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Homeobox

Un homeobox es una secuencia de ADN de aproximadamente 180 pares de bases que regula características anatómicas importantes en las primeras etapas del desarrollo embrionario. La...

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Un homeobox es una secuencia de ADN de aproximadamente 180 pares de bases que regula características anatómicas importantes en las primeras etapas del desarrollo embrionario. Las mutaciones en un homeobox pueden alterar características anatómicas importantes del organismo adulto.

Los homeoboxes se encuentran dentro de genes que participan en la regulación de los patrones de desarrollo anatómico ( morfogénesis ) en animales , hongos , plantas y numerosos eucariotas unicelulares . [ 2 ] Los genes homeobox codifican productos de proteínas homeodominio que son factores de transcripción que comparten una estructura de plegamiento proteico característica que se une al ADN para regular la expresión de genes diana. [ 3 ] [ 4 ] [ 2 ] Las proteínas homeodominio regulan la expresión génica y la diferenciación celular durante el desarrollo embrionario temprano, por lo que las mutaciones en los genes homeobox pueden causar trastornos del desarrollo. [ 5 ]

Homeosis es un término acuñado por William Bateson para describir el reemplazo directo de una parte discreta del cuerpo por otra, por ejemplo, antennapedia —reemplazo de la antena en la cabeza de una mosca de la fruta por patas. [ 6 ] El prefijo "homeo-" en las palabras "homeobox" y "homeodominio" proviene de este fenotipo mutacional , que se observa cuando algunos de estos genes mutan en animales . El dominio homeobox se identificó por primera vez en varias proteínas homeóticas y de segmentación de Drosophila , pero ahora se sabe que está bien conservado en muchos otros animales, incluidos los vertebrados . [ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]

Descubrimiento

Las moscas de la fruta con el fenotipo mutante antennapedia presentan una transformación homeótica de las antenas en estructuras similares a patas en la cabeza.

La existencia de genes homeobox se descubrió por primera vez en Drosophila al aislar el gen responsable de una transformación homeótica en la que las patas crecen desde la cabeza en lugar de las antenas esperadas. Walter Gehring identificó un gen llamado antennapedia que causaba este fenotipo homeótico. [ 9 ] El análisis de antennapedia reveló que este gen contenía una secuencia de 180 pares de bases que codificaba un dominio de unión al ADN, que William McGinnis denominó "homeobox". [ 10 ] La existencia de genes adicionales de Drosophila que contenían la secuencia homeobox antennapedia fue reportada independientemente por Ernst Hafen, Michael Levine , William McGinnis y Walter Jakob Gehring de la Universidad de Basilea en Suiza y Matthew P. Scott y Amy Weiner de la Universidad de Indiana en Bloomington en 1984. [ 11 ] [ 12 ] El aislamiento de genes homólogos por Edward de Robertis y William McGinnis reveló que numerosos genes de una variedad de especies contenían el homeobox. [ 13 ] [ 14 ] Estudios filogenéticos posteriores que detallan la relación evolutiva entre los genes que contienen homeobox mostraron que estos genes están presentes en todos los animales bilaterales .

Estructura del homeodominio

El plegamiento característico de la proteína homeodominio consiste en un dominio de 60 aminoácidos compuesto por tres hélices alfa . A continuación se muestra el homeodominio consenso (cadena de ~60 aminoácidos): [ 15 ]

 Hélice 1 Hélice 2 Hélice 3/4 ______________ __________ _________________ RRRKRTAYTRYQLLELEKEFHFNRYLTRRRRIELAHSLNLTERHIKIWFQNRRMKWKKEN ....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....|....| 10 20 30 40 50 60
El complejo homeodominio-ADN vnd/NK-2. La hélice 3 del homeodominio se une al surco mayor del ADN y el brazo N-terminal se une al surco menor, de forma análoga a otros complejos homeodominio-ADN.

Las hélices 2 y 3 forman una estructura denominada hélice-giro-hélice (HTH), donde las dos hélices alfa están conectadas por una región de bucle corto. Las dos hélices N-terminales del homeodominio son antiparalelas y la hélice C-terminal, más larga , es aproximadamente perpendicular a los ejes de las dos primeras. Es esta tercera hélice la que interactúa directamente con el ADN mediante enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas, así como interacciones indirectas a través de moléculas de agua, que se producen entre cadenas laterales específicas y las bases expuestas en el surco mayor del ADN. [ 7 ]

Las proteínas homeodominio se encuentran en eucariotas . [ 2 ] A través del motivo HTH, comparten similitud de secuencia limitada y similitud estructural con factores de transcripción procariotas, [ 16 ] como las proteínas del fago lambda que alteran la expresión de genes en procariotas . El motivo HTH muestra cierta similitud de secuencia pero una estructura similar en una amplia gama de proteínas de unión al ADN (por ejemplo, proteínas cro y represoras , proteínas homeodominio, etc.). Una de las principales diferencias entre los motivos HTH en estas diferentes proteínas surge del requisito estereoquímico de glicina en el giro que es necesario para evitar la interferencia estérica del carbono beta con la cadena principal: para las proteínas cro y represoras la glicina parece ser obligatoria, mientras que para muchas de las proteínas homeóticas y otras proteínas de unión al ADN el requisito es menos estricto.

Especificidad de secuencia

Los homeodominios pueden unirse tanto de forma específica como inespecífica al ADN-B, con la hélice de reconocimiento C-terminal alineándose en el surco mayor del ADN y la "cola" peptídica no estructurada en el extremo N-terminal alineándose en el surco menor. La hélice de reconocimiento y los bucles interhelicoidales son ricos en residuos de arginina y lisina , que forman enlaces de hidrógeno con la cadena principal del ADN. Los residuos hidrofóbicos conservados en el centro de la hélice de reconocimiento ayudan a estabilizar el empaquetamiento de la hélice. Las proteínas homeodominio muestran preferencia por la secuencia de ADN 5'-TAAT-3'; la unión independiente de la secuencia ocurre con una afinidad significativamente menor. La especificidad de una sola proteína homeodominio generalmente no es suficiente para reconocer promotores de genes diana específicos, lo que hace que la unión de cofactores sea un mecanismo importante para controlar la especificidad de la secuencia de unión y la expresión del gen diana. Para lograr una mayor especificidad de diana, las proteínas homeodominio forman complejos con otros factores de transcripción para reconocer la región promotora de un gen diana específico.

Función biológica

Las proteínas homeodominio funcionan como factores de transcripción debido a las propiedades de unión al ADN del motivo HTH conservado. Se consideran genes de control maestro, lo que significa que una sola proteína puede regular la expresión de muchos genes diana. Las proteínas homeodominio dirigen la formación de los ejes y estructuras corporales durante el desarrollo embrionario temprano . [ 17 ] Muchas proteínas homeodominio inducen la diferenciación celular al iniciar las cascadas de genes corregulados necesarias para producir tejidos y órganos individuales . Otras proteínas de la familia, como NANOG, participan en el mantenimiento de la pluripotencia y la prevención de la diferenciación celular.

Regulación

Los genes Hox y sus microARN asociados son reguladores maestros del desarrollo altamente conservados con un control espaciotemporal y específico de tejido estricto. Se sabe que estos genes están desregulados en varios tipos de cáncer y a menudo están controlados por la metilación del ADN. [ 18 ] [ 19 ] La regulación de los genes Hox es muy compleja e implica interacciones recíprocas, principalmente inhibitorias. Se sabe que Drosophila utiliza los complejos Polycomb y Trithorax para mantener la expresión de los genes Hox después de la regulación negativa de los genes Pair-rule y gap que ocurre durante el desarrollo larvario. Las proteínas del grupo Polycomb pueden silenciar los genes Hox mediante la modulación de la estructura de la cromatina . [ 20 ]

Mutaciones

Las mutaciones en los genes homeobox pueden producir cambios fenotípicos fácilmente visibles en la identidad de los segmentos corporales, como los fenotipos mutantes Antennapedia y Bithorax en Drosophila . La duplicación de genes homeobox puede generar nuevos segmentos corporales, y es probable que dichas duplicaciones hayan sido importantes en la evolución de los animales segmentados.

Evolución

El análisis filogenético de las secuencias de genes homeobox y las estructuras de proteínas homeodominio sugiere que el último ancestro común de plantas, hongos y animales tenía al menos dos genes homeobox. [ 21 ] La evidencia molecular muestra que un número limitado de genes Hox ha existido en los Cnidaria desde antes de los primeros Bilatera verdaderos , lo que hace que estos genes sean pre- paleozoicos . [ 22 ] Se acepta que los tres principales clústeres de clase ANTP de animales, Hox, ParaHox y NK (MetaHox), son el resultado de duplicaciones segmentarias. Una primera duplicación creó MetaHox y ProtoHox, este último de los cuales se duplicó posteriormente en Hox y ParaHox. Los clústeres mismos fueron creados por duplicaciones en tándem de un solo gen homeobox de clase ANTP. [ 23 ] La duplicación génica seguida de neofuncionalización es responsable de los muchos genes homeobox que se encuentran en los eucariotas. [ 24 ] [ 25 ] La comparación de genes homeobox y grupos de genes se ha utilizado para comprender la evolución de la estructura del genoma y la morfología corporal en todos los metazoos. [ 26 ]

Tipos de genes homeobox

genes Hox

Expresión de genes Hox en Drosophila melanogaster .

Los genes Hox son el subconjunto más conocido de genes homeobox. Son genes esenciales de los metazoos que determinan la identidad de las regiones embrionarias a lo largo del eje anteroposterior. [ 27 ] El primer gen Hox de vertebrados fue aislado en Xenopus por Edward De Robertis y sus colegas en 1984. [ 28 ] El principal interés en este conjunto de genes proviene de su comportamiento y disposición únicos en el genoma. Los genes Hox se encuentran típicamente en un grupo organizado. El orden lineal de los genes Hox dentro de un grupo está directamente correlacionado con el orden en que se expresan tanto en el tiempo como en el espacio durante el desarrollo. Este fenómeno se llama colinealidad.

Las mutaciones en estos genes homeóticos provocan el desplazamiento de segmentos corporales durante el desarrollo embrionario. Esto se denomina ectopia . Por ejemplo, cuando se pierde un gen, el segmento se desarrolla hacia una posición más anterior, mientras que una mutación que conlleva una ganancia de función provoca que un segmento se desarrolle hacia una posición más posterior. Ejemplos conocidos son Antennapedia y bithorax en Drosophila , que pueden causar, respectivamente, el desarrollo de patas en lugar de antenas y el desarrollo de un tórax duplicado. [ 29 ]

En los vertebrados, los cuatro grupos de parálogos son parcialmente redundantes en su función, pero también han adquirido varias funciones derivadas. Por ejemplo, HoxA y HoxD especifican la identidad del segmento a lo largo del eje de la extremidad . [ 30 ] [ 31 ] Miembros específicos de la familia Hox han sido implicados en la remodelación vascular, la angiogénesis y la enfermedad al orquestar cambios en la degradación de la matriz, las integrinas y los componentes de la ECM. [ 32 ] HoxA5 está implicado en la aterosclerosis. [ 33 ] [ 34 ] HoxD3 y HoxB3 son genes proinvasivos y angiogénicos que regulan positivamente las integrinas b3 y a5 y Efna1 en las EC, respectivamente. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] HoxA3 induce la migración de células endoteliales (EC) al regular positivamente MMP14 y uPAR. Por el contrario, HoxD10 y HoxA5 tienen el efecto opuesto de suprimir la migración de EC y la angiogénesis, y estabilizar las uniones adherentes mediante la regulación positiva de TIMP1/regulación negativa de uPAR y MMP14, y mediante la regulación positiva de Tsp2/regulación negativa de VEGFR2, Efna1, Hif1alpha y COX-2, respectivamente. [ 39 ] [ 40 ] HoxA5 también regula positivamente el supresor tumoral p53 y Akt1 mediante la regulación negativa de PTEN. [ 41 ] Se ha demostrado que la supresión de HoxA5 atenúa el crecimiento del hemangioma . [ 42 ] HoxA5 tiene efectos de gran alcance en la expresión génica, causando que ~300 genes se regulen positivamente tras su inducción en líneas celulares de cáncer de mama. [ 42 ] La sobreexpresión del dominio de transducción de proteínas HoxA5 previene la inflamación, como se muestra por la inhibición de la unión de monocitos inducible por TNFalpha a HUVEC. [ 43 ] [ 44 ]

genes LIM

Los genes LIM (nombrados a partir de las iniciales de los nombres de tres proteínas en las que se identificó por primera vez el dominio característico) codifican dos dominios LIM de 60 aminoácidos, ricos en cisteína e histidina, y un homeodominio. Los dominios LIM participan en interacciones proteína-proteína y pueden unirse a moléculas de zinc. Las proteínas con dominio LIM se encuentran tanto en el citosol como en el núcleo. Su función es la remodelación del citoesqueleto, en los sitios de adhesión focal, como andamios para complejos proteicos y como factores de transcripción. [ 45 ]

Genes Pax

La mayoría de los genes Pax contienen una homeocaja y un dominio apareado que también se une al ADN para aumentar la especificidad de unión, aunque algunos genes Pax han perdido total o parcialmente la secuencia de la homeocaja. [ 46 ] Los genes Pax funcionan en la segmentación embrionaria , el desarrollo del sistema nervioso , la generación de los campos oculares frontales , el desarrollo esquelético y la formación de las estructuras faciales. Pax 6 es un regulador maestro del desarrollo ocular, de modo que el gen es necesario para el desarrollo de la vesícula óptica y las estructuras oculares subsiguientes. [ 47 ]

genes POU

Las proteínas que contienen una región POU constan de un homeodominio y un dominio POU separado, estructuralmente homólogo, que contiene dos motivos hélice-giro-hélice y también se une al ADN. Los dos dominios están unidos por un bucle flexible lo suficientemente largo como para rodear la hélice del ADN, lo que permite que los dos dominios se unan en lados opuestos del ADN diana, cubriendo colectivamente un segmento de ocho bases con la secuencia consenso 5'-ATGCAAAT-3'. Los dominios individuales de las proteínas POU se unen al ADN de forma débil, pero tienen una fuerte afinidad específica de secuencia cuando están unidos. El dominio POU en sí tiene una similitud estructural significativa con los represores expresados ​​en bacteriófagos , particularmente en el fago lambda .

Genes homeobox de las plantas

Al igual que en los animales, los genes homeobox de las plantas codifican el homeodominio de unión al ADN típico de 60 aminoácidos o, en el caso de los genes homeobox TALE (extensión de bucle de tres aminoácidos), un homeodominio atípico compuesto por 63 aminoácidos. Según su estructura intrón-exón conservada y sus arquitecturas de codominio únicas, se han agrupado en 14 clases distintas: HD-ZIP I a IV, BEL, KNOX, PLINC, WOX, PHD, DDT, NDX, LD, SAWADEE y PINTOX. [ 24 ] La conservación de los codominios sugiere un ancestro eucariota común para las proteínas homeodominio TALE [ 48 ] y no TALE. [ 49 ]

genes homeobox humanos

Los genes Hox en los seres humanos están organizados en cuatro grupos cromosómicos:

Los genes ParaHox se encuentran de forma análoga en cuatro áreas. Incluyen CDX1 , CDX2 , CDX4 ; GSX1 , GSX2 ; y PDX1 . Otros genes considerados Hox-like incluyen EVX1 , EVX2 ; GBX1 , GBX2 ; MEOX1 , MEOX2 ; y MNX1 . Los genes NK-like (NKL), algunos de los cuales se consideran "MetaHox", se agrupan con los genes Hox-like en un gran grupo ANTP-like. [ 50 ] [ 51 ]

Los humanos poseen una familia de homeobox "distal-less" : DLX1 , DLX2 , DLX3 , DLX4 , DLX5 y DLX6 . Los genes Dlx participan en el desarrollo del sistema nervioso y de las extremidades. [ 52 ] Se consideran un subconjunto de los genes tipo NK. [ 50 ]

Los genes homeobox TALE (Three Amino acid Loop Extension) humanos para un homeodominio "atípico" constan de 63 en lugar de 60 aminoácidos: IRX1 , IRX2 , IRX3 , IRX4 , IRX5 , IRX6 ; MEIS1 , MEIS2 , MEIS3 ; MKX ; PBX1 , PBX2 , PBX3 , PBX4 ; PKNOX1 , PKNOX2 ; TGIF1 , TGIF2 , TGIF2LX , TGIF2LY . [ 50 ]

Además, los humanos tienen los siguientes genes y proteínas homeobox: [ 50 ]

  1. ↑ Agrupados como Lmx 1/5, 2/9, 3/4 y 6/8.
  2. ↑ Agrupados como Seis 1/2, 3/6 y 4/5.
  3. ↑ Cuestionable, según [ 50 ]
  4. ↑ Los genes Pax . Agrupados como Pax2/5/8, Pax3/7 y Pax4/6.
  5. ↑ Nk4.
  6. ↑ Nk5.

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Tooze C, Branden J (1999). Introducción a la estructura de las proteínas (2.ª  ed.). Nueva York: Garland Pub. pp. 159-166 . ISBN  978-0-8153-2305-1.
  • Ogishima S, Tanaka H (enero de 2007). "El eslabón perdido en la evolución de los clústeres Hox". Gene . 387 ( 1–2 ): 21–30 . doi : 10.1016/j.gene.2006.08.011 . PMID 17098381 . 
  • El Recurso del Homeodominio (Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, Institutos Nacionales de Salud)
  • HomeoDB: una base de datos sobre la diversidad de genes homeobox. Zhong YF, Butts T, Holland PWH, desde 2008. Archivado el 1 de junio de 2021 en Wayback Machine.
  • Motivo lineal eucariota, clase de motivo LIG_HOMEOBOX
  • Homeobox en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Este artículo incorpora texto de dominio público Pfam e InterPro : IPR001356