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agente liberador de monoaminas

Anfetamina , el agente liberador de monoaminas prototípico, que induce la liberación de dopamina y norepinefrina . [ 1 ] Un agente liberador de monoaminas ( ARM ), o simplemente...

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Anfetamina , el agente liberador de monoaminas prototípico, que induce la liberación de dopamina y norepinefrina . [ 1 ]

Un agente liberador de monoaminas ( ARM ), o simplemente liberador de monoaminas , es un fármaco que induce la liberación de uno o más neurotransmisores monoaminérgicos desde la neurona presináptica hacia la sinapsis , lo que conduce a un aumento en las concentraciones extracelulares de los neurotransmisores y, por lo tanto, a una señalización mejorada por parte de estos neurotransmisores. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 1 ] [ 5 ] Los neurotransmisores monoaminérgicos incluyen la serotonina , la norepinefrina y la dopamina ; los ARM pueden inducir la liberación de uno o más de estos neurotransmisores. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 1 ] [ 5 ]

Los MRA actúan invirtiendo la dirección de los transportadores de monoaminas (MAT), incluidos el transportador de serotonina (SERT), el transportador de norepinefrina (NET) y/o el transportador de dopamina (DAT), lo que provoca que promuevan la salida de neurotransmisores monoaminérgicos citoplasmáticos no vesiculares en lugar de la recaptación de neurotransmisores monoaminérgicos sinápticos . [ 5 ] [ 6 ] [ 1 ] [ 7 ] Muchos, pero no todos, los MRA también invierten la dirección del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2), lo que resulta adicionalmente en la salida de neurotransmisores monoaminérgicos vesiculares al citoplasma. [ 5 ]

Una variedad de diferentes clases de fármacos inducen sus efectos en el cuerpo y/o el cerebro a través de la liberación de neurotransmisores monoaminérgicos. [ 2 ] [ 3 ] Estos incluyen psicoestimulantes y supresores del apetito que actúan como liberadores de dopamina y norepinefrina como la anfetamina , la metanfetamina y la fentermina ; agentes simpaticomiméticos que actúan como liberadores de norepinefrina como la efedrina y la pseudoefedrina ; supresores del apetito no estimulantes que actúan como liberadores de serotonina como la fenfluramina y la clorfentermina ; y entactógenos que actúan como liberadores de serotonina y/u otras monoaminas como la MDMA . [ 2 ] [ 3 ] Las aminas traza como la fenetilamina y la triptamina , así como los propios neurotransmisores monoaminérgicos, son MRA endógenos. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Se cree que la liberación de monoaminas por mediadores endógenos puede desempeñar algún papel regulador fisiológico. [ 4 ]

Los MRA deben distinguirse de los inhibidores de la recaptación de monoaminas (MRI) y los potenciadores de la actividad monoaminérgica (MAE), que de manera similar aumentan los niveles de neurotransmisores monoaminérgicos sinápticos y potencian la señalización monoaminérgica, pero actúan a través de mecanismos distintos. [ 5 ] [ 1 ] [ 8 ] [ 9 ]

Tipos y selectividad

Los MRA se pueden clasificar según las monoaminas que liberan principalmente, aunque estos fármacos se encuentran en un espectro: [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

Las diferencias en la selectividad de los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) son el resultado de diferentes afinidades como sustratos para los transportadores de monoaminas y, por lo tanto, de diferente capacidad para acceder a las neuronas monoaminérgicas e inducir la liberación de neurotransmisores monoaminérgicos.

Hasta la fecha, no se conocen DRA selectivos. Esto se debe a que ha resultado extremadamente difícil separar la afinidad por DAT de la afinidad por NET y mantener la eficacia de liberación al mismo tiempo. [ 10 ] Se conocen varios SDRA selectivos, incluyendo triptamina , (+)- α-etiltriptamina (αET), 5-cloro-αMT y 5-fluoro-αET . [ 11 ] [ 12 ] Sin embargo, además de su liberación de serotonina, muchos de estos compuestos también actúan como agonistas no selectivos de los receptores de serotonina , incluyendo el receptor de serotonina 5-HT 2A (con efectos alucinógenos concomitantes), y se sabe que algunos de ellos actúan como inhibidores de la monoaminooxidasa . [ 11 ] [ 12 ]

Efectos y usos

Los MRA pueden producir efectos variables dependiendo de su selectividad para inducir la liberación de diferentes neurotransmisores monoaminérgicos. [ 3 ]

Los SRA selectivos, como la clorfentermina, se han descrito como disfóricos y letárgicos . [ 13 ] [ 14 ] Los SRA menos selectivos que también estimulan la liberación de dopamina, como la metilendioximetanfetamina (MDMA), se describen como más placenteros , elevan el estado de ánimo de forma más fiable y aumentan la energía y la sociabilidad . [ 15 ] Los SRA se han utilizado como supresores del apetito y como entactógenos . También se ha propuesto su uso como antidepresivos y ansiolíticos más eficaces que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) porque pueden producir aumentos mucho mayores en los niveles de serotonina en comparación. [ 16 ]

Los DRA, generalmente no selectivos tanto para la norepinefrina como para la dopamina, tienen efectos psicoestimulantes , causando un aumento de energía, motivación , estado de ánimo elevado y euforia . [ 17 ] Otras variables pueden afectar significativamente los efectos subjetivos, como la velocidad de infusión (que aumenta los efectos positivos de los DRA) y los efectos de expectativa psicológica . [ 18 ] Se utilizan en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), como supresores del apetito, agentes promotores de la vigilia , para mejorar la motivación , y son drogas de uso recreativo y abuso .

Los NRA selectivos son mínimamente psicoactivos, pero como lo demuestra la efedrina , pueden distinguirse del placebo y pueden tender a gustar . [ 19 ] También pueden mejorar el rendimiento , [ 20 ] a diferencia de la reboxetina , que es únicamente un inhibidor de la recaptación de norepinefrina . [ 21 ] [ 22 ] Además de sus efectos centrales , los NRA producen efectos simpaticomiméticos periféricos como aumento de la frecuencia cardíaca , la presión arterial y la fuerza de las contracciones cardíacas . Se utilizan como descongestionantes nasales y broncodilatadores , pero también se han utilizado como agentes promotores de la vigilia, supresores del apetito y agentes antihipotensores . Además, se han utilizado como fármacos para mejorar el rendimiento, por ejemplo, en los deportes .

Mecanismo de acción

Mecanismos de liberación de monoaminas por los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM).

Los MRA inducen la liberación de los neurotransmisores monoaminérgicos serotonina , norepinefrina y/o dopamina de las neuronas monoaminérgicas en el cerebro y/o la periferia . [ 3 ] [ 23 ] [ 24 ] Los MRA son sustratos de los transportadores de monoaminas asociados a la membrana plasmática (MAT), incluidos el transportador de serotonina (SERT), el transportador de norepinefrina (NET) y/o el transportador de dopamina (DAT), y entran en las neuronas monoaminérgicas presinápticas a través de estos transportadores. [ 23 ] [ 3 ] [ 24 ] [ 25 ] En mucha menor medida, los MRA suficientemente lipofílicos también pueden difundirse pasivamente en las neuronas monoaminérgicas. [ 23 ] [ 24 ] Una vez en el espacio intracelular de la neurona, los MRA invierten la dirección de los MAT, así como del transportador de cationes orgánicos 3 (OCT3), [ 23 ] [ 26 ] de manera que median el eflujo de neurotransmisores monoaminérgicos citosólicos hacia la hendidura sináptica extracelular en lugar de la recaptación habitual . [ 23 ] [ 24 ] Muchos, aunque notablemente no todos los MRA, [ 5 ] [ 27 ] [ nota 1 ] actúan adicionalmente en el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) en las vesículas sinápticas para aumentar el conjunto de neurotransmisores monoaminérgicos citosólicos disponibles para el eflujo. [ 23 ] [ 5 ] [ 31 ] [ 24 ] Sin embargo, los MRA aún pueden inducir la liberación de monoaminas sin VMAT2, por ejemplo, liberando neurotransmisores citosólicos recién sintetizados . [ 23 ] [ 32 ] [ 33 ]Además de inducir la liberación de monoaminas, los MRA actúan con menor potencia como inhibidores de la recaptación de monoaminas (IRM). [ 23 ] [ 24 ] [ 2 ] [ 1 ] Esto se debe a la competencia de sustrato con los neurotransmisores monoaminérgicos por los MAT [ 25 ] [ 6 ] [ 1 ] y/o a la inducción de la internalización de los MAT y la consiguiente inactivación. [ 23 ] [ 34 ] Los neurotransmisores monoaminérgicos liberados por los MRA se unen y activan los receptores de monoaminas en las neuronas presinápticas y postsinápticas para facilitar la neurotransmisión monoaminérgica . [ 25 ] [ 35 ] Por lo tanto, los MRA pueden describirse como agonistas indirectos de los receptores de monoaminas . [ 35 ] [ 1 ]

Los mecanismos por los cuales los MRA inducen el transporte inverso y el eflujo de MAT son complejos y no se comprenden completamente. [ 23 ] [ 24 ] [ 36 ] [ 37 ] El proceso parece depender de una serie de cambios intracelulares , incluyendo la elevación de iones de sodio (Na + ) e iones de calcio (Ca 2+ ), la activación de la proteína quinasa C (PKC) y la activación de la proteína quinasa II alfa dependiente de Ca 2+ /calmodulina (CaMKIIα), entre otros. [ 24 ] [ 23 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] La activación de las proteínas quinasas incluyendo PKC, CaMKIIα y otras resulta en la fosforilación de los MAT haciendo que medien el eflujo en lugar de la recaptación. [ 23 ] [ 36 ] [ 39 ] [ 34 ] Sin embargo, no está claro cómo los MRA inducen los efectos anteriores. [ 23 ] [ 24 ] [ 36 ] [ 34 ] [ 37 ] Un estudio más reciente sugiere que la elevación intracelular de Ca 2+ , la activación de PKC y CaMKIIα podrían ser prescindibles para la liberación de monoaminas inducida por MRA, pero se necesita más investigación. [ 40 ]

El receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) es un receptor para aminas traza como la β-fenetilamina y la triptamina , así como para neurotransmisores monoaminérgicos como la dopamina y la serotonina, y es un objetivo conocido de muchos MRA, como la anfetamina y la metanfetamina . [ 41 ] El TAAR1 es un receptor mayoritariamente intracelular expresado tanto en neuronas monoaminérgicas presinápticas como postsinápticas y parece estar extensamente colocalizado con MAT en el cerebro. [ 42 ] [ 41 ] Algunos estudios in vitro han encontrado que el agonismo de TAAR1 por sustratos de MAT como los MRA puede producir activación de PKC y por lo tanto inducir transporte inverso de MAT y eflujo de monoaminas. [ 42 ] [ 43 ] Por lo tanto, el agonismo de TAAR1, junto con la actividad del sustrato de MAT, podría mediar o contribuir a la liberación de monoaminas de los MRA. [ 42 ] [ 43 ] Sin embargo, los hallazgos en esta área son contradictorios, ya que otros estudios no han podido replicar los resultados. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Además, los MRA aún pueden inducir el eflujo de monoaminas en ausencia de TAAR1 in vitro , [ 50 ] [ 51 ] [ 42 ] MRA bien conocidos como la anfetamina y la metanfetamina exhiben solo un agonismo TAAR1 humano de baja potencia [ 52 ] [ 53 ] [ 35 ] que es de significado general incierto en humanos, [ 26 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] muchos otros MRA son inactivos como agonistas TAAR1 en humanos, [ 52 ] [ 53 ] [ 25 ] [ 26 ] [ nota 2 ] la liberación de monoaminas y los efectos conductuales de las anfetaminas no solo se conservan sino que aumentan sustancialmente en ratones knockout TAAR1 , [ 44 ] [ 42 ]y la liberación de monoaminas y los efectos conductuales de las anfetaminas se reducen fuertemente o se eliminan en ratones con sobreexpresión de TAAR1 . [ 44 ] [ 59 ] Además de la inducción de la liberación de monoaminas, el agonismo de TAAR1, así como otros mecanismos, pueden mediar la internalización de MAT. [ 23 ] [ 60 ] La internalización de MAT puede limitar la capacidad de los MRA para inducir el transporte inverso de MAT y el eflujo de monoaminas. [ 61 ] [ 62 ] La señalización de TAAR1 también activa los canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteínas G (GIRK) y, por lo tanto, inhibe robustamente las tasas de disparo de las neuronas monoaminérgicas del cerebro y suprime la liberación exocitótica de monoaminas. [ 63 ] [ 42 ] [ 46 ] Debido a los mecanismos anteriores, el potente agonismo de TAAR1 por parte de los MRA que poseen esta acción puede en realidad autoinhibir y limitar sus efectos monoaminérgicos. [ 56 ] [ 26 ] [ 64 ] [ 49 ]

Aunque la inducción del transporte inverso de MAT y el consiguiente eflujo de monoaminas es la principal teoría sobre cómo actúan los MRA, una teoría alternativa y más reciente ha propuesto que la anfetamina, a dosis terapéuticas, en realidad no actúa induciendo el transporte inverso de DAT y el eflujo de dopamina, sino aumentando la liberación exocitótica de dopamina y, por lo tanto, mejorando la señalización dopaminérgica fásica en lugar de la tónica . [ 23 ] [ 65 ] [ 66 ] Según este modelo, el transporte inverso de DAT solo podría ser relevante a dosis supraterapéuticas y podría estar más asociado con la toxicidad , por ejemplo, la inducción de psicosis . [ 23 ] [ 65 ] [ 66 ] No está claro cómo la anfetamina podría actuar para mejorar la liberación exocitótica de dopamina, y se necesita más investigación para evaluar esta teoría. [ 23 ] [ 65 ] [ 66 ]

Además de los mecanismos que median la liberación de monoaminas de los MRA, se ha descubierto que otros objetivos de algunos MRA, como el receptor intracelular sigma σ 1 , inhiben el eflujo de monoaminas inducido por MRA a través de interacciones con los MAT. [ 67 ] [ 68 ] Por el contrario, se ha descubierto que la activación del receptor sigma σ 2 potencia el eflujo de dopamina inducido por anfetaminas. [ 69 ] Se desconoce el mecanismo que media este efecto, pero se ha postulado que puede deberse a una elevación del calcio intracelular y a los consiguientes efectos posteriores. [ 69 ]

Diferencias con los inhibidores de la liberación y recaptación fisiológicas

La liberación de neurotransmisores inducida por los MRA es muy diferente de la liberación exocitótica normal de monoaminas, en la que los potenciales de acción desencadenan la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana celular y la liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica. [ 23 ] [ 3 ] En relación con esto, los MRA promueven la señalización monoaminérgica tónica , mientras que la liberación exocitótica normal de monoaminas implica una señalización monoaminérgica fásica . [ 23 ]

La mejora de la señalización monoaminérgica por los MRA también difiere de la que se produce con los MRI. [ 3 ] [ 5 ] [ 23 ] [ 36 ] Debido a que los MRI bloquean la recaptación de neurotransmisores monoaminérgicos y la consiguiente inactivación después de los potenciales de acción y la liberación exocitótica, aumentan preferentemente la señalización monoaminérgica fásica en lugar de la señalización tónica. [ 3 ] Además, los autorreceptores monoaminérgicos presinápticos y somatodendríticos inhibitorios , incluidos los autorreceptores de serotonina 5-HT 1A y 5-HT 1B , los autorreceptores de dopamina D 2 y D 3 , y los autorreceptores α 2 -adrenérgicos , responden a los niveles elevados de neurotransmisores monoaminérgicos sinápticos inhibiendo las tasas de disparo de las neuronas monoaminérgicas presinápticas, y esto limita sustancialmente los efectos de los MRI. [ 3 ] [ 5 ] [ 35 ] En contraste, los MRA no dependen de potenciales de acción para inducir la liberación de monoaminas y, por lo tanto, pueden eludir en gran medida la retroalimentación negativa mediada por los autorreceptores. [ 3 ] Relativamente, los MRA pueden inducir aumentos máximos mucho mayores en los niveles de neurotransmisores monoaminérgicos que los MRI. [ 3 ] Por ejemplo, los MRI pueden lograr elevaciones máximas en los niveles de monoaminas cerebrales de aproximadamente 5 a 10 veces en animales, mientras que los MRA pueden producir elevaciones de hasta 10 a 50 veces, sin un límite superior claro . [ 1 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 3 ] [ 74 ] Dado que los MRA dependen de la captación por los MAT para inducir la liberación de monoaminas, su mediación de la liberación de monoaminas y los efectos consecuentes pueden ser bloqueados por los MRI . [ 3 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 75 ]

Requisitos estructurales y MRA parciales

Farmacóforo genérico para los MRA. [ 5 ] Las sustituciones en el nitrógeno , el carbono α o el anillo fenilo que se extienden más allá del círculo rojo darán como resultado liberadores parciales, bloqueadores de transportadores o serán inactivos. [ 5 ]

Existe un requisito de tamaño molecular restringido y relativamente pequeño para que los compuestos actúen como MRA. [ 5 ] Esto se debe a que deben ser lo suficientemente pequeños para servir como sustratos de los transportadores de monoaminas y, por lo tanto, ser transportados dentro de las neuronas monoaminérgicas por estas proteínas, lo que a su vez les permite inducir la liberación de neurotransmisores monoaminérgicos. [ 5 ] [ 23 ] Los compuestos con características químicas que se extienden más allá de las restricciones de tamaño para los liberadores actuarán en cambio como liberadores parciales, inhibidores de la recaptación o serán inactivos. [ 5 ] [ 23 ] Los liberadores parciales muestran una eficacia máxima reducida en la liberación de neurotransmisores monoaminérgicos en comparación con los liberadores completos convencionales. [ 5 ] [ 6 ] [ 23 ] Si bien la mayoría de los MRA son liberadores completos, se conocen varios liberadores parciales y pueden tener propiedades atípicas. [ 5 ] [ 6 ] Ejemplos de liberadores parciales incluyen 3,4-metilendioxietilamfetamina (MDEA), N -etilnaftilaminopropano (ENAP), 3-trifluorometil-4-clorofenilpiperazina (TFMCPP), para -nitrofenilpiperazina (pNPP), bretisilocina y psilocina . [ 5 ] [ 6 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] Los mecanismos responsables de las diferencias entre liberadores completos y liberadores parciales son en gran medida desconocidos. [ 6 ]

Agonistas inversos del transportador de dopamina (DAT)

Los inhibidores de la recaptación de dopamina (IRD) se han agrupado en dos tipos: IRD típicos o convencionales como la cocaína , WIN-35428 (β-CFT) y el metilfenidato , que producen potentes efectos psicoestimulantes , eufóricos y reforzadores ; e IRD atípicos como la vanoxerina (GBR-12909), el modafinilo , la benztropina y el bupropión , que no producen tales efectos o los tienen muy reducidos. [ 7 ] [ 6 ] [ 5 ] [ 79 ] Se ha propuesto que los IRD típicos podrían no estar actuando principalmente como IRD, sino más bien como agentes liberadores de dopamina (ARD) a través de mecanismos distintos de los ARD convencionales de tipo sustrato como las anfetaminas. [ 7 ] Una variedad de diferentes evidencias respaldan esta hipótesis y ayudan a explicar hallazgos que de otro modo serían confusos. [ 7 ] Por ejemplo, los DRI típicos como la cocaína y el metilfenidato pueden aumentar de forma robusta los niveles de dopamina cerebral de manera similar a los DRA de tipo sustrato como la anfetamina, mientras que los DRI atípicos, que se consideran simples inhibidores competitivos de la recaptación, logran aumentos mucho más modestos. [ 7 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] Bajo este modelo, los DRI típicos similares a la cocaína se han denominado con la nueva etiqueta de " agonistas inversos " del transportador de dopamina (DAT) para distinguirlos de los DRA de tipo sustrato convencionales. [ 7 ] Una teoría alternativa es que los DRI típicos y los DRI atípicos estabilizan el DAT en diferentes conformaciones, y los DRI típicos dan como resultado una conformación abierta orientada hacia afuera que produce efectos farmacológicos diferentes a los de los DRI atípicos. [ 6 ] [ 5 ] [ 79 ] [ 83 ]

Potenciadores de la actividad monoaminérgica

Algunos MRA, como las anfetaminas anfetamina y metanfetamina , así como aminas traza como fenetilamina , triptamina y tiramina , son además potenciadores de la actividad monoaminérgica (MAE). [ 8 ] [ 9 ] [ 84 ] Es decir, potencian la liberación de neurotransmisores monoaminérgicos mediada por el potencial de acción (a diferencia de los MRA, que inducen una liberación de monoaminas no controlada independientemente del disparo neuronal). [ 8 ] [ 9 ] [ 84 ] Suelen ser activos como MAE a concentraciones mucho más bajas que aquellas a las que inducen la liberación de monoaminas. [ 8 ] [ 9 ] [ 84 ] Las acciones MAE de los MAE pueden estar mediadas por el agonismo de TAAR1, que también se ha implicado en acciones de liberación de monoaminas en algunos estudios. [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] Se han desarrollado MAE sin acciones potentes de liberación de monoaminas concomitantes, como la selegilina ( L -deprenil), el fenilpropilaminopentano (PPAP) y el benzofuranilpropilaminopentano (BPAP). [ 8 ] [ 9 ]

MRA endógenos

Se sabe que varios compuestos endógenos actúan como MRA. [ 4 ] [ 88 ] [ 77 ] [ 11 ] [ 5 ] Estos incluyen los neurotransmisores monoaminérgicos dopamina (un DRA), [ 88 ] norepinefrina (un NRA), [ 88 ] y serotonina (un SRA) mismos, [ 88 ] así como las aminas traza fenetilamina (un NDRA), [ 5 ] [ 84 ] [ 89 ] [ 90 ] triptamina ( un SDRA o SNDRA desequilibrado), [ 77 ] [ 11 ] y tiramina (un NDRA). [ 88 ] [ 4 ] Los MRA sintéticos se basan sustancialmente en la modificación estructural de estos compuestos endógenos, incluyendo de manera más prominente las fenetilaminas sustituidas y las triptaminas sustituidas . [ 88 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 77 ] [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ]

La liberación de neurotransmisores monoaminérgicos por sí mismos, por ejemplo en los casos de serotonina, noradrenalina y dopamina, se ha denominado "autoliberación". [ 4 ] No está clara la importancia fisiológica de los hallazgos que indican que los neurotransmisores monoaminérgicos pueden actuar como agentes liberadores por sí mismos. [ 4 ] Sin embargo, podría implicar que el eflujo es un mecanismo regulador común de los neurotransmisores que puede ser inducido por cualquier sustrato transportador. [ 4 ]

Es posible que la autoliberación de neurotransmisores monoaminérgicos sea un mecanismo protector. [ 4 ] [ 94 ] Es notable en este sentido que la dopamina intracelular no vesicular o citoplasmática es tóxica para las neuronas y que el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) es neuroprotector al empaquetar esta dopamina en vesículas sinápticas . [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ] [ 94 ] De manera similar, los MRA inducen el eflujo de neurotransmisores monoaminérgicos no vesiculares y, por lo tanto, mueven el neurotransmisor citoplasmático al espacio extracelular. [ 5 ] Por otro lado, muchos MRA, pero no todos, también actúan como inhibidores y reversores de VMAT2, y por lo tanto inducen concomitantemente la liberación de neurotransmisores monoaminérgicos vesiculares como la dopamina al citoplasma. [ 5 ] La inducción del eflujo de VMAT2 por los MRA parece estar relacionada con su neurotoxicidad monoaminérgica. [ 35 ] [ 98 ] [ 29 ]

neurotoxicidad monoaminérgica

Se ha descubierto que algunos AMR actúan como neurotoxinas monoaminérgicas y, por lo tanto, producen daño duradero a las neuronas monoaminérgicas . [ 99 ] [ 100 ] Ejemplos incluyen la neurotoxicidad dopaminérgica con metanfetamina y la neurotoxicidad serotoninérgica con metilendioximetanfetamina (MDMA). [ 99 ] [ 100 ] Dosis suficientemente altas de anfetamina también pueden producir neurotoxicidad dopaminérgica en algunos animales, incluidos primates no humanos. [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] Por el contrario, las revisiones de estudios de imágenes por resonancia magnética (IRM) en humanos con TDAH sugieren que el tratamiento a largo plazo con dosis terapéuticas de anfetamina disminuye las anomalías en la estructura y función cerebral. [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 103 ]

Se han desarrollado análogos de la MDMA con actividad MRA conservada pero neurotoxicidad serotoninérgica reducida o nula, como el 5,6-metilendioxi-2-aminoindano (MDAI) y el 5-iodo-2-aminoindano (5-IAI). [ 28 ] [ 108 ] Se ha descubierto que ciertos fármacos bloquean la neurotoxicidad de los MRA en animales. [ 100 ] Por ejemplo, se ha descubierto que el inhibidor selectivo de la MAO-B, la selegilina, previene la neurotoxicidad serotoninérgica de la MDMA en roedores. [ 100 ]

Familias químicas

Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides ( ARM) suelen ser arilalquilaminas . Se ha descubierto que varias familias estructurales de compuestos actúan como ARM. Las posibles formas estructurales de los ARM están limitadas por el requisito de un tamaño molecular pequeño para su actividad. [ 5 ] Las moléculas demasiado grandes se convierten en inhibidores de la recaptación de monoaminas , ya que no pueden ser transportadas a las neuronas por los transportadores de monoaminas e inducen la liberación intracelular de monoaminas. [ 5 ]

similar a la fenetilamina

Amina fusionada en anillo

Cadena de alquilo fusionada en un anillo

Similar a la triptamina

Sin anillo (alquilaminas)

Ejemplos de estructuras de familias químicas de agentes liberadores de monoaminas

Perfiles de actividad

Las actividades de muchos MRA en términos de sus potencias , eficacias y selectividades para la inducción de liberación de monoaminas in vitro se han caracterizado en numerosos estudios en la literatura científica . [ 2 ] [ 71 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 149 ] Estos estudios han sido realizados especialmente por el laboratorio de investigación dirigido por Richard B. Rothman y Michael H. Baumann en el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA). [ 2 ] [ 71 ] [ 3 ] [ 149 ] Estos investigadores desarrollaron un ensayo que mide la liberación de monoaminas de sinaptosomas de cerebro de rata en 1999 que posteriormente se ha empleado ampliamente. [ 149 ] [ 71 ] [ 88 ] [ 150 ] [ 151 ] Los datos con este procedimiento de muchos estudios relevantes se proporcionan en la tabla a continuación. [ 2 ] [ 3 ] El laboratorio de Rothman y Baumann se refiere a estos datos como la "Biblioteca de Fenilaminas", "Biblioteca de Fenetilaminas", "Biblioteca de Feniletilaminas" o biblioteca "PAL", una gran biblioteca de valores de análogos de fenetilamina en los transportadores de monoaminas (1400  compuestos a partir de 2015), y ha designado nombres en código PAL-# para los fármacos incluidos en ella. [ 152 ] [ 5 ] [ 149 ]

Otro método para medir la liberación de monoaminas implica el uso de células HEK293 humanas transfectadas con transportadores de monoaminas que los expresan . [ 51 ] [ 58 ] [ 28 ] [ 153 ] [ 110 ] Sin embargo, los MRA muestran potencias diferentes y mucho menores en este sistema en comparación con los sinaptosomas del cerebro de rata, y se emplea con mucha menos frecuencia. [ 51 ] [ 58 ] [ 28 ] [ 153 ] [ 110 ] Las razones de estas diferencias no están del todo claras, pero pueden estar relacionadas con diferencias de especies, diferencias en los métodos de ensayo de liberación y/o ausencia de proteínas importantes de la membrana neuronal en las células HEK293 no neuronales. [ 110 ] [ 50 ]

Además de las potencias de los MRA en términos de su actividad MRA, se han publicado datos sobre las afinidades (K i ) de varios MRA por los transportadores de monoaminas (MAT) y sus potencias ( IC 50 Tooltip concentración inhibitoria media máxima ) al actuar como inhibidores de la recaptación de monoaminas (MRI). [ 2 ] [ 88 ] [ 224 ] [ 225 ] [ 206 ] [ 190 ] [ 212 ] [ 188 ] [ 172 ] [ 175 ] [ 226 ] [ 227 ] [ 116 ] [ 158 ] [ 219 ] [ 163 ] [ 117 ] [ 228 ] [ 131 ] [ 156 ] También se han publicado actividades de los MRA en el transportador vesicular de monoaminas 2 ( VMAT2 ). [ 27 ]

Notas

  1. ↑ Los MRA que son inactivos en VMAT2 incluyen fentermina , fenmetrazina y bencilpiperazina (BZP). [ 5 ] [ 27 ] Otros, incluyendo catinonas como mefedrona , metcatinona y metilona , ​​también muestran solo una actividad débil en VMAT2 (por ejemplo, ~10 veces más débil que las anfetaminas correspondientes). [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]
  2. ↑ Los MRA que son inactivos en el TAAR1 humano incluyen la mayoría de las catinonas (por ejemplo, metcatinona , mefedrona , flefedrona y brefedrona ), efedrina , 4-metilanfetamina (4-MA), para- metoxianfetamina (PMA), 4-metiltioanfetamina (4-MTA), MDMA , MDEA , MBDB , 5-APDB , 5-MAPDB , derivados de 4-metilaminorex , meta -clorofenilpiperazina (mCPP), TFMPP y metilhexanamina (DMAA), entre otros. [ 52 ] [ 53 ] [ 26 ] [ 50 ] [ 58 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (junio de 2013). " Anfetamina, pasado y presente: una perspectiva farmacológica y clínica" . Journal of Psychopharmacology . 27 (6): 479– 496. doi : 10.1177/0269881113482532 . PMC 3666194. PMID 23539642. Aunque el efecto farmacológico de la anfetamina está mediado predominantemente por la liberación de monoaminas, este mecanismo se complementa con la inhibición de la recaptación [...] que se combinan de forma aditiva o sinérgica para aumentar las concentraciones sinápticas de monoaminas. La descripción de la anfetamina como un "inhibidor de la recaptación de monoaminas" suele causar cierta confusión, y la diferencia entre los mecanismos de la anfetamina, que es un sustrato de transporte de recaptación competitivo, y los inhibidores de la recaptación clásicos se ilustra en la Figura 3. [...] Generalmente se acepta que la d-anfetamina es un inhibidor débil de la recaptación de dopamina con un valor de Ki de ~100 nM, un inhibidor moderadamente potente de la recaptación de noradrenalina (Ki = 40–50 nM) y un inhibidor muy débil de la recaptación de 5-HT (Ki = 1,4-3,8 µM). [...] la eficacia de la anfetamina en relación con otros agonistas indirectos de monoaminas, por ejemplo, los inhibidores de la recaptación clásicos, solo puede estimarse a partir de experimentos in vivo. [...] [d- y l-anfetamina] aumentaron de forma dosis-dependiente las concentraciones extracelulares de noradrenalina en la corteza prefrontal (CPF) y de dopamina en el estriado. La farmacodinámica de sus efectos es típica de la descrita para los agentes liberadores de monoaminas, es decir, un inicio de acción rápido con aumentos máximos de la liberación de noradrenalina y dopamina que ocurren a los 30-45 min, grandes efectos (400-450% del valor basal para la noradrenalina y 700-1500% del valor basal para la dopamina), con una disminución relativamente rápida después del máximo (Figura 4). [...] la magnitud de los aumentos producidos por los isómeros de la anfetamina es mayor que la descrita para los inhibidores de la recaptación clásicos como la atomoxetina o el bupropión, y no existe un límite de dosis-respuesta para las acciones de la anfetamina [...] La acción principal de la anfetamina es aumentar las concentraciones sinápticas de neurotransmisores monoaminérgicos, mejorando así indirectamente la neurotransmisión noradrenérgica y dopaminérgica en el SNC.  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Rothman RB, Baumann MH (octubre de 2003). "Transportadores de monoaminas y fármacos psicoestimulantes". European Journal of Pharmacology . 479 ( 1–3 ): 23–40 . doi : 10.1016/j.ejphar.2003.08.054 . PMID 14612135 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Rothman RB, Baumann MH (2006). "Potencial terapéutico de los sustratos del transportador de monoaminas". Temas actuales en química medicinal . 6 (17): 1845– 1859. doi : 10.2174/156802606778249766 . PMID 17017961 . 
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 Blough B (julio de 2008). "Agentes liberadores de dopamina" (PDF) . En Trudell ML, Izenwasser S (eds.). Transportadores de dopamina: química, biología y farmacología . Hoboken [NJ]: Wiley. págs. 305–320 . ISBN  978-0-470-11790-3. OCLC 181862653 . OL 18589888W .  
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Reith ME, Blough BE , Hong WC, Jones KT, Schmitt KC, Baumann MH, et al. (febrero de 2015). "Perspectivas conductuales, biológicas y químicas sobre agentes atípicos dirigidos al transportador de dopamina" . Drug and Alcohol Dependence . 147 : 1–19 . doi : 10.1016/j.drugalcdep.2014.12.005 . PMC 4297708 . PMID 25548026 . Líneas de evidencia convergentes han solidificado la noción de que los liberadores de DA son sustratos del transportador y, una vez translocados, invierten la dirección normal del flujo del transportador para provocar la liberación de neurotransmisores endógenos. La naturaleza de esta inversión no se comprende bien, pero todo el proceso depende principalmente del transportador y requiere concentraciones elevadas de sodio intracelular, fosforilación de DAT y posible participación de oligómeros del transportador (Khoshbouei et al., 2003, 2004; Sitte y Freissmuth, 2010). [...] Se ha examinado una biblioteca de aproximadamente 1400 compuestos de fenetilamina (compuestos PAL) utilizando estos protocolos. Entre los compuestos activos, se encontró que los ligandos de DAT más pequeños eran liberadores de DA, mientras que los compuestos estéricamente más grandes eran inhibidores de la recaptación de DAT. [...] Farmacóforo genérico para ligandos de transportadores de aminas biogénicas. Nótese que los ligandos de sustrato transportables presentan limitaciones de tamaño definidas por el círculo rojo. Los grupos funcionales unidos al nitrógeno, al carbono α o al anillo fenilo que se extienden más allá del "borde" del farmacóforo generarán sustratos parciales, bloqueadores del transportador o serán inactivos. [...] Se encontró que la fenmetrazina era completamente inactiva en VMAT2, lo que indica que no se requiere una interacción directa del liberador con VMAT2 para inducir el eflujo de neurotransmisores al espacio extracelular (Partilla et al., 2006). En el mismo estudio, también se encontró que la fentermina y la bencilpiperazina carecían de actividad en VMAT2 (Tabla 5).   
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 Schmitt KC, Rothman RB, Reith ME (julio de 2013). "Farmacología no clásica del transportador de dopamina: inhibidores atípicos, moduladores alostéricos y sustratos parciales" . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 346 (1): 2– 10. doi : 10.1124/jpet.111.191056 . PMC 3684841. PMID 23568856 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 Heal DJ, Gosden J, Smith SL (diciembre de 2014). "Agonismo inverso del transportador de recaptación de dopamina (DAT): una nueva hipótesis para explicar la enigmática farmacología de la cocaína". Neuropharmacology . 87 : 19–40 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.06.012 . PMID 24953830 . 
  8. 1 2 3 4 5 Shimazu S, Miklya I (mayo de 2004). "Estudios farmacológicos con sustancias potenciadoras endógenas: beta-feniletilamina, triptamina y sus derivados sintéticos". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry . 28 (3): 421– 427. doi : 10.1016/j.pnpbp.2003.11.016 . PMID 15093948. S2CID 37564231 .  
  9. 1 2 3 4 5 Knoll J (agosto de 2003). "Regulación de potenciadores/compuestos potenciadores endógenos y sintéticos: un concepto neuroquímico de los impulsos innatos y adquiridos". Neurochemical Research . 28 (8): 1275– 1297. doi : 10.1023/a:1024224311289 . PMID 12834268 . 
  10. ↑ Rothman RB, Blough BE, Baumann MH (enero de 2007). "Liberadores duales de dopamina/serotonina como medicamentos potenciales para las adicciones a estimulantes y alcohol" . The AAPS Journal . 9 (1): E1-10. doi : 10.1208/aapsj0901001 . PMC 2751297. PMID 17408232 .  
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Blough BE, Landavazo A, Partilla JS, Decker AM, Page KM, Baumann MH, et al. (octubre de 2014). "Alfa-etiltriptaminas como liberadores duales de dopamina-serotonina" . Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 24 (19): 4754– 4758. doi : 10.1016/j.bmcl.2014.07.062 . PMC 4211607. PMID 25193229 .   
  12. 1 2 3 4 5 6 7 Banks ML, Bauer CT, Blough BE, Rothman RB, Partilla JS, Baumann MH, et al. (junio de 2014). "Efectos relacionados con el abuso de liberadores duales de dopamina/serotonina con potencia variable para liberar norepinefrina en ratas macho y monos rhesus" . Psicofarmacología experimental y clínica . 22 (3): 274– 284. doi : 10.1037/a0036595 . PMC 4067459. PMID 24796848 .   
  13. ↑ Brust JC (2004). Aspectos neurológicos del abuso de sustancias . Butterworth-Heinemann. págs. 117–. ISBN  978-0-7506-7313-6.
  14. ↑ Problemas de competencia en la industria farmacéutica: audiencias ante el Subcomité de Monopolios y Actividades Anticompetitivas del Comité Selecto de Pequeñas Empresas del Senado de los Estados Unidos, Nonagésimo Congreso, primera sesión . Oficina de Imprenta del Gobierno de los Estados Unidos. 1976. págs. 2–. 
  15. ↑ Parrott AC, Stuart M (1 de septiembre de 1997). "Éxtasis (MDMA), anfetamina y LSD: perfiles comparativos del estado de ánimo en usuarios recreativos de múltiples drogas". Psicofarmacología humana: clínica y experimental . 12 (5): 501– 504. CiteSeerX 10.1.1.515.2896 . doi : 10.1002/(sici)1099-1077(199709/10)12:5 < 501::aid-hup913 > 3.3.co ; 2-m . ISSN 1099-1077 .  
  16. ↑ Scorza C, Silveira R, Nichols DE, Reyes-Parada M (julio de 1999). "Efectos de los agentes liberadores de 5-HT sobre la 5-HT extracelular del hipocampo de ratas. Implicaciones para el desarrollo de nuevos antidepresivos con un inicio de acción corto". Neuropharmacology . 38 (7): 1055– 1061. doi : 10.1016/s0028-3908(99)00023-4 . PMID 10428424 . 
  17. ↑ Morean ME, de Wit H, King AC, Sofuoglu M, Rueger SY, O'Malley SS (mayo de 2013). " El cuestionario de efectos de los fármacos: apoyo psicométrico en tres tipos de fármacos" . Psicofarmacología . 227 (1): 177–192 . doi : 10.1007/s00213-012-2954-z . PMC 3624068. PMID 23271193 .  
  18. ↑ Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Cadet JL, Henningfield JE, et al. (marzo de 2006). "Efecto de la velocidad de administración sobre los efectos subjetivos y fisiológicos de la cocaína intravenosa en humanos". Drug and Alcohol Dependence . 82 (1): 19– 24. doi : 10.1016/j.drugalcdep.2005.08.004 . PMID 16144747 .  
  19. ↑ Berlin I, Warot D, Aymard G, Acquaviva E, Legrand M, Labarthe B, et al. (septiembre de 2001). "Farmacodinámica y farmacocinética de dosis únicas nasales (5 mg y 10 mg) y orales (50 mg) de efedrina en sujetos sanos". European Journal of Clinical Pharmacology . 57 ( 6–7 ): 447–455 . doi : 10.1007/s002280100317 . PMID 11699608. S2CID 12410591 .   
  20. ↑ Powers ME (octubre de 2001). "Efedra y su aplicación al rendimiento deportivo: ¿otra preocupación para el entrenador atlético?" . Journal of Athletic Training . 36 (4): 420– 424. PMC 155439. PMID 16558668 .  
  21. ^ Meeusen R, Watson P, Hasegawa H, Roelands B, Piacentini MF (1 de enero de 2006). "Fatiga central: la hipótesis de la serotonina y más allá". Medicina deportiva . 36 (10): 881– 909. doi : 10.2165/00007256-200636100-00006 . PMID 17004850 . S2CID 5178189 .  
  22. ↑ Roelands B, Meeusen R (marzo de 2010). "Alteraciones en la fatiga central por manipulaciones farmacológicas de neurotransmisores en temperatura ambiente normal y alta". Sports Medicine . 40 (3): 229– 246. doi : 10.2165/11533670-000000000-00000 . PMID 20199121. S2CID 25717280 .  
  23. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Reith ME, Gnegy ME (2020). "Mecanismos moleculares de las anfetaminas". Trastornos por consumo de sustancias . Manual de farmacología experimental. Vol. 258. págs. 265–297 . doi : 10.1007/164_2019_251 . ISBN   978-3-030-33678-3. PMID 31286212 . A pesar de saber que la anfetamina es un sustrato para el DAT y el NET, aún quedan preguntas sobre el mecanismo fisiológico de acción de la anfetamina. [...] A dosis bajas, la anfetamina libera preferentemente una reserva de DA recién sintetizada. [...] Las reservas de DA no se agotarán por el AMPT en estos cortos lapsos de tiempo, lo que lleva a la conclusión de que la DA recién sintetizada es un sustrato principal para el eflujo de DA estimulado por la anfetamina. [...] Ha habido controversia en torno al papel del VMAT2 y las vesículas sinápticas en el mecanismo de acción de la anfetamina. [...] Sin duda, las vesículas contribuyen fuertemente a la DA máxima liberada por la anfetamina, aunque el VMAT2 no es absolutamente necesario para que la anfetamina libere DA de las terminales nerviosas (Pifl et al. 1995; Fon et al. 1997; Wang et al. 1997; Patel et al. 2003). Recientemente, se ha formulado un nuevo modelo de acción de la anfetamina que propone que esta aumenta la señalización tónica de DA (no exocitótica) mediante transporte inverso y agotamiento de las reservas vesiculares, pero activa la señalización fásica de DA al potenciar la liberación vesicular de DA desde el reservorio fácilmente liberable (Covey et al. 2013). Estas conclusiones se derivaron de experimentos realizados con voltametría cíclica de barrido rápido en ratas en movimiento libre o anestesiadas (Avelar et al. 2013; Daberkow et al. 2013). Cabe destacar que la dosis de anfetamina debe considerarse detenidamente al interpretar estas acciones (Calipari y Ferris 2013). {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  24. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A (abril de 2005). "Mecanismos de liberación de neurotransmisores por anfetaminas: una revisión". Prog Neurobiol . 75 (6): 406– 433. doi : 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003 . PMID 15955613. Si bien la propiedad sine qua non de AMPH en los transportadores de monoaminas es la promoción de la liberación de monoaminas a través del transporte inverso, todavía existen profundos misterios en la comprensión de cómo funciona esto. Además , está claro que AMPH es un bloqueador de la recaptación así como un liberador, y diferenciar entre elevar las monoaminas extracelulares por transporte inverso o bloqueo de la recaptación puede ser difícil. Por supuesto, los numerosos derivados de la anfetamina y los diferentes transportadores mantienen distintas propiedades combinatorias, un tema importante que escapa al alcance de este artículo. [...] Se desconoce el mecanismo de cómo se produce el transporte inverso, y una cuestión muy antigua sobre cómo la reserpina puede inhibir la recaptación pero no detener el transporte inverso sigue sin estar clara. 
  25. 1 2 3 4 Sitte HH, Freissmuth M (enero de 2015). "Anfetaminas, nuevas drogas psicoactivas y el ciclo del transportador de monoaminas" . Trends Pharmacol Sci . 36 (1): 41– 50. doi : 10.1016/j.tips.2014.11.006 . PMC 4502921. PMID 25542076. [...] la mayoría de las anfetaminas son sustratos [ del transportador de monoaminas], que pervierten el relevo para provocar el eflujo de monoaminas en la hendidura sináptica. Sin embargo, algunas anfetaminas actúan como inhibidores del transportador. [...] Las anfetaminas también se unen a los receptores de aminas traza TAR1, [...] TAR1 no es activado por todas las anfetaminas psicoactivas (la p-cloroanfetamina, por ejemplo, es inactiva); La estimulación de TAR1 reduce la liberación de dopamina y, por lo tanto, disminuye la sensibilidad a la anfetamina [18,19]. [...] Las anfetaminas son captadas por los transportadores de monoaminas de la membrana plasmática como sustratos exógenos [31]. En consecuencia, inhiben la recaptación fisiológica de monoaminas de forma competitiva [36]. Como consecuencia tanto del transporte inverso inducido por la anfetamina como de la inhibición de la recaptación, aumenta la concentración sináptica de monoaminas, lo que a su vez activa los receptores postsinápticos y presinápticos [37]. La activación de los receptores postsinápticos propaga la señal y contribuye a la respuesta biológica. La estimulación de los autorreceptores presinápticos disminuye la liberación cuántica de monoaminas ante estímulos excitatorios; [...]  
  26. 1 2 3 4 5 Kuropka P, Zawadzki M, Szpot P (mayo de 2023). "Una revisión narrativa de la neurofarmacología de las catinonas sintéticas: alternativas populares a las drogas de abuso clásicas". Hum Psychopharmacol . 38 (3) e2866. doi : 10.1002/hup.2866 . PMID 36866677 . Un tema neuroquímico interesante es la interacción entre compuestos que actúan como bloqueadores y sustratos. [...] Los sustratos (p. ej., mefedrona) utilizan proteínas MAT para liberar neurotransmisores, mientras que los inhibidores (p. ej., [MDPV]) impiden el transporte de cualquier compuesto a través de las MAT. Por lo tanto, el uso simultáneo de un sustrato y un bloqueador debería resultar en un mecanismo antagónico que disminuye la potencia mutua. Paradójicamente, el MDPV y la mefedrona se encuentran juntos en mezclas y, además, refuerzan los efectos del otro, lo que resulta en una estimulación muy fuerte. Los usuarios informan del uso simultáneo de ambos SC, y estudios en roedores que implican la administración simultánea de las drogas han mostrado un aumento significativo en la actividad locomotora y un efecto aditivo en comparación con la administración de estas drogas por separado (Allen et al., 2019; Benturquia et al., 2019). [...] La explicación de este fenómeno puede encontrarse en la acción de las proteínas transportadoras de cationes orgánicos (OCT). Los OCT son una familia de proteínas responsables del transporte endotelial de moléculas pequeñas, orgánicas, hidrofílicas y con carga positiva, incluidos neurotransmisores y xenobióticos (Couroussé y Gautron, 2015). OCT3 es una proteína presente en las regiones dopaminérgicas del sistema nervioso central, donde promueve la recaptación de DA cuando se inhibe para los transportadores de alta afinidad (DAT) (Couroussé y Gautron, 2015). Las monoaminas también pueden ser liberadas por los OCT. [...] Estudios ex vivo en células de ganglios cervicales superiores enriquecidas en NET y OCT3 mostraron que en presencia de MDPV, que bloquea las proteínas MAT, la mefedrona causa el eflujo de neurotransmisores a través de OCT3, que es insensible a los efectos inhibitorios de MDPV. La liberación de monoaminas a través de OCT3, un transportador de baja afinidad, presumiblemente explica los efectos sinérgicos paradójicos de los inhibidores y sustratos (Mayer et al., 2019). [...] Otra característica que distingue a las catinonas sintéticas (CS) de las anfetaminas es su interacción insignificante con el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1). La activación de este receptor reduce la actividad de las neuronas dopaminérgicas, reduciendo así los efectos psicoestimulantes y el potencial adictivo (Miller, 2011; Simmler et al., 2016). Las anfetaminas son agonistas potentes de este receptor, lo que hace probable que autoinhiban sus efectos estimulantes. En contraste, las CS muestran una actividad insignificante hacia TAAR1 (Kolaczynska et al., 2021; Rickli et al., 2015; Simmler et al., 2014, 2016). [...] Cabe destacar, sin embargo, que para TAAR1 existe una considerable variabilidad entre especies en su interacción con ligandos, y es posible que la actividad in vitro de [agonistas de TAAR1 de roedores] no se traduzca en actividad en el cuerpo humano (Simmler et al., 2016). La falta de autorregulación por parte de TAAR1 podría explicar en parte el mayor potencial adictivo de los cannabinoides sintéticos en comparación con las anfetaminas (Miller, 2011; Simmler et al., 2013).
  27. 1 2 3 Partilla JS, Dempsey AG, Nagpal AS, Blough BE, Baumann MH, Rothman RB (octubre de 2006). "Interacción de anfetaminas y compuestos relacionados en el transportador vesicular de monoaminas". J Pharmacol Exp Ther . 319 (1): 237– 246. doi : 10.1124/jpet.106.103622 . PMID 16835371. Varios fármacos de prueba no mostraron actividad en el ensayo de inhibición de la captación de [3H]dopamina (Tabla 1). Por ejemplo, (+)-fenmetrazina y (–)-fenmetrazina, los principales metabolitos de la fendimetrazina (Rothman et al., 2002), fueron esencialmente inactivos. [...] En contraste, otros agentes de tipo anfetamínico, como la fentermina, la fenmetrazina y la 1-bencilpiperazina, son potentes liberadores de dopamina neuronal (Baumann et al., 2000, 2005; Rothman et al., 2002), pero son inactivos en VMAT2. Agentes como estos podrían resultar valiosos compuestos de control para determinar la importancia de la liberación vesicular en las acciones in vivo de los agentes de tipo anfetamínico. 
  28. 1 2 3 4 Oeri HE (mayo de 2021). "Más allá del éxtasis: entactógenos alternativos a la 3,4-metilendioximetanfetamina con posibles aplicaciones en psicoterapia" . J Psychopharmacol . 35 (5): 512– 536. doi : 10.1177/0269881120920420 . PMC 8155739. PMID 32909493 .  
  29. 1 2 Pifl C, Reither H, Hornykiewicz O (mayo de 2015). "El perfil de la mefedrona en los transportadores de monoaminas humanos difiere del de la 3,4-metilendioximetanfetamina principalmente por una menor potencia en el transportador vesicular de monoaminas". Eur J Pharmacol . 755 : 119–126 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.03.004 . PMID 25771452 . 
  30. ↑ Cozzi NV, Sievert MK, Shulgin AT, Jacob P, Ruoho AE (septiembre de 1999). "Inhibición de los transportadores de monoaminas de la membrana plasmática por beta-cetoanfetaminas". Eur J Pharmacol . 381 (1): 63– 69. doi : 10.1016/s0014-2999(99)00538-5 . PMID 10528135 . 
  31. ↑ Wimalasena K (julio de 2011). " Transportadores vesiculares de monoaminas: estructura-función, farmacología y química medicinal" . Med Res Rev. 31 ( 4): 483– 519. doi : 10.1002/med.20187 . PMC 3019297. PMID 20135628 .  
  32. ↑ Simmler LD (2018). "Perfiles de interacción de transportadores y receptores de monoaminas de catinonas sintéticas". Catinonas sintéticas . Temas actuales en neurotoxicidad. Vol. 12. Cham: Springer International Publishing. pp. 97–115 . doi : 10.1007/978-3-319-78707-7_6 . ISBN   978-3-319-78706-0Si bien la determinación de los efectos del fármaco en el objetivo aislado (es decir, DAT, NET y SERT) puede caracterizar la acción directa del fármaco en la proteína diana, otros componentes fisiológicos también pueden contribuir significativamente al efecto general del fármaco. Se ha propuesto que el eflujo de neurotransmisor inducido por fármacos y mediado por transportadores ocurre a través de efectos sobre el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2), agotando el neurotransmisor de las vesículas hacia el citosol (Nickell et al. 2014). Por consiguiente, una evaluación completa de la liberación requeriría probar los efectos de un fármaco en los transportadores de membrana (SERT, DAT y NET) y los efectos de un fármaco en VMAT2. Alternativamente, se podría utilizar un sistema más fisiológico, como sinaptosomas o cortes cerebrales. Sin embargo, el transporte inverso también puede ocurrir en líneas celulares que solo expresan los transportadores de la membrana plasmática pero no VMAT2 (Eshleman et al. 2013; Scholze et al. 2000) y en sinaptosomas cuando se inhibe VMAT2 (Rothman et al. 2001).
  33. 1 2 3 4 5 6 7 Halberstadt AL, Brandt SD, Walther D, Baumann MH (marzo de 2019). "El 2-aminoindano y sus derivados sustituidos en el anillo interactúan con los transportadores de monoaminas de la membrana plasmática y los receptores α2-adrenérgicos" . Psicofarmacología (Berl) . 236 (3): 989– 999. doi : 10.1007/s00213-019-05207-1 . PMC 6848746. PMID 30904940. A diferencia de los sistemas de ensayo que involucran células no neuronales transfectadas con proteínas transportadoras, los sinaptosomas poseen toda la maquinaria celular necesaria para la síntesis, liberación, metabolismo y recaptación de neurotransmisores. Sin embargo, los sinaptosomas no reproducen todos los efectos de los agentes de tipo anfetamínico, ya que el uso de reserpina elimina cualquier contribución del transportador vesicular de monoaminas VMAT2 (SLC18A2) al proceso de liberación. Además de actuar como sustrato para los transportadores de monoaminas de la membrana plasmática, la anfetamina también se une a VMAT, lo que provoca la redistribución de monoaminas desde los depósitos vesiculares al citoplasma (Sulzer et al. 1995; Partilla et al. 2006; Freyberg et al. 2016). Si bien los sustratos de los transportadores pueden inducir la liberación de monoaminas en ausencia de la unión a VMAT (Fon et al. 1997), es importante reconocer que los 2-aminoindanos pueden tener efectos en terminales nerviosas intactas que no se replican completamente en los sinaptosomas. Se realizarán estudios de seguimiento para evaluar si los 2-aminoindanos son capaces de interactuar con VMAT.  
  34. 1 2 3 Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (agosto de 2016). " Neurotransmisión de dopamina estriatal: regulación de la liberación y la recaptación" . Basal Ganglia . 6 (3): 123– 148. doi : 10.1016/j.baga.2016.02.001 . PMC 4850498. PMID 27141430. 2.2.1 . Regulación del DAT por psicoestimulantes [...] Numerosas evidencias respaldan un papel para los sustratos del DAT, como la anfetamina, en la inducción de la internalización del DAT in vivo e in vitro, disminuyendo así la recaptación de DA [390–395]. [...] Si bien varias quinasas están involucradas en la regulación del DAT, la PKC es, con mucho, la más investigada [388,403]. La activación de PKC induce la internalización de DAT [393,404–406] aunque el mecanismo de activación de PKC por sustratos de DAT sigue siendo en gran medida desconocido [388,389,403,407,408]  
  35. 1 2 3 4 5 6 7 Docherty JR, Alsufyani HA (agosto de 2021). " Farmacología de los fármacos utilizados como estimulantes" . J Clin Pharmacol . 61 Suppl 2: S53– S69. doi : 10.1002/jcph.1918 . PMID 34396557. La liberación por un agonista indirecto se denomina transporte inverso y puede requerir la acumulación de neurotransmisor en el citoplasma nervioso [...] Los estimulantes pueden actuar para estimular los receptores presinápticos (SNC) o prejunctionales (periferia) para el neurotransmisor en las terminaciones nerviosas para controlar la liberación desde esas terminaciones. Estos receptores suelen ser inhibidores y están marcados como I (receptor inhibidor de NE, DA o 5-HT) en la Figura 1 y como α2 (adrenorreceptor α2 inhibidor) en la Figura 2, respectivamente. Por ejemplo, los adrenorreceptores α2 están presentes como autorreceptores en los nervios noradrenérgicos y median una inhibición de la liberación de NE tanto en la periferia como en el SNC (véanse las Figuras 1 y 2).71 [...] Los estimulantes pueden actuar para estimular, ya sea directa o indirectamente a través de una mayor liberación del neurotransmisor monoaminérgico, los receptores para el neurotransmisor en los nervios o células efectoras situadas postsinápticamente/postjunccionalmente a la neurona monoaminérgica. [...] Las acciones mediadas por receptores de la anfetamina y otros derivados de la anfetamina [...] pueden involucrar receptores asociados a aminas traza (TAAR) en los que la anfetamina y la MDMA también tienen una potencia significativa.85–87 Muchos estimulantes tienen potencia en el TAAR1 de rata en el rango micromolar, pero tienden a ser aproximadamente de 5 a 10 veces menos potentes en el TAAR1 humano, [...] La activación del receptor TAAR1 causa inhibición de la transmisión dopaminérgica en el sistema mesocorticolímbico, y los agonistas de TAAR1 atenuaron los comportamientos relacionados con el abuso de psicoestimulantes.89 Es probable que los TAAR contribuyan a las acciones de estimulantes específicos para modular la señalización dopaminérgica, serotoninérgica y glutamatérgica,90 y los fármacos que actúan sobre el TAAR1 pueden tener potencial terapéutico.91 En la periferia, estimulantes como la MDMA y la catinona producen vasoconstricción, parte de la cual puede involucrar TAAR, aunque solo concentraciones relativamente altas produjeron contracciones vasculares resistentes a una cóctel de fármacos antagonistas de las monoaminas.86 
  36. 1 2 3 4 5 Vaughan RA, Henry LK, Foster JD, Brown CR (2024). "Mecanismos postraduccionales en el eflujo de neurotransmisores inducido por psicoestimulantes" . Advances in Pharmacology . Vol. 99. Elsevier. pp. 1–33 . doi : 10.1016/bs.apha.2023.10.003 . ISBN   978-0-443-21933-7ISSN 1054-3589 . PMID 38467478. Las características y los mecanismos del eflujo son complejos y no se comprenden completamente, y se han resumido en muchas revisiones exhaustivas , incluidas (Reith y Gnegy, 2020; Robertson, Matthies y Galli, 2009; Sitte y Freissmuth, 2015). [...] Los primeros estudios que implicaban la fosforilación de proteínas en el eflujo de DA provocado por AMPH fueron realizados por Giambalvo, quien demostró que la captación de AMPH mediada por DAT afectaba la actividad y la localización subcelular de la proteína quinasa C (PKC) con características que se correlacionaban con el eflujo de DA (Giambalvo, 1992), y Gnegy y colegas, cuyos numerosos estudios reforzaron la relación entre el eflujo, las quinasas y las condiciones iónicas, incluyendo PKC, PKCβ, Ca2+ y la proteína quinasa regulada por Ca1+-calmodulina (CaMK) (Gnegy et al., 2004; Johnson, Guptaroy, Lund, Shamban y Gnegy, 2005; Kantor, Hewlett y Gnegy, 1999). [...] Con respecto al DAT, la mayoría de los estudios se han centrado en la PKC, la CaMK y las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK), pero muchas otras vías de señalización y quinasas se han implicado en los mecanismos de eflujo para todos los MAT (Bermingham y Blakely, 2016; Vaughan y Foster, 2013). [...] La fosforilación del DAT estimulada por AMPH o METH también ocurre en este dominio y es bloqueada por inhibidores de la PKC (Cervinski et al., 2005; Karam et al., 2017), lo que indica la capacidad de los fármacos para involucrar la vía de la PKC. No se sabe cómo ocurre esto, pero podría ser consecuencia de la perturbación de las concentraciones locales de iones/Ca2+ por parte del fármaco que afectan a las enzimas PTM, o alternativamente podría ocurrir por la inducción impulsada por el sustrato de conformaciones del transportador en las que los sitios de fosforilación se vuelven más o menos disponibles para la acción enzimática. [...] Hay muchos otros residuos de Ser y Thr en los bucles y dominios intracelulares de DAT que pueden servir como sitios de fosforilación, y estudios in vitro han demostrado la fosforilación de secuencias peptídicas N- y C-terminales por muchas quinasas además de PKC, ERK y CaMK que han sido implicadas en la regulación y el eflujo incluyendo la proteína quinasa A (PKA), la proteína quinasa G (PKG), la caseína quinasa 2 (CK2), la quinasa p38, JNK2, Cdk5 y Akt1 (Gorentla I et al., 2009; Vaughan y Foster, 2013). [...] Las características reguladoras, de eflujo y postraduccionales de NET y SERT muestran muchas similitudes con DAT que indican conservación del mecanismo, pero también algunas propiedades distintivas que reflejan los requisitos de poblaciones neuronales específicas. [...] Con respecto al eflujo hay muchas similitudes entre SERT, NET y DAT que indican conservación de mecanismos.  
  37. 1 2 3 Schmitt KC, Reith ME (febrero de 2010). "Regulación del transportador de dopamina: aspectos relevantes para las drogas psicoestimulantes de abuso". Ann NY Acad Sci . 1187 : 316–340 . doi : 10.1111/j.1749-6632.2009.05148.x . PMID 20201860. Sin embargo, queda otra pregunta importante: ¿cómo podrían los sustratos anfetaminérgicos activar la PKC en primer lugar? La actividad de la PKC está regulada por Ca2+ y diacilglicerol, un metabolito fosfolipídico generado en conjunto con el inositol trifosfato por la enzima fosfolipasa C (PLC), que también depende de Ca2+. [...] Por lo general, la PLC se activa por la unión del agonista en los GPCR acoplados a la subunidad α de tipo Gq/11; Sin embargo, compuestos como la anfetamina y la metanfetamina carecen de afinidad significativa por los GPCR distintos del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1), un receptor acoplado a Gs.74 [...] Curiosamente, la inhibición del antiportador Na+/Ca2+ con amilorida también bloqueó la activación de la PKC inducida por anfetamina, lo que sugiere que los efectos iónicos de la translocación del sustrato del DAT pueden influir directamente en la activación de las cascadas de señalización intracelular. Cuando los sustratos se transportan a través de la membrana plasmática mediante el DAT, los iones sodio se cotransportan, y este aumento en la concentración intracelular de sodio puede provocar que los antiportadores Na+/Ca2+ en las membranas mitocondriales y del retículo endoplasmático operen en sentido inverso, favoreciendo un flujo neto de Ca2+ hacia el compartimento citosólico. [...] 
  38. ↑ Steinkellner T, Montgomery TR, Hofmaier T, Kudlacek O, Yang JW, Rickhag M, et al. (mayo de 2015). " La acción de la anfetamina en el transportador de serotonina sensible a la cocaína y a los antidepresivos está modulada por αCaMKII" . J Neurosci . 35 (21): 8258– 8271. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4034-14.2015 . PMC 4444546. PMID 26019340. Se ha demostrado previamente que la inversión del transporte inducida por anfetamina en el transportador de dopamina (DAT) estrechamente relacionado depende de la modulación por la calmodulina quinasa IIα (αCaMKII). Aquí , mostramos que no solo el DAT, sino también el SERT, está regulado por αCaMKII. La inhibición de la actividad de αCaMKII disminuyó notablemente el eflujo de sustrato mediado por SERT desencadenado por anfetamina tanto en células que coexpresan SERT y αCaMKII como en preparaciones de tejido cerebral. [...] Además, encontramos que la deleción genética de αCaMKII afectó la respuesta locomotora de ratones a [MDMA] y atenuó la liberación de prolactina inducida por d-fenfluramina, lo que corrobora la importancia de la modulación de αCaMKII para la acción de la anfetamina en SERT también in vivo. La captación de sustrato mediada por SERT no se vio afectada ni por la inhibición ni por la deficiencia genética de αCaMKII.   
  39. ↑ Bermingham DP, Blakely RD (octubre de 2016). "Regulación dependiente de quinasas de los transportadores de neurotransmisores monoaminérgicos" . Pharmacol Rev. 68 ( 4): 888–953 . doi : 10.1124/pr.115.012260 . PMC 5050440. PMID 27591044 .  
  40. ↑ Støier JF, Konomi-Pilkati A, Apuschkin M, Herborg F, Gether U (agosto de 2023). "El transporte inverso de dopamina inducido por anfetamina no requiere Ca2 citosólico" . J Biol Chem . 299 (8) 105063. doi : 10.1016/j.jbc.2023.105063 . PMC 10448275. PMID 37468107. [...] La AMPH es un sustrato del DAT y causa un eflujo no exocitótico de DA al invertir la dirección del transporte a través del DAT mediante un mecanismo aún no completamente comprendido (4-7). Para mejorar nuestra comprensión del eflujo inducido por AMPH con un enfoque en el papel aún no resuelto del Ca2+, establecemos aquí un nuevo enfoque que permite la evaluación simultánea del eflujo de DA y las vías de señalización intracelular mediante imágenes fluorescentes en vivo de neuronas DA del mesencéfalo cultivadas. [...] Nuestros datos proporcionan una fuerte evidencia de que el eflujo de DA inducido por AMPH a través de DAT en neuronas DArgicas no requiere Ca2+ sino que depende principalmente de la acción concertada de AMPH sobre VMAT2 y DAT. [...] [...] En resumen, empleamos un enfoque de imágenes en vivo que permite el monitoreo paralelo del eflujo de DA y la activación de vías de señalización intracelular en neuronas DArgicas cultivadas. Nuestros datos revelan en las neuronas un profundo eflujo de DA inducido por AMPH que, sorprendentemente, no requiere ni la señalización de Ca2+ ni la activación de las quinasas PKC y CaMKIIα. Sin embargo, el eflujo depende tanto de la actividad de VMAT2 como de DAT, lo que subraya la importancia concertada e inequívoca de ambos transportadores para la acción farmacológica de la anfetamina sobre las neuronas dopaminérgicas. [...]  
  41. 1 2 Miller GM (marzo de 2012). "Vías para el desarrollo de terapias dirigidas al receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1)" . J Med Chem. 55 (5): 1809– 1814. doi: 10.1021/jm201437t. PMC 3618978. PMID 22214431. Aunque aún no se ha logrado una descripción detallada y rigurosa de la distribución regional de la expresión de la proteína y el ARNm de TAAR1, está establecido que la proteína y el ARNm de TAAR1 se expresan en regiones cerebrales monoaminérgicas.3,16,26 En nuestro laboratorio, aprovechamos nuestra destreza para evaluar los cambios en la actividad cinética del transportador de dopamina (DAT), el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT) para evaluar la funcionalidad de TAAR1. Debido a que muchos de los ligandos identificados que activan TAAR1 también son sustratos de los transportadores de monoaminas y se demostró que la localización de TAAR1 en células transfectadas permanece en gran medida intracelular,4 habíamos razonado desde el principio que los transportadores de monoaminas podrían servir como conductos para que los agonistas de TAAR1 entren en las células, proporcionando así acceso del agonista a un grupo intracelular de receptores TAAR1. Especulamos que, de ser así, podría existir una relación especial entre TAAR1 y los transportadores de monoaminas porque comparten algunos de los mismos ligandos. De hecho, observamos una señalización CRE-luciferasa sustancialmente mejorada en células transfectadas que coexpresaban tanto TAAR1 como un transportador de monoaminas (DAT, NET o SERT).9,16 Debido a que la regulación cinética y la internalización de los transportadores de monoaminas son consecuencia de cascadas de fosforilación celular reguladas positivamente,27,28,29 razonamos que la señalización mejorada de TAAR1 podría a su vez desencadenar cambios en la actividad cinética de los transportadores de monoaminas en condiciones de colocalización. Esto también se confirmó en una serie de estudios de nuestro laboratorio que demostraron que la activación de TAAR1 impulsa las cascadas de señalización celular de PKA y PKC que dan como resultado la inhibición de la captación de monoaminas y la reversión del transportador (eflujo) en células cotransfectadas DAT/TAAR1, NET/TAAR1 y SERT/TAAR1 in vitro, así como en sinaptosomas estriatales (DAT, SERT) y talámicos (NET) de ratones y primates ex vivo.22,23,24,25,30 La especificidad de TAAR1 para la mediación de los efectos cinéticos observados en los transportadores de monoaminas se confirmó aún más en estos estudios al demostrar la ausencia de efectos no competitivos de la amina traza beta-feniletilamina (β-PEA),23 las aminas biogénicas comunes,24 y metanfetamina25 sobre la inhibición de la captación y el eflujo de monoaminas inducido por sustrato en sinaptosomas generados a partir de ratones knockout de TAAR1. En consecuencia, es probable que los fármacos específicos que actúan sobre TAAR1 provoquen alteraciones en la función cinética de las monoaminas y en los niveles de monoaminas en el cerebro a través de este mecanismo.  
  42. 1 2 3 4 5 6 Miller GM (enero de 2011). "El papel emergente del receptor 1 asociado a aminas traza en la regulación funcional de los transportadores de monoaminas y la actividad dopaminérgica" . Journal of Neurochemistry . 116 (2): 164– 176. doi : 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101. PMID 21073468 .  En un estudio posterior, Xie y Miller (2009a) resolvieron este problema demostrando que la metanfetamina podía inducir la salida de [3H]dopamina en células DAT o en sinaptosomas estriatales de ratones knockout TAAR1 cuando las células o los sinaptosomas se cargaban con altas concentraciones de [3H]dopamina (1 μM o más), lo que indica que el efecto directo de la metanfetamina sobre el transportador de dopamina para causar la salida de [3H]dopamina depende de la concentración de precarga de [3H]dopamina. Pero la salida causada por la metanfetamina en estas condiciones en las células DAT no estaba asociada con las vías de fosforilación de PKA o PKC, mientras que fue bloqueada por el metilfenidato. Estudios posteriores demostraron que los efectos de la metanfetamina mediados por TAAR1 sobre el eflujo de [3H]dopamina ocurrían tanto a concentraciones de carga bajas como altas (1 μM) de [3H]dopamina en células TAAR1-DAT o en sinaptosomas estriatales de ratón de tipo salvaje, los cuales podían ser bloqueados no solo por metilfenidato sino también por el inhibidor de PKC Ro32-0432 (Xie y Miller 2009a). A la concentración de carga más alta, se observó una mayor cantidad de eflujo en presencia de TAAR1 (en células TAAR1-DAT o sinaptosomas estriatales de ratón de tipo salvaje) que en su ausencia (en células DAT o sinaptosomas estriatales de ratón knockout TAAR1), y fue solo esta mayor cantidad relativa de eflujo la que fue sensible a la inhibición de PKC. En consecuencia, los efectos de la metanfetamina mediados por TAAR1 sobre el eflujo de [3H]dopamina dependen de la fosforilación de PKC, mientras que se observa un eflujo independiente de TAAR1 y PKC cuando las células o los sinaptosomas se cargan con altas concentraciones de [3H]dopamina. [...] En una línea de ratones diferente, Lindemann et al. (2008) informaron que los ratones knockout de TAAR1 muestran una respuesta locomotora aumentada a la d-anfetamina después de una sola aplicación de 1 o 2,5 mg/kg. El aumento de la locomoción se correlacionó con un aumento de dos a tres veces en los niveles extracelulares de dopamina, norepinefrina y serotonina en los ratones knockout de TAAR1 en comparación con los ratones de tipo salvaje. [...] En estudios posteriores, el análisis electrofisiológico de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral de ratones knockout de TAAR1 y de tipo salvaje reveló que la tasa de disparo espontáneo de las neuronas dopaminérgicas era 8,6 veces mayor en los ratones knockout de TAAR1, y que la activación de TAAR1 por 10 μM de p-tiramina disminuyó la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas en ratones de tipo salvaje pero no en ratones knockout de TAAR1 (Lindemann et al. 2008).
  43. 1 2 Grandy DK, Miller GM, Li JX (febrero de 2016) ."TAARgeting Addiction"--El Álamo da testimonio de otra revolución: una visión general del simposio plenario de la Conferencia de Comportamiento, Biología y Química de 2015" . Drug Alcohol Depend . 159 : 9–16 . doi : 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540. PMID 26644139 .  
  44. 1 2 3 Jing L, Li JX (agosto de 2015). "Receptor 1 asociado a aminas traza: un objetivo prometedor para el tratamiento de la adicción a psicoestimulantes" . Eur J Pharmacol . 761 : 345–352 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.06.019 . PMC 4532615. PMID 26092759 .  En ratones de tipo salvaje y Taar 1-/-, la anfetamina produjo un aumento robusto en la liberación estriatal de DA, norepinefrina (NE) y serotonina (5-HT), pero este efecto fue significativamente mayor en ratones Taar 1-/- que en ratones de tipo salvaje (Lindemann et al., 2008; Wolinsky et al., 2007). Estos hallazgos apoyan la noción de que TAAR 1 opera funcionalmente como un modulador negativo de la neurotransmisión monoaminérgica. [...] la anfetamina no tuvo efecto en la liberación de DA y NA en el NAc de ratones Taar 1 Tg, lo que explica parcialmente el hallazgo de que la anfetamina indujo una hiperactividad locomotora más débil en ratones Taar 1 Tg en comparación con sus contrapartes de tipo salvaje. [...] Hay evidencia de que TAAR 1 puede modular la función de DAT en experimentos de cultivo celular in vitro. Xie et al. informaron que la β-fenetilamina (β-PEA) inhibió la recaptación e indujo el eflujo de monoaminas en sinaptosomas talámicos de monos rhesus y ratones de tipo salvaje, pero no en sinaptosomas de ratones Taar 1-/-. Además, el efecto de la β-PEA sobre el eflujo fue bloqueado por inhibidores del transportador tanto en las células transfectadas como en los sinaptosomas de ratones de tipo salvaje (Xie y Miller, 2008). También encontraron que la metanfetamina inhibió la recaptación de DA, aumentó el eflujo de dopamina e indujo la internalización de DAT al actuar como un agonista de TAAR 1 (Xie y Miller, 2009). Sin embargo, estudios más recientes muestran resultados inconsistentes. Leo et al. encontraron que la eliminación de DA no se modificó en ratones Taar 1-/- en comparación con sus contrapartes de tipo salvaje (Leo et al., 2014), lo que sugiere que la función de DAT permaneció intacta. Además, no se observaron cambios significativos en la captación de dopamina en cortes de ratones Taar 1-/-, lo que sugiere que el efecto de la activación de TAAR 1 sobre la función relacionada con la DA es independiente de DAT (Leo et al., 2014). Estas aparentes discrepancias pueden atribuirse a los ensayos y tejidos utilizados en los estudios. Xie et al. utilizaron preparaciones de sinaptosomas celulares de ratón y mono con tejidos del putamen y el tálamo (Xie y Miller, 2008), mientras que Leo et al. utilizaron voltametría cíclica de barrido rápido para medir la captación de DA en cortes estriatales de ratón (Leo et al., 2014). [...] Los ratones Taar 1-/- mostraron un fenotipo conductual de hipersensibilidad a la anfetamina y la cocaína, como lo demuestra el aumento inducido por las drogas tanto en la actividad locomotora como en el comportamiento de exploración vertical en comparación con sus hermanos de camada de tipo silvestre (Lindemann et al., 2008; Wolinsky et al., 2007). Por el contrario, los ratones Taar Tg respondieron a la anfetamina de manera opuesta y mostraron una respuesta reducida y tardía a la anfetamina en comparación con los ratones de tipo silvestre, lo que indica que los ratones Taar Tg son hiposensibles a la anfetamina (Revel et al., 2012a). La metanfetamina también produjo un resultado conductual similar en los ratones Taar 1-/- (Achat-Mendes et al., 2012).
  45. ↑ Miner N (2019). El papel modulador de TAAR1 en la neurotoxicidad de las anfetaminas sustituidas (Tesis). unav. pp. 33– 34. doi : 10.6083/qf85nb81p . Un importante conjunto de investigaciones in vitro ha investigado la modulación de DAT por TAAR1, principalmente por el laboratorio de Miller. [...] La funcionalidad de DAT también está modulada por TAAR1, ya que la aplicación de DA inhibió la captación de [3H]DA e indujo la liberación de [3H]DA en células TAAR1/DAT en comparación con células que solo expresan DAT (Xie y Miller, 2007; Xie et al., 2008b). [...] Sin embargo, se ha argumentado que la realización de esta investigación in vitro disminuye su validez. La administración de β-PEA o del agonista TAAR1 RO5166017 disminuye la hiperlocomoción en ratones DAT-KO, lo que indica la activación de las funciones de TAAR1 independientemente de DAT (Sotnikova et al., 2004; Revel et al., 2011). Esta teoría se ve reforzada por experimentos de FSCV. La liberación y recaptación de DA evocadas, medidas por Tau y la vida media, son las mismas entre los genotipos. El desbordamiento de DA es mayor en el NAc de los ratones Taar1-KO que en los ratones -WT, lo que se atribuye a un aumento de los niveles basales de DA, pero la recaptación de DA sigue siendo la misma entre los genotipos (Leo et al., 2014). De manera similar, el agonista parcial de TAAR1 RO5203648 disminuye el desbordamiento de DA inducido por cocaína en el NAc sin alterar la recaptación de DA, lo que también indica un mecanismo independiente de DAT (Pei et al., 2014). Se necesitan más investigaciones para dilucidar mejor la interacción entre TAAR1 y DAT. 
  46. 1 2 Halff EF, Rutigliano G, Garcia-Hidalgo A, Howes OD (enero de 2023). "Agonismo del receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) como una nueva estrategia de tratamiento para la esquizofrenia y trastornos relacionados" . Trends Neurosci . 46 (1): 60– 74. doi : 10.1016/j.tins.2022.10.010 . PMID 36369028. Un estudio que utilizó el antagonista específico de TAAR1, EPPTB , mostró que el bloqueo presináptico de TAAR1 revirtió su capacidad para inhibir la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas del VTA, lo que normalmente produce al activar los canales de potasio rectificadores internos [45,48]. Un aumento en las tasas de disparo al bloquear TAAR1 con EPPTB sugiere que TAAR1 es constitutivamente activo o bajo activación tónica constante por agonistas endógenos. [...] También se ha sugerido una interacción presináptica entre TAAR1 y la función de DAT porque algunos grupos encontraron evidencia en cultivos celulares de que los agonistas de TAAR1 inhiben la función de DAT a través de TAAR1 y D2AR [49,50,65]. Otros encuentran, sin embargo, que los efectos de los agonistas y antagonistas de TAAR1 no se alteran en ratones knockout Dat−/−, y que la recaptación de dopamina no se ve afectada por la aplicación de (ant)agonistas de TAAR1 o en animales TAAR1-KO [46,47]. Una hipótesis que podría unificar los hallazgos aparentemente contradictorios es que los TA ejercen un efecto inhibitorio directamente sobre DAT; de hecho, la administración de PEA induce hiperlocomoción transitoria en ratones, similar al comportamiento observado en animales Dat−/− [30]. Trabajos más recientes sugieren que la activación de TAAR1 media la internalización de DAT a través de la regulación de la actividad de RhoA [53]. 
  47. ↑ Miner NB, Phillips TJ, Janowsky A (octubre de 2019). "El papel de los transportadores de aminas biogénicas en la regulación del receptor 1 asociado a aminas traza de la neurotoxicidad inducida por metanfetamina" . J Pharmacol Exp Ther . 371 (1): 36– 44. doi : 10.1124/jpet.119.258970 . PMC 6750185. PMID 31320495. Investigaciones previas sobre la modulación de la función de DAT por TAAR1 han producido resultados equívocos. In vitro, la MA inhibe la captación de [3H]DA y la liberación de [3H]DA aumenta en el tejido estriatal de ratones Taar1 WT en comparación con ratones KO (Xie y Miller, 2009). Se describieron hallazgos similares en células cotransfectadas con TAAR1 y DAT, en comparación con células transfectadas solo con DAT, en las que la inhibición de la recaptación y liberación de [3H]DA inducida por MA se incrementaron (Xie y Miller, 2007, 2009). Sin embargo, estos hallazgos indican que el deterioro de la función de DAT inducido por MA se incrementa cuando TAAR1 está activado, a diferencia del tratamiento in vivo con AMPH o MDMA, por el cual los niveles extracelulares de DA estriatal se incrementan cuando TAAR1 no está activado (Wolinsky et al., 2007; Lindemann et al., 2008; Di Cara et al., 2011). No pudimos replicar los resultados de Xie y Miller (2009) en condiciones in vitro similares (Fig. 3). No hubo diferencia en los valores de IC50 para la inhibición de la recaptación de [3H]DA por MA entre sinaptosomas de ratones Taar1 WT y KO. [...] nuestros resultados no respaldan una hipótesis anterior de que TAAR1 modula DAT (Xie y Miller, 2007, 2009; Xie et al., 2008b), ya que no hubo evidencia de una interacción en las condiciones descritas anteriormente. Informes recientes respaldan nuestros hallazgos de que DAT no es afectado por TAAR1. La coadministración de MA y el agonista parcial de TAAR1 RO523648 no alteró la captación y liberación de [3H]DA en sinaptosomas estriatales en ratas (Cotter et al., 2015). La voltametría cíclica de barrido rápido no mostró diferencia en la eliminación de DA, mediada por DAT, en tejido estriatal de ratones Taar1 WT en comparación con ratones KO (Leo et al., 2014). [...] Dada la falta de interacción, DAT es un mediador improbable de la regulación de TAAR1 de la neurotoxicidad inducida por MA. [...] la activación de TAAR1 no moduló el deterioro in vitro de MA de la función de DAT o la expresión de DAT. Dado que la activación de TAAR1 no alteró la función ni la expresión de DAT en sinaptosomas completos ni de VMAT2 ubicado en vesículas asociadas a la membrana, estos resultados indican que TAAR1 no interactúa con estos transportadores en la membrana plasmática, pero sí afecta la función intracelular de VMAT2.  
  48. ↑ Leo D, Mus L, Espinoza S, Hoener MC, Sotnikova TD, Gainetdinov RR (junio de 2014). "Modulación mediada por Taar1 de la neurotransmisión dopaminérgica presináptica: papel de los autorreceptores de dopamina D2". Neuropharmacology . 81 : 283–291 . doi : 10.1016 /j.neuropharm.2014.02.007 . PMID 24565640. Es importante destacar que hemos documentado que ni Tau ni la vida media de la DA liberada se modifican en cortes de animales TAAR1-KO, lo que indica que los ratones TAAR1-KO exhiben una capacidad de recaptación de DA inalterada y, por lo tanto, una funcionalidad normal del transportador de dopamina (DAT). Se cree que Tau y la vida media de la DA liberada son medidas fiables para detectar cambios en la recaptación de DA porque están fuertemente correlacionadas con los cambios en la Km de la recaptación de DA mediada por DAT (Yorgason et al., 2011). Por lo tanto, estos estudios neuroquímicos in vivo, así como las demostraciones previas de la actividad funcional de los ligandos TAAR1 en ratones que carecen de DAT (Sotnikova et al., 2004; Revel et al., 2012a), ofrecen poco apoyo al papel postulado de TAAR1 en la modulación de la actividad de DAT, que se basa principalmente en experimentos de cultivo celular in vitro (Miller et al., 2005; Xie et al., 2008; Miller, 2011). [...] Cabe destacar que ni [el agonista de TAAR1 (RO5166017) ni el antagonista de TAAR1 (EPPTB)] modificaron la cinética de la recaptación de DA, como lo demuestran las estimaciones de la vida media de Tau y DA, lo que indica que la función mediada por DAT no se ve alterada por la acción de los fármacos sobre TAAR1. 
  49. 1 2 Di Cara B, Maggio R, Aloisi G, Rivet JM, Lundius EG, Yoshitake T, et al. (noviembre de 2011). "La eliminación genética de los receptores de amina traza 1 revela su función en la autoinhibición de las acciones del éxtasis (MDMA)" . J Neurosci . 31 (47): 16928– 16940. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2502-11.2011 . PMC 6623861. PMID 22114263 .   
  50. 1 2 3 Lewin AH, Miller GM, Gilmour B (diciembre de 2011). "El receptor 1 asociado a aminas traza es un sitio de unión estereoselectivo para compuestos de la clase de las anfetaminas" . Bioorganic & Medicinal Chemistry . 19 (23): 7044– 7048. doi : 10.1016/j.bmc.2011.10.007 . PMC 3236098. PMID 22037049. Si bien nuestros datos sugieren un papel para TAAR1 en la inducción de efectos estimulantes similares a las anfetaminas, debe tenerse en cuenta que los efectos observados in vivo probablemente resulten de la interacción tanto con TAAR1 como con los transportadores de monoaminas. Así, se ha demostrado que el agonista selectivo de TAAR1, RO5166017, previno completamente la hiperactividad relacionada con la hiperdopaminergia persistente inducida por psicoestimulantes en ratones.42 Se encontró que este efecto era independiente de DAT, ya que se observó supresión de la hiperactividad en ratones DAT-KO.42 La información recopilada nos lleva a concluir que TAAR1 es un sitio de unión estereoselectivo para la anfetamina y que la activación de TAAR1 por la anfetamina y sus congéneres puede contribuir a las propiedades estimulantes de esta clase de compuestos. [...] se ha demostrado que los efectos de β-PEA y metanfetamina en células que expresan TAAR-DAT superan significativamente los observados en células que expresan solo DAT. Congruente con esta conclusión es la mayor potencia de (S)-[anfetamina] en sinaptosomas de rata en relación con células DAT humanas clonadas (EC50 60 nM frente a 240 nM).  
  51. 1 2 3 Jîtcă G, Ősz BE, Tero-Vescan A, Vari CE (marzo de 2021). "Fármacos psicoactivos: de la estructura química al estrés oxidativo relacionado con la neurotransmisión dopaminérgica. Una revisión" . Antioxidantes . 10 ( 3): 381. doi : 10.3390/antiox10030381 . PMC 8000782. PMID 33806320. Las proporciones DAT vs SERT de las catinonas sintéticas se presentan en la Tabla 1. [...] Tabla 1. Inhibición in vitro del transportador de recaptación de dopamina y serotonina (valores de IC50) y datos de liberación (valores de EC50). [...] Las proporciones DAT vs SERT de los derivados de la anfetamina y la cocaína se presentan en la Tabla 2. [...] Tabla 2. Inhibición in vitro de la recaptación de dopamina y serotonina (valores de IC50) y datos de liberación (valores de EC50). [...] * Estudios in vitro para la inhibición de la recaptación y liberación de neurotransmisores utilizando la línea celular HEK293 (célula de riñón embrionario humano 293) que expresa DAT y SERT (los valores de IC50 y EC50 se expresan en μM). [(Nota: las células HEK293 carecen de expresión de TAAR1: "Las células HEK-293 no expresan TAAR1 (Reese et al., 2007; Xie y Miller, 2007)" (Small et al., 2023 [doi:10.1124/jpet.122.001573]).)]  
  52. 1 2 3 Gainetdinov RR, Hoener MC, Berry MD (julio de 2018). "Aminas traza y sus receptores" . Pharmacol Rev. 70 ( 3): 549– 620. doi : 10.1124/pr.117.015305 . PMID 29941461 . 
  53. 1 2 3 Simmler LD, Buchy D, Chaboz S, Hoener MC, Liechti ME (abril de 2016). "Caracterización in vitro de sustancias psicoactivas en el receptor 1 asociado a aminas traza de rata, ratón y humano" (PDF) . J Pharmacol Exp Ther . 357 (1): 134–144 . doi : 10.1124/jpet.115.229765 . PMID 26791601. Archivado del original (PDF) el 9 de mayo de 2025. 
  54. ↑ Grandy DK (diciembre de 2007). " Receptor 1 asociado a aminas traza: ¿arquetipo o iconoclasta de la familia?" . Pharmacol Ther . 116 (3): 355–390 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.06.007 . PMC 2767338. PMID 17888514. [AMPH y METH] promueven la liberación de DA desde vesículas de almacenamiento sinápticas al citoplasma (Partilla et al., 2006) y luego al espacio extracelular a través de DAT con una EC50 de 25 nM y una captación de Ki en sinaptosomas de rata de 34 nM (Rothman et al., 2001). Estas son concentraciones de fármacos aproximadamente 20-30 veces menores que los valores de EC50 Reese et al. (2007) calculado para provocar una respuesta funcional in vitro de rTAAR1 (0,8 μM). Sin embargo, los usuarios experimentados de METH suelen consumir cantidades de gramos de droga al día (Kramer et al., 1967) y alcanzar concentraciones sanguíneas máximas de 100 μM (Derlet et al., 1989; Baselt, 2002; Peters et al., 2003). [...] La concentración libre extracelular de METH que rodea las sinapsis dopaminérgicas humanas relevantes en el cerebro es presumiblemente el parámetro farmacodinámico relevante, al menos en parte, que subyace a los efectos deseables de la droga. Aunque este valor no se conoce con certeza para los humanos, los niveles séricos de METH suelen representar una décima parte de lo que se encuentra en el cerebro de la rata (Riviere et al., 2000). En consecuencia, cuando se consideran junto con la evidencia forense humana los resultados in vitro de Reese et al. (2007) son consistentes con la interpretación de que in vivo el TAAR1 humano probablemente sea un mediador de al menos algunos de los efectos de la metanfetamina.  
  55. ↑ Reese EA, Bunzow JR, Arttamangkul S, Sonders MS, Grandy DK (abril de 2007). "El receptor 1 asociado a aminas traza muestra estereoselectividad dependiente de la especie para isómeros de metanfetamina, anfetamina y para-hidroxianfetamina". J Pharmacol Exp Ther . 321 (1): 178– 186. doi : 10.1124/jpet.106.115402 . PMID 17218486 . La EC50 de (+)-AMPH para liberar DA a través de DAT es de 25 nM, con valores de captación de Ki en sinaptosomas de rata para este neurotransmisor de 34 nM en el DAT, concentraciones aproximadamente 20 a 30 veces menores que los valores de EC50 que calculamos para provocar una respuesta funcional in vitro de rTAAR1 (0,8 μM). Los consumidores crónicos de METH pueden consumir cantidades de gramos de droga por día (Kramer et al., 1967). [...] las concentraciones plasmáticas de ambas drogas pueden alcanzar el rango de micromolar alto (Drummer y Odell, 2001; Baselt, 2002; Peters et al., 2003). Aunque no se conoce con certeza la concentración extracelular libre de METH alrededor de las sinapsis dopaminérgicas humanas relevantes que presumiblemente participan en la producción de efectos deseables en el SNC, en ratas los niveles séricos de METH son típicamente 1/10 de lo que se encuentra en el cerebro (Riviere et al., 2000). La evidencia forense indica que los usuarios experimentados de METH pueden alcanzar concentraciones sanguíneas máximas de 100 μM (Baselt, 2002; Peters et al., 2003). Ambos isómeros de METH fueron agonistas completos de h-rChTAAR1 en un rango de valores de EC50 de 3,5 a ~15 μM, concentraciones que a menudo se superan en la sangre de adictos a METH (Derlet et al., 1989). Si los TAAR1, ya sean expresados ​​en el SNC o en la periferia, se exponen a tales concentraciones, es posible que puedan activarse funcionalmente. [...] Dado que los valores de EC50 para la activación de h-rChTAAR1 por METH y AMPH in vitro están muy por debajo de las concentraciones que se encuentran frecuentemente en adictos, sugerimos que TAAR1 podría ser un mediador potencial de algunos de los efectos de AMPH y METH en humanos, incluyendo hipertermia y accidente cerebrovascular. 
  56. 1 2 Espinoza S, Gainetdinov RR (2014). "Funciones neuronales y farmacología emergente de TAAR1". Gaste and Smell . Topics in Medicinal Chemistry. Vol. 23. Cham: Springer International Publishing. pp. 175–194 . doi : 10.1007/7355_2014_78 . ISBN   978-3-319-48925-4Curiosamente , las concentraciones de anfetamina necesarias para activar TAAR1 coinciden con las encontradas en consumidores de drogas [3, 51, 52]. Por lo tanto, es probable que algunos de los efectos producidos por las anfetaminas estén mediados por TAAR1. De hecho, en un estudio con ratones, se observó que los efectos de la MDMA estaban mediados en parte por TAAR1, en el sentido de que la MDMA autoinhibe sus acciones neuroquímicas y funcionales [46]. Basándose en este y otros estudios (véase otra sección), se ha sugerido que TAAR1 podría desempeñar un papel en los mecanismos de recompensa y que la actividad de la anfetamina sobre TAAR1 contrarresta sus conocidos efectos conductuales y neuroquímicos mediados por la neurotransmisión dopaminérgica.
  57. ↑ Grandy DK, Miller GM, Li JX (febrero de 2016) ."TAARgeting Addiction"--El Álamo da testimonio de otra revolución: una visión general del simposio plenario de la Conferencia de Comportamiento, Biología y Química de 2015" . Drug Alcohol Depend . 159 : 9–16 . doi : 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540. PMID 26644139. Que la señalización de TAAR1 esté acoplada a la inhibición del disparo de las neuronas DA del VTA fue un hallazgo sorprendente. [...] datos anteriores sugerían que la activación de TAAR1 conduce a la inhibición de la recaptación de DA por DAT, la promoción del eflujo de DA por DAT y la internalización de DAT, lo que presumiblemente aumentaría los niveles extracelulares de DA, mientras que la inhibición de la tasa de disparo neuronal de DA probablemente disminuiría los niveles extracelulares de DA, [...] esta discrepancia en las expectativas atrajo inmediatamente la atención de aquellos que intentaban determinar si TAAR1 es un METH/AMPH y DA receptor in vivo como lo es in vitro (Bunzow et al., 2001; Wainscott et al., 2007; Xie y Miller, 2009; Panas et al., 2012).  
  58. 1 2 3 Dunlap LE, Andrews AM, Olson DE (octubre de 2018). "Clásicos oscuros en neurociencia química: 3,4-metilendioximetanfetamina" ( PDF) . ACS Chem Neurosci . 9 (10): 2408–2427 . doi : 10.1021/acschemneuro.8b00155 . PMC 6197894. PMID 30001118. [...] no está claro si TAAR1 desempeña algún papel en los efectos de la MDMA en humanos, ya que la MDMA no activa la TAAR1 humana en ensayos celulares como lo hace con la TAAR1 de ratón y rata.84  
  59. ↑ Liu J , Wu R, Li JX (marzo de 2020). " TAAR1 y adicción a los psicoestimulantes" . Neurobiología celular y molecular . 40 (2): 229– 238. doi : 10.1007/s10571-020-00792-8 . PMC 7845786. PMID 31974906. Además de los ratones TAAR1-KO, también se generaron animales que sobreexpresan taar1 en el cerebro, denominados ratones taar1 Tg (Revel et al. 2012a). Antes de analizar el comportamiento de esta línea de ratones taar1 Tg, cabe destacar que taar1 se expresaba en todos los tipos de neuronas del cerebro de esta cepa de ratones, lo que contrasta con el patrón de expresión específico de los animales de tipo salvaje (Revel et al. 2012a). Los resultados electrofisiológicos mostraron que las entradas excitatorias e inhibitorias al área tegmental ventral (VTA) se alteraron en los ratones transgénicos taar1 (Revel et al., 2012a). Curiosamente, aunque los niveles basales de dopamina y norepinefrina en el núcleo accumbens (NAc) estaban elevados, la anfetamina no alteró los niveles de dopamina en los ratones transgénicos taar1 (Revel et al., 2012a). De manera consistente, las pruebas de comportamiento mostraron que la anfetamina provocó hiperactividad en los ratones de tipo silvestre (WT), pero no en los ratones transgénicos taar1 (Revel et al., 2012a).  
  60. 1 2 3 4 5 6 Small C, Cheng MH, Belay SS, Bulloch SL, Zimmerman B, Sorkin A, et al. (agosto de 2023). "El estimulante alquilamínico 1,3-dimetilamilamina exhibe una regulación similar a la del sustrato de la función y localización del transportador de dopamina" . J Pharmacol Exp Ther . 386 (2): 266– 273. doi : 10.1124/jpet.122.001573 . PMC 10353075. PMID 37348963. [...] un objetivo intracelular propuesto para la anfetamina es el [TAAR1], un [GPCR] que se expresa en las membranas intracelulares de las neuronas DA (Miller, 2011). Se ha propuesto que los estimulantes de fenetilamina activan TAAR1, lo que conduce a una mayor generación de cAMP y activación de RhoA, con la consiguiente mejora del transporte inverso y la endocitosis de DAT (Xie y Miller, 2007, 2008, 2009; Underhill et al., 2021). Se descubrió que la endocitosis de DAT inducida por metanfetamina dependía de la expresión de TAAR1 y de la actividad de PKA, como lo sugiere el uso del inhibidor de la quinasa H89 (Xie y Miller, 2009). Sin embargo, la evidencia que indica que la endocitosis inducida por anfetamina es independiente de TAAR1 incluye: 1) las células HEK-293 no expresan TAAR1 (Reese et al., 2007; Xie y Miller, 2007) pero sí exhiben endocitosis de DAT inducida por anfetamina [estudios presentes y (Saunders et al., 2014; Cheng et al., 2015; Wheeler et al., 2015)]; 2) la activación de cAMP y PKA, que son estimuladas por TAAR1, antagonizó la endocitosis de DAT inducida por anfetamina en células heterólogas y neuronas DA [estudios presentes y (Wheeler et al., 2015)]; y 3) en líneas celulares y sinaptosomas estriatales de roedores, la activación de PKA aumentó la Vmax de DAT, consistente con el aumento de la expresión en la membrana plasmática (Pristupa et al., 1998; Page et al., 2004; Batchelor y Schenk, 2018). Además, DMAA indujo la endocitosis de DAT (Figs. 3 y 4) a pesar de no exhibir actividad en TAAR1 humano en estudios de unión al receptor (Rickli et al., 2019). Por lo tanto, aunque algunas evidencias respaldan un papel de TAAR1 en la modulación de la endocitosis de DAT inducida por anfetamina, los estudios presentes sugieren que DMAA y anfetamina promueven la endocitosis de DAT a través de un mecanismo independiente de TAAR1.   
  61. ↑ Xu Z, Li Q (marzo de 2020). " Agonistas de TAAR" . Cell Mol Neurobiol . 40 (2): 257– 272. doi : 10.1007/s10571-019-00774-5 . PMC 11449014. PMID 31848873. La anfetamina podría actuar sobre TAAR1 para activar la vía Gαs y fosforilar el transportador de monoaminas , como el transportador de dopamina (DAT), lo que lleva a su internalización y cese del transporte (Bunzow et al. 2001; Miller 2011). Desde el punto de vista conductual, la eliminación del gen TAAR1 en ratones produce una hipersensibilidad locomotora inducida por anfetaminas, aunque la conexión con la regulación del sistema de monoaminas no está determinada y requiere más investigación (Achat-Mendes et al. 2012; Lindemann et al. 2008).  
  62. ↑ Reese EA (2008). Receptor 1 asociado a aminas traza: un nuevo objetivo de la metanfetamina (Tesis). doi : 10.6083/M4ZK5DNR . En un estudio reciente se informó que la función locomotora inducida por AMPH en ratones knockout TAAR1 aumentó en comparación con la respuesta de ratones de tipo salvaje (Lindemann et al., 2007). Además, informaron un aumento de 2½ veces en la liberación de dopamina, noradrenalina y serotonina, en respuesta a AMPH, en ratones knockout TAAR1 en comparación con ratones de tipo salvaje. Estos resultados son similares al aumento en la liberación de DA y NE informado en un estudio de otro ratón KO TAAR1 (Wolinsky et al., 2007). Estos hallazgos de mayor liberación de DA y mayores efectos locomotores en el KO TAAR1 se concilian con el modelo propuesto de la siguiente manera. El aumento de la liberación de DA del KO TAAR1 puede deberse a una internalización reducida de DAT. Con una mayor cantidad de DAT (o NET o SERT) en la superficie celular, se puede producir un intercambio inverso de más neurotransmisores tras la aplicación de AMPH. El aumento en la liberación de DA también explicaría la mayor actividad locomotora de los ratones KO en comparación con los WT. Las células TAAR1 WT experimentarían la internalización de DAT, tal como se describe en el modelo. Con menos transportadores de superficie, se produciría un menor intercambio inverso de DA, lo que resultaría en una menor liberación de DA en comparación con los niveles observados en los ratones KO.
  63. ↑ Wu R, Li JX (diciembre de 2021). "Potencial de los ligandos para el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) en el manejo de los trastornos por consumo de sustancias" . CNS Drugs . 35 ( 12): 1239– 1248. doi : 10.1007/s40263-021-00871-4 . PMC 8787759. PMID 34766253. Además, mientras que la eliminación de TAAR1 condujo a un aumento de la frecuencia de disparo espontáneo de las neuronas serotoninérgicas en cortes cerebrales [36], los agonistas completos de TAAR1 inhibieron significativamente la frecuencia de disparo en las neuronas serotoninérgicas del DRN [28, 38]. [...] Los registros electrofisiológicos in vitro mostraron un aumento notable en la tasa de disparo espontáneo de las neuronas dopaminérgicas en el VTA de ratones TAAR1-KO [36]. Si bien el agonista endógeno de TAAR1, TYR, disminuyó la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas en cortes de ratones WT, no tuvo efecto en cortes de ratones TAAR1-KO [36]. [...] De manera similar a TYR, [el agonista completo de TAAR1] RO5166017 redujo la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas del VTA y las neuronas serotoninérgicas del DRN en cortes cerebrales de ratones WT, pero no de ratones TAAR1-KO, a través de la activación de la corriente de salida mediada por K+, que puede ser bloqueada por el antagonista de TAAR1, EPPTB [38]. [...] [El agonista completo de TAAR1] RO5256390 disminuyó la frecuencia de disparo de las neuronas dopaminérgicas del VTA y las neuronas serotoninérgicas del DRN en cortes cerebrales de ratones WT, pero no de ratones TAAR1-KO, [...]  
  64. ↑ Simmler LD, Buser TA, Donzelli M, Schramm Y, Dieu LH, Huwyler J, et al. (enero de 2013). " Caracterización farmacológica de catinonas de diseño in vitro" . Br J Pharmacol . 168 (2): 458– 470. doi : 10.1111/j.1476-5381.2012.02145.x . PMC 3572571. PMID 22897747. Las catinonas β-ceto-análogas también exhibieron una afinidad aproximadamente 10 veces menor por el receptor TA1 en comparación con sus respectivas anfetaminas no β-ceto. [...] La activación de los receptores TA1 modula negativamente la neurotransmisión dopaminérgica. Es importante destacar que la metanfetamina disminuyó la expresión superficial de DAT a través de un mecanismo mediado por el receptor TA1 y, por lo tanto, redujo la presencia de su propio objetivo farmacológico (Xie y Miller, 2009). Se ha demostrado que la MDMA y la anfetamina producen una mayor liberación de DA y 5-HT y una mayor actividad locomotora en ratones knockout del receptor TA1 en comparación con ratones de tipo silvestre (Lindemann et al., 2008; Di Cara et al., 2011). Debido a que la metanfetamina y la MDMA autoinhiben sus efectos neuroquímicos y funcionales a través de los receptores TA1, la baja afinidad por estos receptores puede resultar en efectos más fuertes sobre los sistemas monoaminérgicos por parte de las catinonas en comparación con las anfetaminas clásicas.   
  65. 1 2 3 Daberkow DP, Brown HD, Bunner KD, Kraniotis SA, Doellman MA, Ragozzino ME, et al. (enero de 2013). " La anfetamina aumenta paradójicamente la liberación exocitótica de dopamina y las señales fásicas de dopamina" . J Neurosci . 33 (2): 452– 463. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2136-12.2013 . PMC 3711765. PMID 23303926. Las drogas de abuso secuestran los circuitos de recompensa del cerebro durante el proceso de adicción al aumentar los eventos de liberación fásica de dopamina dependientes del potencial de acción asociados con el aprendizaje y el comportamiento dirigido a objetivos. Una excepción destacada a esta noción parece ser la anfetamina (AMPH) y sus análogos, que se propone que alteran los patrones normales de neurotransmisión dopaminérgica al agotar las reservas vesiculares y promover la liberación no exocitótica de dopamina mediante transporte inverso. Sin embargo, este mecanismo de acción de la AMPH es incompatible con sus efectos terapéuticos y propiedades adictivas, que se cree que dependen de la señalización fásica de la dopamina. [...] Estos hallazgos identifican la regulación positiva de la liberación exocitótica de dopamina como una acción clave de la AMPH en animales conscientes y respaldan un mecanismo unificado de las drogas de abuso para activar la señalización fásica de la dopamina. [...] Nuestros resultados también plantean la posibilidad de que una señalización fásica de la dopamina potenciada pueda ser la base de importantes efectos clínicos de la AMPH. La modesta activación de los transitorios de dopamina a la dosis relativamente baja de 1 mg/kg utilizada aquí puede ser una acción importante de los medicamentos que combinan sales de anfetamina (por ejemplo, Adderall) utilizados clínicamente (Joyce et al., 2007). De hecho, las dosis bajas de AMPH preservan y mejoran el aprendizaje y el rendimiento conductual (Mayorga et al., 2000; Wyvell y Berridge, 2000; Taylor y Jentsch, 2001; Zhang et al., 2003; Knutson et al., 2004). Por el contrario, las dosis altas de AMPH pueden producir un perfil conductual similar a los síntomas positivos asociados con la esquizofrenia (Featherstone et al., 2007; Lisman et al., 2008). [...] Por lo tanto, la interrupción de la estrecha coincidencia temporal entre los transitorios de dopamina y las señales externas importantes debido a la señalización fásica hiperactiva de dopamina puede contribuir a la psicosis inducida por AMPH (Featherstone et al., 2007).   
  66. 1 2 3 Covey DP, Juliano SA, Garris PA (2013). "La anfetamina provoca acciones opuestas en los grupos fácilmente liberables y de reserva de dopamina" . PLOS ONE . 8 (5) e60763. Bibcode : 2013PLoSO...860763C . doi : 10.1371/journal.pone.0060763 . PMC 3643976. PMID 23671560. Si bien hay poco debate sobre que los efectos conductuales de este importante psicoestimulante están asociados con un estado de hiperdopamina [3–6], los mecanismos subyacentes por los cuales se manifiesta esta condición han sido objeto de un estudio intenso. Han surgido dos puntos de vista que, aparentemente, parecen ser mutuamente excluyentes. Por un lado, la AMPH potencia la señalización tónica de dopamina al invertir la dirección del transportador de dopamina (DAT), lo que conduce a un tipo de liberación o eflujo no exocitótico e independiente del potencial de acción , impulsado por el agotamiento vesicular y la redistribución de dopamina al citosol [7,8]. Por otro lado, la AMPH potencia la señalización fásica de dopamina al promover la descarga en ráfagas de las neuronas dopaminérgicas [9,10], inhibir la recaptación de dopamina [11,12] y aumentar la liberación vesicular de dopamina [13,14]. El modo en que la AMPH activa simultáneamente la señalización tónica y fásica de dopamina, los dos modos fundamentales de comunicación utilizados por las neuronas dopaminérgicas [15], y a la vez provoca acciones opuestas en los depósitos vesiculares de dopamina, es desconcertante y aún no se ha resuelto.  
  67. ↑ Sambo DO, Lebowitz JJ, Khoshbouei H (junio de 2018). "El receptor sigma-1 como regulador de la neurotransmisión dopaminérgica: un objetivo terapéutico potencial para la adicción a la metanfetamina" . Pharmacol Ther . 186 : 152–167 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2018.01.009 . PMC 5962385. PMID 29360540 .  
  68. ↑ Sambo DO, Lin M, Owens A, Lebowitz JJ, Richardson B, Jagnarine DA, et al. (diciembre de 2017). " El receptor sigma-1 modula la desregulación de la neurotransmisión dopaminérgica inducida por metanfetamina" . Nat Commun . 8 (1) 2228. Bibcode : 2017NatCo...8.2228S . doi : 10.1038/s41467-017-02087-x . PMC 5738444. PMID 29263318. Descubrimos que la activación del σ1R previene los aumentos en la actividad de disparo de las neuronas dopaminérgicas inducidos por metanfetamina y mediados por DAT. Las mediciones amperométricas in vitro e in vivo revelaron que la activación del receptor σ1 disminuye la liberación de dopamina estimulada por metanfetamina sin afectar la neurotransmisión dopaminérgica basal. En consonancia con estos hallazgos, la activación del receptor σ1 disminuye la locomoción inducida por metanfetamina, el comportamiento motivado y la potenciación de la función de recompensa cerebral. Cabe destacar que revelamos que el receptor σ1 interactúa con el transportador de dopamina (DAT) en la membrana plasmática o cerca de ella, y disminuye la señalización de Ca2+ inducida por metanfetamina, lo que proporciona posibles mecanismos.   
  69. 1 2 Lam V (2017). "Identificación y caracterización in vivo de un potencial antagonista de TAAR1" . TSpace . Recuperado el 13 de febrero de 2025. Si bien no se han realizado estudios in vivo con ligandos selectivos del receptor sigma 2 que midan la actividad locomotora mediada por anfetamina, se encontró que los agonistas del receptor sigma 2 potencian el eflujo de dopamina mediado por anfetamina en células PC12 in vitro (Izenwasser et al., 1998; Weatherspoon y Werling, 1999). Estos resultados in vitro indican que los agonistas del receptor sigma 2 potenciarían la actividad locomotora mediada por anfetamina y, potencialmente, por cocaína in vivo. Debido a la falta de ligandos selectivos del receptor sigma 2, no se conoce el mecanismo preciso de la mejora de la liberación de dopamina por el receptor sigma 2. Sin embargo, se ha postulado que la activación de sigma 2 conduce a un aumento del calcio intracelular, ya sea a través de una interacción con los canales de calcio de tipo L unidos a la membrana plasmática o mediante los canales de calcio regulados por el ligando IP3 unidos al RE (Zhang y Cuevas, 2002; Cassano et al., 2006, 2009). Se hipotetiza que este aumento del calcio intracelular promueve la activación de la PKC y, por lo tanto, la fosforilación del DAT, lo que conduce a un aumento de la dopamina extracelular (Derbez et al., 2002).
  70. ↑ Higgins GA, Fletcher PJ (julio de 2015). "Potencial terapéutico de los agonistas del receptor 5-HT2C para los trastornos adictivos". ACS Chem Neurosci . 6 (7): 1071– 1088. doi : 10.1021/acschemneuro.5b00025 . PMID 25870913. El muestreo de fluidos extracelulares mediante microdiálisis in vivo proporciona una forma directa de estudiar los efectos de los fármacos sobre el eflujo sináptico de un neurotransmisor. Las comparaciones de dexfenfluramina y fluoxetina utilizando esta técnica han revelado una diferencia significativa entre los efectos de la inhibición de la recaptación y la liberación en los niveles extracelulares de 5-HT.34−36 Por ejemplo, Tao et al.35 compararon los efectos de la fluoxetina y la dexfenfluramina en la 5-HT extracelular en el hipotálamo, con esta última aumentando la 5-HT basal 6−16 veces, en comparación con 3 veces después de la fluoxetina (Figura 1A). Estas diferencias en magnitud reflejan diferencias en la forma en que la fluoxetina y la dexfenfluramina elevan la 5-HT. La capacidad de los ISRS para aumentar la 5-HT extracelular depende de la actividad neuronal (es decir, depende del impulso) y está sujeta a la inhibición por retroalimentación del autorreceptor. En contraste, la (dex)fenfluramina aumenta la 5-HT extracelular al alterar el almacenamiento vesicular y promover la liberación no exocitótica, la cual es independiente de ambos factores reguladores.36 [...] Figura 1. Comparación entre un liberador de 5-HT (dexfenfluramina) y un ISRS (fluoxetina) sobre (A) la liberación extracelular de 5-HT muestreada del hipotálamo de rata, [...] 
  71. 1 2 3 4 Rothman RB, Baumann MH (diciembre de 2005). "Detección dirigida de transportadores de aminas biogénicas: posibles aplicaciones para productos naturales". Life Sci . 78 (5): 512– 518. doi : 10.1016/j.lfs.2005.09.001 . PMID 16202429 . 
  72. 1 2 3 Rothman RB, Baumann MH (julio de 2002). "Acciones terapéuticas y adversas de los sustratos del transportador de serotonina". Farmacología y terapéutica . 95 (1): 73– 88. doi : 10.1016/s0163-7258(02)00234-6 . PMID 12163129 . 
  73. 1 2 Rothman RB, Baumann MH (abril de 2002). "Agentes liberadores de serotonina. Efectos neuroquímicos, terapéuticos y adversos". Farmacología , bioquímica y comportamiento . 71 (4): 825– 836. doi : 10.1016/s0091-3057(01)00669-4 . PMID 11888573. S2CID 24296122 .  
  74. ↑ Cheetham SC, Kulkarni RS, Rowley HL, Heal DJ (2007). El modelo de rata SH de TDAH tiene respuestas catecolaminérgicas profundamente diferentes a los enantiómeros de la anfetamina en comparación con las ratas Sprague-Dawley . Neuroscience 2007, San Diego, CA, 3-7 de noviembre de 2007. Society for Neuroscience. Tanto la d- como la l-[anfetamina (AMP)] provocaron aumentos rápidos en las concentraciones extraneuronales de [noradrenalina (NA)] y [dopamina (DA)] que alcanzaron un máximo 30 o 60 min después de la administración. Sin embargo, las [ratas espontáneamente hipertensas (SHR)] fueron mucho más sensibles a los enantiómeros de la AMP que las [Sprague-Dawley (SD)]. Así, 3 mg/kg de d-AMP produjeron un aumento máximo en [corteza prefrontal (PFC)] NA de 649 ± 87% (p<0,001) en SHR en comparación con 198 ± 39% (p<0,05) en SD; las cifras correspondientes para [estriatal (STR)] DA fueron 4898 ± 1912% (p<0,001) frente a 1606 ± 391% (p<0,001). A 9 mg/kg, l-AMP aumentó al máximo el eflujo de NA en 1069 ± 105% (p<0,001) en SHR en comparación con 157 ± 24% (p<0,01) en SD; Las cifras de DA fueron 3294 ± 691% (p<0,001) frente a 459 ± 107% (p<0,001).{{cite conference}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  75. ↑ Simmler LD, Wandeler R, Liechti ME (junio de 2013). "Bupropión, metilfenidato y 3,4-metilendioxipirovalerona antagonizan el eflujo de dopamina inducido por metanfetamina según sus potencias como inhibidores de la recaptación de dopamina: implicaciones para el tratamiento de la dependencia de metanfetamina" . BMC Res Notes . 6 220. doi : 10.1186/1756-0500-6-220 . PMC 3679734. PMID 23734766 .  
  76. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Rothman RB, Partilla JS, Baumann MH, Lightfoot-Siordia C, Blough BE (abril de 2012). "Estudios de los transportadores de aminas biogénicas. 14. Identificación de sustratos "parciales" de baja eficacia para los transportadores de aminas biogénicas" . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 341 (1): 251– 262. doi : 10.1124/jpet.111.188946 . PMC 3364510. PMID 22271821 .  
  77. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Blough BE, Landavazo A, Decker AM, Partilla JS, Baumann MH, Rothman RB (octubre de 2014). "Interacción de triptaminas psicoactivas con transportadores de aminas biogénicas y subtipos de receptores de serotonina" . Psicofarmacología . 231 ( 21 ): 4135– 4144. doi : 10.1007/s00213-014-3557-7 . PMC 4194234. PMID 24800892 .  
  78. 1 2 3 4 "Métodos para tratar los trastornos del estado de ánimo" . Patentes de Google . 2022. Consultado el 14 de noviembre de 2024 .
  79. 1 2 Schmitt KC, Reith ME (2011). "El estimulante atípico y nootrópico modafinilo interactúa con el transportador de dopamina de una manera diferente a como lo hacen los inhibidores clásicos similares a la cocaína" . PLOS ONE . 6 (10) e25790. Bibcode : 2011PLoSO...625790S . doi : 10.1371/journal.pone.0025790 . PMC 3197159. PMID 22043293 .  
  80. ↑ Heal DJ, Smith SL, Findling RL (2012). "TDAH: terapias actuales y futuras". Neurociencia conductual del trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento . Temas actuales en neurociencias conductuales. Vol. 9. págs. 361–390 . doi : 10.1007/7854_2011_125 . ISBN   978-3-642-24611-1PMID 21487953​​ 
  81. ↑ Heal DJ, Smith SL (junio de 2022). "Perspectivas de nuevos fármacos para tratar el trastorno por atracones: Perspectivas desde la psicopatología y la neurofarmacología" . J Psychopharmacol . 36 (6): 680–703 . doi : 10.1177/02698811211032475 . PMC 9150143. PMID 34318734 .  
  82. ↑ Nomikos GG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC (1990). "Caracterización in vivo de inhibidores de la recaptación de dopamina aplicados localmente mediante microdiálisis estriatal". Synapse . 6 (1): 106–12 . doi : 10.1002/syn.890060113 . PMID 1697988 . 
  83. ↑ Tanda G, Hersey M, Hempel B, Xi ZX, Newman AH (febrero de 2021). "Modafinilo y sus análogos estructurales como inhibidores atípicos de la recaptación de dopamina y medicamentos potenciales para el trastorno por consumo de psicoestimulantes" . Current Opinion in Pharmacology . 56 : 13–21 . doi : 10.1016/j.coph.2020.07.007 . PMC 8247144. PMID 32927246 .  
  84. 1 2 3 4 Knoll J, Miklya I, Knoll B, Markó R, Rácz D (1996). "La feniletilamina y la tiramina son aminas simpaticomiméticas de acción mixta en el cerebro". Life Sciences . 58 (23): 2101– 2114. doi : 10.1016/0024-3205(96)00204-4 . PMID 8649195 . 
  85. ↑ Harsing LG, Knoll J, Miklya I (agosto de 2022). "Regulación potenciadora de la transmisión neuroquímica dopaminérgica en el estriado" . International Journal of Molecular Sciences . 23 (15): 8543. doi : 10.3390/ijms23158543 . PMC 9369307. PMID 35955676 .  
  86. ↑ Harsing LG, Timar J, Miklya I (agosto de 2023). "Sorprendentes diferencias neuroquímicas y conductuales en el modo de acción de la selegilina y la rasagilina" . International Journal of Molecular Sciences . 24 (17) 13334. doi : 10.3390/ijms241713334 . PMC 10487936. PMID 37686140 .  
  87. ↑ Harsing LG, Szénási G, Fehér B, Miklya I (febrero de 2025). "Regulación por el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) de la interacción dopaminérgica-GABAérgica en el estriado: efectos del fármaco potenciador (-)BPAP" . Neurochem Res . 50 (2) 94. doi : 10.1007/s11064-025-04337-7 . PMC 11794408. PMID 39903411 .  
  88. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI, et al . (enero de 2001). "Los estimulantes del sistema nervioso central de tipo anfetamínico liberan norepinefrina con mayor potencia que dopamina y serotonina". Synapse . 39 (1): 32– 41. doi : 10.1002/1098-2396(20010101)39:1 < 32::AID-SYN5 > ​​3.0.CO ; 2-3 . PMID 11071707 . S2CID 15573624 .   
  89. ↑ Nakamura M, Ishii A, Nakahara D (mayo de 1998). "Caracterización de la liberación de monoaminas inducida por beta-feniletilamina en el núcleo accumbens de la rata: un estudio de microdiálisis". European Journal of Pharmacology . 349 ( 2–3 ): 163–169 . doi : 10.1016/s0014-2999(98)00191-5 . PMID 9671094 . 
  90. ↑ Zsilla G, Hegyi DE, Baranyi M, Vizi ES (octubre de 2018). "La 3,4-metilendioximetanfetamina, la mefedrona y la β-feniletilamina liberan dopamina del citoplasma mediante transportadores y mantienen la concentración alta y constante bloqueando la recaptación". European Journal of Pharmacology . 837 : 72–80 . doi : 10.1016/j.ejphar.2018.08.037 . PMID 30172789 . 
  91. ↑ Shulgin AT, Shulgin A (1991). Pihkal: Una historia de amor química . Biografía/ciencia. Transform Press. ISBN 978-0-9630096-0-9Consultado el 18 de agosto de 2024 .
  92. ^ Shulgin AT, Shulgin A (1997). Tihkal: La continuación . Transformar prensa. ISBN 978-0-9630096-9-2Consultado el 18 de agosto de 2024 .
  93. 1 2 3 Shulgin A, Manning T, Daley PF (2011). The Shulgin Index: Psychedelic Phenethylamines and Related Compounds . Vol. 1. Transform Press. ISBN  978-0-9630096-3-0.
  94. 1 2 Underhill SM, Hullihen PD, Chen J, Fenollar-Ferrer C, Rizzo MA, Ingram SL, et al. (abril de 2021). " Las anfetaminas señalan a través de receptores TAAR1 intracelulares acoplados a Gα13 y GαS en dominios subcelulares discretos" . Mol Psychiatry . 26 (4): 1208– 1223. doi : 10.1038/s41380-019-0469-2 . PMC 7038576. PMID 31399635. Aunque el papel fisiológico preciso de la internalización de DAT mediada por TAAR1/G13 aún no se ha establecido, es probable que esta vía haya evolucionado para regular las acciones de las aminas endógenas , incluidas β-PEA, tiramina, 3-metoxitiramina y DA. La DA es un agonista de TAAR1 (Fig. 1c) y, recientemente, se demostró que la elevación sostenida de DA extracelular observada tras la descarga en ráfaga parece ser consecuencia de la internalización de DAT mediante un mecanismo dependiente de Rho [51]. Estos resultados proporcionan la primera evidencia de que la propia dopamina puede actuar como agonista de TAAR1 para desencadenar la internalización del transportador in vivo. La señalización de TAAR1 también tiene el potencial de servir como sensor de DA citoplasmática y sus metabolitos. A altas concentraciones citosólicas, la DA se vuelve neurotóxica debido a la formación de especies reactivas de oxígeno y quinonas que pueden dañar la neurona [52]. En condiciones normales, la DA transportada a través del DAT desde el espacio extracelular se reempaqueta rápidamente en vesículas sinápticas o se metaboliza enzimáticamente. Sin embargo, si las concentraciones de DA citoplasmática saturan estos mecanismos, la reducción en los niveles superficiales de DAT mediada por la señalización TAAR1/G13 puede proporcionar un medio adicional para mantener la DA citosólica libre por debajo de los niveles tóxicos.   
  95. ↑ Guillot TS, Miller GW (abril de 2009). "Acciones protectoras del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) en neuronas monoaminérgicas". Mol Neurobiol . 39 (2): 149– 170. doi : 10.1007/s12035-009-8059-y . PMID 19259829 . 
  96. ↑ Mulvihill KG (enero de 2019). "Regulación presináptica de la liberación de dopamina: Papel de los transportadores DAT y VMAT2". Neurochem Int . 122 : 94–105 . doi : 10.1016/j.neuint.2018.11.004 . PMID 30465801 . 
  97. ↑Goldstein DS, Kopin IJ, Sharabi Y (December 2014). "Catecholamine autotoxicity. Implications for pharmacology and therapeutics of Parkinson disease and related disorders". Pharmacol Ther. 144 (3): 268–282. doi:10.1016/j.pharmthera.2014.06.006. PMC 4591072. PMID 24945828.
  98. ↑Angoa-Pérez M, Anneken JH, Kuhn DM (2017). "Neurotoxicology of Synthetic Cathinone Analogs". Neuropharmacology of New Psychoactive Substances (NPS). Current Topics in Behavioral Neurosciences. Vol. 32. pp. 209–230. doi:10.1007/7854_2016_21. ISBN 978-3-319-52442-9. PMC 6100737. PMID 27753008. This flooding of the cytoplasm and synaptic space with the oxidatively labile DA is thought to be a critical first step in the neurotoxic cascade of the amphetamines [73]. These conditions of elevated concentrations of cytosolic monoamines could be further aggravated by inhibition of MAO [91]. Unlike amphetamines, mephedrone and methylone have little if any affinity for VMAT-2 [33]. Therefore, their lack of neurotoxicity could derive from an inability to promote the release of DA from storage vesicles into the cytoplasm.
  99. 12Kostrzewa RM (2022). "Survey of Selective Monoaminergic Neurotoxins Targeting Dopaminergic, Noradrenergic, and Serotoninergic Neurons". Handbook of Neurotoxicity. Cham: Springer International Publishing. pp. 159–198. doi:10.1007/978-3-031-15080-7_53. ISBN 978-3-031-15079-1.
  100. 1234Moratalla R, Khairnar A, Simola N, Granado N, García-Montes JR, Porceddu PF, et al. (August 2017). "Amphetamine-related drugs neurotoxicity in humans and in experimental animals: Main mechanisms". Prog Neurobiol. 155: 149–170. doi:10.1016/j.pneurobio.2015.09.011. hdl:10261/156486. PMID 26455459.
  101. ↑Baumeister AA (2021). "Is Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder a Risk Syndrome for Parkinson's Disease?"(PDF). Harv Rev Psychiatry. 29 (2): 142–158. doi:10.1097/HRP.0000000000000283. PMID 33560690. It has been suggested that the association between PD and ADHD may be explained, in part, by toxic effects of these drugs on DA neurons.241 [...] An important question is whether amphetamines, as they are used clinically to treat ADHD, are toxic to DA neurons. In most of the animal and human studies cited above, stimulant exposure levels are high relative to clinical doses, and dosing regimens (as stimulants) rarely mimic the manner in which these drugs are used clinically. The study by Ricaurte and colleagues248 is an exception. In that study, baboons orally self-administered a racemic (3:1 d/l) amphetamine mixture twice daily in increasing doses ranging from 2.5 to 20 mg/day for four weeks. Plasma amphetamine concentrations, measured at one-week intervals, were comparable to those observed in children taking amphetamine for ADHD. Two to four weeks after cessation of amphetamine treatment, multiple markers of striatal DA function were decreased, including DA and DAT. In another group of animals (squirrel monkeys), d/l amphetamine blood concentration was titrated to clinically comparable levels for four weeks by administering varying doses of amphetamine by orogastric gavage. These animals also had decreased markers of striatal DA function assessed two weeks after cessation of amphetamine.
  102. ↑Asser A, Taba P (2015). "Psychostimulants and movement disorders". Front Neurol. 6: 75. doi:10.3389/fneur.2015.00075. PMC 4403511. PMID 25941511. Amphetamine treatment similar to that used for ADHD has been demonstrated to produce brain dopaminergic neurotoxicity in primates, causing the damage of dopaminergic nerve endings in the striatum that may also occur in other disorders with long-term amphetamine treatment (57).
  103. 12Advokat C (July 2007). "Update on amphetamine neurotoxicity and its relevance to the treatment of ADHD". J Atten Disord. 11 (1): 8–16. doi:10.1177/1087054706295605. PMID 17606768. Imaging studies of ADHD-diagnosed individuals show an increase in striatal dopamine transporter availability that may be reduced by methylphenidate treatment.
  104. ↑Berman SM, Kuczenski R, McCracken JT, London ED (February 2009). "Potential adverse effects of amphetamine treatment on brain and behavior: a review". Mol Psychiatry. 14 (2): 123–142. doi:10.1038/mp.2008.90. PMC 2670101. PMID 18698321. Though the paradigm used by Ricaurte et al. 53 arguably still incorporates amphetamine exposure at a level above much clinical use,14,55 it raises important unanswered questions. Is there a threshold of amphetamine exposure above which persistent changes in the dopamine system are induced? [...]
  105. ↑Hart H, Radua J, Nakao T, Mataix-Cols D, Rubia K (February 2013). "Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects". JAMA Psychiatry. 70 (2): 185–198. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.277. PMID 23247506.
  106. ↑Spencer TJ, Brown A, Seidman LJ, Valera EM, Makris N, Lomedico A, et al. (September 2013). "Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies". The Journal of Clinical Psychiatry. 74 (9): 902–917. doi:10.4088/JCP.12r08287. PMC 3801446. PMID 24107764.
  107. ↑Frodl T, Skokauskas N (February 2012). "Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects". Acta Psychiatrica Scandinavica. 125 (2): 114–126. doi:10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x. PMID 22118249. S2CID 25954331. Basal ganglia regions like the right globus pallidus, the right putamen, and the nucleus caudatus are structurally affected in children with ADHD. These changes and alterations in limbic regions like ACC and amygdala are more pronounced in non-treated populations and seem to diminish over time from child to adulthood. Treatment seems to have positive effects on brain structure.
  108. ↑Pinterova N, Horsley RR, Palenicek T (2017). "Synthetic Aminoindanes: A Summary of Existing Knowledge". Front Psychiatry. 8 236. doi:10.3389/fpsyt.2017.00236. PMC 5698283. PMID 29204127.
  109. 123456789101112131415161718192021Nagai F, Nonaka R, Satoh Hisashi Kamimura K (March 2007). "The effects of non-medically used psychoactive drugs on monoamine neurotransmission in rat brain". European Journal of Pharmacology. 559 (2–3): 132–137. doi:10.1016/j.ejphar.2006.11.075. PMID 17223101.
  110. 123456Del Bello F, Sakloth F, Partilla JS, Baumann MH, Glennon RA (September 2015). "Ethylenedioxy homologs of N-methyl-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2-aminopropane (MDMA) and its corresponding cathinone analog methylenedioxymethcathinone: Interactions with transporters for serotonin, dopamine, and norepinephrine". Bioorg Med Chem. 23 (17): 5574–5579. doi:10.1016/j.bmc.2015.07.035. PMC 4562428. PMID 26233799. The present findings with MDMA are consistent with our previous data [15,17] and those reported by Simmler et al. [4] and Eshleman et al. [23] who examined the effects of MDMA and related drugs in human embryonic kidney (HEK) cells transfected with human SERT, DAT and NET. Thus, the molecular mechanism of action for MDMA at monoamine transporters is similar in rats and humans. On the other hand, the potency of (±)MDMA for releasing monoamines in rat brain synaptosomes shown here (i.e., 60–70 nM) is greater than its potency in transfected HEK cells (i.e., 1–20 μM). Such discrepancies in absolute potency could be related to species differences in drug responsiveness, differences in release assay methods employed, or the absence of important neuronal membrane proteins in non-neuronal HEK cells.
  111. ↑Nichols DE, Oberlender R, Burris K, Hoffman AJ, Johnson MP (November 1989). "Studies of dioxole ring substituted 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA) analogues". Pharmacol Biochem Behav. 34 (3): 571–576. doi:10.1016/0091-3057(89)90560-1. PMID 2623014.
  112. ↑Nichols DE (1994). "Medicinal Chemistry and Structure–Activity Relationships". In Cho AK, Segal DS (eds.). Amphetamine and Its Analogs: Psychopharmacology, Toxicology, and Abuse. Academic Press. pp. 3–41. ISBN 978-0-12-173375-9.
  113. 1234567Brandt SD, Walters HM, Partilla JS, Blough BE, Kavanagh PV, Baumann MH (December 2020). "The psychoactive aminoalkylbenzofuran derivatives, 5-APB and 6-APB, mimic the effects of 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA) on monoamine transmission in male rats". Psychopharmacology (Berl). 237 (12): 3703–3714. doi:10.1007/s00213-020-05648-z. PMC 7686291. PMID 32875347.
  114. 12Fuwa T, Suzuki J, Tanaka T, Inomata A, Honda Y, Kodama T (2016). "Novel psychoactive benzofurans strongly increase extracellular serotonin level in mouse corpus striatum". J Toxicol Sci. 41 (3): 329–337. doi:10.2131/jts.41.329. PMID 27193726.
  115. 123Monte AP, Marona-Lewicka D, Cozzi NV, Nichols DE (November 1993). "Synthesis and pharmacological examination of benzofuran, indan, and tetralin analogues of 3,4-(methylenedioxy)amphetamine". J Med Chem. 36 (23): 3700–3706. doi:10.1021/jm00075a027. PMID 8246240.
  116. 12345678Johnson CB, Walther D, Baggott MJ, Baker LE, Baumann MH (September 2024). "Novel Benzofuran Derivatives Induce Monoamine Release and Substitute for the Discriminative Stimulus Effects of 3,4-Methylenedioxymethamphetamine". J Pharmacol Exp Ther. 391 (1): 22–29. doi:10.1124/jpet.123.001837. PMC 11413916. PMID 38272669.
  117. 123456789Rudin D, McCorvy JD, Glatfelter GC, Luethi D, Szöllősi D, Ljubišić T, et al. (March 2022). "Aminopropylbenzothiophenes (APBTs) are novel monoamine transporter ligands that lack stimulant effects but display psychedelic-like activity in mice". Neuropsychopharmacology. 47 (4): 914–923. doi:10.1038/s41386-021-01221-0. PMC 8882185. PMID 34750565.
  118. 1234Marusich JA, Antonazzo KR, Blough BE, Brandt SD, Kavanagh PV, Partilla JS, et al. (February 2016). "The new psychoactive substances 5-(2-aminopropyl)indole (5-IT) and 6-(2-aminopropyl)indole (6-IT) interact with monoamine transporters in brain tissue". Neuropharmacology. 101: 68–75. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.09.004. PMC 4681602. PMID 26362361.
  119. ↑Parker MA, Marona-Lewicka D, Kurrasch D, Shulgin AT, Nichols DE (March 1998). "Synthesis and pharmacological evaluation of ring-methylated derivatives of 3,4-(methylenedioxy)amphetamine (MDA)". J Med Chem. 41 (6): 1001–1005. doi:10.1021/jm9705925. PMID 9526575.
  120. 1234Glennon RA, Young R, Hauck AE, McKenney JD (December 1984). "Structure-activity studies on amphetamine analogs using drug discrimination methodology". Pharmacol Biochem Behav. 21 (6): 895–901. doi:10.1016/s0091-3057(84)80071-4. PMID 6522418.
  121. 123456Alberto-Silva AS, Hemmer S, Bock HA, Alves da Silva L, Scott KR, Kastner N, et al. (April 2024). "Bioisosteric analogs of MDMA with improved pharmacological profile". bioRxiv 10.1101/2024.04.08.588083.
  122. 123Trachsel D, Lehmann D, Enzensperger C (2013). "[Kapitel 5:] Ersatz des Arylteils durch nichtaromatische Reste" [[Chapter 5:] Replacement of the Aryl Moiety by Non-Aromatic Residues]. Phenethylamine: von der Struktur zur Funktion[Phenethylamines: From Structure to Function]. Nachtschatten-Science (in German). Solothurn: Nachtschatten-Verlag. pp. 289–346. ISBN 978-3-03788-700-4. OCLC 858805226. Retrieved 29 January 2025.
  123. 123456789Forsyth AN (22 May 2012). "Synthesis and Biological Evaluation of Rigid Analogues of Methamphetamines". ScholarWorks@UNO. Retrieved 4 November 2024.
  124. ↑McKenna DJ, Guan XM, Shulgin AT (March 1991). "3,4-Methylenedioxyamphetamine (MDA) analogues exhibit differential effects on synaptosomal release of 3H-dopamine and 3H-5-hydroxytryptamine". Pharmacol Biochem Behav. 38 (3): 505–512. doi:10.1016/0091-3057(91)90005-m. PMID 1829838.
  125. 12Bronson ME, Barrios-Zambrano L, Jiang W, Clark CR, DeRuiter J, Newland MC (December 1994). "Behavioral and developmental effects of two 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) derivatives". Drug Alcohol Depend. 36 (3): 161–166. doi:10.1016/0376-8716(94)90141-4. PMID 7889806.
  126. 123Trachsel D, Lehmann D, Enzensperger C (2013). "[Kapitel 4:] Heteroarylalkylamine" [[Chapter 4:] Heteroarylalkylamines]. Phenethylamine: von der Struktur zur Funktion[Phenethylamines: From Structure to Function]. Nachtschatten-Science (in German). Solothurn: Nachtschatten-Verlag. pp. 289–346. ISBN 978-3-03788-700-4. OCLC 858805226. Retrieved 29 January 2025.
  127. 123Decker AM, Partilla JS, Baumann MH, Rothman RB, Blough BE (2016). "The biogenic amine transporter activity of vinylogous amphetamine analogs". MedChemComm. 7 (8): 1657–1663. doi:10.1039/C6MD00245E. ISSN 2040-2503.
  128. 123"Vinylogous phenethylamines as neurotransmitter releasers". Google Patents. 11 May 2017. Retrieved 7 December 2024.
  129. 12Maier J, Rauter L, Rudin D, Niello M, Holy M, Schmid D, et al. (June 2021). "α-PPP and its derivatives are selective partial releasers at the human norepinephrine transporter: A pharmacological characterization of interactions between pyrrolidinopropiophenones and high and low affinity monoamine transporters". Neuropharmacology. 190 108570. doi:10.1016/j.neuropharm.2021.108570. PMID 33864800.
  130. 12Eshleman AJ, Wolfrum KM, Reed JF, Kim SO, Swanson T, Johnson RA, et al. (January 2017). "Structure-Activity Relationships of Substituted Cathinones, with Transporter Binding, Uptake, and Release". J Pharmacol Exp Ther. 360 (1): 33–47. doi:10.1124/jpet.116.236349. PMC 5193076. PMID 27799294.
  131. 12345678Severinsen K, Kraft JF, Koldsø H, Vinberg KA, Rothman RB, Partilla JS, et al. (September 2012). "Binding of the amphetamine-like 1-phenyl-piperazine to monoamine transporters". ACS Chem Neurosci. 3 (9): 693–705. doi:10.1021/cn300040f. PMC 3447394. PMID 23019496.
  132. 1234Nichols DE, Marona-Lewicka D, Huang X, Johnson MP (1993). "Novel serotonergic agents". Drug des Discov. 9 (3–4): 299–312. PMID 8400010.
  133. ↑WO 2022/032147,Baggott M,"2-Aminoindane compounds for mental disorders or enhancement.",published 10 February 2022, assigned to Tactogen Inc. 
  134. ↑Hathaway BA, Nichols DE, Nichols MB, Yim GK (May 1982). "A new, potent, conformationally restricted analogue of amphetamine: 2-amino-1,2-dihydronaphthalene". J Med Chem. 25 (5): 535–538. doi:10.1021/jm00347a011. PMID 6123601.
  135. ↑Oberlender R, Nichols DE (March 1991). "Structural variation and (+)-amphetamine-like discriminative stimulus properties". Pharmacol Biochem Behav. 38 (3): 581–586. doi:10.1016/0091-3057(91)90017-v. PMID 2068194.
  136. 1234Vekariya R (2012). "Towards Understanding the Mechanism of Action of Abused Cathinones". VCU Theses and Dissertations. doi:10.25772/AR93-7024.
  137. 123456789101112131415161718192021222324Blough BE, Decker AM, Landavazo A, Namjoshi OA, Partilla JS, Baumann MH, et al. (March 2019). "The dopamine, serotonin and norepinephrine releasing activities of a series of methcathinone analogs in male rat brain synaptosomes". Psychopharmacology. 236 (3): 915–924. doi:10.1007/s00213-018-5063-9. PMC 6475490. PMID 30341459.
  138. 12US 20240335414,Matthew J. Baggott&Sean Dalziel,"Specialized combinations for mental disorders or mental enhancement",published 10 October 2024, assigned to Tactogen Inc. 
  139. 12WOpatent 2023183613A2,Baggott MJ,"Indolizine compounds for the treatment of mental disorders or inflammation",published 2023 September 28, assigned to Tactogen 
  140. ↑WOpatent 2023081306A1,Matthew J. Baggott,"Indolizine compounds for the treatment of mental disorders or mental enhancement",published 11 May 2023, assigned to Tactogen 
  141. 12Rickli A, Hoener MC, Liechti ME (September 2019). "Pharmacological profiles of compounds in preworkout supplements ("boosters")". Eur J Pharmacol. 859 172515. doi:10.1016/j.ejphar.2019.172515. PMID 31265842.
  142. 123Docherty JR (June 2008). "Pharmacology of stimulants prohibited by the World Anti-Doping Agency (WADA)". Br J Pharmacol. 154 (3): 606–622. doi:10.1038/bjp.2008.124. PMC 2439527. PMID 18500382.
  143. 12Delicado EG, Fideu MD, Miras-Portugal MT, Pourrias B, Aunis D (August 1990). "Effect of tuamine, heptaminol and two analogues on uptake and release of catecholamines in cultured chromaffin cells". Biochem Pharmacol. 40 (4): 821–825. doi:10.1016/0006-2952(90)90322-c. PMID 2386550.
  144. ↑Alsufyani HA, Docherty JR (January 2019). "Methylhexaneamine causes tachycardia and pressor responses indirectly by releasing noradrenaline in the rat". Eur J Pharmacol. 843: 121–125. doi:10.1016/j.ejphar.2018.10.047. PMID 30395850.
  145. ↑Catalani V, Prilutskaya M, Al-Imam A, Marrinan S, Elgharably Y, Zloh M, et al. (February 2018). "Octodrine: New Questions and Challenges in Sport Supplements". Brain Sci. 8 (2): 34. doi:10.3390/brainsci8020034. PMC 5836053. PMID 29461475.
  146. 12Rasmussen N, Keizers PH (2016). "History full circle: 'Novel' sympathomimetics in supplements". Drug Test Anal. 8 (3–4): 283–286. doi:10.1002/dta.1852. PMID 27072841.
  147. ↑Venhuis BJ, de Kaste D (2012). "Scientific Opinion on the Regulatory Status of 1,3-Dimethylamylamine (DMAA)"(PDF). European Journal of Food Research & Review. 2 (4): 93–100.
  148. ↑Schlessinger A, Geier E, Fan H, Irwin JJ, Shoichet BK, Giacomini KM, et al. (September 2011). "Structure-based discovery of prescription drugs that interact with the norepinephrine transporter, NET". Proc Natl Acad Sci U S A. 108 (38): 15810–15815. Bibcode:2011PNAS..10815810S. doi:10.1073/pnas.1106030108. PMC 3179104. PMID 21885739.
  149. 1234Partilla JS, Baumann MH, Decker AM, Blough BE, Rothman RB (2016). "Interrogating the Activity of Ligands at Monoamine Transporters in Rat Brain Synaptosomes". Neurotransmitter Transporters. Vol. 118. New York, NY: Springer New York. pp. 41–52. doi:10.1007/978-1-4939-3765-3_3. ISBN 978-1-4939-3763-9.
  150. ↑Rothman RB, Dersch CM, Baumann MH, Carroll FI, Partilla JS (1999). "Development of a High-Throughput Assay for Biogenic Amine Transporter Substrates". Problems of Drug Dependence 1999: Proceedings of the 61st Annual Scientific Meeting, The College on Problems of Drug Dependence, Inc(PDF). NIDA Res Monogr. Vol. 180. pp. 1–476 (251). PMID 11680410. Archived from the original(PDF) on August 5, 2023. The major goal of this study was to establish a high-throughput assay to detect [monoamine transporter substrates (SBSTs)] for use in a project to develop new drugs with dual activity as SBSTs of DAT and SERT. METHODS. Using minor modifications of published procedures, rat brain synaptosomes were preloaded with either [3H]DA, [3H]NE or [3H]5-HT. Test drugs were added and the reaction terminated by rapid filtration over Whatman GF/B filters. Release was quantified by counting how much tritium was retained on the filters. RESULTS. Using optimized conditions known SBSTs potently decreased retained tritium in a dose-dependent manner whereas known [uptake inhibitors (UIs)] were weak or ineffective. UIs shifted SBST inhibition curves to the right, consistent with antagonist-like activity. CONCLUSION. We have developed high throughput assays which detect SBSTs for the DA, 5-HT and NE transporters.
  151. 12345678Partilla JS, Dersch CM, Baumann MH, Carroll FI, Rothman RB (1999). "Profiling CNS Stimulants with a High-Throughput Assay for Biogenic Amine Transporter Substrates". Problems of Drug Dependence 1999: Proceedings of the 61st Annual Scientific Meeting, The College on Problems of Drug Dependence, Inc(PDF). NIDA Res Monogr. Vol. 180. pp. 1–476 (252). PMID 11680410. Archived from the original(PDF) on August 5, 2023. RESULTS. Methamphetamine and amphetamine potently released NE (IC50s = 14.3 and 7.0 nM) and DA (IC50s = 40.4 nM and 24.8 nM), and were much less potent releasers of 5-HT (IC50s = 740 nM and 1765 nM). Phentermine released all three biogenic amines with an order of potency NE (IC50 = 28.8 nM)> DA (IC50 = 262 nM)> 5-HT (IC50 = 2575 nM). Aminorex released NE (IC50 = 26.4 nM), DA (IC50 = 44.8 nM) and 5-HT (IC50 = 193 nM). Chlorphentermine was a very potent 5-HT releaser (IC50 = 18.2 nM), a weaker DA releaser (IC50 = 935 nM) and inactive in the NE release assay. Chlorphentermine was a moderate potency inhibitor of [3H]NE uptake (Ki = 451 nM). Diethylpropion, which is self-administered, was a weak DA uptake inhibitor (Ki = 15 µM) and NE uptake inhibitor (Ki = 18.1 µM) and essentially inactive in the other assays. Phendimetrazine, which is self-administered, was a weak DA uptake inhibitor (IC50 = 19 µM), a weak NE uptake inhibitor (8.3 µM) and essentially inactive in the other assays.
  152. 12345678910111213141516171819Blough BE, Landavazo A, Partilla JS, Baumann MH, Decker AM, Page KM, et al. (June 2014). "Hybrid dopamine uptake blocker-serotonin releaser ligands: a new twist on transporter-focused therapeutics". ACS Med Chem Lett. 5 (6): 623–627. doi:10.1021/ml500113s. PMC 4060932. PMID 24944732.
  153. 1234567Maier J, Mayer FP, Brandt SD, Sitte HH (October 2018). "DARK Classics in Chemical Neuroscience: Aminorex Analogues". ACS Chem Neurosci. 9 (10): 2484–2502. doi:10.1021/acschemneuro.8b00415. PMC 6287711. PMID 30269490.
  154. 12345678910111213141516Walther D, Shalabi AR, Baumann MH, Glennon RA (January 2019). "Systematic Structure-Activity Studies on Selected 2-, 3-, and 4-Monosubstituted Synthetic Methcathinone Analogs as Monoamine Transporter Releasing Agents". ACS Chem Neurosci. 10 (1): 740–745. doi:10.1021/acschemneuro.8b00524. PMC 8269283. PMID 30354055.
  155. 123Mayer FP, Burchardt NV, Decker AM, Partilla JS, Li Y, McLaughlin G, et al. (May 2018). "Fluorinated phenmetrazine "legal highs" act as substrates for high-affinity monoamine transporters of the SLC6 family". Neuropharmacology. 134 (Pt A): 149–157. doi:10.1016/j.neuropharm.2017.10.006. PMC 7294773. PMID 28988906.
  156. 12345McLaughlin G, Baumann MH, Kavanagh PV, Morris N, Power JD, Dowling G, et al. (September 2018). "Synthesis, analytical characterization, and monoamine transporter activity of the new psychoactive substance 4-methylphenmetrazine (4-MPM), with differentiation from its ortho- and meta- positional isomers". Drug Test Anal. 10 (9): 1404–1416. doi:10.1002/dta.2396. PMC 7316143. PMID 29673128.
  157. 12345678910"Phenylmorpholines and analogues thereof". Google Patents. 20 May 2011. Retrieved 7 December 2024.
  158. 1234Cozzi NV, Brandt SD, Daley PF, Partilla JS, Rothman RB, Tulzer A, et al. (January 2013). "Pharmacological examination of trifluoromethyl ring-substituted methcathinone analogs". Eur J Pharmacol. 699 (1–3): 180–187. doi:10.1016/j.ejphar.2012.11.008. PMC 3656655. PMID 23178523.
  159. 123Cozzi NV, Daley PF, Evans DL, Partilla JS, Rothman RB, Ruoho AE, et al. (2011). "Trifluoromethyl ring-substituted methcathinone analogs: activity at monoamine uptake transporters". The FASEB Journal. 25 (S1). doi:10.1096/fasebj.25.1_supplement.1083.1. ISSN 0892-6638.
  160. 123456Eshleman AJ, Forster MJ, Wolfrum KM, Johnson RA, Janowsky A, Gatch MB (March 2014). "Behavioral and neurochemical pharmacology of six psychoactive substituted phenethylamines: mouse locomotion, rat drug discrimination and in vitro receptor and transporter binding and function". Psychopharmacology (Berl). 231 (5): 875–888. doi:10.1007/s00213-013-3303-6. PMC 3945162. PMID 24142203.
  161. 1234567891011Shalabi AR (14 December 2017). Structure-Activity Relationship Studies of Bupropion and Related 3-Substituted Methcathinone Analogues at Monoamine Transporters. VCU Scholars Compass (Thesis). doi:10.25772/M4E1-3549. Retrieved 24 November 2024.
  162. 12"Norfenfluramine to treat dravet syndrome". Google Patents. 9 March 2023. Retrieved 7 December 2024.
  163. 1234Shalabi AR, Walther D, Baumann MH, Glennon RA (June 2017). "Deconstructed Analogues of Bupropion Reveal Structural Requirements for Transporter Inhibition versus Substrate-Induced Neurotransmitter Release". ACS Chem Neurosci. 8 (6): 1397–1403. doi:10.1021/acschemneuro.7b00055. PMC 7261150. PMID 28220701.
  164. ↑Carroll FI, Blough BE, Mascarella SW, Navarro HA, Lukas RJ, Damaj MI (2014). "Bupropion and bupropion analogs as treatments for CNS disorders". Emerging Targets & Therapeutics in the Treatment of Psychostimulant Abuse. Adv Pharmacol. Vol. 69. pp. 177–216. doi:10.1016/B978-0-12-420118-7.00005-6. ISBN 978-0-12-420118-7. PMID 24484978.
  165. 12Namjoshi OA, Decker AM, Landavazo A, Partilla JS, Baumann MH, Rothman RB, et al. (2015). "Chemical modifications to alter monoamine releasing activity of phenmetrazine analogs as potential treatments of stimulant addiction". Drug and Alcohol Dependence. 146: e48. doi:10.1016/j.drugalcdep.2014.09.502.
  166. ↑Kohut SJ, Fivel PA, Blough BE, Rothman RB, Mello NK (October 2013). "Effects of methcathinone and 3-Cl-methcathinone (PAL-434) in cocaine discrimination or self-administration in rhesus monkeys". Int J Neuropsychopharmacol. 16 (9): 1985–1998. doi:10.1017/S146114571300059X. PMID 23768644.
  167. 1234Wee S, Anderson KG, Baumann MH, Rothman RB, Blough BE, Woolverton WL (May 2005). "Relationship between the serotonergic activity and reinforcing effects of a series of amphetamine analogs". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 313 (2): 848–854. doi:10.1124/jpet.104.080101. PMID 15677348. S2CID 12135483.
  168. ↑Negus SS, Baumann MH, Rothman RB, Mello NK, Blough BE (April 2009). "Selective suppression of cocaine- versus food-maintained responding by monoamine releasers in rhesus monkeys: benzylpiperazine, (+)phenmetrazine, and 4-benzylpiperidine". J Pharmacol Exp Ther. 329 (1): 272–281. doi:10.1124/jpet.108.143701. PMC 2670586. PMID 19151247.
  169. 12345Baumann MH, Walters HM, Niello M, Sitte HH (2018). "Neuropharmacology of Synthetic Cathinones". New Psychoactive Substances. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 252. pp. 113–142. doi:10.1007/164_2018_178. ISBN 978-3-030-10560-0. PMC 7257813. PMID 30406443.{{cite book}}: |journal= ignored (help)
  170. 12345678910Sakloth F (11 December 2015). Psychoactive synthetic cathinones (or 'bath salts'): Investigation of mechanisms of action. VCU Scholars Compass (Thesis). doi:10.25772/AY8R-PW77. Retrieved 24 November 2024.
  171. 123456Bonano JS, Banks ML, Kolanos R, Sakloth F, Barnier ML, Glennon RA, et al. (May 2015). "Quantitative structure-activity relationship analysis of the pharmacology of para-substituted methcathinone analogues". Br J Pharmacol. 172 (10): 2433–2444. doi:10.1111/bph.13030. PMC 4409897. PMID 25438806.
  172. 1234567891011Fitzgerald LR, Gannon BM, Walther D, Landavazo A, Hiranita T, Blough BE, et al. (March 2024). "Structure-activity relationships for locomotor stimulant effects and monoamine transporter interactions of substituted amphetamines and cathinones". Neuropharmacology. 245 109827. doi:10.1016/j.neuropharm.2023.109827. PMC 10842458. PMID 38154512.
  173. 1234Nicole L (2022). "In vivo Structure-Activity Relationships of Substituted Amphetamines and Substituted Cathinones". ProQuest. Retrieved 5 December 2024. FIGURE 2-6: Release: Effects of the specified test drug on monoamine release by DAT (red circles), NET (blue squares), and SERT (black traingles) in rat brain tissue. [...] EC50 values determined for the drug indicated within the panel. [...]
  174. 123Brandt SD, Baumann MH, Partilla JS, Kavanagh PV, Power JD, Talbot B, et al. (2014). "Characterization of a novel and potentially lethal designer drug (±)-cis-para-methyl-4-methylaminorex (4,4'-DMAR, or 'Serotoni')". Drug Testing and Analysis. 6 (7–8): 684–695. doi:10.1002/dta.1668. PMC 4128571. PMID 24841869.
  175. 12345Solis E, Partilla JS, Sakloth F, Ruchala I, Schwienteck KL, De Felice LJ, et al. (September 2017). "N-Alkylated Analogs of 4-Methylamphetamine (4-MA) Differentially Affect Monoamine Transporters and Abuse Liability". Neuropsychopharmacology. 42 (10): 1950–1961. doi:10.1038/npp.2017.98. PMC 5561352. PMID 28530234.
  176. ↑Huang X, Marona-Lewicka D, Nichols DE (December 1992). "p-methylthioamphetamine is a potent new non-neurotoxic serotonin-releasing agent". Eur J Pharmacol. 229 (1): 31–38. doi:10.1016/0014-2999(92)90282-9. PMID 1473561.
  177. ↑Sotomayor-Zárate R, Quiroz G, Araya KA, Abarca J, Ibáñez MR, Montecinos A, et al. (December 2012). "4-Methylthioamphetamine increases dopamine in the rat striatum and has rewarding effects in vivo". Basic Clin Pharmacol Toxicol. 111 (6): 371–379. doi:10.1111/j.1742-7843.2012.00926.x. PMID 22788961.
  178. 123Simmler LD, Rickli A, Hoener MC, Liechti ME (April 2014). "Monoamine transporter and receptor interaction profiles of a new series of designer cathinones". Neuropharmacology. 79: 152–160. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.11.008. PMID 24275046.
  179. 1234567891011Glennon RA, Dukat M (2017). "Structure-Activity Relationships of Synthetic Cathinones". Neuropharmacology of New Psychoactive Substances (NPS). Current Topics in Behavioral Neurosciences. Vol. 32. pp. 19–47. doi:10.1007/7854_2016_41. ISBN 978-3-319-52442-9. PMC 5818155. PMID 27830576.
  180. 123Glennon RA (April 2017). "The 2014 Philip S. Portoghese Medicinal Chemistry Lectureship: The "Phenylalkylaminome" with a Focus on Selected Drugs of Abuse". J Med Chem. 60 (7): 2605–2628. doi:10.1021/acs.jmedchem.7b00085. PMC 5824997. PMID 28244748. Table 5. Action of MDMA, MDA, and PMMA as Releasing Agents at the Serotonin (SERT), Dopamine (DAT), and Norepinephrine (NET) Transporters18,59,60 [...] a Data, although from different publications, were obtained from the same laboratory.
  181. 1234McLaughlin G, Morris N, Kavanagh PV, Power JD, Twamley B, O'Brien J, et al. (July 2015). "Synthesis, characterization, and monoamine transporter activity of the new psychoactive substance 3',4'-methylenedioxy-4-methylaminorex (MDMAR)". Drug Testing and Analysis. 7 (7): 555–564. doi:10.1002/dta.1732. PMC 5331736. PMID 25331619.
  182. 123456Fantegrossi WE, Gannon BM (September 2024). "A "Furious" Effort to Develop Novel 3,4-Methylenedioxymethamphetamine-Like Therapeutics". J Pharmacol Exp Ther. 391 (1): 18–21. doi:10.1124/jpet.124.002183. PMID 39293859.
  183. 123"Advantageous benzofuran compositions for mental disorders or enhancement". Google Patents. 8 December 2022. Retrieved 21 November 2024.
  184. 12Davies RA, Baird TR, Nguyen VT, Ruiz B, Sakloth F, Eltit JM, et al. (June 2020). "Investigation of the Optical Isomers of Methcathinone, and Two Achiral Analogs, at Monoamine Transporters and in Intracranial Self-Stimulation Studies in Rats". ACS Chem Neurosci. 11 (12): 1762–1769. doi:10.1021/acschemneuro.9b00617. PMC 10019599. PMID 32356961.
  185. 12Nguyen V (2019). "Analyzing Interactions Between Methcathinone Analogs and the Human Monoamine Transporters". VCU Theses and Dissertations. doi:10.25772/T1DW-MG60.
  186. 1234Davies RA (10 July 2019). Structure-Activity Relationship Studies of Synthetic Cathinones and Related Agents. VCU Scholars Compass (Thesis). doi:10.25772/TZSA-0396. Retrieved 24 November 2024.
  187. ↑Blough B, Landavazo T, Partilla JS, Page KM, Rothman RB (June 2007). The Biogenic Amine Transporter Properties of Selected Shulgin Tryptamines (Abstract 50). 69th CPDD Annual Scientific Meeting. Quebec City, Quebec, Canada: College on Problems of Drug Dependence.
  188. 1234Yadav BJ (16 July 2019). Understanding Structure–Activity Relationship of Synthetic Cathinones (Bath Salts) Utilizing Methylphenidate. VCU Scholars Compass (Thesis). doi:10.25772/MJQW-8C64. Retrieved 24 November 2024.
  189. 12Yu H, Rothman RB, Dersch CM, Partilla JS, Rice KC (December 2000). "Uptake and release effects of diethylpropion and its metabolites with biogenic amine transporters". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 8 (12): 2689–2692. doi:10.1016/s0968-0896(00)00210-8. PMID 11131159.
  190. 12345Baumann MH, Partilla JS, Lehner KR, Thorndike EB, Hoffman AF, Holy M, et al. (March 2013). "Powerful cocaine-like actions of 3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV), a principal constituent of psychoactive 'bath salts' products". Neuropsychopharmacology. 38 (4): 552–562. doi:10.1038/npp.2012.204. PMC 3572453. PMID 23072836.
  191. ↑Liu Y (28 March 2018). "Structural Determinants for Inhibitor Recognition by the Dopamine Transporter". Duquesne Scholarship Collection. Retrieved 11 December 2024. The most commonly studied DAT substrates are amphetamines, including amphetamine and methamphetamine (Fig. 9). S-(+)-amphetamine releases dopamine with an EC50 of 8.7 nM; the R-(−)-amphetamine is 3-fold weaker, at 27.7 nM (EC50) (Blough, Page et al. 2005). Although weaker, a similar trend is seen for the optical isomers of methamphetamine. S-(+)-methamphetamine releases dopamine with an EC50 of 24.5 nM, while the R-(−)-methamphetamine is 16-fold less active at 416 nM (EC50) (Blough, Page et al. 2005). [...] Blough, B. E., K. M. Page, et al. (2005). "Struture-activity relationship studies of DAT, SERT, and NET releasers." New Perspectives on Neurotransmitter Transporter Pharmacology.
  192. ↑Blough BE, Page KM, Partilla JS, Budzynski AG, Rothman RB (2005). Structure–activity relationship studies of DAT, SERT, and NET releasers. New Perspectives on Neurotransmitter Transporter Pharmacology. Alexandria, VA.
  193. 12Baumann MH, Clark RD, Budzynski AG, Partilla JS, Blough BE, Rothman RB (March 2005). "N-substituted piperazines abused by humans mimic the molecular mechanism of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, or 'Ecstasy')". Neuropsychopharmacology. 30 (3): 550–560. doi:10.1038/sj.npp.1300585. PMID 15496938.
  194. 12Baumann MH, Clark RD, Budzynski AG, Partilla JS, Blough BE, Rothman RB (October 2004). "Effects of "Legal X" piperazine analogs on dopamine and serotonin release in rat brain". Ann N Y Acad Sci. 1025 (1): 189–197. Bibcode:2004NYASA1025..189B. doi:10.1196/annals.1316.024. PMID 15542717.
  195. 123WO 2022061242,Matthew Baggott,"Advantageous tryptamine compositions for mental disorders or enhancement",published 2023 March 24, assigned to Tactogen 
  196. 1234Schindler CW, Thorndike EB, Rice KC, Partilla JS, Baumann MH (June 2019). "The Supplement Adulterant β-Methylphenethylamine Increases Blood Pressure by Acting at Peripheral Norepinephrine Transporters". J Pharmacol Exp Ther. 369 (3): 328–336. doi:10.1124/jpet.118.255976. PMC 6533570. PMID 30898867.
  197. ↑Hughes Z, Klein A, Austin E, Dvorak D, Gatti S, Kiss L, et al. (December 2022). "ACNP 61st Annual Meeting: Poster Abstracts P1 - P270: P254. Gm-2505 is a Novel 5-Ht2a Receptor Agonist and 5-Ht Releaser That Induces Rapid, Robust, and Durable Antidepressant Effects at Doses Associated With Decreased Power in Low Frequency EEG Bands in Rats". Neuropsychopharmacology. 47 (Suppl 1): 63–219 (209–209). doi:10.1038/s41386-022-01484-1. PMC 9714397. PMID 36456693.
  198. 12Saha K, Li Y, Holy M, Lehner KR, Bukhari MO, Partilla JS, et al. (March 2019). "The synthetic cathinones, butylone and pentylone, are stimulants that act as dopamine transporter blockers but 5-HT transporter substrates". Psychopharmacology (Berl). 236 (3): 953–962. doi:10.1007/s00213-018-5075-5. PMC 6476708. PMID 30345459.
  199. ↑Eshleman AJ, Wolfrum KM, Hatfield MG, Johnson RA, Murphy KV, Janowsky A (June 2013). "Substituted methcathinones differ in transporter and receptor interactions". Biochem Pharmacol. 85 (12): 1803–1815. doi:10.1016/j.bcp.2013.04.004. PMC 3692398. PMID 23583454.
  200. 12345Hutsell BA, Baumann MH, Partilla JS, Banks ML, Vekariya R, Glennon RA, et al. (February 2016). "Abuse-related neurochemical and behavioral effects of cathinone and 4-methylcathinone stereoisomers in rats". Eur Neuropsychopharmacol. 26 (2): 288–297. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.12.010. PMC 5331761. PMID 26738428.
  201. 123456789Rothman RB, Vu N, Partilla JS, Roth BL, Hufeisen SJ, Compton-Toth BA, et al. (October 2003). "In vitro characterization of ephedrine-related stereoisomers at biogenic amine transporters and the receptorome reveals selective actions as norepinephrine transporter substrates". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 307 (1): 138–145. doi:10.1124/jpet.103.053975. PMID 12954796. S2CID 19015584.
  202. 123Schindler CW, Thorndike EB, Partilla JS, Rice KC, Baumann MH (January 2021). "Amphetamine-like Neurochemical and Cardiovascular Effects of α-Ethylphenethylamine Analogs Found in Dietary Supplements". J Pharmacol Exp Ther. 376 (1): 118–126. doi:10.1124/jpet.120.000129. PMC 7788351. PMID 33082158.
  203. 1234Glatfelter GC, Walther D, Evans-Brown M, Baumann MH (April 2021). "Eutylone and Its Structural Isomers Interact with Monoamine Transporters and Induce Locomotor Stimulation". ACS Chem Neurosci. 12 (7): 1170–1177. doi:10.1021/acschemneuro.0c00797. PMC 9423000. PMID 33689284.
  204. ↑Eshleman AJ, Wolfrum KM, Reed JF, Kim SO, Johnson RA, Janowsky A (December 2018). "Neurochemical pharmacology of psychoactive substituted N-benzylphenethylamines: High potency agonists at 5-HT2A receptors". Biochem Pharmacol. 158: 27–34. doi:10.1016/j.bcp.2018.09.024. PMC 6298744. PMID 30261175.
  205. 12Costa JL, Cunha KF, Lanaro R, Cunha RL, Walther D, Baumann MH (March 2019). "Analytical quantification, intoxication case series, and pharmacological mechanism of action for N-ethylnorpentylone (N-ethylpentylone or ephylone)". Drug Test Anal. 11 (3): 461–471. doi:10.1002/dta.2502. PMC 7316160. PMID 30207090.
  206. 1234567Rothman RB, Clark RD, Partilla JS, Baumann MH (June 2003). "(+)-Fenfluramine and its major metabolite, (+)-norfenfluramine, are potent substrates for norepinephrine transporters". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 305 (3): 1191–1199. doi:10.1124/jpet.103.049684. PMID 12649307. S2CID 21164342.
  207. 12345678Setola V, Hufeisen SJ, Grande-Allen KJ, Vesely I, Glennon RA, Blough B, et al. (June 2003). "3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "Ecstasy") induces fenfluramine-like proliferative actions on human cardiac valvular interstitial cells in vitro". Molecular Pharmacology. 63 (6): 1223–1229. doi:10.1124/mol.63.6.1223. PMID 12761331. S2CID 839426.
  208. 12Baumann MH, Partilla JS, Ayestas MA, Page KM, Blough BE (June 2006). Eisenberg R (ed.). Interaction of MDMA and its Metabolites at Monoamine Transporters in Rat Brain (Abstract 60)(PDF). 68th Annual Scientific Meeting of The College on Problems of Drug Dependence, June 17–22, 2006, Fairmont Scottsdale Princess, Scottsdale, Arizona. p. 15. As expected, MDMA was a potent substrate at SERT (90±7 nM) and DAT (249±19 nM). HHMA was a potent DAT substrate (130±6 nM) but weaker at SERT (1729 ±134). HMMA displayed weak activity at both SERT (607±50 nM) and DAT (3652±252 nM).
  209. 1234Elmore JS, Dillon-Carter O, Partilla JS, Ellefsen KN, Concheiro M, Suzuki M, et al. (February 2017). "Pharmacokinetic Profiles and Pharmacodynamic Effects for Methylone and Its Metabolites in Rats". Neuropsychopharmacology. 42 (3): 649–660. doi:10.1038/npp.2016.213. PMC 5240186. PMID 27658484.
  210. 12Yubero-Lahoz S, Ayestas MA, Blough BE, Partilla JS, Rothman RB, de la Torre R, et al. (January 2012). "Effects of MDMA and related analogs on plasma 5-HT: relevance to 5-HT transporters in blood and brain". Eur J Pharmacol. 674 (2–3): 337–344. doi:10.1016/j.ejphar.2011.10.033. PMC 3253888. PMID 22079770.
  211. 12Seddik A, Holy M, Weissensteiner R, Zdrazil B, Sitte HH, Ecker GF (June 2013). "Probing the Selectivity of Monoamine Transporter Substrates by Means of Molecular Modeling". Mol Inform. 32 (5–6): 409–413. doi:10.1002/minf.201300013. PMC 3743209. PMID 23956802.
  212. 123Sandtner W, Stockner T, Hasenhuetl PS, Partilla JS, Seddik A, Zhang YW, et al. (January 2016). "Binding Mode Selection Determines the Action of Ecstasy Homologs at Monoamine Transporters". Mol Pharmacol. 89 (1): 165–175. doi:10.1124/mol.115.101394. PMC 4702095. PMID 26519222.
  213. 1234Baumann MH, Ayestas MA, Partilla JS, Sink JR, Shulgin AT, Daley PF, et al. (April 2012). "The designer methcathinone analogs, mephedrone and methylone, are substrates for monoamine transporters in brain tissue". Neuropsychopharmacology. 37 (5): 1192–1203. doi:10.1038/npp.2011.304. PMC 3306880. PMID 22169943.
  214. 12Gregg RA, Baumann MH, Partilla JS, Bonano JS, Vouga A, Tallarida CS, et al. (February 2015). "Stereochemistry of mephedrone neuropharmacology: enantiomer-specific behavioural and neurochemical effects in rats". Br J Pharmacol. 172 (3): 883–894. doi:10.1111/bph.12951. PMC 4301696. PMID 25255824.
  215. ↑Gruner JA, Mathiasen JR, Flood DG, Gasior M (May 2011). "Characterization of pharmacological and wake-promoting properties of the dopaminergic stimulant sydnocarb in rats". J Pharmacol Exp Ther. 337 (2): 380–90. doi:10.1124/jpet.111.178947. PMID 21300706.
  216. ↑Tuv SS, Bergh MS, Andersen JM, Steinsland S, Vindenes V, Baumann MH, et al. (November 2021). "Comparative Neuropharmacology and Pharmacokinetics of Methamphetamine and Its Thiophene Analog Methiopropamine in Rodents". Int J Mol Sci. 22 (21) 12002. doi:10.3390/ijms222112002. PMC 8585037. PMID 34769427.
  217. ↑Iversen L, Gibbons S, Treble R, Setola V, Huang XP, Roth BL (January 2013). "Neurochemical profiles of some novel psychoactive substances". Eur J Pharmacol. 700 (1–3): 147–151. doi:10.1016/j.ejphar.2012.12.006. PMC 3582025. PMID 23261499.
  218. ↑Luethi D, Kaeser PJ, Brandt SD, Krähenbühl S, Hoener MC, Liechti ME (May 2018). "Pharmacological profile of methylphenidate-based designer drugs"(PDF). Neuropharmacology. 134 (Pt A): 133–140. doi:10.1016/j.neuropharm.2017.08.020. PMID 28823611.
  219. 12McLaughlin G, Morris N, Kavanagh PV, Power JD, Dowling G, Twamley B, et al. (March 2017). "Synthesis, characterization and monoamine transporter activity of the new psychoactive substance mexedrone and its N-methoxy positional isomer, N-methoxymephedrone". Drug Test Anal. 9 (3): 358–368. doi:10.1002/dta.2053. PMC 5336524. PMID 27524685.
  220. ↑Rothman RB, Blough BE, Woolverton WL, Anderson KG, Negus SS, Mello NK, et al. (June 2005). "Development of a rationally designed, low abuse potential, biogenic amine releaser that suppresses cocaine self-administration". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 313 (3): 1361–1369. doi:10.1124/jpet.104.082503. PMID 15761112. S2CID 19802702.
  221. ↑Mayer FP, Wimmer L, Dillon-Carter O, Partilla JS, Burchardt NV, Mihovilovic MD, et al. (September 2016). "Phase I metabolites of mephedrone display biological activity as substrates at monoamine transporters". Br J Pharmacol. 173 (17): 2657–2668. doi:10.1111/bph.13547. PMC 4978154. PMID 27391165.
  222. 12Kohut SJ, Jacobs DS, Rothman RB, Partilla JS, Bergman J, Blough BE (December 2017). "Cocaine-like discriminative stimulus effects of "norepinephrine-preferring" monoamine releasers: time course and interaction studies in rhesus monkeys". Psychopharmacology. 234 (23–24): 3455–3465. doi:10.1007/s00213-017-4731-5. PMC 5747253. PMID 28889212.
  223. 12Glennon RA, Young R (5 August 2011). "Drug Discrimination and Mechanisms of Drug Action". Drug Discrimination. Wiley. pp. 183–216. doi:10.1002/9781118023150.ch6. ISBN 978-0-470-43352-2. PMMA is a 5-HT releasing agent. S(+)PMMA is a potent releaser of 5-HT (EC50 = 41 nM) and NE (EC50 = 147 nM) with reduced activity as a releaser of DA (EC50 = 1,000 nM); the R(−)isomer of PMMA is a releaser of 5-HT (EC50 = 134 nM) with reduced potency for release of NE (EC50 = 1,600 nM) and DA (EC50 > 14,000 nM) (R.B. Rothman, unpublished data).
  224. 12345678Rothman RB, Katsnelson M, Vu N, Partilla JS, Dersch CM, Blough BE, et al. (June 2002). "Interaction of the anorectic medication, phendimetrazine, and its metabolites with monoamine transporters in rat brain". European Journal of Pharmacology. 447 (1): 51–57. doi:10.1016/s0014-2999(02)01830-7. PMID 12106802.
  225. ↑Rothman RB, Blough BE, Baumann MH (June 2002). "Appetite suppressants as agonist substitution therapies for stimulant dependence". Ann N Y Acad Sci. 965 (1): 109–126. Bibcode:2002NYASA.965..109R. doi:10.1111/j.1749-6632.2002.tb04155.x. PMID 12105089.
  226. ↑Battisti UM, Sitta R, Harris A, Sakloth F, Walther D, Ruchala I, et al. (July 2018). "Effects of N-Alkyl-4-Methylamphetamine Optical Isomers on Plasma Membrane Monoamine Transporters and Abuse-Related Behavior". ACS Chem Neurosci. 9 (7): 1829–1839. doi:10.1021/acschemneuro.8b00138. PMC 6051915. PMID 29697951.
  227. ↑Baumann MH, Ayestas MA, Dersch CM, Partilla JS, Rothman RB (September 2000). "Serotonin transporters, serotonin release, and the mechanism of fenfluramine neurotoxicity". Ann N Y Acad Sci. 914 (1): 172–186. Bibcode:2000NYASA.914..172B. doi:10.1111/j.1749-6632.2000.tb05194.x. PMID 11085319.
  228. ↑Chojnacki MR, Thorndike EB, Partilla JS, Rice KC, Schindler CW, Baumann MH (June 2023). "Neurochemical and Cardiovascular Effects of 4-Chloro Ring-Substituted Synthetic Cathinones in Rats". J Pharmacol Exp Ther. 385 (3): 162–170. doi:10.1124/jpet.122.001478. PMC 10201577. PMID 36669877.
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