de la hepatitis C (p. ej. , hepatitis clínica , virus de la hepatitis C circulante). La asociación de la infección por el virus de la hepatitis C con SMZL varía según la ubicación y puede llegar a ser tan alta como el 10 % en algunas áreas. ^[⁶³^] Finalmente, un examen cuidadoso de la médula ósea del paciente casi siempre encuentra bolsas o acumulaciones más extensas de células B malignas. ^[⁶⁶^]

Fisiopatología

Las células malignas implicadas en SMZL se identifican tentativamente como células B con experiencia antigénica. La enfermedad parece iniciarse, al menos en algunos casos, por la estimulación antigénica crónica de las células B precursoras, que de este modo adquieren experiencia antigénica. La evidencia de esta derivación proviene de estudios que muestran que las células B con experiencia antigénica en SMZL expresan inmunoglobulinas y receptores de células B estructuralmente restringidos (véase selección clonal ) que probablemente se unen a antígenos específicos pero generalmente no identificados. ^{[ 68 ]} Además, a los pacientes con SMZL se les suelen encontrar anomalías autoinmunes como autoanticuerpos circulantes (es decir, anticuerpos dirigidos contra los propios antígenos del paciente), anemia hemolítica autoinmune , púrpura trombocitopénica inmune , ^{[ 66 ]} enfermedad por crioaglutininas , anticuerpos anticoagulantes circulantes, enfermedad de von Willebrand adquirida y angioedema debido a la deficiencia del inhibidor de la C1-esterasa. ^{[ 65 ]} Se cree que la unión del receptor de células B a antígenos no identificados, incluidos aquellos involucrados en las anomalías autoinmunes citadas, estimula la proliferación de las células B, su supervivencia a largo plazo y, por lo tanto, la adquisición gradual de anomalías genómicas que, en última instancia, provocan que las células B que han estado expuestas al antígeno se vuelvan malignas. ^{[ 64 ]}^{[ 68 ]}^{[ 66 ]} Las anomalías genómicas que se cree que contribuyen a esta transformación maligna incluyen:

Anomalías cromosómicas como: 1) deleciones en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 7 (anotado como del7q) en el 30-40% de los casos (esta deleción es rara en otros linfomas y, por lo tanto, se utiliza como marcador para SMZL); ^{[ 64 ]} 2) deleción de una región en el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma 17 en el 3-17% de los casos, lo que resulta en la pérdida de uno de los dos genes p53 que codifican un supresor tumoral que actúa para regular la supervivencia celular; y 3) ganancias en el brazo q del cromosoma 3 en el 10-20% de los casos. ^{[ 66 ]}
Mutaciones en genes como: 1 KLF2 (21% de los casos), ^{[ 64 ]} un factor de transcripción que regula indirectamente la vía de señalización NF-κB de supervivencia celular, proliferación y producción de citocinas estimulantes de células ; ^{[ 69 ]} 2) NOTCH2 (20% de los casos), ^{[ 64 ]} una proteína de membrana que regula el desarrollo de células B de la zona marginal a partir de sus células precursoras y tiene actividad supresora de tumores para promover así la supervivencia celular; ^{[ 70 ]} 3) TP53 (14% de los casos), un factor de transcripción que regula indirectamente la proliferación celular y la muerte celular programada para promover así la supervivencia celular; ^{[ 64 ]} 4) IGLL5 (14% de los casos) con funciones poco claras; ^{[ 64 ]} 5) TNFAIP3 (13% de los casos), que actúa indirectamente para inhibir la activación de NF-κB y la muerte celular programada; ^{[ 64 ]} y 6) en <10% de los casos al menos otros 16 genes. ^{[ 64 ]}

En general, las mutaciones en las vías de señalización NOTCH, NF-κB y KLF2 parecen ser particularmente importantes en la patogénesis del SMZL. ^{[ 65 ]}

Diagnóstico

La evidencia más clara para el diagnóstico de SMZL se obtiene mediante el examen de los bazos de los pacientes obtenidos por esplenectomía . Estos bazos muestran característicamente infiltrados linfoides en la pulpa blanca y, en menor medida y de forma más variable, en la pulpa roja . Estos infiltrados consisten en linfocitos pequeños, células B de la zona marginal, células B tipo centroblasto , células B tipo monocitos y células plasmáticas . En la pulpa roja pueden encontrarse histiocitos de tipo epitelioide . Los ganglios linfáticos del hilio esplénico pueden mostrar infiltrados nodulares de linfocitos pequeños. Un examen cuidadoso y exhaustivo de la médula ósea de los pacientes suele mostrar agregados de células linfoides entre las trabéculas de los órganos y dentro de sus senos . También pueden circular células B neoplásicas en la sangre del paciente. Las células neoplásicas en todos estos tejidos, similares a las células neoplásicas en MZL extranodal y nodal, expresan CD20 , CD27 y BCL2 pero no CD10 , CD23 , CD5 , CD43 , CD38 , BCL6 , ciclina D1 o proteínas marcadoras de anexina A1 . Estas células también pueden expresar la deleción del7q (es decir, deleciones en el brazo q del cromosoma 7) en el 30-40% de los casos ^[⁶⁶^] y en porcentajes más bajos de casos los genes mutados enumerados en la sección de Fisiopatología. Si bien el diagnóstico de SMZL se basaba inicialmente en el examen del tejido esplénico, actualmente el diagnóstico se realiza en la mayoría de los casos en los hallazgos clínicos más los exámenes de la médula ósea y/o sangre de los pacientes que detectan células B neoplásicas que expresan algunas de las proteínas y/o anomalías genómicas citadas anteriormente; ^[⁶⁶^] Sin embargo, los casos difíciles de diagnosticar basándose en los hallazgos de la médula ósea y la sangre requieren un examen del bazo para obtener un diagnóstico definitivo de SMZL. ^[⁶⁷^]

Tratamiento

Dada su rareza, no se han realizado estudios sistemáticos y controlados sobre el tratamiento del SMZL. Las recomendaciones actuales incluyen lo siguiente: espera vigilante , que consiste en la suspensión de tratamientos específicos mientras se realizan exámenes de seguimiento cada 3 a 6 meses para detectar la progresión de la enfermedad. Este curso se recomienda para el ~33% de los pacientes con SMZL que presentan enfermedad asintomática, no progresiva o de progresión lenta. Estos pacientes pueden no requerir intervenciones terapéuticas durante largos períodos. Históricamente, la terapia inicial para pacientes con enfermedad de rápida progresión era la esplenectomía . Alrededor del 90% de estos pacientes muestran reducciones en sus síntomas y mejoras en sus recuentos bajos de glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos; tuvieron tasas de supervivencia media libre de progresión, general a 5 años y general a 10 años de 8,2 años, 84% y 67%, respectivamente. Sin embargo, estos pacientes no mostraron alteraciones en los niveles de células B neoplásicas en sangre, sufrieron complicaciones graves por la esplenectomía (p. ej., trombosis , infecciones) y no presentaron tasas de supervivencia global superiores a las obtenidas con otras estrategias de tratamiento. Por consiguiente, la esplenectomía para el SMZL se ha limitado a casos de bazo agrandado significativamente sintomático en pacientes con afectación de la médula ósea de leve a moderada y sin agrandamiento voluminoso de los ganglios linfáticos. ^{[ 67 ]}

Las recomendaciones de tratamiento actuales para pacientes con SMZL sintomático o de rápida progresión se basan en fármacos. El rituximab , un preparado comercial de un anticuerpo monoclonal dirigido a la proteína CD20 en las células B, es significativamente activo en el SMZL, con tratamientos a corto plazo (por ejemplo, ~4 semanas) que alcanzan tasas de respuesta global del 90-100%, tasas de remisión completa superiores al 50% y una tasa de supervivencia libre de progresión a los 7 años del 69%. La terapia de mantenimiento a largo plazo con rituximab parece mejorar estos resultados, y los pacientes que recaen después del tratamiento con rituximab suelen responder a un segundo ciclo del fármaco. Antes de la disponibilidad de rituximab, se utilizaban quimioterapia con un solo fármaco (por ejemplo , clorambucilo , ciclofosfamida , fludarabina , pentostatina , 2CDA o bendamustina ) y regímenes con múltiples fármacos (como el régimen CVP de ciclofosfamida , vincristina y prednisona , o el régimen CHOP de CVP más doxorrubicina ) para tratar la enfermedad. Sin embargo, estudios recientes indican que estos agentes quimioterapéuticos no son superiores a la monoterapia con rituximab en cuanto a la tasa de respuesta, así como a la calidad y duración de dichas respuestas. ^{[ 67 ]} Un ensayo clínico de fase II ha demostrado que el tratamiento del SMZL con una combinación de rituximab más bemdamustina logra tasas de respuesta global y respuesta completa del 91 % y 73 %, respectivamente, con porcentajes de respuestas que se mantienen durante más de 3 años, una tasa de supervivencia libre de progresión y una tasa de supervivencia global del 93 %, 90 % y 96 %, respectivamente. Los resultados de este ensayo, si bien requieren confirmación, sugieren firmemente que este régimen de dos fármacos se utilice en lugar de rituximab solo, los regímenes de quimioterapia citados o rituximab más los regímenes de quimioterapia citados para pacientes con SMZL sintomático/progresivo. ^{[ 71 ]}

Los expertos recomiendan que los pacientes con SMZL que también tienen infección por el virus de la hepatitis C sean tratados con fármacos que actúan para eliminar el virus como enfoque de primera línea. Antes del desarrollo de agentes antivirales de acción directa, varios estudios informaron que el tratamiento con IFN-α en estos pacientes produjo mejoras no solo en la infección viral sino también remisiones (~65% de los casos) en sus linfomas. ^[⁶⁷^] Varios agentes antivirales de acción directa más recientes, por ejemplo, grazoprevir , daclatasvir , sofosbuvir y dasabuvir , son más eficaces en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C ^[⁶²^] y en un pequeño número de pacientes han sido o se espera que sean más eficaces en producir remisiones de linfoma en pacientes con SMZL más infección por el virus de la hepatitis C. ^[⁶²^]^[⁶⁷^]

Pronóstico

El SMZL generalmente sigue un curso indolente con tasas de supervivencia a 10 años del 42-95%. ^{[ 66 ]} Alrededor de un tercio de estas muertes no están relacionadas con el SMZL y entre 5 y 10 de estas muertes se deben a la transformación de su enfermedad SMZL en linfoma difuso de células C grandes. ^{[ 67 ]}

linfoma de la zona marginal ganglionar

El linfoma de la zona marginal nodal (LZMN), anteriormente denominado linfoma de células B monocitoides, linfoma de células B monocitoides nodal y linfoma de la zona marginal nodal con o sin células B monocitoides, es una infiltración de tejidos con células linfoides malignas que presentan las características morfológicas y fenotípicas de todos los linfomas de la zona marginal. ^{[ 72 ]} El LZMN se diferencia de los otros subtipos de linfomas de la zona marginal por su afectación primaria de los ganglios linfáticos en lugar de otros tejidos y órganos. ^{[ 73 ]} El LZMN es el subtipo menos frecuente de los tres linfomas de la zona marginal. ^{[ 74 ]}

Signos y síntomas

Casi todos los pacientes con NMZL presentan (edad media 50–64 años; ^{[ 72 ]} relación hombre a mujer 1,5 a 1 ^{[ 74 ]} ) con agrandamiento no voluminoso de sus ganglios linfáticos en el cuello, la ingle, el abdomen y las regiones torácicas; ^{[ 72 ]} algunos casos también pueden presentar esta afectación en su anillo amigdalino de Waldeyer . ^{[ 75 ]} Los pacientes al momento de la presentación son generalmente completamente funcionales, pero en 10-20% de los casos se quejan de síntomas B como fiebre, sudoración nocturna , pérdida de peso y/o fatiga. ^{[ 75 ]} Los estudios de laboratorio muestran células B malignas infiltrando la médula ósea en ~33% de los pacientes y una proteína de mieloma IgM anormal en ~20% de los casos. Raramente, los pacientes pueden presentar células B de la zona marginal malignas circulantes y/o reducciones en uno o más tipos de células sanguíneas normales circulantes . ^[⁷²^] Biopsia de tejidos afectados varios patrones (por ejemplo, difuso en todo el ganglio linfático, centrado entre los folículos de los ganglios linfáticos y/o un nódulo diseminado por todo el ganglio linfático) infiltración de linfocitos. ^[⁷⁵^] Estos patrones son similares a los observados en los linfomas MALT EMZL. ^[⁷⁴^] Las células en estas infiltraciones son, en proporciones variables, linfocitos pequeños, células B similares a las de la zona marginal, células similares a los centrocitos , células similares a los monocitos , células similares a las células plasmáticas y, en >20% de los casos , células B blásticas grandes . Las células B malignas en estas infiltraciones son, como las de otros linfomas de la zona marginal, células B de la zona marginal que típicamente expresan CD20 , CD19 , CD79 y Bcl2 pero no CD10 , CD5 , CD23 o ciclina D1 .

Fisiopatología

Se ha informado que entre el 6 y el 19 % de los casos de NMZL están asociados con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide , el síndrome de Sjögren , la anemia hemolítica autoinmune y la tiroiditis crónica . Sin embargo, hay poca evidencia de que estas enfermedades contribuyan al desarrollo de NMZL. ^{[ 75 ]} Además, la asociación de NMZL con infecciones por el virus de la hepatitis C encontrada en estudios anteriores no se ha confirmado en estudios más recientes. ^{[ 74 ]} Por lo tanto, parece que el papel postulado de la estimulación inmune crónica en la promoción de linfomas de la zona marginal extranodal y esplénica no se ha demostrado claramente y puede no aplicarse a NMZL: la causa subyacente que inicia el desarrollo de esta enfermedad actualmente no está clara. No obstante, las células B instigadoras en NMZL adquieren anomalías genómicas que se cree que contribuyen a su transformación maligna. Estas anomalías genómicas incluyen las siguientes.

Anomalías cromosómicas como: 1) trisomía del cromosoma 3 (24% de los casos) que causa la sobreexpresión de FOXP1 , NFKBIZ y BCL6 cuyos productos proteicos promueven la proliferación y supervivencia celular; ^{[ 72 ]} 2) trisomía del cromosoma 18 (~50% de los casos) que causa la sobreexpresión de NFATC1 ^{[ 72 ]} cuyo producto proteico puede actuar para promover la proliferación y supervivencia celular; ^{[ 76 ]} 3) raramente, trisomía de los cromosomas 7 y 12 y deleción del brazo largo del cromosoma 6 que tienen efectos funcionales aún desconocidos; ^{[ 72 ]} y 4) translocación cromosómica entre el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma 2 en la posición 24 y el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 14 en la posición 32, una translocación de consecuencia funcional aún desconocida pero que no se encuentra en las otras formas de linfoma de la zona marginal y por lo tanto útil como marcador diagnóstico para NMZL. ^{[ 77 ]}
Mutaciones en genes como: 1) NOTCH2 (25% de los casos) ^{[ 64 ]} una proteína de membrana que regula el desarrollo de las células B de la zona marginal a partir de sus células precursoras y también es un supresor tumoral que actúa para regular la supervivencia celular; ^{[ 70 ]} 2) TNFAIP3 (5–15% de los casos) cuyo producto es una enzima desubiquitinante que funciona para suprimir el factor de transcripción NF-κB y, por lo tanto, la vía de señalización NF-κB que controla la activación, proliferación y supervivencia celular; ^[⁶⁸^] 3) BIRC3 , que codifica la proteína cIAP2 que funciona para regular la muerte celular causada por apoptosis ; ^[⁶⁸^] 3) MYD88 (0–10% de los casos) cuyo producto proteico regula indirectamente la activación de la vía de señalización celular NF-κB ; ^[⁶⁸^] 4) KLF2, cuya proteína producto es un factor de transcripción que regula indirectamente la vía de señalización celular NF-κB ; ^[⁶⁸^] 5) PTPRD, cuya proteína producto es una tirosina fosfatasa receptora que tiene actividad supresora de tumores y regula indirectamente varios programas de señalización que regulan la proliferación celular y las respuestas a las citoquinas ; ^[⁶⁸^] y 5) en ~40% de los casos, uno o más de otros genes como MLL2 , SIN3A , ARID1A , EP300 , CREBBP y TBL1XR1 ) que tienen actividad de remodelación de la cromatina para regular así la expresión de una amplia gama de otros genes. ^[⁶⁸^]

Diagnóstico

El diagnóstico de NMZL depende de la identificación de células B neoplásicas en los ganglios linfáticos y, en algunos casos, en la médula ósea, pero no, al menos en la fase inicial de la enfermedad, en órganos extraganglionares. Estas células neoplásicas deben expresar las proteínas marcadoras comunes a los linfomas de la zona marginal (véase la sección anterior) y, en la mayoría de los casos, una o más de las anomalías genómicas indicadas en la sección de Fisiopatología. ^{[ 72 ]}

Tratamiento

Los tratamientos recomendados para el NMZL dependen del estadio de la enfermedad. En el caso del NMZL asintomático, se puede optar por la observación con exámenes de seguimiento rutinarios cada, por ejemplo, 3-6 meses, para controlar la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la enfermedad localizada, incluso en pacientes asintomáticos, se ha tratado sucesivamente con cirugía seguida de radioterapia local. La enfermedad que pasa de una etapa localizada a diseminada, la enfermedad de rápida progresión y la enfermedad sintomática se han tratado con un solo fármaco de quimioterapia (por ejemplo , cladribina , fludarabina , clorambucilo o bendamustina ); un solo fármaco de inmunoterapia (por ejemplo, rituximab); un régimen de quimioterapia con múltiples fármacos (por ejemplo, CHOP ), o una combinación de múltiples fármacos de quimioterapia más un régimen de inmunoterapia (es decir, CHOP + rituximab). No está claro que alguno de estos regímenes sea superior a los demás. ^{[ 74 ]}

Pronóstico

El NMZL se considera una enfermedad incurable pero relativamente indolente que sigue un curso lento, progresivo y recurrente. Su pronóstico parece ser ligeramente peor que el observado en los linfomas de la zona marginal extranodal y esplénica ^{[ 72 ],} con aproximadamente el 15% de las personas que progresan a un linfoma más agresivo, el linfoma difuso de células B grandes, en un tiempo medio de aproximadamente 4,5 años después del diagnóstico de NMZL. ^{[ 74 ]} En diferentes estudios, las personas con la enfermedad tienen tasas de supervivencia a 5 años del 62-90%. ^{[ 74 ]}

Niños

En niños, el NMZL ha sido clasificado por la Organización Mundial de la Salud (2016) como una variante separada de NMZL según su presentación, histología de los ganglios linfáticos afectados y curso clínico. ^{[ 74 ]} De los más de 60 casos publicados, el 95% de los casos de NMZL pediátricos ocurrieron en adolescentes varones con >90% de los casos presentándose como una enfermedad asintomática, localizada (estadio I/II) que implica agrandamiento de los ganglios linfáticos de las regiones de la cabeza y el cuello. Estos casos no mostraron asociaciones con enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias inducidas por patógenos . Todos estos hallazgos contrastan con los observados en los linfomas de la zona marginal extranodales que ocurren en niños. Histológicamente, los ganglios linfáticos afectados muestran infiltraciones en los centros germinales de los ganglios linfáticos afectados por células linfoides que generalmente expresan CD20 y CD43 , a menudo (~50% de los casos) expresan Bcl2, y generalmente no expresan CD10 o BCL6 . Las células B de la zona marginal en estas infiltraciones tienen relativamente pocas anomalías genómicas en comparación con el NMZL en adultos. Se ha informado trisomía del cromosoma 18 en el 21% de los casos y, en casos raros, trisomía del cromosoma 3. No se han reportado mutaciones genéticas recurrentes en estas células. ^{[ 78 ]} El curso del NMZL pediátrico es extremadamente indolente, con una baja tasa de recaída y, por lo general, un excelente pronóstico. ^{[ 74 ]} Los períodos de observación de hasta 12-18 años han encontrado que los pacientes tienen tasas de supervivencia global del 100% y tasas de recaída de ~4%. ^{[ 78 ]} El tratamiento del NMZL pediátrico ha utilizado una estrategia de espera vigilante , rituximab , quimioterapia y/o radioterapia local. La estrategia de espera vigilante ha tenido un desempeño tan bueno como las otras terapias y, por lo tanto, es el tratamiento inicial recomendado para la enfermedad. ^{[ 78 ]}

Investigaciones recientes

Se están probando en ensayos clínicos varios fármacos nuevos, como los bloqueadores de la señalización del receptor de células B (véase la figura adyacente) e ibritumomab tiuxetan (Zevlin) para el linfoma de la zona marginal (LZM). ^{[ 79 ]} Estos ensayos son importantes para determinar las dosis y la seguridad de los fármacos en estudio. El 19 de enero de 2017, la FDA aprobó el primer fármaco dirigido para el LZM, ibrutinib . ^{[ 80 ]} Este fármaco actúa inhibiendo la tirosina quinasa de Bruton (BKT), que es capaz de enviar señales al núcleo para la supervivencia. En otras palabras, ralentiza el crecimiento de las células B. ^{[ 80 ]} Se han desarrollado vacunas que reducen considerablemente el número de Helicobacter pylori en el estómago de animales previamente colonizados con esta bacteria. Una o más de estas vacunas podrían ser candidatas prometedoras para controlar la infección por Helicobacter pylori en humanos, así como en animales de granja y domésticos. ^{[ 81 ]}

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