Droga psicodélica

El uso recreativo de psicodélicos ha sido común desde la era psicodélica de mediados de la década de 1960 y continúa presente en festivales y eventos como Burning Man . ^{[ 20 ] [ 21 ]} Una encuesta de 2013 encontró que el 13,4% de los adultos estadounidenses había usado un psicodélico en algún momento de sus vidas. ^{[ 59 ]}

Un informe de junio de 2024 de la Corporación RAND indicó que los hongos de psilocibina son actualmente la droga psicodélica más utilizada entre los adultos estadounidenses. Según la encuesta nacional de RAND, el 3,1 % de los adultos reportaron haber consumido psilocibina en el último año, mientras que alrededor del 12 % reportaron haberla consumido alguna vez en su vida. Se reportó una prevalencia similar de consumo de por vida para el LSD , mientras que el MDMA (éxtasis) mostró un consumo menor, del 7,6 %. Menos del 1 % de los adultos reportaron haber consumido algún psicodélico en el último mes. ^{[ 60 ]}

Una encuesta nacional realizada a 11.299 adultos en Alemania, publicada en 2025, reveló que el 5,0% de los encuestados había consumido psicodélicos alguna vez en su vida, y el 0,7% los había consumido en los últimos seis meses. ^{[ 61 ]} Aproximadamente el 3% de los encuestados había consumido LSD, análogos de LSD, psilocibina o sustancias relacionadas al menos una vez en su vida, y el 0,5% lo había hecho en los últimos seis meses. La prevalencia de consumo de dosis medias a altas (3,9%) a lo largo de la vida fue mayor que la de microdosis (2,7%). Los patrones de consumo variaron según las características sociodemográficas, como el sexo, la edad, la residencia, los ingresos y el estado civil.

Una serie de psicodélicos tradicionales o mencionados con frecuencia, como la ayahuasca (que contiene DMT ), San Pedro , peyote y antorcha peruana (que contienen mescalina ), hongos que contienen psilocibina (que contienen psilocina y psilocibina ) y Tabernanthe iboga (que contiene el alucinógeno único ibogaína ), tienen una larga y extensa historia de uso espiritual , chamánico y tradicional por parte de pueblos indígenas en varias regiones del mundo, particularmente en América Latina, pero también en Gabón , África, en el caso de la iboga. ^{[ 62 ]} Diferentes países y/o regiones se han asociado con el uso tradicional o espiritual de psicodélicos particulares, como el uso antiguo y enteogénico de hongos psilocibios por parte del pueblo nativo mazateco de Oaxaca , México ^{[ 63 ]} o el uso de la bebida de ayahuasca en la cuenca del Amazonas , particularmente en Perú, para la sanación espiritual y física, así como para festivales religiosos. ^{[ 64 ]} El peyote también se ha utilizado durante varios miles de años en el Valle del Río Grande en América del Norte por tribus nativas como enteógeno . ^{[ 65 ]} En la región andina de América del Sur, el cactus San Pedro ( Echinopsis pachanoi ) tiene una larga historia de uso, posiblemente como medicina tradicional . Estudios arqueológicos han encontrado evidencia de uso que se remonta a dos mil años, a la cultura Moche , ^{[ 66 ]} la cultura Nazca , ^{[ 67 ]} y la cultura Chavín . Aunque las autoridades de la Iglesia Católica Romana intentaron suprimir su uso después de la conquista española, ^{[ 68 ]} esto fracasó, como lo demuestra el elemento cristiano en el nombre común "cactus San Pedro" . El nombre tiene su origen en la creencia de que así como San Pedro tiene las llaves del cielo, los efectos del cactus permiten a los usuarios "alcanzar el cielo mientras aún están en la tierra". ^{[ 69 ]} En 2022, el Ministerio de Cultura del Perú declaró el uso tradicional del cactus San Pedro en el norte del Perú comopatrimonio cultural . ^{[ 70 ]}

Aunque las personas de la cultura occidental han tendido a usar psicodélicos por razones psicoterapéuticas o recreativas , la mayoría de las culturas indígenas, particularmente en América del Sur, aparentemente han tendido a usar psicodélicos por razones más sobrenaturales como la adivinación . Esto a menudo puede estar relacionado con la "curación" o la salud también, pero típicamente en el contexto de descubrir qué le pasa al individuo, como usar estados psicodélicos para "identificar" una enfermedad y/o su causa, localizar objetos perdidos e identificar a una víctima o incluso al perpetrador de brujería . ^{[ 71 ]} En algunas culturas y regiones, incluso los propios psicodélicos, como la ayahuasca y el liquen psicodélico del este de Ecuador ( Dictyonema huaorani ) que supuestamente contiene tanto 5-MeO-DMT como psilocibina, también han sido usados ​​por brujas y hechiceros para realizar su magia maliciosa , de manera similar a los delirantes de solanáceas como brugmansia y latua . ^{[ 71 ]}

La terapia psicodélica (o terapia asistida con psicodélicos) es el uso propuesto de drogas psicodélicas para tratar trastornos mentales . ^{[ 72 ]} A partir de 2021, las drogas psicodélicas son sustancias controladas en la mayoría de los países y la terapia psicodélica no está disponible legalmente fuera de los ensayos clínicos. ^{[ 73 ] [ 74 ]} Sin embargo, ciertos psicodélicos como la psilocibina y el LSD están legalmente aprobados y/o se utilizan para el tratamiento de afecciones como la depresión resistente al tratamiento bajo programas de acceso especial en varios países, incluidos Australia , Suiza , Canadá e Israel . ^{[ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]}

El procedimiento de la terapia psicodélica difiere del de las terapias con medicamentos psiquiátricos convencionales . Mientras que los medicamentos convencionales suelen tomarse sin supervisión al menos una vez al día, en la terapia psicodélica contemporánea el fármaco se administra en una sola sesión (o a veces hasta en tres sesiones) en un contexto terapéutico. ^{[ 79 ]} El equipo terapéutico prepara al paciente para la experiencia con antelación y le ayuda a integrar las percepciones de la experiencia con el fármaco posteriormente. ^{[ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]} Tras ingerir el fármaco, el paciente normalmente usa antifaz y escucha música para facilitar la concentración en la experiencia psicodélica, y el equipo terapéutico solo interviene para brindar tranquilidad si surgen efectos adversos como ansiedad o desorientación. ^{[ 80 ] [ 81 ]}

A partir de 2022, el conjunto de evidencia de alta calidad sobre la terapia psicodélica sigue siendo relativamente pequeño y se necesitan más estudios de mayor tamaño para demostrar de manera confiable la efectividad y seguridad de las diversas formas y aplicaciones de la terapia psicodélica. ^{[ 24 ] [ 25 ]} Sobre la base de resultados iniciales favorables, la investigación en curso está examinando terapias psicodélicas propuestas para afecciones que incluyen el trastorno depresivo mayor , ^{[ 24 ] [ 83 ]} y la ansiedad y depresión vinculadas a enfermedades terminales . ^{[ 24 ] [ 84 ]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha otorgado el estatus de terapia innovadora , que acelera la evaluación de terapias farmacológicas prometedoras para su posible aprobación, a la terapia con psilocibina para la depresión resistente al tratamiento y el trastorno depresivo mayor. ^{[ 73 ]}

Se ha propuesto que los psicodélicos utilizados con fines terapéuticos pueden actuar como "superplacebos " activos . ^{[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]} Por otro lado, el efecto placebo inverso (o efecto "knowcebo") causado por el fallo del enmascaramiento puede crear una ilusión de grandes tamaños de efecto con los psicodélicos. ^{[ 88 ] [ 89 ]}

La microdosificación psicodélica es la práctica de usar dosis subumbrales ( microdosis ) de psicodélicos en un intento de mejorar la creatividad, aumentar el nivel de energía física, el equilibrio emocional, mejorar el rendimiento en tareas de resolución de problemas y tratar la ansiedad, la depresión y la adicción. ^{[ 90 ] [ 91 ]} La práctica de la microdosificación se ha generalizado en el siglo XXI, y cada vez más personas afirman obtener beneficios a largo plazo de esta práctica. ^{[ 92 ] [ 93 ]}

Un estudio de 2022 identificó patrones de microdosificación de psilocibina en el lenguaje natural y concluyó que las bajas cantidades de psicodélicos tienen potencial para su aplicación y para la observación ecológica de los esquemas de microdosificación. ^{[ 94 ] [ 95 ]}

La tabla a continuación proporciona dosis de los principales psicodélicos serotoninérgicos, así como del entactógeno y psicodélico suave MDMA ("éxtasis"), que se han determinado con base en estudios clínicos . ^{[ 96 ] [ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ]} También se han reportado otros esquemas de dosificación. ^{[ 98 ]}

En el caso de los hongos secos que contienen psilocibina , las microdosis son de 0,1  g a 0,3  g y las dosis psicodélicas son de 1,0  g a 3,5–5,0  g. ^{[ 103 ] [ 104 ] [ 105 ]} El rango anterior de 1,0 a 5,0  g corresponde a dosis de psilocibina de aproximadamente 10 a 50  mg. ^{[ 105 ]} Los hongos que contienen psilocibina varían en su contenido de psilocibina y psilocina , pero suelen ser alrededor del 1 % del peso seco de los hongos (en términos de contenido total o combinado de psilocibina y psilocina). ^{[ 104 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 105 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ]} La psilocibina y la psilocina son similares en potencia y dosis, pero la psilocina es aproximadamente 1,4 veces más activa, lo cual está relacionado con la diferencia en el peso molecular entre los dos compuestos. ^{[ 107 ] [ 112 ] [ 113 ]}

Se ha dicho que algunos psicodélicos, como 2C-B , 2C-E , 2C-P , metilalilescalina (MAL) y 4-HO-DiPT , entre otros, tienen curvas de dosis-respuesta pronunciadas , lo que significa que la diferencia de dosis entre una experiencia leve y una desconexión abrumadora de la realidad puede ser pequeña. ^{[ 51 ] : 506, 518 [ 36 ] : 467} Por el contrario, se describe que 2C-D tiene un rango de dosis inusualmente amplio y gradual. ^{[ 51 ] [ 114 ]}

Las duraciones típicas de los principales psicodélicos son las siguientes: ^{[ 96 ] [ 51 ] [ 36 ] [ 115 ]}

• Psilocibina oral: 5–6 horas ^{[ 96 ] [ 116 ]}
• LSD oral: 7–11 horas (dependiente de la dosis) ^{[ 96 ] [ 97 ]}
• Mescalina oral: 10–11 horas (rango 6–14 horas) (dependiente de la dosis) ^{[ 96 ] [ 117 ]}
• Dimetiltriptamina (DMT) inhalada: 5–20 minutos ^{[ 118 ] [ 119 ] [ 115 ]}
• Ayahuasca (DMT oral con un inhibidor de la monoaminooxidasa IMAO Tooltip ): 4–6 horas ^{[ 118 ] [ 120 ] [ 121 ]}
• 5-MeO-DMT inhalado: 5–20 minutos ^{[ 43 ] [ 96 ] [ 115 ]}
• 2C-B oral: 3–5 horas (rango 2–8 horas) ^{[ 122 ] [ 115 ] [ 51 ] [ 123 ]}

Los psicodélicos orales de acción más corta son el menos conocido ASR-3001 (5-MeO-iPALT) (1,5–2,5 horas) ^{[ 124 ] [ 125 ]} y el 4-HO-DiPT (2–3 horas), ^{[ 36 ]} mientras que el psicodélico conocido de acción más prolongada es el 2C-G-5 (32–48 horas). ^{[ 126 ] [ 51 ]} Sin embargo, se informa que los psicodélicos DOx como el DOM y el psicodélico FLY Bromo-DragonFLY (DOB-DFLY) pueden producir efectos que duran hasta unos días en dosis altas. ^{[ 127 ] [ 128 ] [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ]}

Aunque se han realizado varios intentos, desde los siglos XIX y XX, para definir estructuras fenomenológicas comunes de los efectos producidos por los psicodélicos clásicos, aún no existe una taxonomía universalmente aceptada. ^{[ 132 ] [ 133 ]} En dosis bajas, las características de las experiencias psicodélicas incluyen alteraciones sensoriales, como la distorsión de superficies, la sugestión de formas, la pareidolia y variaciones de color. Los usuarios a menudo informan colores intensos que no han experimentado previamente, y las formas geométricas repetitivas o las constantes de forma también son comunes. Las dosis más altas a menudo causan alteraciones intensas y fundamentales de la percepción sensorial (especialmente visual ), como la sinestesia o la experiencia de dimensiones espaciales o temporales adicionales. ^{[ 134 ]} Está bien documentado que las triptaminas causan estados psicodélicos clásicos, como mayor empatía , distorsiones visuales (desplazamiento, transformación, respiración, fusión de diversas superficies y objetos), alucinaciones auditivas, disolución o muerte del ego con dosis suficientemente altas, experiencias místicas, transpersonales y espirituales, encuentros con " entidades " autónomas , distorsión del tiempo, alucinaciones con los ojos cerrados y desapego completo de la realidad con dosis suficientemente altas. ^{[ 135 ]} Luis Luna describe las experiencias psicodélicas como poseedoras de una cualidad distintivamente gnóstica , y afirma que ofrecen "experiencias de aprendizaje que elevan la conciencia y pueden hacer una profunda contribución al desarrollo personal ". ^{[ 136 ]} El psiquiatra checo Stanislav Grof estudió los efectos de los psicodélicos como el LSD al principio de su carrera y dijo de la experiencia que comúnmente incluye "complejosas revelaciones sobre la naturaleza de la existencia... generalmente acompañadas de una sensación de certeza de que este conocimiento es en última instancia más relevante y 'real' que las percepciones y creencias que compartimos en la vida cotidiana". Tradicionalmente, el modelo estándar para los efectos fenomenológicos subjetivos de los psicodélicos se ha basado típicamente en el LSD, y todo lo que se considera "psicodélico" evidentemente se compara con él y sus efectos específicos . ^{[ 5 ]}

Según se informa, los buenos viajes son profundamente placenteros y suelen implicar alegría o euforia intensas, una mayor apreciación por la vida, una reducción de la ansiedad, una sensación de iluminación espiritual y una sensación de pertenencia o interconexión con el universo. ^{[ 137 ] [ 138 ]} Las experiencias negativas, conocidas coloquialmente como "malos viajes", evocan una serie de emociones oscuras, como miedo irracional, ansiedad, pánico, paranoia, pavor, desconfianza, desesperanza e incluso ideación suicida. ^{[ 139 ]} Si bien es imposible predecir cuándo ocurrirá un mal viaje, el estado de ánimo, el entorno, el sueño, la hidratación , el entorno social y otros factores pueden controlarse (lo que se conoce coloquialmente como " estado y entorno ") para minimizar el riesgo de un mal viaje. ^{[ 140 ] [ 141 ]} El concepto de "estado y entorno" también parece ser generalmente más aplicable a los psicodélicos que a otros tipos de alucinógenos como los delirantes, los hipnóticos y los anestésicos disociativos. ^{[ 142 ]}

Los psicodélicos incluyen triptaminas naturales como la psilocibina y la DMT , la fenetilamina natural mescalina y lisergamidas naturales como la ergina (amida del ácido lisérgico; LSA), así como análogos y derivados sintéticos como el LSD y el 2C-B . Muchos de estos psicodélicos producen efectos notablemente similares, a pesar de sus diferentes estructuras químicas . Sin embargo, muchos usuarios informan anecdóticamente que las tres familias principales tienen cualidades subjetivamente diferentes en la "sensación" de la experiencia, que son difíciles de describir. También puede haber diferencias muy sustanciales entre las drogas; por ejemplo, el 5-MeO-DMT rara vez produce los efectos visuales típicos de otros psicodélicos. ^{[ 5 ] [ 44 ]} Como ejemplos adicionales, se dice que DiPT afecta principalmente el sentido auditivo , ^{[ 143 ] [ 51 ]} 2C-T , ^{[ 51 ]} 2C-T-17 , ^{[ 51 ]} MiPT , ^{[ 36 ]} y ASR-3001 (5-MeO-iPALT) ^{[ 125 ] [ 144 ] [ 145 ]} se dice que producen efectos psicodélicos en el pensamiento o "espacio mental" con pocas o ninguna imagen, y se dice que N -metiltriptamina (NMT) es un psicodélico espacial . ^{[ 146 ] [ 147 ]}

Las imágenes de los psicodélicos se han reproducido, y estas creaciones se conocen como réplicas psicodélicas . ^{[ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ]}

Algunos individuos, aunque raros, no experimentan efectos alucinógenos con psicodélicos serotoninérgicos. ^{[ 153 ]}

Algunos psicodélicos se han asociado con otros efectos psicoactivos además de sus efectos alucinógenos. ^{[ 154 ] [ 130 ] [ 51 ]} Por ejemplo, se ha descrito que los psicodélicos como el LSD y el DOM tienen efectos estimulantes leves y/o " energizantes psíquicos " (es decir, antidepresivos agudos ). ^{[ 154 ] [ 130 ]} Algunos psicodélicos y drogas relacionadas, como DOET (dosis bajas), Ariadne y ASR-2001 (2CB-5PrO), se han investigado específicamente por tales efectos. ^{[ 130 ] [ 51 ] [ 155 ] [ 156 ] [ 144 ]} Se ha dicho que el 2C-B tiene efectos entactógenos leves en dosis bajas. ^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]} 5-MeO-DiPT y 5-MeO-MiPT tienen efectos únicos e inusuales en dosis típicas, incluyendo mejora táctil y sexual , leves efectos entactógenos y solo ligeros efectos alucinógenos. ^{[ 36 ] [ 157 ] [ 158 ] [ 159 ] [ 55 ]}

De forma única entre los psicodélicos, el LSD muestra efectos bifásicos y dos fases de efectos temporalmente distintas, incluyendo un estado psicodélico inicial y un estado " paranoide " o similar a la psicosis retardado. ^{[ 5 ] [ 160 ] [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ]} La segunda fase retardada de los efectos del LSD está asociada con el agonismo del receptor de dopamina D ₂ , muy probablemente debido al agonismo altamente potente del receptor de dopamina D ₄ de su metabolito 13-hidroxi-LSD . ^{[ 5 ] [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ]}

Algunos fármacos, como los compuestos MDxx como la MDMA y la MDA, así como las α-alquiltriptaminas como la α-metiltriptamina (AMT), son entactógenos y/o estimulantes que actúan sobre los transportadores de monoaminas, además de tener diversos grados de efectos psicodélicos. ^{[ 55 ] [ 56 ] [ 51 ]}

Los psicodélicos se asocian con un resplandor posterior , también conocido como efectos subagudos positivos o posteriores a la experiencia, que pueden durar días o incluso semanas después de la experiencia psicodélica. ^{[ 165 ] [ 166 ] [ 167 ] [ 168 ]} Estos efectos incluyen reducción de la psicopatología y aumento del bienestar , estado de ánimo , atención plena , funcionamiento social , espiritualidad y funcionamiento ejecutivo , y cambios conductuales positivos. ^{[ 165 ]} También incluyen cambios mixtos en la personalidad , valores , actitudes , creatividad y flexibilidad , así como efectos adversos como dolores de cabeza , trastornos del sueño y, a veces, aumento del malestar psicológico . ^{[ 165 ]} El período de resplandor posterior se ha asociado con cambios en la función cerebral , neuroplasticidad y función del sistema inmunitario . ^{[ 167 ] [ 169 ] [ 170 ] [ 171 ]} Tanto los efectos psicológicos como los farmacológicos pueden estar involucrados en el fenómeno del resplandor posterior. ^{[ 166 ]}

En 1898, el escritor e intelectual inglés Havelock Ellis informó de una mayor sensibilidad perceptiva a "los fenómenos más delicados de luz, sombra y color" durante un período prolongado después de su exposición a la mescalina. ^{[ 172 ]} El término "resplandor psicodélico" se acuñó formalmente por primera vez en la década de 1960. ^{[ 165 ]} Albert Hofmann , el descubridor del LSD, dijo lo siguiente sobre las secuelas de su primera experiencia completa con LSD en su libro de 1980 LSD: My Problem Child : ^{[ 173 ]}

Exhausto, dormí y al día siguiente desperté renovado, con la mente despejada, aunque todavía algo cansado físicamente. Una sensación de bienestar y vitalidad renovada me invadió. El desayuno me supo delicioso y me produjo un placer extraordinario. Cuando salí al jardín, donde ahora brillaba el sol tras la lluvia primaveral, todo resplandecía con una luz fresca. El mundo parecía recién creado. Todos mis sentidos vibraban en un estado de máxima sensibilidad, que persistió durante todo el día.

Durante un discurso en su centésimo cumpleaños en 2006, Hofmann dijo además sobre el LSD: ^{[ 174 ]}

Me brindó una alegría interior, una mente abierta, gratitud, una visión clara y una sensibilidad interna hacia los milagros de la creación... Creo que en la evolución humana nunca ha sido tan necesario el LSD. Es simplemente una herramienta para transformarnos en lo que estamos destinados a ser.

Una tolerancia muy rápida y fuerte , conocida como taquifilaxia , se desarrolla a los efectos de los psicodélicos con la administración repetida. ^{[ 4 ] [ 187 ] [ 188 ] [ 189 ] [ 116 ] [ 190 ]} Se desarrolla con una sola dosis y está presente en cuestión de horas o días. ^{[ 187 ] [ 188 ] [ 116 ]} Ya al ​​segundo día, con LSD , hubo una disminución del 50% en los efectos psicoactivos en un estudio. ^{[ 188 ]} Después de unos días de administración repetida, o de 3 a 4  días en el caso del LSD, hay una ausencia casi completa de efectos. ^{[ 4 ] [ 187 ] [ 188 ] [ 191 ]} La tolerancia permanece estable a partir de entonces. ^{[ 188 ]} En un estudio que administró LSD de forma continua durante hasta 84  días, duplicar, triplicar y cuadruplicar la dosis no fue capaz de superar completamente la tolerancia y restaurar los efectos. ^{[ 188 ]} Se requiere un período de abstinencia de 3 a 6  días para que la sensibilidad regrese y la tolerancia se restablezca por completo. ^{[ 188 ] [ 189 ] [ 192 ] [ 191 ]} El LSD, la psilocibina y la mescalina muestran tolerancia cruzada entre sí. ^{[ 4 ] [ 188 ] [ 189 ] [ 192 ] [ 190 ] [ 191 ]} Se ha demostrado que se desarrolla tolerancia a numerosos psicodélicos en animales y/o humanos. ^{[ 4 ] [ 187 ] [ 193 ] [ 188 ]} La tolerancia a los psicodélicos se desarrolla tanto a sus efectos psicoactivos como a sus efectos físicos, como la dilatación pupilar y la taquicardia . ^{[ 188 ]} Como resultado de la tolerancia, los usuarios recreativos de psicodélicos no consumen las drogas diariamente, sino que a menudo muestran un patrón de consumo de una vez por semana. ^{[ 188 ]}

Algunas posibles excepciones entre los psicodélicos que pueden no generar tolerancia o desarrollarla mucho menos rápidamente incluyen la dimetiltriptamina (DMT), ^{[ 4 ] [ 118 ] [ 187 ] [ 194 ]} la ayahuasca (que contiene DMT), ^{[ 195 ] [ 196 ]} y 5-MeO-DMT . ^{[ 42 ] [ 197 ] [ 43 ] [ 44 ]} De manera similar, la dipropiltriptamina (DPT) y la diisopropiltriptamina (DiPT), estructuralmente relacionadas, no mostraron tolerancia conductual en roedores, a diferencia del DOI y el 2C-T-7 . ^{[ 193 ]} Las razones del desarrollo de tolerancia aparentemente reducido con los psicodélicos anteriores no están claras. ^{[ 4 ] [ 193 ]} Se ha sugerido que la falta de tolerancia con psicodélicos de acción más corta como DMT y DPT podría deberse simplemente a su corta duración. ^{[ 193 ] [ 198 ]} Contrariamente a los hallazgos anteriores, estudios clínicos posteriores que emplean DMT por infusión intravenosa continua (también conocida como DMTx ) han encontrado un desarrollo de tolerancia aguda rápido y moderado. ^{[ 199 ] [ 200 ] [ 201 ]}

Se cree que el mecanismo de tolerancia a los psicodélicos es una rápida regulación negativa del receptor de serotonina 5-HT2A _con una recuperación muy lenta. ^{[ 4 ] [ 116 ] [ 202 ] [ 188 ]} Los objetivos posteriores del receptor de serotonina 5-HT2A, _{como los} receptores metabotrópicos de glutamato mGlu2 y mGlu3 _, también pueden regularse negativamente. ^{[ 188 ]} Se cree que los receptores de serotonina 5-HT2A _se recuperan al 50% del nivel basal entre 3 y 7 días después de la dosis inicial de psicodélico y vuelven completamente al nivel basal entre 1 y 4 semanas, dependiendo la recuperación de las dosis y la duración del uso repetido. ^{[ 116 ]}  

La tolerancia puede limitar los efectos y los beneficios potenciales de la microdosificación de psicodélicos , lo cual se ha observado clínicamente. ^{[ 160 ] [ 203 ]}

Los psicodélicos serotoninérgicos son agonistas no solo del receptor de serotonina 5-HT _2A sino también del receptor de serotonina 5-HT _2B y otros receptores de serotonina . ^{[ 204 ] [ 205 ]} Un riesgo potencial del uso repetido frecuente de psicodélicos serotoninérgicos es la fibrosis cardíaca y la valvulopatía causadas por la activación del receptor de serotonina 5-HT _2B . ^{[ 204 ] [ 205 ]} Sin embargo, se cree que las dosis únicas altas o las dosis ampliamente espaciadas (p. ej., meses) son seguras y las preocupaciones sobre la toxicidad cardíaca se aplican más a la microdosificación crónica de psicodélicos o al uso muy frecuente (p. ej., semanal). ^{[ 204 ] [ 205 ]} Se han desarrollado y se están estudiando agonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT _2A que no activan el receptor de serotonina 5-HT _2B u otros receptores de serotonina, como 25CN-NBOH , DMBMPP y LPH-5 . ^{[ 206 ] [ 207 ] [ 208 ]} Se espera que los agonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT _2A eviten los riesgos cardíacos de la activación del receptor de serotonina 5-HT _2B . ^{[ 208 ]}

La mayoría de los psicodélicos serotoninérgicos actúan como agonistas no selectivos de ^los receptores de serotonina , incluidos los receptores de serotonina 5-HT ₂ , pero a menudo también de otros receptores de serotonina, como los receptores de serotonina 5-HT _1. ^{[ 96 ]} [ ^{259 ]} Se cree que median sus efectos alucinógenos específicamente mediante la activación de los receptores de serotonina 5-HT _2A . ^{[ 187 ] [ 11 ]} Los psicodélicos (incluidas las triptaminas como la psilocina , DMT y 5-MeO-DMT ; las fenetilaminas como la mescalina , DOM y 2C-B ; y las ergolinas y lisergamidas como el LSD ) actúan como agonistas de los receptores de serotonina 5-HT _2A . ^{[ 229 ] [ 187 ] [ 207 ]} Algunos psicodélicos, como las fenetilaminas como DOM y 2C-B, muestran alta selectividad por los receptores de serotonina 5-HT ₂ sobre otros receptores de serotonina. ^{[ 187 ] [ 207 ]} Hay una correlación muy fuerte entre la afinidad del receptor 5-HT _2A y la potencia alucinógena humana . ^{[ 187 ]} Además, la intensidad de los efectos alucinógenos en humanos está directamente correlacionada con el nivel de ocupación del receptor de serotonina 5-HT _2A según se mide con imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) . ^{[ 187 ] [ 11 ]} El bloqueo del receptor de serotonina 5-HT _{2A con fármacos como la} ketanserina semiselectiva y la risperidona no selectiva puede abolir los efectos alucinógenos de los psicodélicos en humanos. ^{[ 187 ] [ 11 ]} Sin embargo, aún se necesitan estudios con antagonistas más selectivos del receptor de serotonina 5-HT _{2A , como} la pimavanserina . ^{[ 260 ]}

En animales, la potencia para la generalización del estímulo al DOM psicodélico en pruebas de discriminación de drogas está fuertemente correlacionada con la afinidad del receptor de serotonina 5-HT _{2A .} ^{[ 187 ] [ 11 ]} Los antagonistas no selectivos del receptor de serotonina 5-HT _2A , como la ketanserina y la pirenperona , y los antagonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT _2A , como la volinanserina (MDL-100907), eliminan la generalización del estímulo de los psicodélicos en pruebas de discriminación de drogas. ^{[ 187 ]} Por el contrario, los antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT _2B y 5-HT _2C son ineficaces. ^{[ 187 ]} Las potencias de los antagonistas del receptor de serotonina 5-HT ₂ en el bloqueo de la sustitución psicodélica están fuertemente correlacionadas con sus afinidades por el receptor de serotonina 5-HT _2A . ^{[ 187 ]} Recientemente se han desarrollado agonistas altamente selectivos del receptor de serotonina 5-HT _{2A y muestran generalización del estímulo a los psicodélicos, mientras que los agonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT 2C} no lo hacen. ^{[ 187 ]} La respuesta de sacudida de cabeza (HTR) es inducida por psicodélicos serotoninérgicos y es un proxy conductual de efectos similares a los psicodélicos en animales. ^{[ 187 ] [ 261 ]} La HTR es invariablemente inducida por psicodélicos serotoninérgicos, es bloqueada por antagonistas selectivos del receptor de serotonina 5-HT _2A y es abolida en ratones knockout del receptor de serotonina 5-HT _2A . ^{[ 187 ] [ 11 ]} Además, hay una fuerte correlación entre la potencia alucinógena en humanos y la potencia en el ensayo HTR. ^{[ 11 ] [ 262 ]} Además, el paradigma HTR es una de las pocas pruebas en animales que puede distinguir entre agonistas del receptor de serotonina 5-HT _{2A alucinógenos y agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A} no alucinógenos , como la lisurida . ^{[ 187 ]} De acuerdo con los hallazgos anteriores en animales y humanos, se ha dicho que la evidencia de que la serotonina 5-HT _2AEl receptor media los efectos alucinógenos de los psicodélicos serotoninérgicos es abrumador. ^{[ 11 ]}

El receptor de serotonina 5-HT _2A activa varias vías de señalización descendentes . ^{[ 11 ] [ 263 ] [ 264 ]} Estas incluyen la G _q , β-arrestina2 y otras vías. ^{[ 11 ] [ 264 ]} La activación de las vías G _q y β-arrestina2 se ha implicado en la mediación de los efectos alucinógenos de los psicodélicos serotoninérgicos. ^{[ 11 ] [ 263 ] [ 265 ]} Sin embargo, posteriormente, se ha implicado la activación de la vía G _{q y no la β-arrestina2.} ^{[ 264 ] [ 263 ] [ 265 ] [ 169 ] [ 266 ]} Curiosamente, la señalización G _q pareció mediar efectos similares a los alucinógenos, mientras que la β-arrestina2 medió la regulación negativa del receptor y la taquifilaxia . ^{[ 264 ] [ 266 ] [ 267 ]} _{La falta de efectos psicodélicos con agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A} no alucinógenos puede deberse a un agonismo parcial del receptor de serotonina 5-HT _{2A con} eficacia insuficiente para producir efectos psicodélicos o puede deberse a un agonismo sesgado del receptor de serotonina 5-HT _2A . ^{[ 187 ]} Parece haber un nivel umbral de activación de G _q (en términos de actividad intrínseca , con E _max Tooltip eficacia máxima >70%) requerido para la producción de efectos alucinógenos. ^{[ 207 ] [ 265 ] [ 266 ]} Los agonistas completos y parciales por encima de este umbral son agonistas psicodélicos del receptor 5-HT _2A , mientras que los agonistas parciales por debajo de este umbral, como la lisurida, el 2-bromo-LSD , el 6-fluoro-DET , el 6-MeO-DMT y Ariadne , son agonistas no alucinógenos del receptor 5-HT _2A . ^{[ 207 ] [ 266] [ 222 ] [ 221 ] [ 156 ]} Además, los agonistas sesgados que activan la señalización de β-arrestina2 pero no la señalización de G_q, comoITI-1549,IHCH-7086y25N-N1-Nap, son agonistas no alucinógenos del receptor de serotonina 5-HT_2A. ^{[ 207 ] [ 266 ] [ 268 ]}

Los efectos alucinógenos de los psicodélicos serotoninérgicos pueden estar mediados de manera crítica por la activación del receptor de serotonina 5-HT _2A en la corteza prefrontal medial (mPFC). ^{[ 187 ]} Se discuten especialmente las neuronas piramidales de la capa V en esta área. ^{[ 187 ] [ 269 ]} La activación de los receptores de serotonina 5-HT _2A en la mPFC produce marcados efectos excitatorios e inhibitorios, así como una mayor liberación de glutamato y GABA . ^{[ 187 ]} La inyección directa de agonistas del receptor de serotonina 5-HT _2A en la mPFC produce el HTR. ^{[ 187 ]} Los fármacos que suprimen la actividad glutamatérgica en la mPFC, incluidos los antagonistas del receptor AMPA , los agonistas del receptor metabotrópico de glutamato mGlu _{2 / 3} , los agonistas del receptor μ-opioide y los agonistas del receptor de adenosina A ₁ , bloquean o suprimen muchos de los efectos neuroquímicos y conductuales de los psicodélicos serotoninérgicos, incluido el HTR. ^{[ 187 ] [ 270 ]} Los receptores metabotrópicos de glutamato mGlu ₂ se expresan principalmente como autorreceptores presinápticos y tienen efectos inhibitorios sobre la liberación de glutamato. ^{[ 187 ] [ 271 ]} Se ha descubierto que los psicodélicos serotoninérgicos producen hiperactividad de la corteza frontal en humanos en estudios de imágenes PET y de tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). ^{[ 187 ]} La CPF se proyecta a muchas otras áreas cerebrales corticales y subcorticales, como el locus coeruleus , el núcleo accumbens y la amígdala , entre otras, y la activación de la CPF por psicodélicos serotoninérgicos puede modular indirectamente estas áreas. ^{[ 187 ]} Además de la CPF, hay una expresión de moderada a alta de receptores de serotonina 5-HT _2A en la corteza visual primaria (V1), así como expresión del receptor de serotonina 5-HT _2A en otras áreas visuales, y la activación de estos receptores puede contribuir o mediar los efectos visuales de los psicodélicos serotoninérgicos. ^{[ 19 ] [187 ] [ 11 ] [ 272 ] [ 273 ] [ 274 ]} Los psicodélicos serotoninérgicos también modulan directa o indirectamente una variedad de otras áreas del cerebro, como elclaustro, y esto también puede estar involucrado en sus efectos. ^{[ 11 ] [ 275 ] [ 276 ]} Los psicodélicos pueden funcionar en parte al interrumpir lared de modo predeterminado(DMN), una colección de áreas cerebrales interconectadas que tiene una alta expresión del receptor de serotonina 5-HT_2Ay se dice que construye nuestro sentido del espacio, el tiempo y el yo. ^{[ 19 ]} La disolución del ego y la percepción alterada del tiempo causadas por los psicodélicos se correlacionan con la desincronización de la DMN, mientras que las imágenes visuales psicodélicas se correlacionan con la interrupción en la corteza visual. ^{[ 19 ]}

La serotonina, así como los fármacos que aumentan los niveles de serotonina, como el precursor de la serotonina 5-hidroxitriptófano (5-HTP), los inhibidores de la recaptación de serotonina y los agentes liberadores de serotonina , no son alucinógenos en humanos a pesar de aumentar la activación de los receptores de serotonina 5-HT _2A . ^{[ 271 ] [ 277 ] [ 278 ] [ 279 ]} La serotonina es una molécula hidrofílica que no puede atravesar fácilmente las membranas biológicas sin transporte activo , y el receptor de serotonina 5-HT _2A se expresa generalmente como un receptor de superficie celular que es fácilmente accesible a la serotonina extracelular. ^{[ 277 ] [ 279 ]} El HTR, un indicador conductual de efectos psicodélicos, parece estar mediado por la activación de receptores de serotonina 5-HT 2A _expresados ​​intracelularmente en una población de neuronas mPFC que no expresan también el transportador de serotonina (SERT) y, por lo tanto, no pueden ser activados por la serotonina. ^{[ 277 ] [ 279 ]} A diferencia de la serotonina, los psicodélicos serotoninérgicos son más lipofílicos que la serotonina y pueden entrar fácilmente en estas neuronas y activar los receptores de serotonina 5-HT _2A dentro de ellas. ^{[ 277 ] [ 279 ]} La expresión artificial del SERT en esta población de neuronas en animales dio como resultado un agente liberador de serotonina que normalmente no produce el HTR capaz de hacerlo. ^{[ 279 ]} Aunque la serotonina en sí misma no es alucinógena, en concentraciones muy altas alcanzadas farmacológicamente (por ejemplo, inyectada en el cerebro o con dosis masivas de 5-HTP) puede producir efectos similares a los psicodélicos en animales al ser metabolizada por la indoletilamina N -metiltransferasa (INMT) en triptaminas N -metiladas más lipofílicas como la N -metilserotonina y la bufotenina ( N , N -dimetilserotonina). ^{[ 280 ] [ 261 ] [ 271 ] [ 281 ] [ 277 ] [279 ]}

Además de sus efectos alucinógenos, los psicodélicos serotoninérgicos también pueden producir una variedad de otros efectos, incluidos psicoplastogénicos (es decir, que mejoran la neuroplasticidad ), ^{[ 282 ] [ 283 ] [ 284 ] [ 285 ]} antidepresivos , ^{[ 207 ] [ 286 ] [ 169 ]} ansiolíticos , ^{[ 287 ] [ 288 ]} efectos que mejoran la empatía o prosociales , ^{[ 289 ] [ 290 ] [ 291 ]} antiobsesivos , ^{[ 292 ] [ 293 ] [ 294 ] [ 295 ] [ 296 ]} antiadictivos , ^{[ 297 ] [ 298 ] [ 299 ] [ 300 ]} efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores , ^{[ 301 ] [ 302 ] [ 303 ] [ 304 ] [ 305 ]} efectos analgésicos , ^{[ 306 ] [ 307 ] [ 308 ]} y/o efectos antimigrañosos . ^{[ 309 ] [ 310 ] [ 311 ]} _{Si bien los psicodélicos en sí mismos también se están evaluando clínicamente para estos posibles beneficios terapéuticos, se han desarrollado agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A} no alucinógenos , que a menudo son análogos de los psicodélicos serotoninérgicos, y se están estudiando para su posible uso en medicina en un intento de proporcionar algunos de esos beneficios sin efectos alucinógenos. ^{[ 207 ] [ 312 ] [ 313 ]}

Aunque se cree que los efectos alucinógenos de los psicodélicos serotoninérgicos están mediados por la activación del receptor de serotonina 5-HT _2A , las interacciones con otros receptores, como los receptores de serotonina 5-HT _1A , 5-HT _1B , 5-HT _2B y 5-HT _2C , entre muchos otros, pueden contribuir adicionalmente a sus efectos y modularlos. ^{[ 187 ] [ 314 ]} Muchos psicodélicos muestran un agonismo sesgado pronunciado en el receptor de serotonina 5-HT _2C . ^{[ 315 ]} Se ha informado que ciertos psicodélicos, incluidos el LSD y la psilocina, actúan como moduladores alostéricos positivos altamente potentes de la tirosina quinasa B del receptor de tropomiosina (TrkB), uno de los receptores de señalización del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). ^{[ 285 ] [ 316 ] [ 314 ] [ 317 ]} Sin embargo, estudios posteriores no lograron reproducir estos hallazgos y, en cambio, no encontraron interacción de LSD o psilocina con TrkB. ^{[ 318 ]} Además, los efectos psicoplastogénicos de los psicodélicos serotoninérgicos, incluyendo la dendritogénesis , la espinogénesis y la sinaptogénesis , parecen estar mediados por la activación de múltiples receptores de serotonina, así como por objetivos no serotoninérgicos, mientras que los psicodélicos generalmente no estimulan la neurogénesis . ^{[ 285 ] [ 284 ] [ 314 ] [ 319 ]}

Los factores responsables de las diferencias en los efectos psicoactivos y alucinógenos entre diferentes psicodélicos no se comprenden completamente, pero pueden incluir: (1) diferencias en la selectividad por el receptor de serotonina 5-HT2A _o actividad fuera de objetivo ; (2) diferencias en la selectividad funcional por diferentes vías de señalización descendentes del receptor de serotonina 5-HT2A _; y (3) diferencias en los patrones o equilibrios de distribución a diferentes áreas cerebrales. ^{[ 13 ] [ 4 ] [ 44 ] [ 19 ] [ 48 ]}

Existen diversos métodos para estimar dosis equivalentes de psicodélicos entre animales y humanos. ^{[ 320 ] [ 321 ]} Algunos ejemplos incluyen fórmulas de escalamiento alométrico y estudios de ocupación de receptores . ^{[ 320 ] [ 321 ]}

Se han evaluado varios psicodélicos serotoninérgicos y se ha descubierto que producen neurotoxicidad en altas concentraciones in vitro y/o altas dosis in vivo en roedores. ^{[ 322 ] [ 323 ] [ 324 ] [ 325 ]} Estos psicodélicos han incluido DOI , 2C-B , 25B-NBOMe , 25C-NBOMe , 5-MeO-DiPT , 5-MeO-MiPT , metilalilescalina (MAL) y BOD , entre otros. ^{[ 322 ] [ 323 ] [ 324 ] [ 325 ]} La neurotoxicidad inducida por los psicodélicos anteriores ha incluido neurotoxicidad serotoninérgica similar a la del MDMA , por ejemplo con DOI, MAL y 5-MeO-DiPT. ^{[ 322 ] [ 323 ] [ 324 ] [ 325 ]} Se ha descubierto que la neurotoxicidad de los psicodélicos se bloquea parcialmente mediante la inhibición del receptor de serotonina 5-HT _2A , lo que también ocurrió con la neurotoxicidad del MDMA. ^{[ 325 ] [ 322 ]} Además de producir neurotoxicidad por sí mismos, se ha descubierto que los psicodélicos potencian la neurotoxicidad serotoninérgica del MDMA a través de la activación del receptor de serotonina 5-HT ₂ en roedores. ^{[ 326 ] [ 327 ] [ 328 ] [ 329 ]}

Se sabe que el DOM se metaboliza en 2,5-DDM-DOM (2- O- ,5- O -didesmetil-DOM; 2,5-dihidroxi-4-metilanfetamina), que guarda un gran parecido con la 6-hidroxidopamina (6-OHDA; 2,4,5-trihidroxifenetilamina) y se ha descubierto que es una neurotoxina potente de forma similar. ^{[ 330 ] [ 331 ] [ 332 ] [ 333 ] [ 334 ]} Otros psicodélicos de fenetilamina relacionados también pueden sufrir un metabolismo similar y formar metabolitos análogos potencialmente neurotóxicos . ^{[ 335 ] [ 336 ] [ 337 ]}

La administración crónica de LSD se ha asociado con cambios conductuales similares a la esquizofrenia de larga duración en roedores, los cuales no fueron bloqueados por el antagonismo del receptor de serotonina 5-HT _2A, sino que podrían estar relacionados con el agonismo del receptor de dopamina D ₂ del LSD . ^{[ 5 ] [ 160 ] [ 161 ] [ 162 ]} Las macrodosis únicas de LSD no producen tales cambios en roedores, pero los hallazgos anteriores podrían tener implicaciones para la microdosificación psicodélica continua con LSD. ^{[ 224 ] [ 160 ]}

Las triptaminas son derivados de la triptamina y están estructuralmente relacionadas con el neurotransmisor monoaminérgico serotonina (también conocida como 5-hidroxitriptamina o 5-HT). Muchas triptaminas actúan como agonistas no selectivos de los receptores de serotonina , incluido el receptor 5-HT2A _. Algunas triptaminas también actúan como agentes liberadores de monoaminas , como la serotonina, la noradrenalina y/o la dopamina. Ejemplos de triptaminas psicodélicas incluyen la psilocina y la psilocibina , la dimetiltriptamina (DMT), la 5-MeO-DMT , la bufotenina , la α-metiltriptamina (αMT), la 4-AcO-DMT (psilacetina), la 4-HO-MET , la 5-MeO-MiPT y la 5-MeO-DiPT , entre otras. ^{[ 13 ] [ 338 ]} Los alcaloides harmala como la harmalina y los alcaloides de tipo iboga como la ibogaína son triptaminas cicladas y también pueden considerarse triptaminas alucinógenas. ^{[ 339 ] [ 340 ]}

Las fenetilaminas , así como las anfetaminas (α-metilfenetilaminas), son derivados de la β-fenetilamina y están estructuralmente relacionadas con los neurotransmisores monoaminérgicos dopamina , norepinefrina y epinefrina . Algunas fenetilaminas y anfetaminas, en particular aquellas con metoxi y otras sustituciones en el anillo fenilo , son potentes agonistas del receptor de serotonina 5-HT2 _, incluido el receptor de serotonina 5-HT2A _, y pueden producir efectos psicodélicos. A diferencia de las fenetilaminas y anfetaminas en general, la mayoría de las fenetilaminas psicodélicas no son agentes liberadores de monoaminas . ^{[ 341 ] [ 342 ]} Ejemplos de fenetilaminas y anfetaminas psicodélicas incluyen la mescalina y otras escalinas como la trimetoxianfetamina (TMA) y la escalina , las drogas 2C como 2C-B , 2C-E y 2C-I , las drogas DOx como DOM , DOB , DOI , ciertas drogas MDxx como MDA y MDMA (psicodélicos débiles), drogas FLY como 2C-B-FLY y Bromo-DragonFLY , y las drogas NBOMe (25x-NBx) como 25I-NBOMe , entre otras. ^{[ 13 ]}

Las lisergamidas son derivados de la ergolina relacionados con los alcaloides del cornezuelo . Se caracterizan por contener triptamina y fenetilamina en su estructura química . Por ello, las ergolinas y las lisergamidas pueden considerarse estructuralmente relacionadas con los neurotransmisores monoaminérgicos. Muchas ergolinas y lisergamidas actúan como ligandos altamente inespecíficos de los receptores monoaminérgicos , incluyendo los de serotonina , dopamina y adrenérgicos . Algunas lisergamidas son agonistas eficaces del receptor de serotonina 5-HT2A _y , por consiguiente, producen efectos psicodélicos. Ejemplos de lisergamidas psicodélicas incluyen la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), la ergina (amida del ácido lisérgico; LSA), la isoergina (amida del ácido isolisérgico; iso-LSA), ETH-LAD , AL-LAD , 1P- LSD , 1S-LSD , ALD-52 (1A-LSD), LSZ , la ergonovina (ergometrina; propanolamida del ácido lisérgico), la metilergometrina (metilergonovina) y la metisergida (metilmetilergonovina), entre otras. ^{[ 13 ]} La ergina, la isoergina y la ergonovina se encuentran de forma natural en las campanillas y ciertos hongos como el cornezuelo y las especies de Periglandula , mientras que otras como el LSD son sintéticas . El LSD se encuentra entre los psicodélicos más potentes , así como entre las drogas psicoactivas en general, que se conocen. ^{[ 13 ]}

Se han descubierto otros psicodélicos que no pertenecen a ninguna de las tres familias estructurales anteriores, por ejemplo, ciertos derivados de arilpiperazina como la quipazina , ^{[ 343 ] [ 344 ]} el fármaco antirretroviral efavirenz , ^{[ 345 ] [ 346 ] [ 347 ] [ 348 ] [ 349 ]} y lisergamidas simplificadas o parciales (que también son triptaminas y/o fenetilaminas con restricciones conformacionales ) como NDTDI (9-nor-LSD; 8,10-seco-LSD) y DEMPDHPCA (dides- B , C -LSD). ^{[ 350 ] [ 351 ] [ 352 ]}

Los psicodélicos presentes en plantas , hongos y animales han sido utilizados por pueblos indígenas de todo el mundo durante miles de años. ^{[ 28 ] [ 8 ] [ 353 ] [ 354 ]} Estos psicodélicos y sus fuentes incluyen psilocibina y psilocina en hongos que contienen psilocibina (teonanacatl), dimetiltriptamina (DMT) en ayahuasca (una combinación típicamente de Psychotria viridis y Banisteriopsis caapi ), bufotenina en árboles Anadenanthera , 5-MeO-DMT en el sapo del río Colorado , mescalina en el peyote (peyotl) y cactus San Pedro , y ergina e isoergina en campanillas (ololiuqui, tlitliltzin) y cornezuelo , entre otros. ^{[ 28 ] [ 8 ] [ 353 ] [ 354 ]} El kykeon de los Misterios Eleusinos en la Antigua Grecia podría haber sido un psicodélico, por ejemplo, hongos que contienen cornezuelo o psilocibina. ^{[ 355 ] [ 356 ] [ 354 ]} La evidencia arqueológica más antigua del uso de plantas y hongos psicodélicos por parte de los humanos data de hace aproximadamente 10 000  años. ^{[ 357 ] [ 28 ] [ 354 ]}

Los psicodélicos fueron descubiertos por el mundo occidental y la comunidad científica relativamente tarde. ^{[ 8 ]} El uso de rapés alucinógenos por parte de los pueblos indígenas de Sudamérica fue observado por primera vez por exploradores occidentales como Cristóbal Colón ya en 1496. ^{[ 358 ] [ 48 ] [ 359 ]} La primera descripción escrita de una experiencia psicodélica observada, con cohoba , fue publicada por Ramón Pane en 1511. ^{[ 360 ]} Los exploradores españoles observaron el uso de hongos que contienen psilocibina (teonanacatl) en México ya en 1519 con la llegada de Hernán Cortés . ^{[ 108 ] [ 361 ]} El etnógrafo español Bernardino de Sahagún viajó a México en 1529 y describió el uso de estos hongos en sus libros. ^{[ 108 ]} En 1799 se publicó un informe de caso sobre los efectos de los hongos Psilocybe semilanceata recolectados en Green Park , Londres . ^{[ 362 ] [ 363 ] [ 364 ]} Los botánicos Richard Spruce y Alfred Russel Wallace observaron y describieron el uso de la ayahuasca en el Amazonas en la década de 1850. ^{[ 8 ] [ 361 ]}