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Articulo de referencia

TAAR1

El receptor 1 asociado a aminas traza ( TAAR1 ) es una proteína receptora asociada a aminas traza (TAAR) que en humanos está codificada por el gen TAAR1 . [ 5 ] TAAR1 es un rece...

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El receptor 1 asociado a aminas traza ( TAAR1 ) es una proteína receptora asociada a aminas traza (TAAR) que en humanos está codificada por el gen TAAR1 . [ 5 ]

TAAR1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) activado por aminas , acoplado a Gs y Gq , principalmente intracelular, que se expresa principalmente en varios órganos y células periféricas (p. ej., estómago , intestino delgado , duodeno y glóbulos blancos ), astrocitos y en el medio intracelular dentro de la membrana plasmática presináptica (es decir, terminal axónico ) de neuronas monoaminérgicas en el sistema nervioso central (SNC). [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

TAAR1 es uno de los seis TAAR humanos funcionales, denominados así por su capacidad de unirse a aminas endógenas presentes en los tejidos en concentraciones traza. [ 10 ] [ 11 ] TAAR1 desempeña un papel importante en la regulación de la neurotransmisión en las neuronas dopaminérgicas , noradrenérgicas y serotoninérgicas del SNC; [ 12 ] [ 13 ] [ 7 ] [ 10 ] también afecta la función del sistema inmunitario y del sistema neuroinmunitario a través de diferentes mecanismos. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Los ligandos endógenos del TAAR1 incluyen aminas traza, neurotransmisores monoaminérgicos y ciertas tiroaminas . [ 18 ] [ 6 ] Las aminas traza β-fenetilamina , tiramina , triptamina y octopamina , los neurotransmisores monoaminérgicos dopamina y serotonina, y la tiroamina 3-iodotironamina (3-IT) son todos agonistas del TAAR1 en diferentes especies. [ 18 ] [ 6 ] [ 19 ] También se conocen otros agonistas endógenos. [ 18 ] Una variedad de compuestos y fármacos exógenos también son agonistas del TAAR1, incluyendo varias fenetilaminas , anfetaminas , triptaminas y ergolinas , entre otros. [ 18 ] Existen marcadas diferencias entre especies en las interacciones de los ligandos con el TAAR1, lo que resulta en afinidades , potencias y eficacias muy diferentes de los ligandos del TAAR1 entre especies. [ 18 ] Muchos compuestos que son agonistas del TAAR1 en roedores son mucho menos potentes o inactivos en el TAAR1 en humanos. [ 18 ]

Se han desarrollado varios ligandos selectivos de TAAR1, por ejemplo, el agonista completo de TAAR1 RO5256390 , el agonista parcial de TAAR1 RO5263397 y los antagonistas de TAAR1 EPPTB y RTI-7470-44 . [ 18 ] [ 20 ] Los agonistas selectivos de TAAR1 se utilizan en la investigación científica , y algunos agonistas de TAAR1, como ulotaront y ralmitaront , se están desarrollando como nuevos fármacos , por ejemplo, para tratar la esquizofrenia y el trastorno por consumo de sustancias . [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Descubrimiento

El TAAR1 fue descubierto en 2001 por dos grupos independientes, Borowski et al. y Bunzow et al. [ 19 ] [ 23 ] . Para encontrar las variantes genéticas responsables de la síntesis de TAAR1, utilizaron mezclas de oligonucleótidos con secuencias relacionadas con receptores acoplados a proteínas G (GPCR) de serotonina y dopamina para descubrir nuevas secuencias de ADN en el ADN genómico y el ADNc de rata , que luego amplificaron y clonaron. La secuencia resultante no se encontró en ninguna base de datos y codificaba para TAAR1. [ 19 ] [ 23 ] Otros investigadores, incluidos Raul Gainetdinov y sus colegas, llevaron a cabo una caracterización adicional del papel funcional de TAAR1 y otros receptores de esta familia . [ 18 ]

Estructura

TAAR1 comparte similitudes estructurales con la subfamilia GPCR de rodopsina de clase  A. [ 23 ] Tiene 7 dominios transmembrana con extensiones cortas N y C terminales . [ 24 ] TAAR1 es 62–96% idéntico con TAARs2-15, lo que sugiere que la subfamilia TAAR ha evolucionado recientemente ; mientras que, al mismo tiempo, el bajo grado de similitud entre los ortólogos de TAAR1 sugiere que están evolucionando rápidamente. [ 19 ] TAAR1 comparte un motivo peptídico predictivo con todos los demás TAAR. Este motivo se superpone con el dominio transmembrana VII, y su identidad es NSXXNPXX[Y,H]XXX[Y,F]XWF. TAAR1 y sus homólogos tienen vectores de bolsillo de ligando que utilizan conjuntos de 35 aminoácidos que se sabe que están involucrados directamente en la interacción receptor-ligando. [ 11 ]

Gene

Todos los genes TAAR humanos se localizan en un único cromosoma que abarca 109  kb del cromosoma 6q23.1 humano  , 192  kb del cromosoma 10A4 del ratón  y 216  kb del cromosoma  1p12 de la rata. Cada TAAR se deriva de un único exón , excepto TAAR2 , que está codificado por dos exones. [ 11 ] Se cree que el gen TAAR1 humano es un gen sin intrones . [ 25 ]

Distribución tisular

Diagrama de la expresión y función específica de órganos de TAAR1
Este diagrama ilustra cómo la activación de TAAR1 induce efectos similares a los de las incretinas mediante la liberación de hormonas gastrointestinales e influye en la ingesta de alimentos, los niveles de glucosa en sangre y la liberación de insulina . [ 9 ] La expresión de TAAR1 en la periferia se indica con una "x". [ 9 ]

Hasta la fecha, TAAR1 ha sido identificado y clonado en cinco genomas de mamíferos diferentes : humano, ratón, rata, mono y chimpancé . En ratas, el ARNm de TAAR1 se encuentra en niveles bajos a moderados en tejidos periféricos como el estómago , riñón , intestinos [ 26 ] y pulmones , y en niveles bajos en el cerebro . [ 19 ] Taar1 del mono Rhesus y TAAR1 humano comparten una alta similitud de secuencia, y el ARNm de TAAR1 se expresa en gran medida en las mismas regiones monoaminérgicas importantes de ambas especies . Estas regiones incluyen el núcleo caudado dorsal y ventral , el putamen , la sustancia negra , el núcleo accumbens , el área tegmental ventral , el locus coeruleus , la amígdala y el núcleo del rafe . [ 6 ] [ 27 ] hTAAR1 también ha sido identificado en astrocitos humanos. [ 6 ] [ 14 ]

Fuera del sistema nervioso central humano, hTAAR1 también se presenta como un receptor intracelular y se expresa principalmente en el estómago , los intestinos , [ 26 ] el duodeno , [ 26 ] las células β pancreáticas y los glóbulos blancos . [ 9 ] [ 26 ] En el duodeno, la activación de TAAR1 aumenta la liberación del péptido similar al glucagón -1 (GLP-1) y del péptido YY (PYY); [ 9 ] en el estómago, se ha observado que la activación de hTAAR1 aumenta la secreción de somatostatina ( hormona inhibidora de la hormona del crecimiento ) de las células delta . [ 9 ]

hTAAR1 es el único subtipo de receptor humano asociado a aminas traza que no se expresa dentro del epitelio olfativo humano . [ 28 ]

Ubicación dentro de las neuronas

TAAR1 es un receptor principalmente intracelular expresado en la terminal presináptica de las neuronas monoaminérgicas en humanos y otros animales. [ 7 ] [ 10 ] [ 29 ] En sistemas celulares modelo, hTAAR1 tiene una expresión de membrana extremadamente baja. [ 29 ] Se ha utilizado un método para inducir la expresión de membrana de hTAAR1 para estudiar su farmacología mediante un ensayo de transferencia de energía de resonancia de bioluminiscencia de cAMP. [ 29 ]

Metanfetamina unida a hTAAR1

Debido a que TAAR1 es un receptor intracelular en neuronas monoaminérgicas, los ligandos exógenos de TAAR1 deben ingresar a la neurona presináptica a través de una proteína de transporte de membrana [ nota 1 ] o ser capaces de difundir a través de la membrana presináptica para llegar al receptor y producir inhibición de la recaptación y eflujo de neurotransmisores . [ 10 ] En consecuencia, la eficacia de un ligando de TAAR1 en particular para producir estos efectos en diferentes neuronas monoaminérgicas es una función tanto de su afinidad de unión a TAAR1 como de su capacidad para moverse a través de la membrana presináptica en cada tipo de neurona. [ 10 ] La variabilidad entre la afinidad de sustrato de un ligando de TAAR1 en los diversos transportadores de monoaminas explica gran parte de la diferencia en su capacidad para producir liberación de neurotransmisores e inhibición de la recaptación en diferentes tipos de neuronas monoaminérgicas. [ 10 ] Por ejemplo, un ligando TAAR1 que puede pasar fácilmente a través del transportador de norepinefrina, pero no del transportador de serotonina, producirá, en igualdad de condiciones , efectos inducidos por TAAR1 marcadamente mayores en las neuronas de norepinefrina en comparación con las neuronas de serotonina.

Un estudio de 2016 encontró que la mayor parte de TAAR1 se expresaba en membranas intracelulares cerca del núcleo y que el 2,3 % de TAAR1 se expresaba en la superficie celular. [ 30 ] Además, la señalización de TAAR1 a través de la vía de la proteína quinasa A (PKA) se asoció predominantemente con TAAR1 de la superficie celular. [ 30 ]

También se ha descubierto que los ligandos de TAAR1 entran en las neuronas mediante transportadores distintos de los transportadores de monoaminas. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

oligómeros receptores

TAAR1 forma oligómeros de GPCR con autorreceptores de monoaminas en neuronas in vivo . [ 32 ] [ 34 ] Estos y otros hetero-oligómeros de TAAR1 reportados incluyen:

[nota 2] En el ejemplo TAAR1-D2sh se muestra que TAAR1 puede ubicarse en las membranas celulares y, en el caso de las células enterocromafines del epitelio intestinal, TAAR1 puede activarse mediante altas dosis de aminas traza dietéticas, cerca de vesículas repletas de catecolaminas, lo que afecta al sistema nervioso vago y al SNC. Esto plantea interrogantes sobre dónde podría T1AM encontrar TAAR1 y causar una activación nerviosa inesperada similar. La eliminación del gen TAAR1 en ratones produce cambios en la riqueza y estabilidad de la comunidad microbiana. [ 36 ]

Ligandos

Agonistas

Endógeno

Entre los agonistas endógenos conocidos del TAAR1 se incluyen aminas traza como la β-fenetilamina (PEA), neurotransmisores monoaminérgicos como la dopamina y tironaminas como la 3-iodotironamina (T1AM ) . [ 12 ]

Las aminas traza son aminas endógenas que actúan como agonistas en TAAR1 y están presentes en concentraciones extracelulares de 0,1–10  nM en el cerebro, constituyendo menos del 1% del total de aminas biogénicas en el sistema nervioso de los mamíferos . [ 37 ] Algunas de las aminas traza humanas incluyen triptamina , fenetilamina (PEA), N- metilfenetilamina , p- tiramina , m- tiramina , N- metiltiramina , p- octopamina , m -octopamina y sinefrina . Estas comparten similitudes estructurales con los tres neurotransmisores monoaminérgicos comunes : serotonina , dopamina y norepinefrina . Cada ligando tiene una potencia diferente, medida como un aumento en la concentración de AMP cíclico (cAMP) después del evento de unión. El orden de potencia de los ligandos endógenos primarios en el TAAR1 humano es: tiramina  > β-fenetilamina  > dopamina  = octopamina . [ 6 ] [ 19 ] La triptamina y la histamina también interactúan con el TAAR1 humano con menor potencia, mientras que se ha encontrado que la serotonina y la norepinefrina son inactivas. [ 18 ] [ 19 ] [ 38 ] [ 23 ]

Las tironaminas son derivados moleculares de la hormona tiroidea involucrados en la función del sistema endocrino . La 3-yodotironamina (T 1 AM) es uno de los agonistas TAAR1 más potentes descubiertos hasta ahora. También interactúa con una serie de otros objetivos . [ 13 ] [ 39 ] [ 40 ] A diferencia de los neurotransmisores monoaminérgicos y las aminas traza, T 1 A no es un sustrato del transportador de monoaminas (MAT) , aunque todavía interactúa débilmente con los MAT. [ 39 ] [ 41 ] La activación de TAAR1 por T 1 AM resulta en la producción de grandes cantidades de cAMP. Este efecto está acoplado con una disminución de la temperatura corporal y el gasto cardíaco .

Otros agonistas endógenos de TAAR1 incluyen ciclohexilamina , isoamilamina y trimetilamina , entre otros. [ 18 ] [ 22 ] [ 42 ]

Exógeno

Aunque la anfetamina, la metanfetamina y la MDMA son agonistas potentes de TAAR1 en roedores, son menos potentes en TAAR1 humano. [ 18 ] [ 68 ] [ 38 ] [ 69 ] Por ejemplo, según los valores de EC50 de activación de TAAR1 , la anfetamina y la metanfetamina muestran una potencia nanomolar en TAAR1 de roedores, pero una potencia micromolar en TAAR1 humano. [ 18 ] [ 68 ] [ 38 ] [ 44 ] [ 69 ] La MDMA muestra una potencia y eficacia muy bajas como agonista de TAAR1 humano y se ha descrito como inactiva. [ 18 ] [ 68 ] [ 38 ] [ 70 ] La magnitud de los efectos mediados por TAAR1 de las anfetaminas en humanos a dosis bajas es incierta. [ 71 ] [ 43 ] [ 69 ] [ 72 ] Dados los valores micromolares de EC50 reportados para TAAR1 humano, el agonismo de TAAR1 puede ser más relevante en dosis recreativas altas. [ 43 ] [ 69 ] La activación de TAAR1 puede inhibir la activación neuronal monoaminérgica y se espera que reduzca la liberación de monoaminas dependiente del potencial de acción ( vesicular ). [ 73 ] [ 71 ] [ 74 ] [ 55 ]

Si bien algunas anfetaminas son agonistas del TAAR1 humano, muchas otras no lo son. [ 38 ] Por ejemplo, la mayoría de las catinonas (β-cetoanfetaminas), como la metcatinona , la mefedrona y la flefedrona , así como otras anfetaminas, incluyendo la efedrina , la 4-metilanfetamina (4-MA), la para- cloroanfetamina (PCA), [ 55 ] la para- metoxianfetamina (PMA), la 4-metiltioanfetamina (4-MTA), la MDEA , la MBDB , la 5-APDB y la 5-MAPDB , son inactivas como agonistas del TAAR1 humano. [ 71 ] [ 38 ] Muchos otros fármacos que actúan como agentes liberadores de monoaminas (ARM) también son inactivos como agonistas del TAAR1 humano, por ejemplo, piperazinas como la bencilpiperazina (BZP), la meta- clorofenilpiperazina (mCPP) y la 3-trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP), así como la alquilamina metilhexanamina (DMAA). [ 18 ] [ 38 ] [ 75 ] El agonismo insignificante del TAAR1 con la mayoría de las catinonas podría servir para mejorar sus efectos y su potencial de abuso como ARM en comparación con sus contrapartes anfetamínicas. [ 71 ] [ 74 ]

Se ha afirmado que los potenciadores de la actividad monoaminérgica (MAE), como la selegilina , el benzofuranilpropilaminopentano (BPAP) y el fenilpropilaminopentano (PPAP), actúan como agonistas del TAAR1 para mediar sus efectos MAE, pero el agonismo del TAAR1 para el BPAP y el PPAP aún no se ha evaluado ni confirmado. [ 76 ] [ 77 ] La selegilina es solo un agonista débil del TAAR1 del ratón, con una potencia dramáticamente menor que la anfetamina o la metanfetamina , y no parece haber sido evaluada en el TAAR1 humano. [ 46 ] [ 77 ]

Antagonistas y agonistas inversos

También se han descubierto y caracterizado otros antagonistas de TAAR1 menos conocidos. [ 83 ] [ 79 ] [ 84 ] [ 82 ]

RO5073012 es un agonista parcial débil con características de antagonista del TAAR1 de roedores y humanos ( E max Tooltip eficacia máxima = 24–35%). [ 18 ] [ 63 ] [ 85 ] [ 86 ] De manera similar, MDA y MDMA son agonistas o antagonistas parciales débiles a muy débiles del TAAR1 humano ( E max = 11% y 26%, respectivamente), aunque con una potencia muy baja . [ 18 ] [ 38 ] [ 44 ]

Se ha afirmado que la rasagilina puede actuar como antagonista de TAAR1, pero las interacciones con TAAR1 aún no se han evaluado ni confirmado para este agente. [ 77 ]

Función

Sistemas monoaminérgicos

Antes del descubrimiento de TAAR1, se creía que las aminas traza desempeñaban funciones muy limitadas. Se pensaba que inducían la liberación de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas y competían por los sitios de unión de catecolaminas o serotonina en los receptores, transportadores y sitios de almacenamiento correspondientes. [ 37 ] Hoy en día, se cree que desempeñan un papel mucho más dinámico al regular los sistemas monoaminérgicos en el cerebro. [ 94 ]

Uno de los efectos posteriores de TAAR1 activo es aumentar el cAMP en la célula presináptica a través de la activación de la adenilil ciclasa por la proteína G Gαs . [ 94 ] [ 19 ] [ 11 ] Esto por sí solo puede tener multitud de consecuencias celulares. Una función principal del cAMP puede ser regular positivamente la expresión de aminas traza en el citoplasma celular . [ 95 ] Estas aminas activarían entonces TAAR1 intracelular. Los autorreceptores de monoaminas (p. ej., D 2 corto , α 2 presináptico y 5-HT 1A presináptico ) tienen el efecto opuesto a TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador para las monoaminas. [ 10 ] Cabe destacar que la anfetamina y las aminas traza poseen altas afinidades de unión para TAAR1, pero no para los autorreceptores de monoaminas. [ 10 ] [ 7 ] El efecto de los agonistas de TAAR1 sobre los transportadores de monoaminas en el cerebro parece ser específico del sitio. [ 10 ] Los estudios de imagen indican que la inhibición de la recaptación de monoaminas por anfetamina y aminas traza depende de la presencia de la colocalización de TAAR1 en las neuronas monoaminérgicas asociadas. [ 10 ] Hasta 2010, se ha visualizado la colocalización de TAAR1 y el transportador de dopamina (DAT) en monos rhesus, pero la colocalización de TAAR1 con el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT) solo se ha evidenciado mediante la expresión de ARN mensajero (ARNm). [ 10 ]

En neuronas con TAAR1 colocalizado , los agonistas de TAAR1 pueden regular las concentraciones de monoaminas en la hendidura sináptica a través de efectos sobre la excitabilidad neuronal y la función del transportador de monoaminas. [ 10 ] A través de la activación directa de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G (GIRK), TAAR1 puede reducir la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas, previniendo así un estado hiperdopaminérgico. [ 96 ] [ 90 ] [ 91 ] La anfetamina y las aminas traza pueden entrar en la neurona presináptica ya sea a través de DAT o por difusión directa a través de la membrana neuronal. [ 10 ] Como consecuencia de la recaptación de DAT, la anfetamina y las aminas traza producen inhibición de recaptación competitiva en el transportador. [ 97 ] [ 10 ] Al entrar en la neurona presináptica, estos compuestos activan TAAR1 que, a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA), la proteína quinasa C (PKC) y el miembro A de la familia homóloga de Ras (RhoA), causa la fosforilación de DAT . [ 98 ] [ 99 ] La activación de cualquiera de estas vías de señalización intracelular puede resultar en la internalización de DAT ( inhibición de la recaptación no competitiva ), pero la fosforilación mediada por PKC por sí sola induce la función del transportador inverso ( eflujo de dopamina ). [ 10 ] [ 100 ] [ 101 ]

Los estudios electrofisiológicos han vinculado la activación de TAAR1 con una excitabilidad reducida de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo , incluyendo un aumento del disparo espontáneo en animales knockout del gen TAAR1 y la supresión dependiente de TAAR1 del disparo neuronal en tejido de tipo salvaje . [ 99 ] Una revisión señaló que se esperaría que el disparo reducido de las neuronas dopaminérgicas del VTA disminuyera la dopamina extracelular, mientras que se esperaría que la regulación mediada por TAAR1 de la función de DAT, incluyendo la internalización del transportador y el transporte inverso, aumentara la dopamina extracelular. [ 72 ] Para abordar el trabajo comparativamente limitado sobre si los agonistas de TAAR1 afectan la dopamina sináptica a través de DAT, un estudio de 2025 sobre la regulación mediada por TAAR1 de la función del transportador comparó la anfetamina con otros tres agonistas de TAAR1 ( RO5166017 , RO5256390 y ulotaront ) e informó que estos agonistas de TAAR1 producen efectos distintos en la función de DAT. [ 102 ] En células HEK 293T que expresan de forma estable TAAR1 humano (hTAAR1) y DAT humano (hDAT), se demostró que RO5166017 y RO5256390 se unen a hDAT e inhiben competitivamente la recaptación de dopamina mediada por hDAT, mientras que ulotaront no mostró unión detectable a hDAT . [ 102 ] En el mismo sistema celular , RO5256390 y ulotaront redujeron la recaptación de dopamina, mientras que RO5166017 aumentó la recaptación, y estos cambios en la recaptación fueron dependientes de hTAAR1 . [ 102 ] RO5166017 aumentó la expresión de hDAT en la membrana plasmática y potenció el transporte inverso inducido por anfetamina de manera dependiente de hTAAR1 , mientras que RO5256390 y ulotaront no alteraron el eflujo de hDAT inducido por anfetamina . [ 102 ] Los autores concluyeron que, si bien estos agonistas de hTAAR1 son relativamente consistentes en sus efectos sobre la reducción de la activación de las neuronas dopaminérgicas del VTA, son menos consistentes en sus efectos sobre la captación de hDAT y la expresión en la membrana, y solo la anfetamina indujo el eflujo de dopamina mediado por hDAT . [ 102 ]

Sistema inmunitario

La expresión de TAAR1 en linfocitos se asocia con la activación de las características inmunológicas de los linfocitos. [ 16 ] En el sistema inmunitario, TAAR1 transmite señales a través de cascadas de fosforilación activas de PKA y PKC . [ 16 ] En un estudio de 2012, Panas et al. observaron que la metanfetamina tenía estos efectos, lo que sugiere que, además de la regulación de las monoaminas cerebrales, los compuestos relacionados con la anfetamina pueden tener un efecto en el sistema inmunitario. [ 16 ] Un artículo reciente mostró que, junto con TAAR1, TAAR2 es necesario para la actividad completa de las aminas traza en las células PMN . [ 17 ]

La fitohemaglutinina aumenta la expresión del ARNm de hTAAR1 en los leucocitos circulantes ; [ 6 ] en estas células, la activación de TAAR1 media la quimiotaxis de los leucocitos hacia los agonistas de TAAR1. [ 6 ] También se ha demostrado que los agonistas de TAAR1 (específicamente, las aminas traza) inducen la secreción de interleucina 4 en las células T y la secreción de inmunoglobulina E (IgE) en las células B. [ 6 ]

TAAR1 localizado en astrocitos regula los niveles y la función de EAAT2 en estas células; [ 14 ] esto se ha implicado en patologías del sistema neuroinmune inducidas por metanfetamina . [ 14 ]

Importancia clínica

La baja concentración de fenetilamina (PEA) en el cerebro se asocia con el trastorno depresivo mayor , [ 19 ] [ 37 ] [ 103 ] y las altas concentraciones se asocian con la esquizofrenia . [ 103 ] [ 104 ] Los niveles bajos de PEA y la subactivación de TAAR1 también parecen estar asociados con el TDAH . [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] Se hipotetiza que los niveles insuficientes de PEA dan como resultado la inactivación de TAAR1 y la captación excesiva de monoaminas por los transportadores, posiblemente resultando en depresión. [ 19 ] [ 37 ] Algunos antidepresivos funcionan inhibiendo la monoamino oxidasa (MAO), lo que aumenta la concentración de aminas traza, lo que se especula que aumenta la activación de TAAR1 en las células presinápticas. [ 19 ] [ 11 ] La disminución del metabolismo de la PEA se ha relacionado con la esquizofrenia, un hallazgo lógico considerando que el exceso de PEA daría lugar a la sobreactivación de TAAR1 y a la prevención de la función del transportador de monoaminas. Las mutaciones en la región q23.1 del cromosoma 6 humano  —el mismo cromosoma que codifica para TAAR1—  se han relacionado con la esquizofrenia. [ 11 ]

Las revisiones médicas de febrero de 2015 y 2016 señalaron que los ligandos selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo para el tratamiento de las adicciones a psicoestimulantes (p. ej., cocaína, anfetamina, metanfetamina, etc.). [ 7 ] [ 8 ] A pesar de su amplia distribución fuera del SNC y el SNP, TAAR1 no afecta las funciones hematológicas ni la regulación de las hormonas tiroideas en las diferentes etapas del envejecimiento. Estos datos indican que las futuras terapias basadas en TAAR1 deberían ejercer poco efecto hematológico y, por lo tanto, probablemente tendrán un buen perfil de seguridad. [ 106 ]

Investigación

Un amplio estudio de asociación de genes candidatos, publicado en septiembre de 2011, halló diferencias significativas en las frecuencias alélicas de TAAR1 entre una cohorte de pacientes con fibromialgia y un grupo de control sin dolor crónico, lo que sugiere que este gen podría desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la enfermedad; esto posiblemente representa una diana para la intervención terapéutica. [ 107 ]

En investigaciones preclínicas en ratas, la activación de TAAR1 en células pancreáticas promueve la secreción de insulina , péptido YY y GLP-1 ; [ 108 ] por lo tanto, TAAR1 es potencialmente una diana biológica para el tratamiento de la obesidad y la diabetes . [ 108 ]

La falta de TAAR1 aumenta significativamente el comportamiento agresivo en ratones [ 109 ] , pero no afecta la motivación sexual ni los parámetros bioquímicos sanguíneos rutinarios de lípidos y metabolismo, lo que sugiere que las futuras terapias basadas en TAAR1 deberían tener un perfil de seguridad favorable. [ 110 ] Además, el agonista RO5263397 reduce la agresión social en ratas knockout de triptófano hidroxilasa 2 con deficiencia de serotonina cerebral. Esto establece la plausibilidad biológica del agonismo de TAAR1 como tratamiento para el comportamiento agresivo. [ 111 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ En las neuronas de dopamina , norepinefrina y serotonina , los transportadores de membrana primarios son DAT , NET y SERT respectivamente. [ 10 ]
  2. ↑ TAAR1–D2sh es un heterodímero presináptico que implica la reubicación de TAAR1 del espacio intracelular a D2sh en la membrana plasmática , un aumento de la afinidad de unión del agonista D2sh y la transducción de señales a través de la vía calcio– PKC – NFAT yla vía PKB – GSK3 independiente de la proteína G. [ 7 ] [ 35 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000146399 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000056379 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Entrez Gene: TAAR1 receptor 1 asociado a aminas traza" .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Maguire JJ, Davenport AP (20 de febrero de 2018). "Receptor de amina traza: receptor TA 1 " . Guía de FARMACOLOGÍA IUPHAR/BPS . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . Recuperado el 16 de julio de 2018. Distribución tisular SNC (específico de la región) y varios tejidos periféricos: Estómago > amígdala, riñón, pulmón, intestino delgado > cerebelo, ganglio de la raíz dorsal, hipocampo, hipotálamo, hígado, bulbo raquídeo, páncreas, glándula pituitaria, formación reticular pontina, próstata, músculo esquelético, bazo. ... Leucocitos ...Células β de los islotes pancreáticos ... Células B amigdalinas primarias ... Leucocitos circulantes de sujetos sanos (la regulación positiva ocurre al agregar fitohemaglutinina). Especie: Humano ... En el cerebro (ratón, mono rhesus) el receptor TA1 se localiza en neuronas dentro de las vías monoaminérgicas y hay evidencia emergente de un papel modulador de TA1 en la función de estos sistemas. La coexpresión de TA1 con el transportador de dopamina (ya sea dentro de la misma neurona o en neuronas adyacentes) implica una modulación directa/indirecta de la función dopaminérgica del SNC. En células que expresan tanto TA1 humano como un transportador de monoaminas (DAT, SERT o NET) la señalización a través de TA1 se ve mejorada [26,48,50–51]. ... Ensayos funcionales ... Movilización de calcio interno en células RD-HGA16 transfectadas con TA1 humano no modificado Respuesta medida: Aumento en el calcio citopático ... Medición de los niveles de cAMP en astrocitos humanos cultivados. Respuesta medida: acumulación de cAMP ... Activación de leucocitos Especie: Humana Tejido: PMN, células T y B Respuesta medida: migración quimiotáctica hacia ligandos TA1 (β-feniletilamina, tiramina y 3-iodotironamina), secreción de IL-4 inducida por aminas traza (células T) y regulación inducida por aminas traza de la expresión de ARN marcador de células T, secreción de IgE inducida por aminas traza en células B.         
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 Grandy DK, Miller GM, Li JX (febrero de 2016) ."TAARgeting Addiction"-The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference" . Drug and Alcohol Dependence . 159 : 9–16 . doi : 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540. PMID 26644139. TAAR1 es un receptor de alta afinidad para METH/AMPH y DA ... Esta observación original de la interacción entre TAAR1 y DA D2R ha sido posteriormente confirmada y ampliada con observaciones de que ambos receptores pueden heterodimerizarse entre sí bajo ciertas condiciones ... Interacciones adicionales de DA D2R/TAAR1 con consecuencias funcionales se revelan por los resultados de experimentos que demuestran que, además de la vía cAMP/PKA (Panas et al., 2012), la estimulación de la señalización mediada por TAAR1 está vinculado a la activación de la vía Ca++/PKC/NFAT (Panas et al., 2012) y la vía de señalización AKT/GSK3 acoplada a DA D2R e independiente de la proteína G (Espinoza et al., 2015; Harmeier et al., 2015), de modo que la activación concurrente de TAAR1 y DA DR2R podría resultar en una señalización disminuida en una vía (por ejemplo, cAMP/PKA) pero retención de la señalización a través de otra (por ejemplo, Ca++/PKC/NFA).    
  8. 1 2 Jing L, Li JX (agosto de 2015). "Receptor 1 asociado a aminas traza: un objetivo prometedor para el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes" . European Journal of Pharmacology . 761 : 345–352 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.06.019 . PMC 4532615. PMID 26092759. TAAR1 se encuentra principalmente en los compartimentos intracelulares , tanto en neuronas (Miller, 2011), en células gliales (Cisneros y Ghorpade, 2014) como en tejidos periféricos (Grandy, 2007) ... Los datos existentes proporcionaron evidencia preclínica sólida que respalda el desarrollo de agonistas de TAAR1 como tratamiento potencial para el abuso y la adicción a los psicoestimulantes. ... Dado que TAAR1 se encuentra principalmente en los compartimentos intracelulares y se propone que los agonistas de TAAR1 existentes accedan a los receptores mediante translocación al interior de la célula (Miller, 2011), los futuros esfuerzos de diseño y desarrollo de fármacos podrían necesitar tener en cuenta estrategias de administración de fármacos (Rajendran et al., 2010).    
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Berry MD, Gainetdinov RR, Hoener MC, Shahid M (diciembre de 2017). "Farmacología de los receptores humanos asociados a aminas traza: oportunidades y desafíos terapéuticos" . Pharmacology & Therapeutics . 180 : 161–180 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2017.07.002 . PMID 28723415 . 
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  13. 1 2 Rutigliano G, Accorroni A , Zucchi R (2017). "El caso de TAAR1 como modulador de la función del sistema nervioso central" . Frontiers in Pharmacology . 8 987. doi : 10.3389/fphar.2017.00987 . PMC 5767590. PMID 29375386. Se ha informado que T1AM es un ligando multiobjetivo, ya que también puede interactuar con otros subtipos de TAAR (en particular TAAR5), receptores α2A y β-adrenérgicos, canales de calcio TRM8 y transportadores de aminas de membrana como el transportador de dopamina (DAT), el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador vesicular de monoaminas (VMAT) (revisado por Hoefig et al., 2016). La afinidad por estos objetivos adicionales es sustancialmente menor que la afinidad por el TAAR1 de rata, pero las dificultades para evaluar la concentración de T1AM a nivel del receptor impiden llegar a una conclusión clara sobre su relevancia fisiológica. Como se analiza más adelante, la presencia de objetivos distintos del TAAR constituye un obstáculo importante en la interpretación de los resultados experimentales obtenidos con la administración de ligandos naturales del TAAR1.  
  14. 1 2 3 4 Cisneros IE, Ghorpade A (octubre de 2014). "Neurotoxicidad inducida por metanfetamina y VIH-1: papel de la señalización del receptor 1 asociado a aminas traza cAMP en astrocitos" . Neuropharmacology . 85 : 499–507 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.06.011 . PMC 4315503. PMID 24950453. La sobreexpresión de TAAR1 disminuyó significativamente los niveles de EAAT-2 y la eliminación de glutamato ... El tratamiento con METH activó TAAR1 , lo que condujo a cAMP intracelular en astrocitos humanos y moduló las capacidades de eliminación de glutamato. Además, las alteraciones moleculares en los niveles de TAAR1 de los astrocitos corresponden a cambios en los niveles y la función de EAAT-2 de los astrocitos.   
  15. ↑ Rogers TJ (2012). " La base molecular de la señalización del receptor neuroinmune" . Journal of Neuroimmune Pharmacology . 7 (4): 722– 724. doi : 10.1007/s11481-012-9398-4 . PMC 4011130. PMID 22935971 .  
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  18. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 Gainetdinov RR, Hoener MC, Berry MD (julio de 2018). "Aminas traza y sus receptores" . Pharmacological Reviews . 70 (3): 549– 620. doi : 10.1124 /pr.117.015305 . PMID 29941461 . 
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  31. ↑ Wu R, Liu J, Li JX (2022). "Receptor 1 asociado a aminas traza y abuso de drogas". Farmacología conductual del abuso de drogas: estado actual . Adv Pharmacol. Vol. 93. págs. 373–401 . doi : 10.1016/bs.apha.2021.10.005 . ISBN   978-0-323-91526-7PMC 9826737. PMID 35341572. Un estudio más reciente sugirió que la acción de las aminas traza depende de la captación intracelular por transportadores de membrana independientes de Na (+) sensibles a la pentamidina, pero no por transportadores de monoaminas (Gozal et al., 2014). Gozal EA, O'Neill BE, Sawchuk MA, Zhu H, Halder M, Chou CC y Hochman S (2014). Evidencia anatómica y funcional de las aminas traza como moduladores únicos de la función locomotora en la médula espinal de los mamíferos. Front Neural Circuits, 8, 134. doi: 10.3389/fncir.2014.00134  
  32. 1 2 3 4 5 Lam VM, Espinoza S, Gerasimov AS, Gainetdinov RR, Salahpour A (junio de 2015). "Farmacología in vivo del receptor 1 asociado a aminas traza". European Journal of Pharmacology . 763 (Pt B): 136–142 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.06.026 . PMID 26093041. Localización/funciones periféricas e inmunitarias de TAAR1 : Es importante señalar que, además del cerebro, TAAR1 también se expresa en la médula espinal (Gozal et al., 2014) y la periferia (Revel et al., 2012c). Se ha demostrado que TAAR1 se expresa y regula la función inmunitaria en los leucocitos de macacos rhesus (Babusyte et al., 2013; Nelson et al., 2007; Panas et al., 2012). En los granulocitos, TAAR1 es necesario para la migración quimiotáctica de las células hacia los agonistas de TAAR1. Además, la señalización de TAAR1 en las células B y T puede desencadenar la liberación de inmunoglobulinas y citocinas, respectivamente (Babusyte et al., 2013). TAAR1 también se expresa en los islotes de Langerhans, el estómago y los intestinos, según los patrones de tinción de LacZ realizados en ratones LacZ con deficiencia de TAAR1 (Revel et al., 2012c). Curiosamente, la administración del agonista parcial selectivo de TAAR1 RO5263397 revierte el efecto secundario de aumento de peso observado con el antipsicótico olanzapina, lo que indica que la señalización periférica de TAAR1 puede regular la homeostasis metabólica (Revel et al., 2012b). ... Los transportadores de monoaminas y la subfamilia de transportadores SLC22A transportan el ligando de TAAR1: Estudios que utilizan el TAAR1 del mono rhesus han demostrado que este receptor interactúa con los transportadores de monoaminas DAT, SERT y NET en células HEK (Miller et al., 2005; Xie y Miller, 2007; Xie et al., 2007). Se ha planteado la hipótesis de que la interacción de TAAR1 con estos transportadores podría proporcionar un mecanismo por el cual los ligandos de TAAR1 pueden entrar en el citoplasma y unirse a TAAR1 en compartimentos intracelulares. Un estudio reciente ha demostrado que en las neuronas motoras neonatales de rata, la señalización específica de aminas traza requiere la presencia y función del transportador de solutos transmembrana SLC22A, pero no la de los transportadores de monoaminas (DAT, SERT y NET) (Gozal et al., 2014). Específicamente, se demostró que la adición de β-PEA, tiramina o triptamina indujo patrones de disparo de actividad locomotora (LLA) en estas neuronas en presencia de N-metil-D-aspartato. Temporalmente, se encontró que la inducción de LLA por aminas traza se retrasa en comparación con la LLA inducida por serotonina y norepinefrina, lo que indica que el sitio diana para las aminas traza no se encuentra en la membrana plasmática y podría ser intracelular. Es importante destacar que el bloqueo de SLC22A con pentamidina eliminó la LLA inducida por aminas traza, lo que indica que la LLA inducida por aminas traza no actúa sobre receptores que se encuentran en la membrana plasmática, sino que requiere su transporte al citosol por SLC22A para la inducción de la LLA.  
  33. ↑ Gozal EA, O'Neill BE, Sawchuk MA, Zhu H, Halder M, Chou CC, et al. (2014). "Evidencia anatómica y funcional de las aminas traza como moduladores únicos de la función locomotora en la médula espinal de los mamíferos" . Frontiers in Neural Circuits . 8 : 134. doi : 10.3389/fncir.2014.00134 . PMC 4224135. PMID 25426030. Las acciones de TA en los circuitos locomotores no requirieron interacción con proyecciones monoaminérgicas descendentes ya que la LLA evocada se mantuvo después del bloqueo de todos los transportadores de monoaminas dependientes de Na(+) o del transportador vesicular de monoaminas. En cambio , las acciones de TA (triptamina y tiramina) dependieron de la captación intracelular a través de transportadores de membrana independientes de Na(+) sensibles a la pentamidina. El requisito de transporte intracelular es coherente con el hecho de que las TA tengan un inicio de LLA mucho más lento que la serotonina y con la activación de los TAAR intracelulares.   
  34. 1 2 Dinter J, Mühlhaus J, Jacobi SF, Wienchol CL, Cöster M, Meister J, et al. (junio de 2015). " La 3-iodotironamina modula diferencialmente la señalización mediada por el receptor adrenérgico α-2A" . Journal of Molecular Endocrinology . 54 (3): 205– 216. doi : 10.1530/JME-15-0003 . PMID 25878061. Además, en los hetero-oligómeros ADRA2A/TAAR1, la capacidad de NorEpi para estimular la señalización Gi/o se reduce por la coestimulación con 3-T1AM. Por lo tanto, el presente estudio apunta a un espectro complejo de modificación de la señalización mediada por 3-T1AM en diferentes receptores acoplados a proteínas G.  
  35. ↑ Harmeier A, Obermueller S, Meyer CA, Revel FG, Buchy D, Chaboz S, et al. (2015). "La activación del receptor 1 asociado a aminas traza silencia la señalización de GSK3β de los heterómeros TAAR1 y D2R". European Neuropsychopharmacology . 25 (11): 2049– 2061. doi : 10.1016/j.euroneuro.2015.08.011 . PMID 26372541. S2CID 41667764. La interacción de TAAR1 con D2R alteró la localización subcelular de TAAR1 y aumentó la afinidad de unión del agonista D2R .   
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  38. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Simmler LD , Buchy D , Chaboz S , Hoener MC, Liechti ME (abril de 2016). "Caracterización in vitro de sustancias psicoactivas en el receptor 1 asociado a aminas traza de rata, ratón y humano" (PDF) . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 357 (1): 134– 144. doi : 10.1124/jpet.115.229765 . PMID 26791601. Archivado del original (PDF) el 9 de mayo de 2025. 
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  72. 1 2 Grandy DK, Miller GM, Li JX (febrero de 2016) ."TAARgeting Addiction"--El Álamo da testimonio de otra revolución: una visión general del simposio plenario de la Conferencia de Comportamiento, Biología y Química de 2015" . Drug and Alcohol Dependence. 159: 9–16. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014. PMC 4724540. PMID 26644139. Que la señalización de TAAR1 esté acoplada a la inhibición del disparo de las neuronas DA del VTA fue un hallazgo sorprendente. [...] datos anteriores sugerían que la activación de TAAR1 conduce a la inhibición de la recaptación de DA por DAT, la promoción del eflujo de DA por DAT y la internalización de DAT, lo que presumiblemente aumentaría los niveles extracelulares de DA, mientras que la inhibición de la tasa de disparo neuronal de DA probablemente disminuiría los niveles extracelulares de DA, [...] esta discrepancia en las expectativas atrajo inmediatamente la atención de aquellos que intentaban determinar si TAAR1 es un METH/AMPH y DA receptor in vivo como lo es in vitro (Bunzow et al., 2001; Wainscott et al., 2007; Xie y Miller, 2009; Panas et al., 2012).  
  73. ↑ Espinoza S, Gainetdinov RR (2014). "Funciones neuronales y farmacología emergente de TAAR1". Gaste and Smell . Topics in Medicinal Chemistry. Vol. 23. Cham: Springer International Publishing. pp. 175–194 . doi : 10.1007/7355_2014_78 . ISBN   978-3-319-48925-4Curiosamente , las concentraciones de anfetamina necesarias para activar TAAR1 coinciden con las encontradas en consumidores de drogas [3, 51, 52]. Por lo tanto, es probable que algunos de los efectos producidos por las anfetaminas estén mediados por TAAR1. De hecho, en un estudio con ratones, se observó que los efectos de la MDMA estaban mediados en parte por TAAR1, en el sentido de que la MDMA autoinhibe sus acciones neuroquímicas y funcionales [46]. Basándose en este y otros estudios (véase otra sección), se ha sugerido que TAAR1 podría desempeñar un papel en los mecanismos de recompensa y que la actividad de la anfetamina sobre TAAR1 contrarresta sus conocidos efectos conductuales y neuroquímicos mediados por la neurotransmisión dopaminérgica.
  74. 12Simmler LD, Buser TA, Donzelli M, Schramm Y, Dieu LH, Huwyler J, et al. (January 2013). "Pharmacological characterization of designer cathinones in vitro". British Journal of Pharmacology. 168 (2): 458–470. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.02145.x. PMC 3572571. PMID 22897747. β-Keto-analogue cathinones also exhibited approximately 10-fold lower affinity for the TA1 receptor compared with their respective non-β-keto amphetamines. [...] Activation of TA1 receptors negatively modulates dopaminergic neurotransmission. Importantly, methamphetamine decreased DAT surface expression via a TA1 receptor-mediated mechanism and thereby reduced the presence of its own pharmacological target (Xie and Miller, 2009). MDMA and amphetamine have been shown to produce enhanced DA and 5-HT release and locomotor activity in TA1 receptor knockout mice compared with wild-type mice (Lindemann et al., 2008; Di Cara et al., 2011). Because methamphetamine and MDMA auto-inhibit their neurochemical and functional effects via TA1 receptors, low affinity for these receptors may result in stronger effects on monoamine systems by cathinones compared with the classic amphetamines.
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  82. 1 2 Decker AM, Brackeen MF, Mohammadkhani A, Kormos CM, Hesk D, Borgland SL, et al. (abril de 2022). " Identificación de un potente antagonista del receptor 1 asociado a aminas traza humanas" . ACS Chemical Neuroscience . 13 (7): 1082– 1095. doi : 10.1021/acschemneuro.2c00086 . PMC 9730857. PMID 35325532. Si bien se han desarrollado agonistas hTAAR1 sintéticos y endógenos ( para una revisión detallada9), algunos con potencial terapéutico para la esquizofrenia y los trastornos por abuso de sustancias,1,10–13 el descubrimiento de antagonistas TAAR1 sigue siendo sorprendentemente difícil. En la literatura, el antagonista de Hoffman-La Roche, [EPPTB], es el único antagonista TAAR1 completamente caracterizado (Figura 1). [...] En la literatura se han identificado algunos antagonistas adicionales (Cmpd 3, ET-54, ET-78),17–18 pero todos tienen potencias débiles y ninguno ha sido completamente caracterizado en TAAR1 humano, de rata y de ratón, lo que dificulta las comparaciones de potencia (Figura 1; Cmpd 3: hTAAR1 IC50 = 9 μM, ET-54: rTAAR1 IC50 = 3 μM, ET-78: rTAAR1 IC50 = 4 μM).   
  83. ↑ Cichero E, Espinoza S, Franchini S, Guariento S, Brasili L, Gainetdinov RR, et al. (diciembre de 2014). "Más información sobre la farmacología de los receptores humanos asociados a aminas traza: descubrimiento de nuevos ligandos para TAAR1 mediante un enfoque de cribado virtual". Chemical Biology & Drug Design . 84 (6): 712– 720. doi : 10.1111/cbdd.12367 . hdl : 11380/1060933 . PMID 24894156 .  
  84. ↑ Decker AM, Mathews KM, Blough BE, Gilmour BP (enero de 2021). "Validación de un ensayo de movilización de calcio de alto rendimiento para el receptor 1 asociado a aminas traza humanas" . SLAS Discovery . 26 (1): 140–150 . doi : 10.1177/2472555220945279 . PMID 32734809 . En la literatura se han identificado algunos antagonistas adicionales (Cmpd 3, ET-92, ET-78)46,47, pero ninguno ha sido completamente caracterizado y todos presentan problemas de potencia (Cmpd 3: IC50 de hTAAR1 = 9 µM, ET-92: IC50 de rTAAR1 = 3 µM, ET-78: IC50 de rTAAR1 = 4 µM). El descubrimiento de nuestros antagonistas es revolucionario, ya que nuestros compuestos son los antagonistas de hTAAR1 más potentes identificados hasta la fecha (IC50 de hTAAR1 = 206 y 281 nM). 
  85. ↑ Revel FG, Meyer CA, Bradaia A, Jeanneau K, Calcagno E, André CB, et al. (noviembre de 2012). "La sobreexpresión específica del cerebro del receptor 1 asociado a aminas traza altera la neurotransmisión monoaminérgica y disminuye la sensibilidad a la anfetamina" . Neuropsychopharmacology . 37 (12): 2580–2592 . doi : 10.1038/npp.2012.109 . PMC 3473323. PMID 22763617 .   
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  88. 1 2 Quintero J, Gutiérrez-Casares JR, Álamo C (11 de agosto de 2022). "Caracterización molecular del mecanismo de acción de los fármacos estimulantes lisdexanfetamina y metilfenidato en la neurobiología del TDAH: una revisión" . Neurology and Therapy . 11 (4): 1489– 1517. doi : 10.1007/s40120-022-00392-2 . PMC 9588136. PMID 35951288 . La forma activa del fármaco tiene una actividad estimulante del sistema nervioso central mediante la inhibición primaria de DAT, NET, el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) y el transportador vesicular de monoaminas 2 (SLC18A2), entre otros objetivos, regulando así la recaptación y liberación de catecolaminas (principalmente NE y DA) en la hendidura sináptica. ... LDX también puede promover el aumento de DA en la hendidura sináptica mediante la activación de la proteína TAAR1, que produce el eflujo de neurotransmisores monoaminérgicos, principalmente DA, desde los sitios de almacenamiento en las neuronas presinápticas. La activación de TAAR1 conduce a la señalización intracelular de cAMP que resulta en la fosforilación y activación de PKA y PKC. Esta activación de PKC disminuye la expresión en la superficie celular de DAT1, NET1 y SERT, intensificando el bloqueo directo de los transportadores de monoaminas por LDX y mejorando el desequilibrio de la neurotransmisión en el TDAH.   
  89. ↑ Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (agosto de 2016). " Neurotransmisión de dopamina estriatal: regulación de la liberación y la recaptación" . Basal Ganglia . 6 (3): 123– 148. doi : 10.1016/j.baga.2016.02.001 . PMC 4850498. PMID 27141430. A pesar de los desafíos para determinar el pH de las vesículas sinápticas, el gradiente de protones a través de la membrana vesicular es de importancia fundamental para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula. ... La anfetamina y sus derivados como la metanfetamina son compuestos de base débil que son la única clase de drogas ampliamente utilizada que se sabe que provoca la liberación de transmisores por un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas pueden ser captadas hasta el citosol y luego secuestradas en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular.   
  90. 1 2 Ledonne A, Berretta N, Davoli A, Rizzo GR, Bernardi G, Mercuri NB (2011). "Efectos electrofisiológicos de las aminas traza en las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas" . Frontiers in Systems Neuroscience . 5 : 56. doi : 10.3389/fnsys.2011.00056 . PMC 3131148. PMID 21772817. inhibición del disparo debido a una mayor liberación de dopamina; (b) reducción de las respuestas inhibitorias mediadas por los receptores D2 y GABAB (efectos excitatorios debido a la desinhibición); y ( c ) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.  
  91. 1 2 mct (28 de enero de 2012). "TAAR1" . GenAtlas . Universidad de París . Recuperado el 29 de mayo de 2014 ." • Activa tónicamente los canales de K(+) rectificadores hacia el interior, lo que reduce la frecuencia de disparo basal de las neuronas dopaminérgicas (DA) del área tegmental ventral (ATV)" 
  92. ↑ Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (julio de 2014). "La anfetamina modula la neurotransmisión excitatoria a través de la endocitosis del transportador de glutamato EAAT3 en neuronas dopaminérgicas" . Neuron . 83 ( 2): 404– 416. doi : 10.1016/j.neuron.2014.05.043 . PMC 4159050. PMID 25033183. La AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que está asociado con la activación de calmodulina/CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y el tráfico del DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ... Por ejemplo, la AMPH aumenta el glutamato extracelular en varias regiones cerebrales, incluyendo el estriado, el VTA y el NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora y Porras, 1993; Xue et al., 1996), pero no se ha establecido si este cambio puede explicarse por un aumento de la liberación sináptica o por una reducción de la eliminación de glutamato. ... La captación de EAAT2 sensible a DHK no se vio alterada por la AMPH (Figura 1A). El transporte restante de glutamato en estos cultivos de mesencéfalo probablemente esté mediado por EAAT3 y este componente disminuyó significativamente por la AMPH.    
  93. ↑ Vaughan RA , Foster JD (septiembre de 2013). "Mecanismos de regulación del transportador de dopamina en estados normales y patológicos" . Trends Pharmacol. Sci . 34 (9): 489– 496. doi : 10.1016/j.tips.2013.07.005 . PMC 3831354. PMID 23968642. La AMPH y la METH también estimulan el eflujo de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada droga [81]. Estos procesos son dependientes de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out de PKCβ muestran un eflujo reducido inducido por AMPH que se correlaciona con una locomoción reducida inducida por AMPH [72].  
  94. 1 2 Rutigliano G, Accorroni A , Zucchi R (2017). "El caso de TAAR1 como modulador de la función del sistema nervioso central" . Frontiers in Pharmacology . 8 987. doi : 10.3389/fphar.2017.00987 . PMC 5767590. PMID 29375386. La producción de cAMP mediada por Gs se consideró inicialmente como el sello distintivo de la activación de TAAR1, pero ahora tenemos evidencia de que TAAR1 también puede activar los canales de potasio rectificadores de entrada y la vía de β-arrestina 2, probablemente por vías independientes de Gs.  
  95. ↑ Xie Z, Miller GM (julio de 2009). "Un mecanismo receptor para la acción de la metanfetamina en la regulación del transportador de dopamina en el cerebro" . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 330 (1): 316– 325. doi : 10.1124/jpet.109.153775 . PMC 2700171. PMID 19364908 .  
  96. ↑ Rutigliano G, Accorroni A , Zucchi R (2017). "El caso de TAAR1 como modulador de la función del sistema nervioso central" . Frontiers in Pharmacology . 8 987. doi : 10.3389/fphar.2017.00987 . PMC 5767590. PMID 29375386. La producción de cAMP mediada por Gs se consideró inicialmente como el sello distintivo de la activación de TAAR1, pero ahora tenemos evidencia de que TAAR1 también puede activar los canales de potasio rectificadores de entrada y la vía de β-arrestina 2, probablemente por vías independientes de Gs.  
  97. ↑ Caye A, Swanson JM, Coghill D, Rohde LA (2019). "Estrategias de tratamiento para el TDAH: una guía basada en la evidencia para seleccionar el tratamiento óptimo". Molecular Psychiatry . 24 (3): 390– 408. doi : 10.1038/s41380-018-0116-3 . ISSN 1476-5578 . PMID 29955166 . Las anfetaminas tienen al menos tres mecanismos de acción: (1) son transportadas por los transportadores de monoaminas DAT y NET, compitiendo así con esos neurotransmisores y disminuyendo su recaptación en la sinapsis; (2) También hacen que el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) fosforile el DAT. El transportador de dopamina fosforilado (DAT) se internaliza en la neurona presináptica, interrumpiendo el transporte o invirtiendo la salida de dopamina; (3) ingresa a la vesícula monoaminérgica presináptica y provoca la salida de neurotransmisores de la vesícula, lo que a su vez incrementa la salida hacia la sinapsis. Estos mecanismos están más estudiados y establecidos para la neurotransmisión dopaminérgica, pero se cree que ocurren de manera similar para la norepinefrina.  
  98. ↑ Dalvi S, Bhatt LK (2025). "Receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1): un objetivo terapéutico emergente para trastornos neurodegenerativos, del neurodesarrollo y neurotraumáticos". Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 398 (5): 5057– 5075. doi : 10.1007/s00210-024-03757-6 . PMID 39738834. El mecanismo de eflujo de monoaminas en la sinapsis se debe a la activación de TAAR1 por TA o fármacos pertenecientes a la clase de las anfetaminas que aumentan el nivel de cAMP (monofosfato de adenosina cíclico) seguido de un aumento en el nivel de fosforilación de PKA (proteína quinasa A) y PKC (proteína quinasa C). Esto revierte el transporte de monoaminas al invertir la dirección de los transportadores de monoaminas. 
  99. 1 2 Liu J (2022). "Capítulo 28: Receptor 1 asociado a aminas traza y sus vínculos con las adicciones". En Patel VB, Preedy VR (eds.). Manual sobre el abuso de sustancias y las adicciones . Cham: Springer International Publishing. pp. 560–565 . doi : 10.1007/978-3-030-92392-1_32 . ISBN  978-3-030-92391-4. El estudio también mostró que la anfetamina (AMPH) activaba TAAR1 al interactuar con las subunidades α de G13 y GS para aumentar la actividad de RhoA y PKA, respectivamente (Underhill et al. 2021).
  100. ↑ Maguire JJ, Parker WA, Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Davenport AP (marzo de 2009). "Unión Internacional de Farmacología. LXXII. Recomendaciones para la nomenclatura de los receptores de aminas traza" . Pharmacological Reviews . 61 (1): 1– 8. doi : 10.1124/pr.109.001107 . PMC 2830119. PMID 19325074 .  
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  102. 1 2 3 4 5 Huey JK, Shi X, Schutzer WE, Janowsky A, Abbas AI (septiembre de 2025). " Los agonistas del receptor 1 asociado a aminas traza regulan diferencialmente la función del transportador de dopamina" . Farmacología molecular . 107 (9) 100064. doi : 10.1016/j.molpha.2025.100064 . PMC 12597562. PMID 40840012. Las AMPH también reducen el disparo de las neuronas DA del VTA. Generalmente se espera que la reducción del disparo de las neuronas DA del VTA disminuya la cantidad de DA en la sinapsis, mientras que la reducción de la recaptación de DA tiene el efecto opuesto. Por lo tanto, es necesario comprender los efectos de los agonistas TAAR1 tanto en la liberación como en la recaptación para discernir su efecto neto en la DA sináptica. ... La liberación de DA inducida por AMPH (medida por la Vmax de liberación) dependía de TAAR1. Cabe destacar que también observamos que AMPH no inducía el eflujo de DA en células TAAR1 -/- con concentraciones más bajas de DA. Esto concuerda con informes previos que indican que el componente principal del eflujo de DA inducido por AMPH depende de TAAR1, mientras que el eflujo inducido por AMPH independiente de TAAR1 solo es detectable a concentraciones micromolares de DA. ... En general, la comparación de los efectos de 3 agonistas de TAAR1 en investigación y el agonista de TAAR1 AMPH ilustró la farmacología única de cada uno en DAT, en contraste con su efecto comparable en la disminución del disparo de las neuronas DA del VTA. AMPH, a pesar de disminuir la expresión superficial de DAT y la recaptación de DA, indujo el eflujo de DA. Es importante señalar que todos estos efectos dependían de TAAR1, lo que concuerda con informes previos.    
  103. 1 2 3 Lindemann L, Hoener MC (mayo de 2005). "Un renacimiento en las aminas traza inspirado por una nueva familia de GPCR". Trends in Pharmacological Sciences . 26 (5): 274– 281. doi : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . La desregulación de los niveles de TA se ha relacionado con varias enfermedades, lo que destaca a los miembros correspondientes de la familia TAAR como posibles objetivos para el desarrollo de fármacos. En este artículo, nos centramos en la relevancia de las TA y sus receptores para los trastornos relacionados con el sistema nervioso, a saber, la esquizofrenia y la depresión; sin embargo, las TA también se han relacionado con otras enfermedades como la migraña, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el abuso de sustancias y los trastornos alimentarios [7,8,36]. Los estudios clínicos informan de un aumento de los niveles plasmáticos de β-PEA en pacientes con esquizofrenia aguda [37] y una mayor excreción urinaria de β-PEA en esquizofrénicos paranoides [38], lo que respalda la función de las TA en la esquizofrenia. Como resultado de estos estudios, la β-PEA ha sido denominada la "anfetamina endógena" del organismo [39]. 
  104. 1 2 Sotnikova TD, Caron MG, Gainetdinov RR (agosto de 2009). "Receptores asociados a aminas traza como objetivos terapéuticos emergentes" . Farmacología molecular . 76 (2): 229– 235. doi : 10.1124/mol.109.055970 . PMC 2713119. PMID 19389919. Aunque el papel funcional de las aminas traza en los mamíferos sigue siendo en gran medida enigmático, se ha observado que los niveles de aminas traza pueden alterarse en varios trastornos humanos, incluidos la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el síndrome de Tourette y la fenilcetonuria (Boulton, 1980; Sandler et al., 1980). Generalmente se sostenía que las aminas traza afectan el sistema monoaminérgico indirectamente a través de la interacción con transportadores de la membrana plasmática [como el transportador de dopamina de la membrana plasmática (DAT)] y el almacenamiento vesicular (Premont et al., 2001; Branchek y Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004). ... Además, los ratones deficientes en DAT proporcionan un modelo para investigar las acciones inhibitorias de las anfetaminas sobre la hiperactividad, característica de las anfetaminas que se cree importante para su acción terapéutica en el TDAH (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov y Caron, 2003). Cabe destacar también que el agonista mejor establecido de TAAR1, la β-PEA, comparte la capacidad de la anfetamina para inducir la inhibición de la hiperactividad dependiente de dopamina en ratones DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004). Además, si se pudiera demostrar que TAAR1 actúa como mediador de algunas de las acciones de la anfetamina in vivo, el desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas selectivos de TAAR1 podría ofrecer un nuevo enfoque para el tratamiento de afecciones relacionadas con la anfetamina, como la adicción o los trastornos en los que se utiliza la anfetamina con fines terapéuticos. En particular, dado que la anfetamina ha sido durante muchos años el tratamiento farmacológico más eficaz para el TDAH, debería explorarse el posible papel de TAAR1 en el mecanismo de la eficacia "paradójica" de la anfetamina en este trastorno.   
  105. ↑ Berry MD (enero de 2007). "El potencial de las aminas traza y sus receptores para el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas". Reviews on Recent Clinical Trials . 2 (1): 3– 19. CiteSeerX 10.1.1.329.563 . doi : 10.2174/157488707779318107 . PMID 18473983 . Los cambios en las aminas traza, en particular la PE, se han identificado como un posible factor para el inicio del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) [5, 27, 43, 78]. Se ha demostrado que la PE induce hiperactividad y agresión, dos de las características clínicas cardinales del TDAH, en animales de experimentación [100]. La hiperactividad también es un síntoma de la fenilcetonuria, que como se mencionó anteriormente está asociada con un recambio de PE marcadamente elevado [44]. Además, las anfetaminas, que tienen utilidad clínica en el TDAH, son buenos ligandos en los receptores de aminas traza [2]. De posible relevancia en este aspecto es el modafanil, que ha mostrado efectos beneficiosos en pacientes con TDAH [101] y se ha informado que mejora la actividad de PE en TAAR1 [102]. Por el contrario, el metilfenidato, que también es clínicamente útil en el TDAH, mostró una eficacia baja en el receptor TAAR1 [2]. En este sentido, vale la pena señalar que la mejora del funcionamiento en TAAR1 observada con modafanil no fue resultado de una interacción directa con TAAR1 [102]. Recientemente se ha obtenido evidencia más directa sobre el papel de las aminas traza en el TDAH. Se ha informado que los niveles urinarios de PE están disminuidos en pacientes con TDAH en comparación con los controles y los pacientes con autismo [103-105]. También se ha informado recientemente evidencia de una disminución en los niveles de PE en el cerebro de pacientes con TDAH [4]. Además, se han reportado disminuciones en los niveles urinarios y plasmáticos del metabolito de la PE, el ácido fenilacético, y de los precursores fenilalanina y tirosina, junto con disminuciones en la tiramina plasmática [103]. Tras el tratamiento con metilfenidato, los pacientes que respondieron positivamente mostraron una normalización de la PE urinaria, mientras que los que no respondieron no mostraron cambios con respecto a los valores basales [105].  
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